BR112013020404B1

BR112013020404B1 - Formulação de multiparticulado de lmentol, seu método de produção, ecomposição de multiparticulado

Info

Publication number: BR112013020404B1
Application number: BR112013020404-4A
Authority: BR
Inventors: Syed M. Shah; Daniel Hassan; Sarah Hassan
Original assignee: Société Des Produits Nestlé S.A
Priority date: 2011-02-11
Filing date: 2012-02-07
Publication date: 2022-04-05
Also published as: JP2014505102A; WO2012109216A1; US9132095B2; KR20140052966A; MX2013009253A; US11779547B2; AU2012214553B2; TR201808978T4; EP2672981B1; AU2012214553A1; CA2826889C; BR112013020404A2; US20120207842A1; EP2672981A4; US8568776B2; PT2672981T; ES2673286T3; CN103442727A; KR101809305B1; CA2826889A1

Abstract

FORMULAÇÕES DE L-MENTOL MULTIPARTICULADO E MÉTODOS RELACIONADOS. Trata-se de formulações de multiparticulado com revestimento entérico que usam L-mentol como um ingrediente ativo. Em uma modalidade, a formulação de multiparticulado compreende uma pluralidade de particulados que têm uma liberação reduzida sob condições gástricas e uma liberação elevada a um pH neutro. Os particulados compreendem um núcleo que compreende L-mentol como um ingrediente ativo. O L-mentol é fornecido ao núcleo como um material de L-mentol pelo menos 80% puro. Um revestimento entérico está sobre o núcleo. O revestimento entérico é eficaz para liberar pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas após ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro. Outros aspectos da invenção incluem métodos para a produção e métodos para o uso das formulações de multiparticulados.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA À APLICAÇÃO RELACIONADA

[001] Este pedido de patente reivindica prioridade para o pedido de patente provisório de número de série US 61/441,716, depositado em 11 de fevereiro de 2011, intitulado "Multiparticulate Formulations and Related Methods" cujos conteúdos são incorporados a título de referência no presente documento e para o pedido de patente provisório de número de série US 61/486,523, depositado em 16 de maio de 2011, intitulado "Multiparticulate Formulations and Related Methods", cujos conteúdos são incorporados a título de referência no presente documento em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A invenção se refere a formulações de multiparticulado para entregar L-mentol de alta pureza para os intestinos, e, mais particularmente, a formulações multiparticuladas de L-mentol de alta pureza com revestimento entérico e métodos relacionados. Antecedentes

[003] Os óleos essenciais foram usados por sua bioatividade por algum tempo. Alguns óleos essenciais são atualmente usados como medicamentos. Por exemplo, os vegetais mentha piperita ou mentha arvensis são as duas fontes primárias de óleo de hortelã. O óleo de hortelã é efetivo em tratar os sintomas de desordens gastrointestinais tais como síndrome do cólon irritável (IBS). Esses sintomas podem incluir dor, desconforto, inchaço, constipação e/ou diarreia. Testes clínicos demostraram um alívio significante dos sintomas associados a IBS através do uso de óleo de hortelã em cápsulas de unidade única revestidas com o polímero entérico acetato-ftalato de celulose ou outros polímeros de revestimento entérico.

[004] Para uma máxima eficácia no tratamento de IBS e para evitar complicações relacionadas, um óleo de hortelã deve ser entregue de modo local para os intestinos, enquanto evita o estômago. Se o óleo de hortelã é liberado de sua forma de dosagem antes de passar através do esfíncter pilórico para os intestinos, o mesmo pode irritar as membranas mucosas no trato digestivo. A liberação de óleo de hortelã diretamente no estômago pode causar azia (irritação gástrica) e doença de refluxo gastroesofágico. Portanto, visto que o óleo de hortelã é normalmente administrado de modo oral, o mesmo deve ser preferencialmente preparado com um revestimento entérico.

[005] As cápsulas de unidade única com revestimento entérico para tratar síndrome do cólon irritável que contêm óleo de hortelã existem atualmente. Porém, embora as cápsulas de unidade única com revestimento entérico sejam destinadas a atrasar a liberação de óleo de hortelã até depois que a cápsula entre nos intestinos, essa abordagem para tratar IBS tem muitas desvantagens. As desvantagens incluem liberação prematura do óleo de hortelã da cápsula no estômago, resultando em azia. Também, a mastigação acidental da cápsula faz com que o revestimento entérico se rompa de modo prematuro e libere o óleo no estômago. Com o uso de formulações atuais de óleo de hortelã, são exigidas doses significantes para alcançar uma concentração eficaz de óleo de hortelã no corpo. Por exemplo, cada uma dentre as cápsulas tidas como referência acima contém cerca de 200 mg de óleo de hortelã e devem ser tomadas três vezes por dia, 30 a 60 minutos antes de uma refeição. A dose pode ser aumentada para duas cápsulas tomadas três vezes diariamente em algumas situações.

