CN112020351A - 新型微粒包衣(含有药物的中空颗粒及其制法) - Google Patents

Abstract

提供利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法。利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法，其特征在于，其包括：向包含目标成分和高分子的内核添加能够包衣的微粒，一边使上述混合物转动，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂，一边进行包衣的工序，利用上述能够包衣的微粒进行了包衣的上述颗粒是经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

Description

新型微粒包衣(含有药物的中空颗粒及其制法)

技术领域

本发明涉及新型微粒包衣。本发明涉及短时间且有效的包衣方法。本发明涉及能够包衣的微粒。

背景技术

对于固体药物制剂而言，通常仅将药物造粒或者将药物与其它制剂化成分混合并造粒，制造含有药物的颗粒，其后与其它成分混合、与其它造粒物混合或添加其它成分，进一步进行造粒等，压片而制成片剂或者制成颗粒剂或者装入胶囊而制成胶囊剂。

进而，为了使药物在期望的部位并以期望的时间被吸收而得到期望的药效，需要对上述含有药物的颗粒自身赋予肠溶性、胃溶性等期望的功能性，或者在该基础上进一步进行能够赋予期望功能的处理。作为经口释放控制技术，存在进行药物释放的载体为一种的单组分类型和进行药物释放的载体为多种的多组分类型。多组分类型的制剂在经口摄取后，迅速扩散而在消化道中分散。因此，与单组分类型相比不易受到生物体活动的影响，能够降低体内的局部药物浓度的升高，因此，与单类型组分相比优选使用。多类型组分类型大致分为药物分散至高分子等载体来进行释放控制的基质类型和使含有药物的颗粒形成释放控制包衣膜来进行释放控制的包衣类型。包衣类型与基质类型相比释放控制力高，可容易地变更释放控制程度，因此在寻求精密的释放控制时频繁使用(非专利文献1)。专利文献1公开了使用流化床造粒机(伍斯特型流化床造粒机)来喷雾溶解有释放控制高分子的溶剂，从而对含有药物的核颗粒进行包衣的制法。专利文献2中公开了在搅拌造粒机内加热，从而对包含脂肪酸的含有药物的核颗粒熔融包衣释放控制高分子的制法。专利文献3中公开了利用旋转流化床包衣装置对含有药物的颗粒进行包衣的制法。

在将释放控制高分子溶解于溶剂并进行喷雾的方法中，存在的课题是，虽然经包衣的颗粒的释放控制能力高，但包衣时间长且每1次制造的生产量少。为了解决该课题，可以缩短包衣时间、提高生产量，但取而代之产生经包衣的颗粒的释放控制力降低、难以调节释放控制程度的课题。如上所述，难以同时实现释放控制能力和生产率。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2016-65021号公报

专利文献2：日本特开4592590号公报

专利文献3：国际公开2002/060448号公报

非专利文献

非专利文献1：ShajahanAbdul, Anil V. Chandewar, Sunil B. Jaiswal., 2010. Aflexible technology formodified-release drugs: Multiple-unit pellet system(MUPS). J. Control.Release.147, 2-16。

发明内容

用于解决问题的手段

本发明人等进行了深入研究，结果发现：通过将包含高分子的核颗粒与添加剂进行粉末混合，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂一边进行搅拌造粒这一非常简便的手段，能够高效地制造包含对高分子的释放控制功能进行强化的包衣层的颗粒，从而完成了本发明。

(项目1)

利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法，其特征在于，其包括：对包含药物和高分子的内核添加能够包衣的微粒，一边使上述混合物转动，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂，一边进行包衣的工序，利用该能够包衣的微粒进行了包衣的该颗粒为含有药物的中空颗粒。

(项目2)

根据项目1所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的D90值小于100μm。

(项目3)

根据项目1~2中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的平均粒径小于25μm。

(项目4)

根据项目1~3中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的D100值小于150μm。

(项目5)

根据项目1~4中任一项所述的制造方法，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

(项目6)

根据项目1~5中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸中的1种以上。

(项目7)

根据项目1~6中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的1种以上。

(项目8)

用于对由壳和中空部组成的含有药物的中空颗粒赋予缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性或光稳定性的功能的组合物，其包含能够包衣的微粒。

(项目9)

用于使由壳和中空部组成的含有药物的中空颗粒缓释化的组合物，其包含能够包衣的微粒。

(项目10)

根据项目8或9所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的D90值小于100μm。

(项目11)

根据项目8~10中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的平均粒径小于25μm。

(项目12)

根据项目8~11中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的D100值小于150μm。

(项目13)

根据项目8~12中任一项所述的组合物，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

(项目14)

根据项目8~13中任一项所述的组合物，其中，前述能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸。

(项目15)

根据项目8~14中任一项所述的组合物，其中，前述能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠。

(项目16)

根据项目8~15中任一项所述的组合物，其中，前述壳包含前述药物和前述高分子。

(项目17)

利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒，其特征在于，内核层和包衣层包含相同的高分子，该能够包衣的微粒使内核的高分子的性质进一步增强，该内核层包含中空部。

(项目18)

根据项目17所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的D90值小于100μm。

(项目19)

根据项目17或18所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的平均粒径小于25μm。

(项目20)

根据项目17~19中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的D100值小于150μm。

(项目21)

根据项目17~20中任一项所述的颗粒，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

(项目22)

根据项目17~21中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸中的1种以上。

(项目23)

根据项目17~22中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的1种以上。

(项目1A)

利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法，其特征在于，其包括：对包含目标成分和高分子的内核添加能够包衣的微粒，一边使生成的混合物转动，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂，一边进行包衣的工序，利用该能够包衣的微粒进行了包衣的该颗粒是经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

(项目2A)

根据项目1A所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的D90值为100μm以下。

(项目3A)

根据项目1A或2A所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的平均粒径为25μm以下。

(项目4A)

根据项目1A~3A中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的D100值为150μm以下。

(项目5A)

根据项目1A~4A中任一项所述的制造方法，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

(项目6A)

根据项目1A~5A中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸中的1种以上。

(项目7A)

根据项目1A~6A中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的1种以上。

(项目8A)

根据项目1A~7A中任一项所述的制造方法，其中，前述目标成分为药品、准药品、化妆品、农药、营养辅助食品或食品。

(项目9A)

用于对含有目标成分的中空颗粒赋予缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性或光稳定性的功能的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

(项目10A)

用于对含有目标成分的中空颗粒赋予基于至少1种特性的功能的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够赋予该至少1种特性的能够包衣的微粒。

(项目11A)

用于对含有目标成分的中空颗粒赋予光稳定性的功能的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

(项目12A)

用于增强含有目标成分的中空颗粒中的高分子所具有的特性的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由中空部以及包含目标成分和高分子的壳组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

(项目13A)

用于增强含有目标成分的中空颗粒的缓释性、肠溶性、胃溶性或苦味掩蔽性的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

