CN112641747A - 一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪5～10％，β‑环糊精‑聚乳酸接枝共聚物70～90％，矿物质0.01～0.05％，糖类10～20％。本发明还公开了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法。本发明的美沙拉嗪肠溶缓释片成分简单，药效明显。本发明的制备方法简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药品的制备技术领域，具体涉及一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂及其制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症，病变部位主要在结直肠的黏膜及黏膜下层，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡。其病变范围多自远端结肠开始，可逆性向近端发展，甚至累及全结肠，偶尔波及末端回肠，呈连续性分布。该病在欧美地区发病率高，亚非国家相对较低，近年来国内报告的病例数逐渐增加，我国UC的发病率已呈现上升趋势。由于该病的病因和发病机制尚未阐明，治疗缺乏特异性，导致病情迁延反复，甚至癌变，严重影响患者的身心健康，被世界卫生组织列为疑难病。
美沙拉嗪(mesalamine)又称为5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)由于疗效确切，是目前临床上治疗轻中度UC的一线药物。它是通过抑制前列腺素E和白三烯的形成而发挥抗炎作用，其作用是局部的，即与肠黏膜接触及络合时发挥作用，其治疗效果与炎性肠黏膜接触的药物浓度和持续时间有关，与血药浓度关系不大。美沙拉嗪直接口服可被胃和小肠迅速吸收，不能到达结肠而起抗炎作用，同时吸入体内的药物易产生毒性，因此，美沙拉嗪口服制剂必须设计成肠溶制剂，以减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度。
目前现有技术中也有公开关于美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，例如，申请号为：CN201611115822.X的中国发明专利公开了一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法，该专利以聚维酮作为粘合剂，采用湿法制粒、压片工艺制备美沙拉嗪缓释片芯，再经过肠溶包衣，制成肠溶缓释片，每片含美沙拉嗪1.2g。又如，申请号为：CN201210318122.6的中国发明专利公开了一种美沙拉嗪肠溶片及其制备方法，该专利采用纳米技术、肠溶技术和微丸压片技术进行制备。以上方法都以肠溶技术和压片技术进行制备，辅以其他物质，所得到的肠溶缓释片为常规用药，在治疗效果的提升上并不明显。
发明内容
本发明的主要目的在针于对现有技术中的缺陷，提供一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂及其制备方法。本发明的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂成分简单，且制备方法简单，所得到的美沙拉嗪肠溶缓释片效果好。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪5～10％，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物70～90％，矿物质0.01～0.05％，糖类10～20％。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪8％，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物80％，矿物质0.03％，糖类12％。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪7％，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物80％，矿物质0.03％，糖类13％。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，所述矿物质选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、碳酸钙、氯化钡、硫酸铁、氯化锌中的任一种或者两种以上的混合。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，所述糖类选自淀粉、麦芽糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖中的任一种。
本发明的目的及解决其技术问题还通过采用以下技术方案来实现。
本发明提供了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
将美沙拉嗪，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及矿物质按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨1～3h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加糖类混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸；
将上述含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
前述的制备方法，其中，所述β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物由β-环糊精与甲苯磺酰氯反应得到β-环糊精磺酸酯，β-环糊精磺酸酯再与聚乳酸反应得到β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物。
前述的制备方法，其中，所述包衣液组成为：甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末10～30wt％、增塑剂1～5wt％、无机碱0.1～0.4wt％，余量为蒸馏水；其中所述共聚物粉末中甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1。
前述的制备方法，其中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸三甘油酯。
前述的制备方法，其中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点：本发明以β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物作为辅助成分，该物质结构稳定，用于美沙拉嗪肠溶缓释片制剂中，能够促进对有效成分美沙拉嗪的吸收，提高药效，且对人体无害。本发明的美沙拉嗪肠溶缓释片成分简单，还含有矿物质，能够为人体提供矿物元素，避免因肠功能紊乱造成的矿物质缺乏，保证肠功能正常。本发明的制备方法简单，适于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按照重量份数计，在搅拌下将20份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入100份浓度为20wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入3份醋酸三甘油酯，得到含醋酸三甘油酯的共聚物溶液，再加入0.2份氢氧化钠溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将8份美沙拉嗪，80份β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及0.03份矿物质(氯化钠、氯化钾、硫酸镁、碳酸钙、氯化钡、硫酸铁、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨2h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加12份淀粉混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例2
按照重量份数计，在搅拌下将30份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入100份浓度为30wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入5份邻苯二甲酸二丁酯，得到含邻苯二甲酸二丁酯的共聚物溶液，再加入0.1份氢氧化钠溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将7份美沙拉嗪，80份β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及0.03份矿物质(碳酸钙、氯化钡、硫酸镁、碳酸钙、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨1h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加13份乳糖混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例3