[006] O óleo de hortelã com revestimento entérico é normalmente administrado como uma formulação de unidade única. No entanto, em uma formulação de unidade única, a quantidade de óleo de hortelã absorvida pelos intestinos pode variar de dose para dose por muitas razões. Primeiro, uma formulação de cápsula entérica de unidade única pode se prender ao esôfago por causa das propriedades mucoadesivas do revestimento entérico e, portanto, não entrar no estômago dentro do período de tempo desejado. As cápsulas revestidas entéricas de unidade única como tabletes de unidade única com revestimento entérico mostraram não liberar o ingrediente ativo da formulação de unidade única pelo fato de que o tamanho de unidade única é muito grande para passar através da constrição na válvula pilórica do estômago. O revestimento entérico da cápsula pode também quebrar ou romper de modo prematuro pelo fato de que a força criada pela inchação do revestimento de vedação de gelatinosa (ou hipromelose) contra o revestimento entérico externo mais fino. O óleo de hortelã que contém cápsulas tem uma gravidade específica menor do que os conteúdos de estômago e tende a flutuar ao invés de assentar e então passa através da constrição pilórica entre o estômago e os intestinos inferiores.

[007] As cápsulas ou os tabletes que não se desintegram administrados com alimento podem permanecer no estômago por um longo tempo, de 10 a 15 horas, antes que os mesmos sejam esvaziados no intestino delgado. Partículas pequenas com diâmetros menores do que 3 mm são esvaziadas do estômago de modo mais regular, independente se as mesmas são dadas com alimento. As 10 a 15 horas as quais uma cápsula de hipromelose ou gelatinosa rígida com revestimento entérico pode receber uma exposição a condições gástricas em um estado alimentado podem fazer com que o revestimento entérico se rompa e o revestimento rígido de vedação gelatinoso (ou hipromelose) se dissolva, o que resulta em uma liberação do óleo de hortelã no estômago e causa azia ou irritação gástrica.

[008] Mesmo quando a cápsula com revestimento entérico de unidade única passa intacta através do piloro em tempo hábil, quando a mesma alcança o intestino delgado o revestimento dissolve e um bolus de óleo é liberado no intestino. Esse despejo de dosagem, uma situação na qual o ingrediente ativo é liberado e origina uma exposição local muito alta em um segmento do intestino é também indesejável pelo fato de que o mesmo impede uma exposição uniforme e estável de óleo de hortelã no lúmen gastrointestinal. Essa alta exposição local a uma seção do lúmen gastrointestinal pode, de fato, agravar os sintomas de IBS.

[009] As formulações de unidade única também são influenciadas de modo significativo pela quantidade de alimento no estômago. As taxas de esvaziamento gástrico de doses de unidade única são erráticas e imprevisíveis. As cápsulas ou os tabletes com revestimento entérico de unidade única tomados com alimento podem ficar no estômago por muitas horas antes de serem esvaziados no intestino delgado. Como resultado, as formulações de unidade única presentes tanto inter quanto intra-matéria variam em relação à concentração biodisponível de ingrediente ativo. De acordo com as diretrizes regulatórias, as cápsulas de unidade única com revestimento entérico nunca podem ser bioequivalentes a formas de dosagem com revestimento entérico de múltiplas unidades. Uma preparação entérica de unidade única que contém óleo de hortelã foi revelada no documento de patente de no U.S.4.687.667, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade exceto na medida em que o mesmo pode ser inconsistente com este pedido de patente.

[0010] As formas de dosagem de unidade única de liberação atrasada que contém óleo de hortelã com revestimento entérico disponíveis atualmente apresentam outra limitação. As mesmas despejam seu ingrediente ativo primário, L-mentol, quando a camada entérica desintegra. A meia vida terminal de L-mentol é de ~1,34 horas. Portanto, a exposição sistêmica de L-mentol é limitada a aproximadamente 4 horas, resultando na necessidade de uso frequente (normalmente três vezes ao dia) para aliviar os sintomas de IBS. O uso de uma forma de dosagem de liberação atrasada de uma unidade única que não se desintegra é indesejável devido a uma absorção imprevisível e um tempo de residência maior no estômago.

SUMÁRIO

[0011] Um aspecto da invenção é fornecer uma formulação de multiparticulado de L-mentol com um revestimento entérico com o uso de L-mentol de alta pureza.

[0012] Em uma modalidade, a formulação de multiparticulado compreende uma pluralidade de particulados que apresentam a liberação reduzida sob condições gástricas e uma liberação elevada em pH neutro. Os particulados compreendem um núcleo que compreende L-mentol como um ingrediente ativo. O L-mentol é suprido ao núcleo como um material de L-mentol pelo menos 80% puro, tal como um L-mentol purificado que contém líquido ou cristais de L-mentol. Um revestimento entérico existe sobre o núcleo. O revestimento entérico é efetivo para liberar pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas de ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro.

[0013] Em outra modalidade, o núcleo compreende cerca de 30% a cerca de 70% em p/p de L-mentol, cerca de 25% a cerca de 60% em p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,5% a cerca de 4% em p/p de hipromelose, cerca de 1% a cerca de 3% em p/p de polissorbato 80, cerca de 2% a cerca de 15% em p/p de sílica coloidal, cerca de 4% a cerca de 6% em p/p de croscarmelosa sódica e cerca de 0,5% a cerca de 4% em p/p de ácido ascórbico. Um sub-revestimento que compreende hipromelose está no núcleo. Um revestimento entérico existe no sub-revestimento. Também, os particulados apresentam um diâmetro médio de não mais do que 3 mm.

