KR101809305B1

KR101809305B1 - 다중미립자 l-멘톨 제제 및 관련 방법

Info

Publication number: KR101809305B1
Application number: KR1020137023667A
Authority: KR
Inventors: 시예드 엠 샤; 다니엘 하산; 사라 하산
Original assignee: 제트엑스 파마 엘엘씨
Priority date: 2011-02-11
Filing date: 2012-02-07
Publication date: 2017-12-14
Also published as: JP6025755B2; TR201808978T4; KR20140052966A; PT2672981T; AU2012214553A1; US20160000728A1; CN103442727B; US20120207842A1; EP2672981A4; US9132095B2; US20140065230A1; RU2590979C2; EP2672981B1; US8568776B2; BR112013020404B1; CN103442727A; PL2672981T3; EP2672981A1; WO2012109216A1; ES2673286T3

Abstract

본 출원은 활성 성분으로 L-멘톨을 사용하는 장용(enteric) 코팅된 다중미립자 제제를 개시하고 있다. 한 실시양태에서, 상기 다중미립자 제제는 위 내 조건 하에서 감소된 방출 및 중성 pH에서 증가된 방출을 갖는 다수의 미립자를 포함한다. 상기 미립자는 활성 성분으로 L-멘톨을 포함하는 코어(core)를 포함한다. 상기 L-멘톨은 코어에 80% 이상 순도의 L-멘톨 물질로서 공급된다. 장용 코팅은 코어 위로 존재한다. 상기 장용 코팅은 실질적으로 중성인 pH 환경에 있는 약 2 시간 내에 약 80% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적이다. 본 발명의 다른 측면들은 다중미립자 제제를 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 포함한다.

Description

다중미립자 L-멘톨 제제 및 관련 방법{MULTIPARTICULATE L-MENTHOL FORMULATIONS AND RELATED METHODS}

관련 출원 상호 참조

본 출원은 발명의 명칭이 "다중미립자 제제 및 관련 방법(Multiparticulate Formulations and Related Methods)"인 2011년 2월 11일 출원된 미국 가특허 출원 제61/441,716호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조 인용되고, 발명의 명칭이 "다중미립자 제제 및 관련 방법(Multiparticulate Formulations and Related Methods)"인 2011년 5월 16일 출원된 미국 가특허 출원 제61/486,523호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조 인용된다.

기술분야

본 발명은 장에 고순도 L-멘톨을 전달하기 위한 다중미립자 제제, 및 더욱 구체적으로는, 장용(enteric) 코팅된 고순도 L-멘톨 다중미립자 제제 및 관련 방법에 관한 것이다.

에센셜 오일(essential oils)은 상당한 기간 동안 이의 생물활성으로 사용되어왔다. 일부 에센셜 오일은 현재 약제로 사용되고 있다. 예를 들어 식물 멘타 피페리타(mentha piperita) 또는 멘타 아르벤시스(mentha arvensis)는 페퍼민트 오일의 두 가지 주된 공급원이다. 페퍼민트 오일은 위장 질환, 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS)의 증상을 치료하는 데에 효과적이다. 이러한 증상들은 통증, 불쾌감(discomfort), 복부팽만감(bloating), 변비 및/또는 설사를 포함할 수 있다. 임상 시험들은 셀룰로오스 아세테이트-프탈레이트 장용 폴리머 또는 다른 장용-코팅 폴리머로 코팅된 단일 유닛 캡슐 내의 페퍼민트 오일을 사용함으로써 IBS와 연관된 증상들을 현저히 경감시킴을 나타내었다.

IBS의 치료의 최대 효능을 위해서 및 관련된 합병증을 피하기 위해서, 페퍼민트 오일은 위를 회피하면서 동시에 장에 국부적으로 전달되어야 한다. 페퍼민트 오일이 유문 괄약근을 지나 장 내로 통과하기 전에 이의 제형(dosage form)으로부터 방출되는 경우, 이는 소화관의 점막을 자극할 수 있다. 위 내로 페퍼민트 오일을 직접 방출하는 것은 속쓰림(heartburn)(위 자극) 및 위-식도 역류 질환을 야기할 수 있다. 그러므로, 보통 페퍼민트 오일이 경구 투여되기 때문에, 이것은 바람직하게는 장용 코팅으로 제조되어야 한다.

페퍼민트 오일을 함유하는, 과민성 대장 증후군 치료를 위한 장용 코팅된 단일 유닛 캡슐은 현재 존재한다. 그러나, 장용 코팅된 단일 유닛 캡슐이 페퍼민트 오일의 방출을 캡슐이 장에 들어간 후까지 지연시키도록 하였을지라도, IBS를 치료하는 상기 방법은 여러 문제점들을 가진다. 상기 문제점들은 캡슐로부터 페퍼민트 오일을 위에서 조기 방출하여 속쓰림을 일으키는 것을 포함한다. 또한, 캡슐을 우발적으로 씹는 것은 장용 코트(coat)가 조기에 파열하여 위에서 오일을 방출하게 한다. 현재의 페퍼민트 오일 제제를 사용하는 경우, 상당한 용량이 신체에서 페퍼민트 오일의 유효 농도를 달성하기 위해 요구된다. 예를 들어, 상기 참조된 캡슐 각각은 약 200 mg의 페퍼민트 오일을 함유하고 1일 3회, 식사 30-60 분 전에 복용되어야 한다. 상기 용량은 일부 상황에서 1일 3회 2 개의 캡슐을 복용하는 것으로 증가될 수 있다.