按照重量份数计，在搅拌下将30份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入150份浓度为30wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入1份邻苯二甲酸二乙酯，得到含邻苯二甲酸二乙酯的共聚物溶液，再加入0.1份氢氧化钾溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将10份美沙拉嗪，80份β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及0.01份矿物质(碳酸钙、氯化钡、硫酸镁、碳酸钙、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨2h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加10份蔗糖混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例4
按照重量份数计，在搅拌下将20份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入50份浓度为20wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入3份柠檬酸三丁酯，得到含柠檬酸三丁酯的共聚物溶液，再加入0.4份氢氧化钾溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将10份美沙拉嗪，70份β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及0.01份矿物质(氯化钾、硫酸镁、碳酸钙、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨3h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加20份蔗糖混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例5
按照重量份数计，在搅拌下将30份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入150份浓度为20wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入5份葵二酸二丁酯，得到含葵二酸二丁酯的共聚物溶液，再加入0.1份碳酸钠溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将10份美沙拉嗪，70份β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及0.01份矿物质(氯化钠、硫酸镁、碳酸钙、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨3h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加20份果糖混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例6
按照重量份数计，在搅拌下将20份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入100份浓度为20wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入5份柠檬酸三乙酯，得到含柠檬酸三乙酯的共聚物溶液，再加入0.1份碳酸氢钠溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将5份美沙拉嗪，85份β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及0.03份矿物质(氯化钠、硫酸铁、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨2h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加10份淀粉混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
对比实施例1
按照重量份数计，在搅拌下将20份甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入100份浓度为20wt％的乙醇溶液中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液。然后加入3份醋酸三甘油酯，得到含醋酸三甘油酯的共聚物溶液，再加入0.2份氢氧化钠溶液，得到乳胶分散液。将得到的乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得包衣液。
将8份美沙拉嗪，80份聚乳酸接枝共聚物以及0.03份矿物质(氯化钠、氯化钾、硫酸镁、碳酸钙、氯化钡、硫酸铁、氯化锌)按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨2h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加12份淀粉混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸。将含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
对比实施例2
中国发明专利CN201210318122.6制备的美沙拉嗪肠溶片。
试验例1美沙拉嗪肠溶片药效对比
取小鼠12只，随机分成3组，禁食12小时，灌服相同剂量本发明实施例1制备的美沙拉嗪肠溶片和对比实施例1和2的美沙拉嗪制剂，60分钟后处死各组小鼠，分离结肠组织，剪成小块，冰浴匀浆5分钟，加入丙酸酐，振摇10分钟，加入甲醇，振摇2分钟，离心，取上清液，用高效液相色谱仪测定美沙拉嗪浓度。结果见表1。
表1小鼠结肠组织液中药物浓度对比表
| 样品 | 药物浓度(ug/mL) |
| 实施例1 | 8.00±0.34 |
| 对比实施例1 | 5.42±0.13 |
| 对比实施例2 | 7.28±0.26 |
上述结果表明，本发明制备的美沙拉嗪肠溶片比现有技术方法制备美沙拉嗪肠溶制剂结肠组织液中药物浓度显著升高，因此，本发明产品比现有技术制备的产品疗效更好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪5～10％，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物70～90％，矿物质0.01～0.05％，糖类10～20％。
2.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪8％，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物80％，矿物质0.03％，糖类12％。
3.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，按照重量百分比计，包括以下组分且各组分含量为：美沙拉嗪7％，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物80％，矿物质0.03％，糖类13％。
4.根据权利要求1～3任一项所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，所述矿物质选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、碳酸钙、氯化钡、硫酸铁、氯化锌中的任一种或者两种以上的混合。
5.根据权利要求1～3任一项所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂，其中，所述糖类选自淀粉、麦芽糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖中的任一种。
6.一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
将美沙拉嗪，β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物以及矿物质按照配比称重，混匀，置高能纳米球磨机中球磨1～3h，制成混合粉，置包衣造粒机中，加糖类混匀，以10～15％聚维酮K30乙醇液为粘合剂，制丸，增重3～5％，得含药微丸；
将上述含药微丸经双层压片机压片，得片芯，置薄膜包衣机中，使用包衣液喷液包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物由β-环糊精与甲苯磺酰氯反应得到β-环糊精磺酸酯，β-环糊精磺酸酯再与聚乳酸反应得到β-环糊精-聚乳酸接枝共聚物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述包衣液组成为：甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末10～30wt％、增塑剂1～5wt％、无机碱0.1～0.4wt％，余量为蒸馏水；其中所述共聚物粉末中甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸三甘油酯。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
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