[0014] A invenção também fornece métodos para fazer as formulações de multiparticulado. Um método exemplificativo de fazer uma formulação de multiparticulado de L-mentol da invenção compreende preparar uma pluralidade de núcleos que compreende L- mentol cristalino como um ingrediente ativo, secar os núcleos, revestir os núcleos com um revestimento entérico efetivo para liberar pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas de ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro; e secar os núcleos com revestimento entérico. Em uma modalidade particularmente preferencial a temperatura dos núcleos e dos núcleos com revestimento entérico é mantida a cerca de 30 oC ou abaixo da mesma.

[0015] Esses e outros objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção serão mais bem apreciadas em vista dos desenhos e da descrição a seguir de certas modalidades.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0016] A Figura 1 é um gráfico da dissolução de várias amostras de formulações de multiparticulado da invenção em uma solução de HC1 a 0,1 (estágio ácido) e subsequentemente um tampão de pH=6,8 (estágio de tampão).

Descrição detalhada de certas modalidades

[0017] No sumário acima e na descrição detalhada de certas modalidades e nos desenhos anexos, é feita referência a recursos em particular (incluindo etapas de método) da invenção. Deve ser entendido que a revelação da invenção nesse relatório descritivo inclui todas as possíveis combinações de tais recursos em particular. Por exemplo, em que um recurso em particular é revelado no contexto de um aspecto ou de uma modalidade em particular da invenção, esse recurso pode também ser usado, na medida do possível, em conjunto com outros aspectos e outras modalidades em particular da invenção e/ou no contexto dos mesmos e na invenção em geral.

[0018] O termo "compreende" é usado no presente documento para significar que outros ingredientes, etapas etc. estão presentes de modo opcional. Quando é feita uma referência no presente documento a um método que compreende duas ou mais etapas definidas, as etapas podem ser realizadas em qualquer ordem ou de modo simultâneo (exceto no caso em que o contexto exclui essa possibilidade) e o método pode incluir uma ou mais etapas que são realizadas antes de qualquer uma dentre as etapas definidas, entre duas dentre as etapas definidas ou após todas as etapas definidas (exceto no caso em que o contexto exclui essa possibilidade).

[0019] Nessa seção, a presente invenção será descrita de modo mais completo em referência aos desenhos anexos, cujas modalidades preferenciais da invenção são mostradas. Esta invenção pode, no entanto, ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades definidas no presente documento. Ao invés disso, essas modalidades são fornecidas de modo que essa revelação será aprofundada e completa, e irá transmitir o escopo da invenção a aqueles versados na técnica.

[0020] A eficácia de óleo de hortelã em controlar uma contração muscular suave pode ser substituída por seu constituinte bioativo principal, L-mentol. O óleo de hortelã derivado de Mentha piperita apenas contém até 50% de mentol e de Mentha arvensis contém apenas aproximadamente 70 a 80% de mentol. Os outros componentes de óleo de hortelã incluem mentona, pulegona, mentofurano e limona, que pode causar efeitos colaterais indesejáveis ou diminuir a efetividade do L-mentol. Ao contrário do óleo de hortelã, que é primariamente disponível como um líquido, o L-mentol é disponível em uma forma líquida e de pó cristalino. Os inventores desenvolveram de modo vantajoso uma combinação única de ingredientes e de métodos de processamento para fornecer uma formulação de multiparticulado com revestimento entérico que compreende L-mentol líquido ou sólido de alta pureza.

[0021] Um aspecto da invenção é fornecer uma formulação de multiparticulado que compreende L-mentol sólido para tratar distúrbios gastrointestinais tais como desconforto gastrointestinal e síndrome do cólon irritável. Isso é vantajoso em relação a formulações de óleo de hortelã normais pelo fato de que a mentona, pulegona, mentofurano e limona indesejáveis não são coadministradas com L-mentol para um paciente que toma a formulação, e desse modo impede os efeitos colaterais indesejáveis ou uma eficácia reduzida de L-mentol que possa resultar.

[0022] Além disso, como é desejável que o L-mentol seja liberado nos intestinos ao contrário do estômago, a formulação fornece uma liberação reduzida no estômago e uma liberação elevada em um pH substancialmente neutro, tal como o pH encontrado nos intestinos. Em uma modalidade preferencial, a formulação permite a liberação de pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas após ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro. Conforme usado no presente documento, um ambiente de pH substancialmente neutro significa um meio ambiente que tem um pH de cerca de 7, inclusive, mas não limitado a um pH entre cerca de 6,5 a cerca de 7,5, que também inclui o meio ambiente de pH dos intestinos. Em outra modalidade preferencial, a formulação permite a liberação de não mais do que cerca de 10% do L-mentol em cerca de 2 horas após ser colocado em uma solução de HC1 a 0,1 N e, de modo subsequente, não menos do que cerca de 85% do L-mentol em cerca de 45 minutos após ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro, que é consistente com as especificações de proteção entérica USP 711.

[0023] As formulações de multiparticulado de L-mentol sólido da invenção fornecem um veículo de entrega oral de L-mentol vantajoso que pode ser administrado a paciente. A formulação de multiparticulado da invenção compreende uma pluralidade de particulados individuais que são preferencialmente esferoidais em formato e são preferencialmente configurados para uma incorporação em uma forma de dosagem de entrega oral do tipo pacote ou em cápsula.