장용 코팅된 페퍼민트 오일은 통상적으로 단일 유닛 제제로 투여된다. 그러나, 단일 유닛 제제에서, 장에 의해 흡수되는 페퍼민트 오일의 양은 여러 이유로 다양한 용량으로 달라질 수 있다. 먼저, 단일 유닛 장용 캡슐 제제는 장용 코트의 점막-접착 특성 때문에 식도에 부착되고 따라서 소정의 시간 프레임(time frame) 내에 위로 들어가지 않을 수 있다. 상기 단일 유닛 장용 코팅된 캡슐은, 장용 코팅된 단일 유닛 타블렛(tablet)과 같이 단일 유닛의 크기가 위의 유문 판(pylorus valve)에서의 수축을 통해 통과하기에 너무 크기 때문에 단일 유닛 제제로부터 활성 성분을 방출하지 않음을 보였다. 캡슐의 장용 코트는 또한 더 얇은 바깥쪽 장용 코트에 대한 젤라틴(또는 하이프로멜로스(hypromellose)) 실 코트(seal coat)의 팽윤에 의해 생성되는 힘에 의해 조기에 깨지거나 파열될 수 있다. 페퍼민트 오일을 함유하는 캡슐은 위 내용물보다 낮은 비중을 가지며, 가라앉기보다는 떠다니려는 경향이 있고, 이후 위와 하부 장 사이의 유문 수축을 통해 통과한다.

음식과 함께 제공되는 비붕해성 타블렛 또는 캡슐은 이들이 소장 내로 배출되기 전에 위에서 긴 시간 동안, 10 내지 15 시간 동안 머무를 수 있다. 3 mm 미만의 직경을 갖는 작은 입자들은 음식과 함께 제공되는지와 관계 없이 더욱 규칙적으로 위로부터 배출된다. 장용 코팅된 경질 젤라틴 또는 하이프로멜로스 캡슐이 섭취 후 상태(fed state)로 위 내 조건에 노출될 수 있는 10 내지 15 시간은 장용 코트가 파열하도록 및 경질 젤라틴(또는 하이프로멜로스) 실 코트가 용해되도록 하여, 페퍼민트 오일이 위에서 방출되고 속쓰림 또는 위 자극을 일으키도록 할 수 있다.

단일 유닛 장용 코팅된 캡슐이 유문을 온전하게 적절한 시간 안에 통과하는 경우일지라도, 상기 캡슐이 소장에 도달할 때 코팅이 용해되고 오일의 볼루스(bolus)가 장에서 방출된다. 이 용량의 투기(dumping), 즉 활성 성분이 방출되고 장의 일부분에 매우 높은 국부 노출을 일으키는 상황은, 이것이 위장관 내강(G.I. lumen)에서 페퍼민트 오일의 균일하고 지속적인 노출을 막기 때문에 또한 바람직하지 않다. 위장관 내강의 일부분에 대한 높은 국부 노출은 실제로 IBS의 증상을 악화시킬 수 있다.

단일 유닛 제제는 또한 위에서의 음식물의 양에 현저하게 영향을 받는다. 단일 유닛 용량의 위 배출 속도(gastric emptying rate)는 불규칙하고 예측 불가능하다. 음식과 함께 복용된 단일 유닛 장용 코팅된 타블렛 또는 캡슐은 소장으로 배출되기 전까지 오랜 시간 동안 위에서 머무를 수 있다. 이의 결과로, 단일 유닛 제제는 활성 성분의 생물학적 가용 농도에 대해서 개체 간 및 개체 내 변동성을 보인다. 규제 지침에 따라, 장용 코팅된 단일 유닛 캡슐은 절대 다중 유닛 장용 코팅된 제형과 생물학적으로 동등할 수 없다. 페퍼민트 오일을 함유하는 단일 유닛 장용 조제는 미국 특허 제4,687,667호에 개시되어 있으며, 상기 특허는 본 출원과 부합하지 않을 수 있는 정도를 제외하고 이의 전체가 본원에 참조 인용된다.

현재 사용 가능한 장용 코팅된 페퍼민트 오일을 함유하는 지연 방출성 단일 유닛 제형은 또 다른 한계를 가진다. 상기 제형은 장용 층(enteric layer)이 붕해될 때 이의 주된 활성 성분인 L-멘톨을 투기한다. L-멘톨의 최종 반감기는 ~1.34 시간이다. 따라서, L-멘톨의 전체적 노출은 약 4 시간으로 제한되고, 이는 IBS의 증상을 완화시키기 위해 자주(보통 1일 3회) 필요하게 한다. 단일 유닛 비붕해성 지연 방출성 제형의 사용은 흡수의 예측 불가능성 및 위에서의 더 긴 체류 시간으로 인해 바람직하지 않다.

본 발명의 한 측면은 고순도 L-멘톨을 사용하는, 장용 코팅을 지니는 L-멘톨 다중미립자 제제를 제공하는 것이다.

한 실시양태에서, 다중미립자 제제는 위 내 조건 하에서 감소된 방출 및 중성 pH에서 증가된 방출을 갖는 다수의 미립자를 포함한다. 미립자는 활성 성분으로서 L-멘톨을 포함하는 코어를 포함한다. L-멘톨은 코어에 80% 이상 순도의 L-멘톨 물질, 예컨대 정제된 L-멘톨을 함유하는 액체 또는 L-멘톨 결정으로서 공급된다. 장용 코팅은 코어 위로 존재한다. 장용 코팅은 실질적으로 중성인 pH 환경에 있는 약 2 시간 내에 약 80% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적이다.

또 다른 실시양태에서, 코어는 약 30% 내지 약 70% w/w의 L-멘톨, 약 25% 내지 약 60% w/w의 미세결정질 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 4% w/w의 하이프로멜로스, 약 1% 내지 약 3% w/w의 폴리소르베이트 80, 약 2% 내지 약 15% w/w의 콜로이드성 실리카, 약 4% 내지 약 6% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 및 약 0.5% 내지 약 4% w/w의 아스코르브산을 포함한다. 하이프로멜로스를 포함하는 하부 코팅(sub-coating)은 코어 상에 존재한다. 장용 코팅은 하부 코팅 상에 존재한다. 또한, 미립자는 3 mm 이하의 평균 직경을 가진다.