(项目14A)

用于使含有目标成分的中空颗粒缓释化的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

(项目15A)

根据项目8A~14A中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的D90值为100μm以下。

(项目16A)

根据项目8A~15A中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的平均粒径为25μm以下。

(项目17A)

根据项目8A~16A中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的D100值为150μm以下。

(项目18A)

根据项目8A~17A中任一项所述的组合物，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

(项目19A)

根据项目8A~18A中任一项所述的组合物，其中，前述能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸。

(项目20A)

根据项目8A~18A中任一项所述的组合物，其中，前述能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠。

(项目21A)

根据项目8A~20A中任一项所述的组合物，其中，前述壳包含前述目标成分和前述高分子。

(项目22A)

根据项目8A~21A中任一项所述的组合物，其中，前述目标成分为药品、准药品、化妆品、农药、营养辅助食品或食品。

(项目23A)

利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒，其特征在于，内核层和包衣层包含相同的高分子，该能够包衣的微粒使内核的高分子的性质进一步增强，该内核层包含中空部。

(项目24A)

根据项目23A所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的D90值为100μm以下。

(项目25A)

根据项目23A或24A所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的平均粒径为25μm以下。

(项目26A)

根据项目23A~25A中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的D100值为150μm以下。

(项目27A)

根据项目23A~26A中任一项所述的颗粒，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

(项目28A)

根据项目23A~27A中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸中的1种以上。

(项目29A)

根据项目23A~28A中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的1种以上。

本发明中，上述一个或多个特征是指可以在明确示出的组合的基础上，进一步加以组合来提供。本领域技术人员若根据需要阅读以下的详细说明并加以理解，则能够认识到本发明的进一步的实施方式和优点。

发明的效果

本发明提供短时间且有效进行包衣的方法。提供在包衣性(包衣时间和覆盖率)方面得以改善的方法。

本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒能够增强核颗粒所含有的聚合物释放控制能。换言之，通过选择核颗粒中包含的聚合物而能够赋予期望的功能性(例如肠溶性、胃溶性、缓释性、苦味掩蔽、光稳定性等)，能够提供使目标成分在期望部位并以期望时间被吸收而得到期望药效的制剂。进而，通过选择核颗粒的粒径、粒度分布，能够任意地控制经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径和粒度分布幅度，因此，能够容易地制造与目的相符的颗粒。

附图说明

图1示出比较例1的核颗粒的外观。

图2示出实施例1-1的经包衣的颗粒的外观。

图3示出比较例2、实施例2-1、2-2、2-3的溶出试验结果。

图4示出使用实施例4中制造的颗粒和比较例1中制造的颗粒而进行的溶出试验的结果。

图5示出使用实施例5中制造的颗粒和比较例1中制造的颗粒而进行的溶出试验的结果。

图6示出使用实施例8-1中制造的片剂和比较例8-1中制造的片剂而进行的溶出试验的结果。

图7示出使用实施例8-1中制造的片剂和比较例8-1中制造的片剂而进行的溶出试验的结果。

图8示出使用实施例7-2中制造的颗粒和比较例8-2中制造的片剂而进行的溶出试验的结果。

图9示出使用实施例7-2中制造的颗粒和比较例8-2中制造的片剂而进行的溶出试验的结果。

图10示出实施例9和比较例9中制造的颗粒的光稳定性试验的结果。

图11示出实施例10的多个原料药配合颗粒。

图12示出使用比较例13-2和实施例13-2中制造的片剂而进行的官能评价试验的结果。

图13示出比较例11-1、实施例11-1的溶出试验结果。

图14示出比较例11-2、实施例11-2的溶出试验结果。

图15示出比较例11-3、实施例11-3的溶出试验结果。

图13示出比较例2的溶出试验结果。

图17示出实施例1-3颗粒截面一部分的拉曼成像测定结果。

图18示出比较例1颗粒截面一部分的拉曼成像测定结果。

具体实施方式

以下，针对本发明更详细地进行说明。对于本说明书的整体而言，应该理解为单数形式的表达在没有特别提及的情况下还包括其复数形式的概念。因此，应该理解为单数形式的冠词(例如在英语的情况下为“a”、“an”、“the”等)在没有特别提及的情况下还包括其复数形式的概念。此外，应该理解为本说明书中使用的术语在没有特别提及的情况下用作该领域中通常使用的含义。因此，只要没有另外定义，则本说明书中使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本发明所属的领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。在互相矛盾的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

以下，针对本发明，更详细地进行说明。

本发明的含有目标成分的中空颗粒以目标成分和高分子作为必须的构成要素。此外，该颗粒是指1个颗粒和多个颗粒的集合物这两者。

本发明中，“平均粒径”是指粉体颗粒的体积基准测定中的累积50%粒径D50。该平均粒径利用激光衍射式粒度分布测定装置(例如Powrex公司制的PARTICLE VIEWER、或者岛津制作所制的SALD-3000J、或者SYMPATEC公司制的HELOS&RODOS)，按照体积基准进行测定。

(I)目标成分

作为目标成分，可没有特别限定地使用。作为本发明的方法中使用的“目标成分”，可列举出在药品、准药品、化妆品等中使用的药物等有效成分、农药、营养辅助食品或食品等的成分。此外，目标成分可以使用一种或混合使用两种以上。在食品领域的具体实施方式中，包含本发明目标成分的制品可以在功能性制品、特定保健用食品、营养功能食品、功能性保健食品(food with function claims)、一般食品等中使用。

作为药物，可没有特别限定地使用。本发明的方法中使用的“药物”无论碱性、酸性、两性、中性等性质、溶解度、热耐久性如何，何种药物、化合物均可以使用。其中，从稳定性、处理容易度的观点出发，优选为结晶性。此外，药物可以使用一种或混合使用两种以上。

本发明中使用的目标成分也可以使用任意的目标成分。可列举出例如滋养强壮保健药；解热阵痛消炎药；抗精神病药；催眠镇静药；解痉药；中枢神经作用药；脑代谢改善药；脑循环改善药；抗癫痫药；交感神经兴奋剂；健胃消化剂；抗溃疡剂；消化道运动功能改善剂；抗酸剂；止咳去痰剂；肠运动抑制药；止吐剂；呼吸促进剂；支气管扩张剂；过敏用药；抗组胺剂；强心剂；心律失常用剂；利尿剂；ACE抑制剂；Ca拮抗剂；AII拮抗药；血管收缩剂；冠状血管扩张剂；血管扩张药；末梢血管扩张药；高脂质血症用剂；利胆剂；头孢烯系抗生素；经口抗菌药；化疗剂；磺酰脲药；α糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药；速效性胰岛素分泌促进剂；DPPIV抑制药；糖尿病合并症治疗药；骨质疏松症剂；抗风湿剂；骨骼肌松弛剂；生物碱系麻药；磺胺剂；痛风治疗剂；抗凝血剂；抗恶性肿瘤剂等。