[0024] A invenção também fornece um método único para produzir as formulações de multiparticulado nas quais a temperatura do processo de formação é controlada e o material de revestimento entérico escolhido para impedir que L-mentol se degrade ou volatilize de modo significante e através disso permitir que a formulação da invenção compreenda L-mentol suprido de uma fonte de alta pureza de L-mentol tal como um L-mentol líquido purificado ou L-mentol sólido preferencialmente com 80% de pureza ou mais.

[0025] Os dados fornecidos na seção de exemplos mostram que os inventores produziram com sucesso uma composição de multiparticulado de L-mentol com revestimento entérico de alta pureza com um perfil de dissolução consistente com as especificações USP 711. Essa formulação permite uma duração prolongada de ação, uma dosagem mais confiável e desvantagens reduzidas dos degradantes ou derivados de L-mentol indesejáveis quando comparados a formulações de óleo de hortelã no mercado atualmente.

[0026] Os multiparticulados da invenção compreendem uma pluralidade de particulados que têm, preferencialmente, um formato esferoidal. Cada particulado é dimensionado para encaixar através do esfíncter pilórico em um estado relaxado. O diâmetro dos particulados é preferencialmente na faixa de cerca de 0,1 a 3 mm, mais preferencialmente de cerca de 1 a 2,5 mm.

[0027] Os particulados são compreendidos de um núcleo preferencialmente esferoidal com um revestimento entérico sobre o núcleo. Os particulados podem também ter um sub-revestimento opcional entre o núcleo e revestimento entérico. Em uma modalidade preferencial, o sub-revestimento compreende hidroxipropil metil celulose, também conhecido como "HPMC" ou "hipromelose". Os particulados podem também incluir um ou mais revestimentos adicionais tais como um revestimento vedante ou um revestimento colorido no revestimento entérico. Em uma modalidade preferencial, o sub-revestimento é hipromelose E5. O sub-revestimento é preferencialmente entre cerca de 1 a 5% em p/p do particulado com revestimento entérico.

[0028] O núcleo compreende o ingrediente ativo primário, que é um L-mentol de alta pureza tal como L-mentol sólido. O L-mentol sólido é um material cristalino em temperatura ambiente, tem um ponto de fusão em pressão padrão de cerca de 42 a 45 oC e pode ser submetido a sublimação em uma temperatura levemente acima da temperatura ambiente. O núcleo pode também compreender um antioxidante que pode manter a pureza do L-mentol para impedir que o L-mentol se oxide em derivados não desejáveis. Exemplos de antioxidantes incluem, mas não limitados a, tocoferol (vitamina E), BHT (tolueno hidroxi butilado), BHA (anisol hidroxi butilado) e ácido ascórbico. O núcleo pode também compreender um ou mais ingredientes ativos.

[0029] O termo "L-mentol sólido" significa que o L-mentol está em sua forma sólida, preferencialmente em sua forma cristalina. Na forma cristalina, o L-mentol é substancialmente livre de impurezas indesejáveis. Embora possa não ser sempre necessário, é preferencial que o material de partida para L- mentol apareça como cristais de L- mentol visualmente perceptíveis que são então triturados em um pó policristalino. Durante um desenvolvimento da formulação da invenção, os inventores constataram que micronizar o L-mentol produziu bons resultados. Embora não destinado a se limitar por teoria, acredita-se que micronizar o L-mentol produz mais área de superfície de L-mentol, o que aprimora uma solubilidade aquosa do L- mentol. É preferencial, no entanto, que o L-mentol seja micronizado sem elevar a temperatura do L-mentol o suficiente para degradar as moléculas de L-mentol, fazer com que o L-mentol se funda ou fazer com que o L- mentol seja submetido a uma sublimação. Uma técnica adequada para produzir cristais de L-mentol micronizados envolve moagem a jato. Uma concentração preferencial de L-mentol no núcleo é entre cerca de 30% a 70% em p/p do particulado com revestimento entérico total.

[0030] O núcleo também pode incluir um ou mais dentre carga, estabilizante, aglutinante, tensoativo, auxiliar de processamento ou desintegrante. A título de exemplo apenas, os materiais adequados para realizar essas funções são fornecidos. Uma carga adequada inclui uma carga adequada de modo farmacêutico. Em uma modalidade, a carga é celulose microcristalina. Um aglutinante adequado inclui um aglutinante adequado de modo farmacêutico. Em uma modalidade preferencial, o aglutinante é um polímero celulósico solúvel em água tal como éter de celulose. Pelo fato de que o L-mentol não é altamente solúvel em água, pode ser vantajoso incluir um tensoativo como um agente solubilizante. Um agente solubilizante preferencial é polissorbato 80 ou lauril sulfato de sódio ("SLS"). Foi constatado que o agente solubilizante aprimorou a umectabilidade e, portanto, a taxa e a quantidade de liberação de L-mentol dos particulados. O polissorbato 80 também intensifica uma absorção de L- mentol dentro do plasma. Um auxiliar de processamento adequado inclui um auxiliar de processamento de pH adequado de modo farmacêutico tal como para aprimorar a capacidade de fluxo dos materiais de núcleo durante um processamento. Em uma modalidade preferencial, o auxiliar de processamento é dióxido de silício coloidal. Um desintegrante adequado inclui um desintegrante adequado de modo farmacêutico. Em uma modalidade preferencial, o desintegrante é croscarmelosa sódica.