본 발명은 또한 다중미립자 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 L-멘톨 다중미립자 제제를 제조하는 예시적인 방법은 활성 성분으로 결정질 L-멘톨을 포함하는 다수의 코어를 제조하는 단계, 코어를 건조시키는 단계, 실질적으로 중성인 pH 환경에 있는 약 2 시간 내에 약 80% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적인 장용 코팅으로 코어를 코팅하는 단계; 및 장용 코팅된 코어를 건조시키는 단계를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서 코어 및 장용 코팅된 코어의 온도는 약 30℃ 이하로 유지된다.

본 발명의 상기 및 다른 목적, 측면 및 장점들은 도면 및 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 고려할 때 더욱 잘 이해될 것이다.

도 1은 본 발명의 다중미립자 제제의 다양한 샘플의 0.1 HCl 용액(애시드 스테이지(acid stage)) 및 이후 pH = 6.8 버퍼(버퍼 스테이지(buffer stage))에서의 용해 그래프이다.

상기 발명의 내용에서 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 및 첨부된 도면에서, 본 발명의 특정 특징(방법의 단계 포함)이 참조된다. 본 출원에서의 본 발명의 개시는 이러한 특정 특징들의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 특징이 본 발명의 특정 측면 또는 실시양태의 내용에서 개시되는 경우, 상기 특징은 또한, 가능한 정도로, 본 발명의 다른 특정 측면 및 실시양태들과의 조합으로 및/또는 이의 내용에서, 및 본 발명에서 일반적으로 사용될 수 있다.

본원에서 용어 "포함하다"는 다른 성분, 단계 등이 임의로 존재함을 의미하는 것으로 사용된다. 본원에서 2 이상의 정의된 단계들을 포함하는 방법을 참조하는 경우, 상기 단계들은 (내용이 그 가능성을 배제하는 경우를 제외하고) 임의 순서로 또는 동시에 수행될 수 있고, 상기 방법은 (내용이 그 가능성을 배제하는 경우를 제외하고) 임의 정의된 단계들 전에, 정의된 단계들 중 둘 사이에, 모든 정의된 단계들 이후에 수행되는 1 이상의 단계를 포함할 수 있다.

이 부분에서, 본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태들이 도시된 첨부된 도면을 참조하여 더욱 충분히 기술될 것이다. 그러나 본 발명은, 다수의 상이한 형태로 포함될 수 있으며, 본원에 개시된 실시양태들에 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 오히려, 이 실시양태들은 본 개시 내용을 완벽하고 완전하게 하도록 제공되고, 본 발명의 범위를 당업자에게 전달할 것이다.

평활근 수축을 제어하는 페퍼민트 오일의 효능은, 이의 주된 생활성 구성 성분인 L-멘톨로 치환될 수 있다. 멘타 피페리타로부터 유도되는 페퍼민트 오일은 50% 이하의 멘톨만을 함유하고 멘타 아르벤시스는 약 70-80%의 멘톨만을 함유한다. 페퍼민트 오일의 다른 성분들은 바람직하지 않은 부작용을 일으키거나 L-멘톨의 효과를 약화시킬 수 있는 멘톤(menthone), 풀레곤(pulegone), 멘토퓨란(menthofuran), 및 리몬(limone)을 포함한다. 액체로 주로 사용 가능한 페퍼민트 오일과 대조적으로, L-멘톨은 액체 및 결정질 분말 형태로 사용 가능하다. 본 발명자들은 성분들의 고유한 조합 및 고순도 액체 또는 고형 L-멘톨을 포함하는 장용 코팅된 다중미립자 제제를 제공하는 제조 방법을 유리하게 개발하였다.

본 발명의 한 측면은 위장 질환, 예컨대 위장 불쾌감 및 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 고형 L-멘톨을 포함하는 다중미립자 제제를 제공하는 것이다. 이것은 제제를 복용하는 환자에게 바람직하지 않은 멘톤, 풀레곤, 멘토퓨란 및 리몬을 L-멘톨과 공동 투여하지 않기 때문에 통상 페퍼민트 오일 제제에 비해 유리하고, 따라서 발생할 수 있는 바람직하지 않은 부작용 또는 L-멘톨 효능의 감소를 방지한다.

추가로, 위가 아닌 장 내로 L-멘톨을 방출하는 것이 바람직하기 때문에, 제제는 위에서의 감소된 방출 및 실질적으로 중성인 pH, 예컨대 장에서 발견되는 pH에서의 증가된 방출을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 제제는 실질적으로 중성인 pH 환경에 있는 약 2 시간 내에 약 80% 이상의 L-멘톨을 방출할 수 있게 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 실질적으로 중성인 pH 환경은 약 pH 7을 갖는 환경을 의미하며, 이는 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 포함하나 이에 제한되지 않고, 또한 장의 pH 환경을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제제는 0.1 N HCl 용액에 있는 약 2 시간 내에 약 10% 이하의 L-멘톨을 방출하고, 이후, 실질적으로 중성인 pH 환경에 있는 약 45 분 내에 약 85% 이상의 L-멘톨을 방출하며, 이는 USP 711 장용 보호 규정(USP 711 enteric protection specifications)과 합치한다.

본 발명의 고형 L-멘톨 다중미립자 제제는 환자에게 투여될 수 있는 유리한 L-멘톨 경구 전달 운반체를 제공한다. 본 발명의 다중미립자 제제는 바람직하게는 형상이 구형(spheroidal)이고 바람직하게는 캡슐 또는 패킷형(packet-type) 경구 전달 제형 내로의 혼입으로 구성되는 다수의 개별 미립자를 포함한다.

본 발명은 또한 다중미립자 제제를 제조하는 고유한 방법을 제공하며, 여기서 형성 공정의 온도가 제어되고, 장용 코팅 물질을 L-멘톨의 현저한 휘발 또는 분해를 방지하도록 선택하며, 이로써 본 발명의 제제가 고순도 L-멘톨 공급원, 예컨대 바람직하게는 80% 이상 순도인 정제된 액체 L-멘톨 또는 고형 L-멘톨로부터 공급되는 L-멘톨을 포함하도록 한다.