具体而言，作为本发明中的目标成分，可列举出维生素类、矿物质类、氨基酸、中草药、乳酸菌等滋养强壮保健药；阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、咖啡因、消炎痛等解热阵痛消炎药；布南色林、盐酸鲁拉西酮、枸橼酸坦度螺酮、盐酸哌罗匹隆、利血平、地西泮、氟地西泮、氟哌啶醇、阿立哌唑、盐酸卡甲替林等抗精神病药；硝基安定、地西泮、三唑仑、溴替唑仑、唑吡坦、尼美西泮等催眠镇静药；氢溴酸东莨菪碱等解痉药；唑尼沙胺、屈昔多巴、胞磷胆碱、盐酸比哌立登、盐酸多奈哌齐等中枢神经作用药；盐酸甲氯芬酯等脑代谢改善药；长春西汀等脑循环改善药；唑尼沙胺、苯妥英、氯硝西泮、扑米酮、丙戊酸钠、卡马西平、地西泮、乙苯妥英、乙酰苯丁脲等抗癫痫药；盐酸异丙肾上腺素等交感神经兴奋剂；淀粉酶、东莨菪碱浸膏、胰酶等健胃消化剂；西咪替丁、兰索拉唑、法莫替丁、舒必利、吉法酯等抗溃疡剂；枸橼酸莫沙必利等消化道运动功能改善剂；偏硅酸铝镁等抗酸剂；盐酸氯哌斯汀、盐酸麻黄碱、枸橼酸喷托维林等止咳去痰剂；盐酸洛哌丁胺等肠运动抑制药；盐酸地芬尼多等止吐剂；酒石酸左洛啡烷等呼吸促进剂；茶碱等支气管扩张剂；依巴斯汀等过敏用药；盐酸苯海拉明等抗组胺剂；咖啡因、地高辛等强心剂；盐酸普鲁卡因胺、盐酸阿罗洛尔等心律失常用剂；异山梨醇等利尿剂；盐酸地拉普利、卡托普利、阿拉普利等ACE抑制剂；硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸马尼地平、氨氯地平等Ca拮抗剂；坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦等AII拮抗药；盐酸去氧肾上腺素等血管收缩剂；盐酸卡波罗孟等冠状血管扩张剂；利马前列素等血管扩张药；桂利嗪等末梢血管扩张药；辛伐他汀、普伐他汀钠等高脂质血症用剂；去氢胆酸等利胆剂；头孢氨苄、头孢克洛等头孢烯系抗生素；加替沙星、司帕沙星等经口抗菌药；磺胺甲二唑、吡哌酸三水合物等化疗剂；格列齐特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲药；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α糖苷酶抑制药；盐酸吡格列酮、罗格列酮等胰岛素增敏药；二甲双胍、丁福明、苯乙双胍等双胍药；那格列奈、米格列奈钙水合物等速效性胰岛素分泌促进剂；西他列汀等DPPIV抑制药；雷尼司他、依帕司他等糖尿病合并症治疗药；依替膦酸二钠等骨质疏松症剂；甲氨蝶呤等抗风湿剂；美索巴莫等骨骼肌松弛剂；盐酸美克洛嗪等抗眩晕剂(镇晕剂)；盐酸吗啡、阿片等生物碱系麻药；磺胺索嘧啶等磺胺剂；别嘌呤醇等痛风治疗剂；双香豆素等抗凝血剂；5-氟尿嘧啶、丝裂霉素等抗恶性肿瘤剂等。

作为本发明中的目标成分，可以选自消炎痛、布南色林、盐酸鲁拉西酮、枸橼酸坦度螺酮、盐酸哌罗匹隆、氟地西泮、氟哌啶醇、盐酸卡甲替林、尼美西泮、唑尼沙胺、屈昔多巴、盐酸比哌立登、苯妥英、氯硝西泮、扑米酮、丙戊酸钠、乙苯妥英、乙酰苯丁脲、胰酶、西咪替丁、舒必利、吉法酯、枸橼酸莫沙必利、盐酸麻黄碱、枸橼酸喷托维林、盐酸阿罗洛尔、阿拉普利、氨氯地平、加替沙星、司帕沙星、吡哌酸三水合物、格列齐特、米格列醇、雷尼司他、依替膦酸二钠、别嘌呤醇等。

在本发明用作药品的情况下，以上列举的目标成分在药学上可接受的范围内可以为除了以上记载的成分之外的盐或游离体的形态。此外，也可以是醇合物等溶剂合物或水合物等形态。本说明书中的目标成分的配合比例还包括上述目标成分所包含的盐、溶剂合物的溶剂和/或水合物的水分。进而，以上列举的目标成分可以单独使用，或者组合使用两种以上。此外，还可以使用对目标成分的苦味等不适味道进行掩蔽处理而得的物质。作为掩蔽的例子，可列举出药效成分的覆盖。

目标成分的平均粒径没有特别限定，可以在经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造过程等中发生变化。

本发明中，不仅可以制造低含有率包含目标成分的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，也可以制造以高含有率(例如相对于经包衣的含有目标成分的中空颗粒100重量%为50~96重量%、优选为70~96重量%、进一步优选为90~96重量%)包含目标成分的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

本发明中，目标成分也可以存在于经包衣的含有目标成分的中空颗粒中的任意部位。换言之，可以存在于核颗粒中、包衣层中、包衣层间、最外层中的任一者。

(II)高分子

本发明中的“高分子”是指相对分子质量大的分子，其具有由相对分子质量小的分子的多次重复而构成的结构，特别是指功能性高分子。前述“相对分子质量大的分子”是指平均分子量(重均分子量：利用光散射法进行测定)通常为1000以上的分子，优选指的是5000以上的分子，进一步优选指的是10000以上的分子。此外，分子量的上限没有特别限定，是指优选为10000000以下、更优选为5000000以下、进一步优选为2000000以下、特别优选为1000000以下的分子量。作为功能性高分子的例子，可列举出水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子，可优选列举出水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子。高分子可以使用一种或混合使用两种以上。

作为水不溶性高分子，可列举出例如乙基纤维素(例如商品名：ETHOCEL(ETHOCEL10P))、乙酸纤维素等水不溶性纤维素醚；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(例如商品名：Eudragit RL100、Eudragit RLPO、Eudragit RL30D、Eudragit RS100、Eudragit RSPO、Eudragit RS30D)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如商品名：EudragitNE30D)等水不溶性丙烯酸系共聚物；乙酸乙烯酯树脂等，可以使用一种或混合使用两种以上。可优选列举出乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS。本发明中，通过使用水不溶性高分子作为高分子，能够赋予缓释性、掩蔽具有苦味的目标成分的苦味的功能。