[0031] Uma composição preferencial para o núcleo compreende cerca de: 30 a 70% em p/p de L-mentol micronizado; cerca de 2% a 15% em p/p de auxiliar de processamento; cerca de 25 a 60% em p/p de carga; cerca de 4% a 6% em p/p de desintegrante; cerca de 0,5% a 4% em p/p de aglutinante; cerca de 1% a 3% em p/p de agente solubilizante; e cerca de 0,5% a 4% em p/p de antioxidante. Aqui a % em p/p é relativa ao peso total do particulado com revestimento entérico.

[0032] Uma listagem de ingredientes para duas modalidades exemplificativas do núcleo é mostrada na tabela 1. Na tabela 1, a % em p/p tem como base o núcleo não revestido. Para o núcleo 1, o L- mentol foi suprido como 95% em p/p de L-mentol / 5% em p/p de CabO-Sil M5P (dióxido de silício) e foi moído com o uso de um equipamento Fitz Mill. Para o núcleo 2, o L-mentol foi suprido como 95% em p/p de L-mentol / 5% em p/p de Cab-O-Sil M5P (dióxido de silício) e foi moído com o uso de um equipamento pulverizador a jato. A % representa a quantidade teórica de L-mentol na mescla. O núcleo 1 usou Avicel Ph101 como a carga e o núcleo 2 usou Avicel Ph102 como a carga. Os mesmos são quimicamente idênticos e variam apenas em tamanho de partícula.

[0033] O revestimento entérico é aplicado sobre o núcleo não revestido ou, se o sub-revestimento é presente, sobre o sub- revestimento. O revestimento entérico é preferencialmente aplicado de modo que o mesmo compreende cerca de 5 a 35% em p/p do particulado com revestimento entérico. Um material de revestimento entérico preferencial é um material com base em ácido metacrílico tal como um copolímero com base em ácido metacrílico. Os exemplos de copolímeros com base em ácido metacrílico adequados incluem Eudragit L30D-55 ou Kollicoat MAE 30 DP. Esses materiais podem ser combinados com outros materiais tais como plastificantes para formar uma solução de revestimento entérico. Em uma modalidade normal, uma solução de revestimento entérico compreende cerca de 20 a 40% em p/p de água, cerca de 0,5 a 1,5% em p/p de plastificante, cerca de 5 a 15% de antiaderente e cerca de 40 a 70% de copolímero. A título de exemplo, apenas, um plastificante adequado é citrato de trietilo e um antiaderente adequado é PlasACRYL T20.

[0034] Embora possa não ser necessário sempre, é preferencial que o material de revestimento entérico seja aplicado ao núcleo sem aquecer o núcleo acima de cerca de 30 oC. Isso pode ser particularmente difícil considerando que revestimentos entéricos são normalmente aplicados em um revestidor de leito fluidizado a uma temperatura suficiente de entrada de ar para resultar em uma temperatura de produto de cerca de 38 a 42 oC. Infelizmente, em tal temperatura alta, o L-mentol tende a degradar e volatilizar. Isso torna muito difícil para produzir uma formulação sólida de L-mentol de alta pureza que atinja ou se aproxima das especificações entéricas USP 711 desejadas. Os inventores constataram que tanto Eudragit L30D-55 quanto Kollicoat MAE 30 DP foram adequados pelo fato de que os mesmos podem ser prontamente aplicados nos núcleos em temperaturas menores com uma boa coalescência entre o revestimento entérico e o material subjacente. Sem se destinar a ser limitado por teoria, isso existe pelo fato de que a temperatura de transição vítrea Tg desses copolímeros com base em ácido metacrílico é de modo grosseiro cerca de 26 oC e depende do plastificante usado. Esses materiais de revestimento entérico com base em copolímero de ácido metacrílico não exige formadores de poro sensíveis a pH para dissolver em um pH neutro ou próximo ao mesmo.

[0035] Uma listagem dos ingredientes em uma modalidade exemplificativa de particulados com revestimento entérico é fornecida na tabela 2. O núcleo nesse exemplo é o núcleo 2. A % em p/p tem como base o peso de particulado com revestimento entérico.

[0036] Os métodos de produção das formulações de multiparticulado de acordo com outro aspecto da invenção serão descritos agora. O núcleo é normalmente preparado granulando-se a úmido os materiais de núcleo em uma massa úmida, extrudando-se a massa úmida para formar um extrudado, cortando-se o extrudado em uma pluralidade de pedaços de núcleo e esferonizando-se os pedaços de núcleo. Se o antioxidante está em uma solução líquida, a solução de antioxidante líquido pode ser aspergida na massa úmida. Os pedaços de núcleo esferonizados são preferencialmente secos para < 3% com base no método Karl Fischer. Os pedaços de núcleo esferonizados são então revestidos com o material de revestimento entérico. O revestimento entérico é normalmente aplicado em um revestidor de leito fluidizado. Os particulados com revestimento entérico são secos de modo subsequente para < 3% (Karl Fischer). Os multiparticulados com revestimento entérico seco podem então ser preparados em uma forma de dosagem farmacêutica adequada tal como uma cápsula ou um tablete, por exemplo. Uma cápsula preferencial normal contém cerca de 250 mg dos particulados. Dependendo da dosagem desejada, no entanto, isso pode ser ajustado.