실시예 부분에 제공되는 데이터는 본 발명자들이 USP 711 규정과 합치하는 용해 프로필을 지니는 고순도 장용 코팅된 다중미립자 L-멘톨 조성물을 성공적으로 제조함을 보여준다. 상기 제제는 현재 시판되는 페퍼민트 오일 제제와 비교할 때 작용의 장기 지속, 더욱 신뢰할 수 있는 복용량 및 바람직하지 않은 L-멘톨 유도체 또는 분해물(degradants)로부터의 문제점의 감소를 가능하게 한다.

본 발명의 다중미립자는 바람직하게는 형상이 구형인 다수의 미립자를 포함한다. 각 미립자는 이완 상태의 유문 괄약근을 통과할 수 있는 크기로 맞춰진다. 미립자의 직경은 바람직하게는 약 0.1~3 mm, 더욱 바람직하게는 약 1~2.5 mm의 범위이다.

미립자는 바람직하게는 코어 위로 장용 코팅을 지니는 구형 코어로 이루어진다. 미립자는 또한 코어와 장용 코팅 사이의 임의 하부 코팅을 가질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 하부 코팅은 "HPMC" 또는 "하이프로멜로스"로 또한 공지된 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 미립자는 또한 1 이상의 추가 코팅, 예컨대 장용 코팅 상의 실란트 코팅(sealant coating) 또는 컬러 코팅(color coating)을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 하부 코팅은 하이프로멜로스 E5이다. 하부 코팅은 바람직하게는 약 1~5% w/w의 장용 코팅된 미립자이다.

코어는 고순도 L-멘톨, 예컨대 고형 L-멘톨인 주 활성 성분을 포함한다. 고형 L-멘톨은 실온에서 결정질 물질이며, 표준압에서 약 42~45℃의 용해점을 가지고, 실온보다 약간 높은 온도에서 승화할 수 있다. 코어는 또한 L-멘톨이 바람직하지 않은 유도체로 산화되는 것을 방지하도록 L-멘톨의 순도를 유지할 수 있는 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제의 예는 토코페롤(비타민 E), BHT(부틸화된 히드록시 톨루엔), BHA(부틸화된 히드록시 아니솔) 및 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 코어는 또한 1 이상의 불활성 성분을 포함할 수 있다.

용어 "고형 L-멘톨"은 이의 고체 형태, 바람직하게는 이의 결정질 형태인 L-멘톨을 의미한다. 결정질 형태에서, L-멘톨은 바람직하지 않은 불순물들을 실질적으로 함유하지 않는다. 항상 필수적이지 않을 수는 있으나, L-멘톨용 출발 물질은 이후 다결정질 분말로 분쇄되는 시각적으로 인식 가능한 L-멘톨 결정으로 나타나는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제의 형성 중에, 본 발명자들은 L-멘톨을 미분화시키는 것이 우수한 결과를 생성함을 발견하였다. 이론에 구속받지 않으려 하나, L-멘톨을 미분화시키는 것은 L-멘톨의 표면적을 더 크게 하여 L-멘톨의 수용해성을 향상시키는 것으로 여겨진다. 그러나, L-멘톨 분자를 분해하기에, L-멘톨이 용융되게 하기에, 또는 L-멘톨이 승화되게 하기에 충분한 온도로 L-멘톨의 온도를 상승시키지 않으면서 L-멘톨을 미분화하는 것이 바람직하다. 미분화된 L-멘톨 결정을 제조하기에 적합한 기법은 제트 밀링(jet milling)을 포함한다. 코어에서 L-멘톨의 바람직한 농도는 전체 장용 코팅된 미립자의 약 30% 내지 70% w/w이다.

코어는 또한 1 이상의 충전제, 안정화제, 결합제, 계면활성제, 가공 보조제, 또는 붕해제(disintegrant)를 포함할 수 있다. 오직 예시로써, 이 기능들을 수행하기에 적합한 물질들이 제공된다. 적합한 충전제는 약학적으로 적합한 충전제를 포함한다. 한 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스이다. 적합한 결합제는 약학적으로 적합한 결합제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 결합제는 셀룰로오스 수용성 폴리머, 예컨대 셀룰로오스 에테르이다. L-멘톨이 물에 고용해성이지 않기 때문에, 가용화제로서 계면활성제를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 가용화제는 폴리소르베이트 80 또는 나트륨 라우릴 설페이트(Sodium Lauryl Sulfate, "SLS")이다. 가용화제가 습윤도를 향상시키고, 이로써 미립자로부터의 L-멘톨 방출의 속도 및 정도를 향상시킴이 발견되었다. 폴리소르베이트 80은 또한 플라즈마 내로 L-멘톨의 흡수를 증진시킨다. 적합한 가공 보조제는 약학적으로 적합한 가공 보조제, 예컨대 가공 중에 코어 물질의 유동성(flowability)을 향상시키기 위한 가공 보조제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 가공 보조제는 콜로이드성 이산화규소이다. 적합한 붕해제는 약학적으로 적합한 붕해제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다.

바람직한 코어용 조성물은 하기를 포함한다: 약 30-70% w/w의 미분화된 L-멘톨; 약 2% 내지 15% w/w의 가공 보조제; 약 25 내지 60% w/w의 충전제; 약 4% 내지 6% w/w의 붕해제; 약 0.5% 내지 4% w/w의 결합제; 약 1% 내지 3% w/w의 가용화제; 및 약 0.5% 내지 4% w/w의 항산화제. 본원에서 % w/w는 장용 코팅된 미립자의 총 중량에 대한 것이다.