作为肠溶性高分子，可列举出例如醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(例如商品名：AQOAT LF、AQOAT MF、AQOAT HF、AQOAT LG、AQOAT MG、AQOAT HG)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(例如商品名：HPMCP50、HPMCP55、HPMCP55S)、甲基丙烯酸共聚物L(例如商品名：Eudragit L100)、甲基丙烯酸共聚物LD(例如商品名：Eudragit L30D-55)、干燥甲基丙烯酸共聚物LD(例如商品名：Eudragit L100-55)、甲基丙烯酸共聚物S(例如商品名：EudragitS100)、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物等甲基丙烯酸共聚物等，可以使用一种或混合使用两种以上。可优选列举出甲基丙烯酸共聚物L、干燥甲基丙烯酸共聚物LD。

作为胃溶性高分子，可列举出例如聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯等胃溶性聚乙烯基衍生物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如商品名：Eudragit E100、Eudragit EPO)等胃溶性丙烯酸系共聚物等，可以使用一种或混合使用两种以上。可优选列举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。

本发明中，高分子可根据目的进行选择。为了实现目标成分的缓释性，作为高分子而优选使用水不溶性高分子，为了实现苦味的掩蔽，优选使用水不溶性高分子、肠溶性高分子、胃溶性高分子等，为了抑制目标成分在胃中的溶出、加快其在小肠中的溶出，优选使用肠溶性高分子。此外，可根据目的追加除上述之外的高分子来复合使用，例如，可以如水溶性高分子、水不溶性高分子等那样地将具有不同功能的高分子混合使用两种以上。

本发明的高分子在制造前存在于核颗粒中，在制造经包衣的含有目标成分的中空颗粒后分散至经包衣的含有目标成分的中空颗粒中。本发明的特征在于，高分子不是在溶液、悬浮状态下用作造粒液，而是以存在于核颗粒的形态来使用。其后，一边添加、例如喷雾溶剂一边造粒。其中，可以在发挥出本发明效果的范围内，使一部分高分子、目标成分溶解、悬浮于溶剂来使用。高分子的用量因目标成分、其它添加剂的量、粒径、高分子结合力的强度等而异，通常以相对于所制造的经包衣的含有目标成分的中空颗粒100重量%为4~50重量%、优选为4~40重量%、更优选为6~40重量%、8~40重量%、进一步优选为10~40重量%、更进一步优选为10~30重量%、特别优选为10~20重量%的范围来使用。

(III)核颗粒

本发明的核颗粒是指在本技术的包衣工序中包含高分子且被喷雾溶剂溶解的所有颗粒。例如，将通过本发明的包衣工序而得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒再次用于本发明的包衣工序时，该经包衣的含有目标成分的中空颗粒也视作新工序中的核颗粒。经包衣的颗粒是指利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒。

核颗粒可以包含目标成分，也可以不包含。作为目标成分，没有特别限定，可列举出药物、药品、准药品、化妆品、农药、营养辅助食品或食品。

(IV)添加剂

作为本发明的添加剂，只要是通常使用的添加剂，就没有特别限定，可列举出例如赋形剂(例如米淀粉等淀粉、D-甘露醇、碳酸镁)、结合剂、甜味剂、矫味剂、矫臭剂、香料、流化剂(例如AEROSIL)、抗静电剂、着色剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、防聚集剂、包衣剂等。该添加剂没有特别限定，即使在符合上述高分子的情况下，不溶解于所用溶剂时就不会发挥本发明的高分子的功能，作为添加剂而进行配合。

(V)能够包衣的微粒

本说明书中，“微粒”具有“颗粒”以下的尺寸。“颗粒”和“微粒”在该领域中以通常的含义来使用。在本发明的关系中，“颗粒”特指含有目标成分的粒子，“微粒”表示用于进行包衣的粒子。因此，本说明书中，如“利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒”那样地使用，此时，“颗粒”除了包括“能够包衣的微粒”之外，还包括目标成分、高分子等。

本发明的能够包衣的微粒只要是可层叠于核颗粒的外围的颗粒即可。换言之，能够包衣的微粒只要能够层叠于核颗粒，则可以为目标成分，也可以为高分子，还可以为添加剂。此外，可以是它们的混合物。

在经包衣的含有目标成分的中空颗粒的包衣工序中，优选的是：核颗粒的平均粒径相对于包含目标成分、高分子和/或添加剂的能够包衣的微粒的平均粒径为5倍以上、优选为10倍以上、更优选为15倍以上、进一步优选为20倍以上、特别优选为25倍以上。此外，通常为10000000倍以下。作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒可以按照WO2014/030656“含有药物的中空颗粒”中记载的方法来制造，可以制成特定的粒径。

本发明的能够包衣的微粒的D50值优选小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本发明的能够包衣的微粒的D50值优选为100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本发明的能够包衣的微粒的D50值优选为0.5μm以上、0.8μm以上、1μm以上、1.5μm以上。本发明的能够包衣的微粒的D50值优选超过0.5μm、超过0.8μm、超过1μm、超过1.5μm。

本发明的能够包衣的微粒的D90值优选小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本发明的能够包衣的微粒的D90值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本发明的能够包衣的微粒的D90值优选为1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上。本发明的能够包衣的微粒的D90值优选超过1μm、超过2μm、超过3μm、超过4μm。

本发明的能够包衣的微粒的D99值优选小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本发明的能够包衣的微粒的D99值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本发明的能够包衣的微粒的D99值优选为1μm以上、3μm以上、5μm以上、7μm以上。本发明的能够包衣的微粒的D99值优选超过1μm、超过3μm、超过5μm、超过7μm。

本发明的能够包衣的微粒的D100值优选小于200μm、小于190μm、小于180μm、小于170μm、小于160μm、小于150μm、小于140μm、小于130μm、小于120μm、小于110μm、小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于10μm。本发明的能够包衣的微粒的D100值优选为200μm以下、190μm以下、180μm以下、170μm以下、160μm以下、150μm以下、140μm以下、130μm以下、120μm以下、110μm以下、100μm以下、90μm以下、80μm以下、70μm以下、60μm以下、50μm以下、40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下。本发明的能够包衣的微粒的D100值优选为2μm以上、5μm以上、7μm以上、10μm以上。本发明的能够包衣的微粒的D100值优选超过2μm、超过5μm、超过7μm、超过10μm。

本发明的能够包衣的微粒的平均粒径小于50μm、小于45μm、小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm。本发明的能够包衣的微粒的平均粒径为50μm以下、45μm以下、40μm以下、35μm以下、30μm以下、25μm以下、20μm以下、15μm以下、10μm以下。