[0037] Os inventores constataram que o L-mentol pode sublimar, oxidar, ou, de outro modo, se degradar durante um processamento se os parâmetros de processamento não forem controlados de modo cuidadoso. Por exemplo, a força mecânica de granular o L-mentol pode fazer com que o mesmo aqueça, e através disso resultar em sublimação, oxidação e/ou degradação. No entanto, o uso de uma técnica para granular o L-mentol, tal como uma moagem a jato, permitiu que os inventores produzissem núcleos nos quais a integridade e a quantidade de L-mentol bruto fossem retidas. Além das questões relacionadas a granulação, secar os pedaços de núcleo e aplicar o revestimento entérico pode aquecer de modo adverso o L- mentol também. É preferencial que no decorrer do processo, a temperatura da formulação seja mantida a 30 oC ou abaixo da mesma e, mais preferencialmente, a 25 oC ou abaixo da mesma.

[0038] As formulações de multiparticulado da invenção são preferencialmente formuladas para serem tomadas oralmente por um paciente animal ou humano e para assegurar que o paciente receba uma quantidade efetiva de L-mentol de alta pureza no decorrer de muitas horas após uma ingestão. Uma quantidade efetiva é uma quantidade que é suficiente para afetar uma doença ou um processo no corpo. Em uma modalidade preferencial, a dose da formulação de multiparticulado fornece cerca de 10 mg a 200 mg ou, mais preferencialmente, cerca de 90 a 110 mg de L-mentol. As doses da formulação de multiparticulado podem ser administradas de modo esporádico quando necessário para tratar inflamações agudas do trato gastrointestinal ou podem ser administradas como parte de um regime de longa duração para tratar uma síndrome do cólon irritável. Um paciente pode ser um paciente animal ou humano.

[0039] Consequentemente, outro aspecto da invenção é fornecer um método para tratar um distúrbio gastrointestinal, sendo que o método compreende administrar uma formulação de multiparticulado da invenção ao paciente (humano ou animal).

EXEMPLOS

[0040] Esta seção descreve exemplos de certas modalidades preferenciais da invenção. Os exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção de qualquer maneira.

Exemplo 1: Preparação de formulações de multiparticulado

[0041] Detalhes Experimentais. O equipamento utilizado para criar as formulações no presente documento inclui o que segue: balanças de carregamento de topo, telas de mão (12, 14, 16, 18, Pan, 70 mesh), agitador de peneira Rotap, misturador IKA, processador de alimentos KitchenAid (pré-moagem), moedor Fitz equipado com uma tela de 0,17 cm (0,065”), moedor a jato, misturador de alto cisalhamento Key International, secador de leito fluido Glatt GPCC-3, secador de leito fluido Glatt GPCC-3 com Wurster de 17,18 cm (7”), analisador de umidade Karl Fischer e um esferonizador.

[0042] Preparação de núcleo 1. O núcleo 1, mostrado na tabela 1, foi preparado conforme descrito acima utilizando-se as configurações a seguir. As configurações de granulação a úmido foram: velocidade de impulsor de 300 rpm, velocidade de cortador de 3.450 rpm, tempo de aglomeração a úmido de 80 a 90 segundos, potência máxima de impulsor de 5,5 a 6,2 amps. As configurações de extrusão foram: velocidade de impulsor de 25 rpm, velocidade de alimentador de 30 rpm, tamanho de tela de 1,2 mm. Os extrudados foram carregados em um esferonizador que gira a 500 rpm. Os particulados de núcleo 1 foram secos a 17 a 23oC a 1,72 mcm (45 cfm) de fluxo de ar por 60 a 75 minutos.

[0043] Preparação de núcleo 2. O núcleo 2, mostrado na tabela 1, foi preparado conforme descrito acima utilizando-se as configurações a seguir: As configuração de granulação a úmido foram: velocidade de impulsor de 640 rpm, velocidade de cortador de 9.450 rpm, potência máxima de impulsor de 6 a 7 amps. As configurações de extrusão foram: velocidade de impulsor de 25 rpm, velocidade de alimentador de 30 rpm, tamanho de tela de 1,2 mm. Os extrudados foram carregados em um esferonizador que gira a 900 a 925 rpm. Os particulados de núcleo 2 foram secos a 17 a 23 oC a 1,72 mcm (45 cfm) de fluxo de ar por 60 a 75 minutos.

[0044] Aplicação de sub-revestimento. Os particulados de núcleo 1 e de núcleo 2 foram separados com base em seus tamanhos. A fração que caiu no tamanho de 14 a 18 mesh foi escolhida para um sub- revestimento. Os núcleos foram colocados em um secador de leito fluidizado e o sub-revestimento foi aspergido sobre os núcleos na forma de uma solução aquosa de 10% de hipromelose (hipromelose E5) que estava em temperatura ambiente.

[0045] Preparação de soluções de revestimento entérico. Dois dentre os revestimentos entéricos que foram avaliados individualmente eram compreendidos de Eudragit L30D-55 e Kollicoat MAE 30 DP. Os revestimentos entéricos foram aplicados nos núcleos em um revestidor de leito fluidizado (Wurster de 17,18 cm (7”)) como uma solução líquida. As tabelas 3 e 4 mostram os ingredientes usados no revestimento do tipo Eudragit (solução de revestimento entérico A) e no revestimento do tipo Kollicoat (solução de revestimento entérico B), respectivamente.