코어의 두 예시적인 실시양태에서의 성분들의 목록은 표 1에 나타나 있다. 표 1에서, % w/w는 코팅되지 않은 코어를 기준으로 한다. 코어 1에서, L-멘톨은 95% w/w의 L-멘톨 / 5% w/w의 Cab-O-Sil M5P(이산화규소)로 공급되고 피츠 밀(Fitz mill) 장치를 사용하여 분쇄된다. 코어 2에서, L-멘톨은 95% w/w의 L-멘톨 / 5% w/w의 Cab-O-Sil M5P(이산화규소)로 공급되고 Jet Pulverizer 장치를 사용하여 분쇄된다. %는 블렌드에서 L-멘톨의 이론량을 나타낸다. 코어 1는 충전제로 Avicel Ph101을 사용하고 코어 2는 충전제로 Avicel Ph102를 사용하였다. 이들은 화학적으로 동일하고 오직 입자 크기만 서로 다르다.

장용 코팅은 코팅되지 않은 코어 위에 또는 하부 코팅이 존재하는 경우 하부 코팅 위에 도포된다. 장용 코팅은 바람직하게는 이것이 약 5-35% w/w의 장용 코팅된 미립자를 포함하도록 도포된다. 바람직한 장용 코팅 물질은 메타크릴산계 물질, 예컨대 메타크릴산계 코폴리머이다. 적합한 메타크릴산계 코폴리머의 예는 유드라지트(Eudragit) L30D-55 또는 콜리코트(Kollicoat) MAE 30 DP를 포함한다. 이 물질들은 다른 물질들, 예컨대 장용 코팅 용액을 형성하기 위한 가소제와 조합될 수 있다. 통상 실시양태에서, 장용 코팅 용액은 약 20-40% w/w의 물, 약 0.5-1.5% w/w의 가소제, 약 5-15%의 항접착제, 및 약 40-70%의 코폴리머를 포함한다. 오직 예시로써, 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트이고 적합한 항접착제는 PlasACRYL T20이다.

항상 필수적이지 않을 수는 있으나, 장용 코팅 물질은 코어를 약 30℃ 초과로 가열하지 않으면서 코어에 도포되는 것이 바람직하다. 이는 장용 코팅이 약 38~42℃의 생성물 온도를 유도하기에 충분한 공기 주입구 온도로 유동층(fluidized bed) 코팅기에서 통상적으로 도포된다는 것을 고려할 때 특히 어려울 수 있다. 유감스럽게도, 이러한 고온에서, L-멘톨은 분해 및 휘발되는 경향을 가진다. 이것은 소정의 USP 711 장용 규정을 만족시키거나 이에 근사하게 하는 고순도, 고형 L-멘톨 제제를 제조하는 것을 매우 어렵게 한다. 본 발명자들은 유드라지트 L30D-55 및 콜리코트 MAE 30 DP가 장용 코팅과 기저(underlying) 물질 사이에 우수하게 합착(coalescence)되는 더 낮은 온도에서 코어에 확실히 도포될 수 있기 때문에 두 물질이 모두 적합하다는 것을 밝혀내었다. 이론에 구속받지 않으려 하나, 이는 상기 메타크릴산계 코폴리머의 유리 전이 온도 T_g가 대략적으로 약 26℃이고 사용되는 가소제에 따르기 때문일 수 있다. 상기 메타크릴산 코폴리머계 장용 코팅 물질은 중성 pH에서 또는 그 근처에서 용해되기 위해 pH 민감성 기공 형성제를 필요로 하지 않는다.

장용 코팅된 미립자의 예시적인 실시양태에서의 성분들의 목록은 표 2에 제공되어 있다. 이 실시예에서의 코어는 코어 2이다. % w/w는 장용 코팅된 미립자의 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라 다중미립자 제제를 제조하는 방법이 이제 기술될 것이다. 코어는 통상적으로 코어 물질을 습윤 매스(wet mass)로 습식 제립하는 단계, 습윤 매스를 압출시켜 압출물을 형성하는 단계, 압출물을 다수의 코어 조각으로 절단하는 단계, 및 코어 조각들을 구형화(spheronizing)하는 단계로 제조된다. 항산화제가 액체 용액 중에 있는 경우, 이 액체 항산화제 용액은 습윤 매스 내로 스프레이될 수 있다. 구형화된 코어 조각들은 바람직하게는 칼 피셔(Karl Fischer)법을 기준으로 < 3%로 건조된다. 구형화된 코어 조각들은 이후 장용 코팅 물질로 코팅된다. 장용 코팅은 통상적으로 유동층 코팅기에서 도포된다. 장용 코팅된 미립자는 이후 < 3%(칼 피셔)로 건조된다. 건조된 장용 코팅된 다중미립자는 이후 적합한 약학 제형, 예컨대 캡슐 또는 타블렛 등으로 제조될 수 있다. 통상의 바람직한 캡슐은 약 250 mg의 미립자를 함유한다. 그러나 바람직한 복용량에 따라, 이는 조정될 수 있다.

본 발명자들은 공정 파라미터들이 신중히 제어되지 않을 경우 공정 중에 L-멘톨이 승화, 산화 또는 그 외로 분해될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 예를 들어, L-멘톨을 제립하는 기계적 힘은 이것을 가열시킬 수 있으며, 이로 인해 승화, 산화 및/또는 분해를 일으킬 수 있다. 그러나, L-멘톨을 제립하는 기법, 예컨대 제트 밀링을 사용하는 것은 본 발명자들이 원료 L-멘톨의 무결성(integrity) 및 양이 보존되는 코어를 제조할 수 있게 한다. 제립에 관한 문제점 외에도, 코어 조각의 건조 및 장용 코팅의 도포는 또한 반대로 L-멘톨을 가열할 수 있다. 공정 전체에서, 제제의 온도는 30℃ 이하, 더욱 바람직하게는 25℃ 이하로 유지되는 것이 바람직하다.