本发明的能够包衣的微粒能够全部通过100mesh、170mesh、200mesh、500mesh或635mesh的筛。

作为能够包衣的微粒，可列举出纤维素类、乳糖、乳糖水合物、白糖、精制白糖、精制甘草提取粉末、葡萄糖、D-甘露醇、米淀粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、富马酸、硬脂富马酸盐、藻酸、藻酸盐、抗坏血酸、糖精、L-天冬氨酸、木糖醇、枸橼酸、枸橼酸水合物、枸橼酸钙、枸橼酸钠、枸橼酸钠水合物、甘氨酸、D-木糖、L-谷氨酸、琥珀酸、酒石酸、酒石酸钠、三氯蔗糖、D-山梨糖醇、鞣酸、海藻糖、薄荷粉末、麦芽糖水合物、D-冰片、枸橼酸酐、l-薄荷醇、DL-薄荷醇、薄荷醇粉末、绿茶粉末、焦糖、DL-苹果酸、药用炭、甲基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、氨基果胶、乙基纤维素、酪蛋白钠、琼脂、琼脂钠、琥珀酸二辛基磺酸钠、蔗糖脂肪酸酯、精制明胶、聚羧乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、共聚维酮、高分子聚乙烯基吡咯烷酮、色素、香料、苯甲酸、苯甲酸钠、硫酸铜、磷酸钙、氯化钙、磷酸钠、氯化钠、枸橼酸钙、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、氯化镁、碳酸氢钠、含水二氧化硅、硅酸镁、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、重质无水硅酸、无水硅酸水合物、无水磷酸钙、二氧化硅、酒石酸钾钠、多磷酸钠、偏硅酸、硫酸铝、沉降碳酸钙和氯化锌。作为纤维素类，具体而言，可列举出结晶纤维素、微晶纤维素、结晶纤维素羧甲纤维素钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素等。作为硬脂酸盐，具体而言，可列举出硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸聚烃氧酯(polyoxylstearate)等。作为油脂，具体而言，可列举出氢化蓖麻油、白凡士林、聚氧乙烯粉末、氢化油、可可油、硬蜡、月桂基硫酸钠、巴西棕榈蜡、油酸、米淀粉、角叉菜胶、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蜜蜡、轻质液体石蜡、鲸蜡醇等。作为金属氧化物，具体而言，可列举出氧化铁黄、三氧化二铁、氧化铁黑、棕色氧化铁、氧化铁黄(黄酸化鉄)等氧化铁、氧化钛等。作为硬脂富马酸盐，具体而言，可列举出硬脂富马酸钠。作为藻酸盐，具体而言，可列举出藻酸钠。

作为能够包衣的微粒，可列举出纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸。作为能够包衣的微粒，可列举出滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、氢化油、硬脂酸镁和结晶纤维素。作为能够包衣的微粒，可优选列举出滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠。

本发明的能够包衣的微粒能够对由壳和中空部组成的核颗粒、即含有目标成分的中空颗粒赋予至少1种特性。

本发明的能够包衣的微粒能够对由壳和中空部组成的核颗粒、即含有目标成分的中空颗粒赋予光稳定性的功能。

本发明的能够包衣的微粒使内核中包含的高分子的性质增强。利用本发明的能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒能够改善例如肠溶性、胃溶性、缓释性、苦味的掩蔽等。若使用本发明的能够包衣的微粒，则能够以短时间且有效地制作高性能的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

(VI)本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒

作为本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，可列举出：相对于经包衣的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分0.1~95.9重量%、高分子4~40重量%、能够包衣的微粒0.1~95.9重量%的颗粒；优选含有目标成分1~94重量%、高分子5~30重量%、添加剂1~94重量%的颗粒；含有目标成分10~80重量%、高分子10~20重量%、能够包衣的微粒和包衣用添加剂10~80重量%的颗粒。

作为本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，可列举出：相对于经包衣的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分60~96重量%、高分子4~40重量%的颗粒(优选含有目标成分70~95重量%、高分子5~30重量%的颗粒；更优选含有目标成分80~90重量%、高分子10~20重量%的颗粒)，且核颗粒的优选平均粒径相对于能够包衣的微粒的平均粒径为5倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)的颗粒。

作为本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，可列举出：相对于经包衣的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分55~95.9重量%、高分子4~40重量%、后述的其它添加剂0.1~5重量%的颗粒(优选含有目标成分65~94.9重量%、高分子5~30重量%、后述的其它添加剂0.1~5重量%的颗粒；更优选含有目标成分75~89.9重量%、高分子10~20重量%，且核颗粒的优选平均粒径相对于能够包衣的微粒的平均粒径为5倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)的颗粒。

作为本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，可列举出：相对于经包衣的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分0.1~95.9重量%、高分子4~40重量%、后述的其它添加剂0.1~95.9重量%的颗粒(优选含有目标成分1~94重量%、高分子5~30重量%、后述的其它添加剂1~94重量%的颗粒；更优选含有目标成分10~80重量%、高分子10~20重量%、后述的其它添加剂10~80重量%的颗粒)，且核颗粒的优选平均粒径相对于能够包衣的微粒的平均粒径为5倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)的颗粒。

本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒可以是高性能的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。例如，肠溶性、胃溶性、缓释性、苦味的掩蔽等得到改善。

(VII)作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒

作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒是指：“由壳(或壁)和中空部组成的颗粒，且壳包含目标成分和高分子的颗粒”或者“具有用由包含目标成分和高分子的组合物组成的壁包围中空部而得的结构的颗粒”。

作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒的特征在于，颗粒内部具有中空结构这一点。该“中空”是指：与在通常片剂中存在那样的存在位置不固定且存在多个空隙的状态不同，被含有目标成分的组合物的壁(壳(shell))包围且完全独立地单独存在于颗粒中心的空孔，可利用例如电子显微镜、光学显微镜来确认其存在。

作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒中的中空的体积相对于颗粒整体的体积的比率可优选列举出1%~50%、更优选列举出1%~30%、进一步优选列举出1.5%~30%、最优选列举出2%~30%左右。作为中空的体积比率的其它优选方式，可列举出4%~50%、更优选列举出4%~40%、进一步优选列举出10%~40%、最优选列举出10~30%左右。中空的体积比率通过中空的体积除以颗粒的体积来求出。颗粒通常球形度高，因此，将中空、颗粒均假设为球体来求出体积。中空和颗粒的体积如下算出：利用X射线CT(计算机断层拍摄装置)求出颗粒中心部分的中空以及颗粒的长径和短径，分别将其平均假设为中空直径、颗粒直径，求出球体的体积来算出。

详细而言，本发明中的“中空的体积比率”通过利用下式进行计算来求出。

中空的体积比率[%]＝(4/3×π×(中空部的直径/2)³)/(4/3×π×(作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒的粒径/2)³)×100

该作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒的粒径、中空部的直径利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒在中空的外侧存在壁(壳)。壳厚度可任意设定，但壳厚度小时，该颗粒的强度变弱。壳厚度优选为10μm以上、更优选为15μm以上、进一步优选为20μm以上、最优选为30μm以上。壳厚度可利用例如X射线CT(计算机断层拍摄装置)进行测定。