[0046] A solução de revestimento entérico A foi aplicada aos núcleos com o uso dos parâmetros a seguir: a temperatura de entrada foi mantida entre 22,7 oC e 23 oC; a temperatura de descarga foi mantida entre 27oC e 30oC; o fluxo de ar foi mantido entre 0,57 a 0,62 mcm (20 e 22 cfm); a taxa de aspersão foi mantida entre 4,15 e 4,4 g/min; a temperatura de produto foi mantida entre 19 oC e 22 oC.

[0047] A solução de revestimento entérico B foi aplicada aos núcleos com o uso dos parâmetros a seguir: a temperatura de entrada foi mantida entre 22,7 oC e 23 oC; a temperatura de descarga foi mantida entre 28 oC e 30 oC; o fluxo de ar foi mantido entre 0,57 a 0,62 mcm (20 e 22 cfm); a taxa de aspersão foi mantida em cerca de 4,25 g/min; e a temperatura de produto foi mantida entre 19 oC e 22 oC.

Exemplo 2: Avaliação de formulações de multiparticulado preparadas

[0048] As formulações de multiparticulado preparadas foram avaliadas para determinar se as mesmas atingem as especificações entéricas USP 711 desejadas ou se aproximam das mesmas. Para atingir as especificações entéricas USP 711, menos do que 10% do ingrediente ativo deve ser liberado em 2 horas em uma solução de HC1 a 0,1 N ("estágio ácido"). De modo subsequente, não menos do que 85% do ingrediente ativo deve ser liberado em 45 minutos em um tampão de pH 6,8 ("estágio de tampão").

[0049] Os dados nas tabelas 5 e 6 confirmam que ambos os revestimentos do tipo Eudragit e Kollicoat podem ser usados com sucesso com L-mentol cristalino para formar formulações de multiparticulado de L-mentol revestidas entéricas que atingem as especificações entéricas USP 711 ou se aproximam das mesmas. Nas tabelas 5 e 6, a identificação por lote se refere ao núcleo usado, ao revestimento no núcleo e à quantidade de preparação para a formulação específica. Um sub-revestimento de hipromelose de 3% em p/p foi aplicado em todos os núcleos antes dos mesmos serem revestidos com o revestimento entérico específico.

[0050] No estágio ácido, as amostras foram colocadas em uma solução de HC1 a 0,1 N por duas horas. As amostras foram removidas de modo subsequente do estágio ácido e colocadas no estágio de tampão pela quantidade de horas especificada. Os números indicam a % de L-mentol liberada na quantidade específica de horas.

[0051] A Figura 1 é um gráfico do perfil de dissolução para muitas dentre as formulações de multiparticulado que compreendem núcleos revestidos com Kollicoat. A % em p/p de Kollicoat em relação ao peso do particulado foi variada para determinar qual % fornece os resultados mais preferenciais. A Figura 1 mostra muito claramente que o perfil de dissolução dos particulados com revestimento entérico é muito aprimorado em relação aos núcleos não revestidos. Os dados para os multiparticulados com revestimento entéricos são aproximadamente sigmoidais em formato com um aumento lento dentro das primeiras duas horas no estágio ácido e um aumento brusco após duas horas uma vez que o estágio de tampão inicia. Quando o revestimento entérico do tipo Kollicoat é cerca de 18% em p/p do peso do particulado, menos do que 10% do L-mentol é liberado no estágio ácido e perto de 100% do L-mentol é liberado dentro de 2 horas no estágio de tampão.

[0052] A presente invenção foi descrita acima em referência aos desenhos anexos, cujas modalidades preferenciais da invenção são mostradas. A menos que sejam definidos de outra forma, todos os termos científicos e técnicos usados no presente documento se destinam a ter o mesmo significado como normalmente entendido na técnica a qual essa invenção pertence e no momento de seu preenchimento. Embora vários métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles descritos no presente documento podem ser usados na prática ou nos testes da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos. A pessoa versada na técnica deve entender que os métodos e materiais usados e descritos são exemplos e podem não ser os únicos adequados para uso na invenção.

[0053] Quaisquer publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas no presente documento são incorporadas a título de referência em sua totalidade como os mesmos fossem parte desse relatório descritivo. No entanto, em caso de conflito, o presente relatório descritivo, inclusive quaisquer descrições, irá controlar.

[0054] No relatório descritivo definido acima foram reveladas modalidades preferenciais normais da invenção, e embora termos específicos sejam empregados, os termos são usados apenas em um senso descritivo e não para finalidades de limitação. A invenção foi descrita em alguns detalhes, mas será aparente que várias modificações e alterações podem ser feitas dentro do espírito e do escopo da invenção conforme descrito no relatório descritivo supracitado e conforme definido nas reivindicações anexas.Tabela 1. Ingredientes das duas modalidades exemplificativas do núcleo.

Tabela 2. Ingred particulados com (93,00%) ientes de uma revestimento en (86,16%) modalidade ex térico.