본 발명의 다중미립자 제제는 바람직하게는 인간 또는 동물 환자에 의해 경구로 복용되도록 및 반드시 환자가 섭취 후 여러 시간 동안 유효량의 고순도 L-멘톨을 받아들이도록 제조된다. 유효량은 신체의 질환 또는 프로세스에 영향을 주기에 충분한 양이다. 바람직한 실시양태에서 다중미립자 제제의 용량은 약 10 mg 내지 200 mg 또는, 더욱 바람직하게는, 약 90-110 mg의 L-멘톨을 제공한다. 다중미립자 제제의 용량은 위장관(G.I. tract)의 급성 염증을 치료하기 위해 필요한 경우 산발적으로 투여될 수 있거나 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 장기 요법(regimen)의 일부로서 투여될 수 있다. 환자는 인간 또는 동물 환자일 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 위장 질환의 치료 방법, 환자(인간 또는 동물)에게 본 발명의 다중미립자 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것이다.

실시예

이 부분은 본 발명의 특정 바람직한 실시양태들의 실시예들을 기술한다. 이 실시예들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1 : 다중미립자 제제의 제조

실험의 상세 사항. 본원에서 제제를 제조하기 위해 사용되는 장치는 하기를 포함한다: 탑 로딩 저울(top loading balances), 핸드 스크린(hand screens)(12, 14, 16, 18, 팬(Pan), 70 메쉬(mesh)), Rotap 시브 셰이커(sieve shaker), IKA 믹서, KitchenAid 식품 가공기(food processor)(예비 밀링), 0.065" 스크린이 구비된 피츠 밀, 제트 밀, Key International 하이 시어(high sheer) 믹서, Glatt GPCC-3 유동층 건조기, 7" 부르스터(Wurster)로 건조된 Glatt GPCC-3 유동층, 칼 피셔 습도 분석기, 및 구형화기(spheronizer).

코어 1의 제조. 표 1에 나타난 코어 1을 하기 세팅을 사용하여 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 습윤 제립 세팅은: 임펠러 속도 300 rpm, 쵸퍼 속도 3450 rpm, 습윤 매싱 시간(wet massing time) 80-90 초, 최대 임펠러 동력 5.5-6.2 amps이다. 압출 세팅은: 임펠러 속도 25 rpm, 피더 속도 30 rpm, 스크린 크기 1.2 mm이다. 압출물을 500 rpm로 회전하는 구형화기에 충전하였다. 코어 1 미립자를 60-75 분 동안 45 cfm 공기 흐름에서 17-23℃로 건조시켰다.

코어 2의 제조. 표 1에 나타난 코어 2를 하기 세팅을 사용하여 상기 기술된 바와 같이 제조하였다: 습윤 제립 세팅은: 임펠러 속도 640 rpm, 쵸퍼 속도 9450 rpm, 최대 임펠러 동력 6-7 amps이다. 압출 세팅은: 임펠러 속도 25 rpm, 피더 속도 30 rpm, 스크린 크기 1.2 mm이다. 압출물을 900-925 rpm로 회전하는 구형화기에 충전하였다. 코어 2 미립자를 60-75 분 동안 45 cfm 공기 흐름에서 17-23℃로 건조시켰다.

하부 코팅의 도포. 코어 1 및 코어 2 미립자를 이의 크기별로 분리하였다. 메시 크기 14-18 범위 내에 포함되는 분율을 하부 코팅으로 선택하였다. 코어를 유동층 건조기 내로 위치시키고 하부 코팅을 실온인 10% 하이프로멜로스(하이프로멜로스 E5) 수용액의 형태로 코어 상에 스프레이하였다.

장용 코팅 용액의 제조. 평가되는 두 장용 코팅에 유드라지트 L30D-55 및 콜리코트 MAE 30 DP를 개별적으로 포함시켰다. 장용 코팅을 액체 용액으로서 유동층 코팅기(7" 부르스터)에서 코어에 도포하였다. 표 3 및 표 4는 유드라지트 코팅(장용 코팅 용액 A) 및 콜리코트 코팅(장용 코팅 용액 B)에 각각 사용된 성분들을 나타낸다.

장용 코팅 용액 A를 하기 파라미터들을 사용하여 코어에 도포하였다: 주입구 온도를 22.7℃ 내지 23℃로 유지하고; 배기 온도를 27℃ 내지 30℃로 유지하며; 공기 흐름을 20 내지 22 cfm로 유지하고; 스프레이 속도를 4.15 내지 4.4 g/분으로 유지하며; 생성물 온도를 19℃ 내지 22℃로 유지하였다.

장용 코팅 용액 B를 하기 파라미터들을 사용하여 코어에 도포하였다: 주입구 온도를 22.7℃ 내지 23℃로 유지하고; 배기 온도를 28℃ 내지 30℃로 유지하며; 공기 흐름을 20 내지 22 cfm로 유지하고; 스프레이 속도를 약 4.25 g/분으로 유지하며; 생성물 온도를 19℃ 내지 22℃로 유지하였다.

실시예 2 : 제조된 다중미립자 제제의 평가

제조된 다중미립자 제제를 평가하여 이들이 소정 USP 711 장용 규정을 만족시키거나 이에 근사하게 되었는지 측정하였다. USP 711 장용 규정을 만족시키기 위해서는, 10% 미만의 활성 성분이 0.1 N HCl 용액("애시드 스테이지")에서 2 시간 내 방출되어야 한다. 이후에, 85% 이상의 활성 성분이 pH 6.8 버퍼("버퍼 스테이지")에서 45 분 내에 방출되어야 한다.

표 5 및 표 6의 데이터는 유드라지트 및 콜리코트 코팅 둘 다가 결정질 L-멘톨과 함께 성공적으로 사용되어 USP 711 장용 규정을 만족시키거나 이에 근사하게 되는 장용 코팅된 L-멘톨 다중미립자 제제를 형성할 수 있음을 확인한다. 표 5 및 표 6에서, 배치 식별지(Batch Identification)는 사용된 코어, 코어 상의 코팅, 및 특정 제제의 제조 번호를 의미한다. 3% w/w 하이프로멜로스 하부 코팅은 이들이 특정된 장용 코팅으로 코팅되기 전에 코어 전체에 도포된다.