此外，壳厚度率是任意的，利用下式来求出。作为壳厚度率，可优选列举出20~80%，更优选列举出30~70%。

壳厚度率[%]＝(壳厚度/(作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒的粒径/2))×100

作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒的特征在于能够自由地调整颗粒大小这一点。因此，能够制备平均粒径为1~7000μm左右、优选为5~1000μm左右、更优选为10~500μm左右、进一步优选为10~400μm左右、更进一步优选为20~300μm左右、最优选为50~300μm左右的颗粒。

从颗粒强度的观点出发，作为颗粒的大小，可优选列举出50~7000μm左右、更优选列举出50~1000μm左右、进一步优选列举出50~500μm左右。从其它观点出发，作为颗粒的大小，能够制备优选为70~7000μm左右、更优选为70~1000μm左右、进一步优选为70~500μm左右、特别优选为70~300μm左右、最优选为100~300μm左右的颗粒。

本发明中，作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒的大小可通过调整高分子的平均粒径来调整。

在作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒中，中空部的直径通常为10μm以上。此外，中空部的直径可自由调节，通常可调整至10~5000μm左右、可优选调整至20~700μm左右、可更优选调整至30~300μm左右、可进一步优选调整至50~200μm左右。可根据上述颗粒的大小来自由变更中空的比例。

作为一个方案，作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒具有“表面平滑”的形状。此处，表面平滑是指：没有角部，表面没有凹凸。在压片时、制造胶囊剂时等填充作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒时，要求所填充的颗粒的流动性，因此，作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒优选表面平滑。在为了对作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒进一步赋予功能性而进行包衣时，从效率提高的方面出发，作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒优选表面平滑。该表面的平滑度可通过例如目视进行观察。通过目视进行观察时，可以用显微镜等进行放大来观察。作为其评价，用“非常平滑”(＋＋＋)、“平滑”(＋＋)、“略微平滑”(＋)、“不平滑”(-)来表示。“非常平滑”表示在颗粒表面观察不到明显的角部，表面没有凹凸。“平滑”表示在颗粒表面观察不到明显的角部，但在表面观察到平缓的凹凸。“略微平滑”表示在颗粒表面观察到明显的角部，或者观察到明显的凹凸。“不平滑”表示在颗粒表面观察到明显的角部，观察到明显的凹凸。作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒可以为“不平滑”，但优选为“非常平滑”、“平滑”或“略微平滑”，更优选为“非常平滑”或“平滑”，进一步优选为“非常平滑”。此外，可以使用形状测定激光显微镜VK-X200(KEYENCE)进行测定。具体而言，“表面平滑”是指利用上述设备而测得的表面粗糙度(Ra的值)为3.5以下、优选为2.5以下、更优选为1.5以下。

表面的平滑度受到高分子与目标成分和/或其它添加剂的平均粒径之比的影响。

此外，作为一个方案，作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒具有球形。此处，“球形”是指长径比为1.0~1.5。优选为1.0~1.4、更优选为1.0~1.3。通过具有该形状，在压片时、制造胶囊剂时等填充作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒时的流动性良好，进而，进行包衣等加工时，效率也提高。

对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒而言，可优选列举出：相对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分1~70重量%、高分子1~30重量%、作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒用添加剂1~90重量%的颗粒。

对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒而言，可更优选列举出：相对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分5~50重量%、高分子1~40重量%、作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒用添加剂5~80重量%的颗粒。

对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒而言，可进一步优选列举出：相对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分10~40重量%、高分子10~40重量%、作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒用添加剂10~70重量%的颗粒。

对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒而言，可最优选列举出：相对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分15~30重量%、高分子10~30重量%、含有目标成分的中空颗粒用添加剂20~60重量%的颗粒。

用作原料的高分子的平均粒径相对于用作原料的目标成分和/或含有目标成分的中空颗粒用添加剂的平均粒径通常可列举出5倍以上，优选10倍以上、更优选15倍以上、进一步优选20倍以上、最优选25倍以上。此外，通常可列举出1000倍以下，优选500倍以下、更优选100倍以下。

进而，优选用作原料的高分子的粒度分布与用作原料的目标成分和/或含有目标成分的中空颗粒用添加剂的粒度分布不重叠。具体而言，例如高分子的体积基准测定中的累积10%粒径D10优选大于目标成分和/或含有目标成分的中空颗粒用添加剂的累积90%粒径D90。换言之，高分子的累积10%粒径D10与目标成分和/或含有目标成分的中空颗粒用添加剂的累积90%粒径D90相比优选为1倍以上、更优选为2倍以上、进一步优选为4倍以上。此外，通常为5000000倍以下。

对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒而言，可列举出：相对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒100重量%，优选含有目标成分1~70重量%、高分子1~30重量%的颗粒(更优选含有目标成分5~50重量%、高分子1~40重量%的颗粒；进一步优选含有目标成分10~40重量%、高分子10~40重量%的颗粒；最优选含有目标成分15~30重量%、高分子10~30重量%的颗粒)，且“用作原料的高分子的优选平均粒径”相对于用作原料的目标成分的平均粒径通常为10倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)的颗粒。

对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒而言，可列举出：相对于作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒100重量%，含有目标成分1~70重量%、高分子1~30重量%、含有目标成分的中空颗粒用添加剂1~90重量%的颗粒(更优选含有目标成分5~50重量%、高分子1~40重量%、含有目标成分的中空颗粒用添加剂5~80重量%的颗粒；进一步优选含有目标成分10~40重量%、高分子10~40重量%、含有目标成分的中空颗粒用添加剂10~70重量%的颗粒；最优选含有目标成分15~30重量%、高分子10~30重量%、含有目标成分的中空颗粒用添加剂20~60重量%的颗粒)，且用作原料的高分子的优选平均粒径相对于用作原料的目标成分与其它添加剂的混合粉末的平均粒径为10倍以上(优选为15倍以上、更优选为25倍以上)的颗粒。

制造方法

本发明的利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法包括：(1)制备包含目标成分和高分子的内核的工序；以及(2)向该内核添加能够包衣的微粒，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂一边进行包衣的工序。本发明的利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法是简便且包衣性(包衣时间和覆盖率)良好的方法。

本发明的(1)制备包含目标成分和高分子的内核的工序可通过将“高分子”和“目标成分”以粉末的形式投入至造粒机中，在特定的混合/造粒条件下，一边喷雾特定量的溶剂一边造粒来进行，能够获得湿粉状态的核颗粒。

本发明的(2)向内核添加能够包衣的微粒，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂一边包衣的工序可通过在特定的包衣条件下一边对上述湿粉状态的核颗粒喷雾能够溶解特定量的高分子的溶剂一边包衣来进行。所得湿粉状态的颗粒可通过流化床干燥等来进行干燥。