Tabela 3. Solução de revestimento entérico A: Eudragit L30D-55 (Evonik)

Tabela 4. Solução de revestimento entérico B: Kollicoat MAE 30 DP (BASF)

Tabela 5. Resultados de dissolução para várias formulações de multiparticulado não revestidas e revestidas do tipo Eudragit.

Tabela 6. Resultados de dissolução para várias formulações de multiparticulado não revestidas e revestidas do tipo Kollicoat.

Claims

1. Formulação de multiparticulado de L-mentol, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de particulados que apresentam uma liberação reduzida sob condições gástricas e uma liberação elevada a um pH neutro, sendo que os particulados compreendem: um núcleo que compreende L-mentol como um ingrediente ativo, sendo que o L-mentol é fornecido ao núcleo como um material de L-mentol pelo menos 80% puro; um revestimento entérico sobre o núcleo, sendo que o revestimento entérico é eficaz para liberar pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas depois que é colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro.

2. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o L-mentol é cristalino, opcionalmente em que o L-mentol cristalino está presente como partículas micronizadas.

3. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende ainda um agente solubilizante eficaz para solubilizar L-mentol.

4. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende ainda um antioxidante eficaz para evitar que o L-mentol oxide, opcionalmente em que o antioxidante é ácido ascórbico.

5. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende cerca de 30% a cerca de 70% em p/p de L-mentol.

6. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico compreende: (a) um material polimérico que tem uma temperatura de transição vítrea Tg de, no máximo, cerca de 30 °C; ou (b) um copolímero à base de ácido metacrílico.

7. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico é eficaz para liberar não mais que cerca de 10% do L-mentol em cerca de 2 horas após ser colocado em uma solução de 0,1 N de HCl e, subsequentemente, não menos que cerca de 85% do L-mentol em cerca de 45 minutos após ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro.

8. Formulação de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está presente em uma forma de dosagem farmacêutica que pode ser oralmente administrada a um paciente.

9. Composição de multiparticulado, caracterizada pelo fato de que compreende: uma pluralidade de particulados esféricos, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sendo que os particulados compreendem: um núcleo que compreende cerca de 30% a cerca de 70% em p/p de L-mentol, sendo que o L-mentol é fornecido ao núcleo como um material que contém L-mentol pelo menos 80% puro, sendo que o núcleo compreende ainda cerca de 2% a 15% p/p de auxiliar de processamento; cerca de 25% a 60% em p/p de carga; cerca de 4% a 6% em p/p de desintegrante; cerca de 0,5% a 4% em p/p de aglutinante; cerca de 1% a 3% em p/p de agente solubilizante; e cerca de 0,5% a 4% em p/p de antioxidante; um sub-revestimento que compreende hipromelose no núcleo; um revestimento entérico sobre o sub-revestimento; e em que os particulados apresentam um diâmetro médio de não mais que 3 mm.

10. Composição de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de particulados esféricos, sendo que os particulados compreendem: um núcleo que compreende cerca de 30% a cerca de 70% em p/p de L-mentol, sendo que o L-mentol é fornecido ao núcleo como um material que contém L-mentol pelo menos 80% puro, sendo que o núcleo compreende ainda cerca de 25% a 60% em p/p de celulose microcristalina, cerca de 0,5% a cerca de 4% em p/p de hipromelose, cerca de 1% a cerca de 3% em p/p de polisorbato 80, cerca de 2% a cerca de 15% em p/p de sílica coloidal, cerca de 4% a cerca de 6% em p/p de croscarmelose sódica e cerca de 0,5% a cerca de 4% em p/p de ácido ascórbico; um sub-revestimento que compreende hipromelose no núcleo; um revestimento entérico sobre o sub-revestimento; e em que os particulados apresentam um diâmetro médio de não mais que 3 mm.

11. Composição de multiparticulado, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que: (a) o L-mentol é cristalino, opcionalmente sendo que o L- mentol é micronizado; ou (b) o L-mentol está presente na quantidade de cerca de 50% em p/p; ou (c) o sub-revestimento está presente na quantidade de cerca de 1% a cerca de 5% em p/p; ou (d) o revestimento entérico está presente na quantidade de cerca de 10% a cerca de 35% em p/p; ou (e) o revestimento entérico compreende um copolímero à base de ácido metacrílico; ou (f) o revestimento entérico é eficaz para liberar pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas após ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro.

12. Método para produção de uma formulação de multiparticulado de L-mentol, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, compreendendo uma pluralidade de particulados, que apresentam uma liberação reduzida sob condições gástricas e uma liberação elevada a um pH neutro, caracterizado pelo fato de que compreende: preparar uma pluralidade de núcleos que compreendem L- mentol cristalino como um ingrediente ativo, o L-mentol sendo fornecido aos núcleos como um material de L-mentol pelo menos 80% puro; secar os núcleos; revestir os núcleos com um revestimento entérico eficaz para liberar pelo menos cerca de 80% do L-mentol em cerca de duas horas após ser colocado em um ambiente de pH substancialmente neutro; e secar os núcleos revestidos entéricos.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda manter a temperatura dos núcleos e núcleos revestidos entéricos em ou abaixo de 30 °C, opcionalmente em que a temperatura está entre cerca de 19 °C e cerca de 22 °C.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda colocar os particulados em uma forma de dosagem que pode ser administrada oralmente a um paciente.

15. Formulação de multiparticulado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio gastrointestinal.