애시드 스테이지에서, 샘플을 2 시간 동안 0.1 N HCl 용액 내에 있게 하였다. 이후 샘플을 애시드 스테이지로부터 꺼내어 특정된 시간 동안 버퍼 스테이지에 있게 하였다. 수치는 특정된 시간 동안 방출된 L-멘톨 %을 나타낸다.

도 1은 콜리코트로 코팅된 코어를 포함하는 여러 다중미립자 제제에 대한 용해 프로필의 그래프이다. 미립자의 중량에 대한 콜리코트의 % w/w는 가장 바람직한 결과를 제공하는 %로 결정되도록 달라진다. 도 1은 장용 코팅된 미립자의 용해 프로필이 코팅되지 않은 코어에 비해 훨씬 향상됨을 매우 확실히 보여준다. 장용 코팅된 다중미립자의 데이터는 애시드 스테이지에서 처음 2 시간 내에 천천히 증가하고 일단 버퍼 스테이지가 시작하면 2 시간 후 갑작스러운 증가를 보이는 대체적인 S자형 곡선(sigmoidal) 형상이다. 콜리코트 장용 코팅이 미립자 중량의 약 18% w/w인 경우, 10 미만의 L-멘톨이 애시드 스테이지에서 방출되고 거의 100%의 L-멘톨이 버퍼 스테이지의 2 시간 내에 방출된다.

본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태가 나타난 첨부된 도면을 참조하여 상기 기술되어 있다. 다르게 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 적용되고 이의 출원시의 기술에서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지니도록 의도하였다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 다양한 방법 및 물질들이 본원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질들을 기술하였다. 당업자는 사용되고 기술된 방법 및 물질들이 예시이고 본 발명에 사용하기에 유일하게 적합한 것이 아님을 이해해야 한다.

본원에 언급된 임의 출판물, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌들은 이들이 본 출원의 일부인 것처럼 이의 전체를 참조 인용하였다. 그러나, 충돌이 있는 경우, 임의 정의를 포함하여, 본 명세서는 조절될 수 있다.

상기 개시된 명세서에서는 본 발명의 통상의 바람직한 실시양태를 개시하였으며, 특정 용어를 사용하였으나 상기 용어들은 설명하기 위한 의미로만 사용하였고 제한의 목적으로는 사용하지 않았다. 본 발명은 어느 정도 상세히 기술되었으나, 다양한 수정 및 변경이 상기 명세서에 기술된 바와 같이 및 첨부된 청구항에 정의된 바와 같이 본 발명의 의미 및 범위 내에서 적용될 수 있음이 명백할 것이다.

코어의 두 예시적인 실시양태의 성분
성분	코어 1(g / % w/w)	코어 2(g / % w/w)	성분 기능
L-멘톨	249.6 / 49.92	241.92 / 48.38	활성 성분
Cab-O-Sil M5P (콜로이드성 이산화규소)	10.4 / 2.08	26.88 / 5.38	가공 보조제
Avicel(미세결정질 셀룰로오스)	190.00 / 38.00	176.20 / 35.24	충전제
Ac-Di-Sol (크로스카멜로오스 나트륨)	30.00 / 6.00	30.00 / 6.00	붕해제
하이프로멜로스 (메토셀 A15 프리미엄)	10.00 / 1.00	10.00 / 1.00	결합제
폴리소르베이트 80	5.00 / 2.00	10.00 / 2.00	가용화제
아스코르브산	5.00 / 1.00	5.00 / 1.00	항산화제
물(건조 질량의 %)	(93.00%)	(86.16%)

장용 코팅된 미립자의 예시적인 실시양태의 성분
성분	완성된 EC 다중미립자에서의 성분 % w/w	완성된 제형에서의 성분 중량(mg)	성분 기능
L-멘톨	43.816	100.000	활성 성분
Cab-O-Sil M5P (콜로이드성 이산화규소)	2.804	6.399	가공 보조제
Avicel pH102	30.234	69.001	충전제
Ac-Di-Sol (FMC; 크로스카멜로오스 나트륨)	5.148	11.748	붕해제
메토셀 A15 프리미엄	1.716	3.916	결합제
폴리소르베이트 80	0.858	1.958	가용화제
아스코르브산	0.858	1.958	항산화제
하이프로멜로스 E5	2.627	5.995	하부 코팅
콜리코트 MAE 30 DP 고형분	10.369	23.666	메타크릴 코폴리머 공급원
트리에틸 시트레이트	0.538	1.227	가소제
PlasACRYL T20	1.033	2.358	항접착제
물¹

¹증발함(Evaporates)

장용 코팅 용액 A: 유드라지트 L30D-55 (에보니크)
성분	g
유드라지트 L30D-55 (30% w/w 고형)	578.7
트리에틸 시트레이트	9
PlasACRYL T20	86.5
물^*	325.8

^* 증발함

장용 코팅 용액 B: 콜리코트 MAE 30 DP (BASF)
성분	g
콜리코트 30 DP 55 (30% w/w 고형)	578.7
트리에틸 시트레이트	9
PlasACRYL T20	86.5
물^*	325.8

^* 증발함

다양한 유드라지트 코팅된 및 코팅되지 않은 다중미립자 제제들의 용해 결과
배치 식별지	시간당 용해된 %
배치 식별지	애시드 스테이지 0.1 N HCl		버퍼 스테이지 pH = 6.8 버퍼
시간(시간) →	1	2	2.25	2.5	2.75	3	4	6	8	10
코팅되지 않은 코어 1; 제조 1	49	52	149	105	101	99	97	95	94	92
코팅되지 않은 코어 1; 제조 2	34	41	72	77	77	76	75	75	75	74
코어 1; 에보니크 유드라지트 L30D (12% w/w) + 0.5% SLS	2	5	35	65	77	80	86	85	85	84
코어 1; 에보니크 유드라지트 L30D (12% w/w) + 1.0% SLS	2	5	42	73	83	88	91	90	90	89