作为包衣方法，可以从具有用于使核颗粒在包衣中转动这一功能的造粒方法中适当选择。可以使用例如搅拌造粒法、混合搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法、选转搅拌流化床造粒法、选转造粒法来制造。其中，优选使用搅拌造粒法、混合搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、高速混合搅拌造粒法。作为搅拌造粒、混合搅拌造粒等所使用的造粒机，可列举出例如转筒混合机(Nippon Eirich公司制)、万能混合机(Shinagawa MachineryWorks公司制)、超级混合机(Kawata Mfg公司制)、FM混合机(Nippon Coke & Engineering公司制)、SPG系列(Fuji Paudal公司制)、立式造粒机(バーチカルグラニュレーター)(例如FM-VG-05型、FM-VG-100型、Powrex公司制)、高速搅拌混合造粒机Pharma Matrix(株式会社奈良机械制作所制)、高速混合机(FUKAE POWTEC公司制)、GRANUMEIST(Freund公司制)、New-Gra Machine(Seishin Enterprise公司制)、Triple Master(Shinagawa MachineryWorks公司制)等。本发明中，单纯的流化床造粒法的干燥效率过高，包衣不会进行，故不优选。

作为干燥方法，可以适当选择自身公知的方法。可列举出例如基于盘式干燥机、流化床的干燥等，从制造性的观点出发，优选为基于流化床的干燥。

作为混合方法，只要是具有混合功能的方法就可以适当选择。可以使用例如转鼓混合机、V型混合机、W型混合机等扩散式混合机；螺条混合机、诺塔混合机、行星混合机等对流式混合机。

作为压片方法，只要是具有将粉末压缩成形这一功能的方法就可以适当选择。可列举出例如分类为片剂压制的压片装置。需要说明的是，也可以通过外部润滑法向本发明的片剂中添加润滑剂。

本发明的“溶剂”是指在药品、准药品、化妆品、食品等领域中可接受的全部溶剂，只要能够溶解所使用的高分子即可。从将经包衣的含有目标成分的中空颗粒用作药品的观点出发，优选为在药品中可接受的溶剂。这种溶剂可根据目标成分、高分子、添加剂的种类等来适当选择，可以混合使用多种溶剂。

作为本发明的“溶剂”，可列举出例如水、醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等任选被取代的低级烷醇)、酮系溶剂(例如丙酮、甲乙酮等低级烷基酮)、酯系溶剂(例如乙酸乙酯等乙酸的低级烷基酯)和它们的混合溶剂。

具体而言，在本发明中，作为高分子而使用水溶性高分子时，作为溶剂可以使用能够溶解该高分子的溶剂(例如水、含水醇系溶剂等)，可特别适合地使用水或含水乙醇。此外，作为高分子而使用水不溶性高分子时，作为溶剂可以使用能够溶解该高分子的溶剂(例如醇系溶剂、酮系溶剂、酯系溶剂等)，对于胃溶性高分子、肠溶性高分子、壳聚糖等高分子而言，也全部可以使用能够溶解该高分子的溶剂(例如醇系溶剂、更具体为乙醇)来作为溶剂。

本发明的溶剂用量因目标成分、高分子的种类、量等而异，通常相对于构成颗粒的各成分的总量100重量%，为5~60重量%、优选为10~53重量%、更优选为10~40重量%、进一步优选为15~40重量%。在包含目标成分和高分子的粉末状混合物中的添加优选通过喷雾来进行。

本发明的溶剂喷雾可以使用通常在造粒时使用的喷枪来进行。具体而言，可列举出针状喷枪(Tomita engineering公司制)等。为了提高造粒物的收率，优选的是：对除了造粒容器内的粉末之外的部分、换言之造粒容器内壁等的喷雾尽可能少，且对造粒容器内的粉末的尽可能大的范围喷雾溶剂。

使用含有目标成分的中空颗粒用添加剂时，在制造经包衣的含有目标成分的中空颗粒的方面，重要的是用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的平均粒径。此时，优选的是：用作原料的高分子的平均粒径相对于用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的平均粒径为5倍以上、优选为10倍以上、进一步优选为15倍以上、特别优选为25倍以上。此外，优选的是：通常为1000倍以下，优选为500倍以下、更优选为100倍以下。

进而，优选用作原料的高分子的粒度分布与用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的粒度分布不重叠。具体而言，例如用作原料的高分子的体积基准测定中的累积10%粒径D10优选大于用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的累积90%粒径D90。换言之，用作原料的高分子的累积10%粒径D10较之用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的累积90%粒径D90优选为1倍以上(即，高分子与目标成分的粒度分布比(D10/D90)为1倍以上)，更优选为2倍以上，进一步优选为4倍以上。此外，优选的是：通常为500倍以下，优选为250倍以下，更优选为50倍以下。

例如，用作原料的高分子的体积基准测定中的累积50%粒径D50优选大于用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的累积50%粒径D50。换言之，用作原料的高分子的累积50%粒径D50较之用作原料的目标成分与含有目标成分的中空颗粒用添加剂的混合粉末的累积50%粒径D50优选为1倍以上(即，高分子与目标成分的粒度分布比(D50/D50)为1倍以上)，更优选为2倍以上，进一步优选为4倍以上。此外，优选的是：通常为500倍以下，优选为250倍以下，更优选为50倍以下。

本发明的“长径比”是指颗粒的短径与长径之比，其成为表示真球度的标准。该长径比通过利用例如下式进行计算来求出。

长径比＝颗粒的长径/颗粒的短径

该颗粒的长径、短径利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

此外，可以使用Millitrac JPA(日机装公司)进行测定。

本发明的“粒度分布幅度”通过粉体颗粒的体积基准测定中的累积90%粒径D90与累积10%粒径D10之比(D90/D10)来求出。经包衣的含有目标成分的中空颗粒可通过调节高分子的粒径来简便地调节粒度分布，可以制造例如粒度分布幅度狭窄的颗粒组。该粒度分布幅度利用激光衍射式粒度分布测定装置(Powrex公司制、Particle Viewer)按照体积基准进行测定。

本发明中，“粒度分布幅度狭窄”是指：具体的粒度分布幅度(D90/D10)为6.0以下、优选为5.0以下、更优选为4.0以下、进一步优选为3.0以下。

中空颗粒的强度可以利用颗粒壳强度进行评价。本发明中的“颗粒壳强度”通过利用下式进行计算来求出。

颗粒壳强度[MPa]＝2.8P/(π×d²-π×d’²)×1000

P：颗粒的破坏试验力[mN]、d：经包衣的含有目标成分的中空颗粒的直径[μm]、d’：中空部的直径[μm]

该颗粒的破坏试验力、经包衣的含有目标成分的中空颗粒的直径利用岛津微小压缩试验机MCT-W500(岛津制作所制)进行测定。

本发明中的“中空部的直径”通过利用下式进行计算来求出。

中空部的直径[μm]＝(中空部的长径＋中空部的短径)/2

该颗粒的中空部的长径、短径利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

本发明中，期望作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒(作为代表例，参照WO2014/030656中记载的“含有药物的中空颗粒”)具有在为了赋予追加功能而使用流化床造粒机、进而对于颗粒的机械强度而言必须的各种微粒包衣装置等来覆盖功能性高分子等时也可有效地覆盖而不发生缺损、即使制成片剂也可维持中空而不被压扁那样的充分的颗粒强度。在目标成分为药物的情况下，是指含有药物的中空颗粒，在食品的成分、其它成分的情况下，也可以同样地换称。