다양한 콜리코트 코팅된 및 코팅되지 않은 다중미립자 제제들의 용해 결과
배치 식별지	시간당 용해된 %
배치 식별지	애시드 스테이지 0.1 N HCl		버퍼 스테이지 pH = 6.8 버퍼
시간(시간) →	1	2	2.25	2.5	2.75	3	4
코팅되지 않은 코어 2; 제조 1	32	46		80	89	93	96
코팅되지 않은 코어 2; 제조 2	33	47		76	86	91	95
코팅되지 않은 코어 2; 제조 3	31	46		75	86	91	95
코어 2; 콜리코트 MAE 30 DP (12% w/w); 제조 1	5	16		72	82	86	93
코어 2; 콜리코트 MAE 30 DP (12% w/w); 제조 2	5	15		73	82	86	92
코어 2; 콜리코트 MAE 30 DP (12% w/w); 제조 3	5	15		75	82	86	91
코팅되지 않은 코어 2; 제조 4	36	53		80	88	92	97
코어 2; 콜리코트 MAE 30 DP (12% w/w); 제조 4	5	18		82	90	95	98
코어 2; 콜리코트 MAE 30 DP (15% w/w); 제조 1	2	14		80	91	95	98
코어 2; 콜리코트 MAE 30 DP (18% w/w); 제조 1	1	9		84	95	99	103

Claims

위 내 조건 하에서 감소된 방출 및 중성 pH에서 증가된 방출을 갖는 다수의 미립자를 포함하는 L-멘톨 다중미립자 제제(multiparticulate formulation)로서, 상기 미립자는
활성 성분으로 L-멘톨을 포함하는 코어(core)로서, 상기 L-멘톨은 코어에 80% 이상 순도의 L-멘톨 물질로서 공급되는 것인 코어;
코어 위의 장용(enteric) 코팅으로서, 상기 장용 코팅은 중성인 pH 환경에 있는 2 시간 내에 80% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적인 장용 코팅
을 포함하는 것인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, L-멘톨은 결정질인 다중미립자 제제.
제2항에 있어서, 결정질 L-멘톨은 미분화된 입자로 존재하는 것인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 코어는 L-멘톨을 가용화하기에 효과적인 가용화제를 추가로 포함하는 것인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 코어는 L-멘톨의 산화를 방지하기에 효과적인 항산화제를 추가로 포함하는 것인 다중미립자 제제.
제5항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 코어는 30% 내지 70% w/w의 L-멘톨을 포함하는 것인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 장용 코팅은 30℃ 이하의 유리 전이 온도 T_g를 갖는 폴리머 물질을 포함하는 것인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산계 코폴리머를 포함하는 것인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 장용 코팅은 0.1 N HCl 용액에 있는 2 시간 내에 10% 이하의 L-멘톨을 방출하고, 이후, 중성인 pH 환경에 있는 45 분 내에 85% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적인 다중미립자 제제.
제1항에 있어서, 다중미립자 제제는 환자에게 경구 투여될 수 있는 약학 제형(dosage form)으로 존재하는 것인 다중미립자 제제.
다수의 구형(spheroidal) 미립자를 포함하는 다중미립자 조성물로서, 상기 미립자는
30% 내지 67% w/w의 L-멘톨을 포함하는 코어로서, 상기 L-멘톨은 코어에 80% 이상 순도의 L-멘톨을 함유하는 물질로서 공급되며, 코어는 추가로 25% 내지 60% w/w의 미세결정질 셀룰로오스, 0.5% 내지 4% w/w의 하이프로멜로스(hypromellose), 1% 내지 3% w/w의 폴리소르베이트 80, 2% 내지 15% w/w의 콜로이드성 실리카, 4% 내지 6% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 및 0.5% 내지 4% w/w의 아스코르브산을 포함하는 것인 코어;
코어 상의 하이프로멜로스를 포함하는 하부 코팅(sub-coating);
하부 코팅 상의 장용 코팅을 포함하고;
상기 미립자는 0.1~3 mm의 평균 직경을 가지는 것인 다중미립자 조성물.
제12항에 있어서, L-멘톨은 결정질인 다중미립자 조성물.
제13항에 있어서, L-멘톨은 미분화된 것인 다중미립자 조성물.
제12항에 있어서, L-멘톨은 50% w/w의 양으로 존재하고, 미세결정질 셀룰로오스는 25% 내지 42% w/w의 양으로 존재하는 것인 다중미립자 조성물.
삭제
삭제
제12항에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴산계 코폴리머를 포함하는 것인 다중미립자 조성물.
제12항에 있어서, 장용 코팅은 중성인 pH 환경에 있는 2 시간 내에 80% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적인 다중미립자 조성물.
위 내 조건 하에서 감소된 방출 및 중성 pH에서 증가된 방출을 갖는 다수의 미립자를 포함하는 L-멘톨 다중미립자 제제를 제조하는 방법으로서,
활성 성분으로 결정질 L-멘톨을 포함하는 다수의 코어를 제조하는 단계;
코어를 건조시키는 단계;
중성인 pH 환경에 있는 2 시간 내에 80% 이상의 L-멘톨을 방출하기에 효과적인 장용 코팅으로 코어를 코팅하는 단계; 및
장용 코팅된 코어를 건조시키는 단계
를 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 코어 및 장용 코팅된 코어의 온도를 30℃ 이하로 유지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 온도는 19℃ 내지 22℃인 방법.
제20항에 있어서, 상기 미립자들을 환자에게 경구 투여될 수 있는 제형 내로 위치시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항의 다중미립자 제제를 포함하는, 위장 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.