经包衣的含有目标成分的中空颗粒具有充分的颗粒强度。该经包衣的含有目标成分的中空颗粒具有中空部，因此，在通常的颗粒强度的测定方法中，中空部和固态物也被计算在内，因此无法正确地评价，因而，可以利用不包括中空部分在内的颗粒壳强度来进行测定。具体而言，本发明中的“充分的颗粒强度”是指经包衣的含有目标成分的中空颗粒的颗粒壳强度为2.0MPa以上、优选为3.0MPa以上、更优选为4.0MPa以上、进一步优选为5.0MPa以上。

本发明中的“经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径”通过利用下式进行计算来求出。

经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径通过利用下式进行计算来求出。

经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径[μm]＝(颗粒的长径＋颗粒的短径)/2

关于该颗粒的长径、短径，利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

本发明的“壳厚度”通过利用下式进行计算来求出。

壳厚度[μm]＝(经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径-中空部的直径)/2

该经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径、中空部的直径利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

本发明的“壳厚度率”通过利用下式进行计算来求出。

壳厚度率[%]＝(壳厚度/(经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径/2))×100

该经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

本发明的“中空的体积比率”通过利用下式进行计算来求出。

中空的体积比率[%]＝(4/3×π×(中空部的直径/2)³)/(4/3×π×(经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径/2)³)×100

该经包衣的含有目标成分的中空颗粒的粒径、中空部的直径利用台式微型CT扫描仪(SKYSCAN公司制、SKYSCAN1172)非破坏性地进行测定，并使用10次测定得到的平均值。

本发明的“高分子与目标成分的粒度分布比(D50/D50)”通过利用下式进行计算来求出。

高分子与目标成分的粒度分布比(D50/D50)＝高分子的D50/目标成分的D50

本发明的“高分子相对于目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D50/D50)”通过利用下式进行计算来求出。

高分子相对于目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D50/D50)＝高分子的D50/目标成分与其它添加剂的混合粉末的D50

该高分子、目标成分、目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布利用激光衍射式粒度分布测定装置(Powrex公司制、Particle Viewer)或激光衍射式粒度分布测定装置(岛津制作所制的SALD-3000J、SYMPATEC公司制的HELOS&RODOS)按照体积基准进行测定。

本发明的“高分子与目标成分的粒度分布比(D10/D90)”通过利用下式进行计算来求出。

高分子与目标成分的粒度分布比(D10/D90)＝高分子的D10/目标成分的D90

本发明的“高分子相对于目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D10/D90)”通过利用下式进行计算来求出。

高分子相对于目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布比(D10/D90)＝高分子的D10/目标成分与其它添加剂的混合粉末的D90

该高分子、目标成分、目标成分与其它添加剂的混合粉末的粒度分布利用激光衍射式粒度分布测定装置(Powrex公司制、Particle Viewer)或激光衍射式粒度分布测定装置(岛津制作所制的SALD-3000J、SYMPATEC公司制的HELOS&RODOS)按照体积基准进行测定。

此外，本发明还涉及经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造方法和利用该方法而制造的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，所述制造方法的特征在于，其包括：一边对包含目标成分和高分子的粉末状混合物喷雾能够溶解高分子的溶剂，一边造粒的工序。

目标成分、高分子、能够溶解高分子的溶剂可例示出与针对经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造方法而如上所述的物质相同的物质。在该方法中，根据需要也可以含有其它添加剂，作为其它添加剂，可例示出与针对经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造方法而如上所述的添加剂相同的添加剂。

造粒方法、干燥方法、溶剂的喷雾方法等可例示出与针对经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造方法而如上所述的方法相同的方法。

作为现有方法的使用了流化床造粒机的方法中，包衣时间需要数天以上，与此相对，若使用本发明的制造方法，则包衣时间为1小时以内。由于能够在短时间内进行包衣，因此，生产效率提高。

此外，对于经包衣的含有目标成分的中空颗粒而言，无论包衣用微粒的种类如何，均可通过控制包衣量来控制核颗粒所包含的高分子的功能。例如，若核颗粒使用具有缓释性的高分子，则可通过控制包衣量来制造具有任意缓释分布(任意的50%溶出时间)的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。同样地，通过使核颗粒使用具有肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性的高分子，能够任意地控制这些功能。

此外，作为包衣用微粒，通过选择具备光稳定化功能的微粒，能够抑制核颗粒所包含的目标成分因光而发生分解。作为具备光稳定化功能的微粒，可列举出例如氧化钛、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁黑、色素等。

(3)药品组合物及其用途

本发明涉及用于治疗和/或预防消化器官系疾病或消化器官系症状的药品组合物、治疗剂和/或预防剂，其包含：包含本发明目标成分的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，前述消化器官系疾病优选为便秘型过敏性肠综合征(IBS)或慢性便秘症。作为前述包含本发明药物的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，可优选列举出上述(v)经包衣的含有目标成分的中空颗粒。作为前述药品组合物、治疗剂和/或预防剂，可优选列举出包含上述(2)经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制剂。

本发明中，“预防”是指对于在给药时刻疾病未发病或健康状态未恶化的健康人给药作为有效成分的本发明目标成分的行为，“预防剂”是对这种健康人给药的制剂，其以例如防止疾病发病作为目的，期待其尤其对于以前有过疾病症状的人、认为罹患疾病的风险正在增加的人是合适的。“治疗”是指被医生诊断为疾病已经发病的人(患者)给药作为有效成分的本发明目标成分的行为，“治疗剂”是对这种患者给药的制剂，其以例如减轻疾病或症状、不使疾病或症状恶化、或者恢复至疾病发病前的状态作为目的。此外，即使给药目的是防止疾病或症状的恶化，只要被给药的是患者，就是治疗行为。

本发明中，作为“消化器官系疾病或消化器官系症状”，具体而言，可列举出以下(i)~(iii)的疾病或症状：

(i)例如，过敏性肠综合征、弛缓性便秘、习惯性便秘、慢性便秘、由吗啡或抗精神病药等药剂诱发的便秘、帕金森氏病伴有的便秘、多发性硬化伴有的便秘、糖尿病伴有的便秘、或者由造影剂导致的便秘或排便障碍(作为内窥镜检查或钡灌肠X射线检查时的预处置)等消化器官系的疾病；

(ii)功能性消化不良、急性/慢性胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃神经官能症、术后的麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、非弥漫性胃食道逆流病、NSAID溃疡、糖尿病性胃轻瘫、胃切除术后综合征或假性肠梗阻等消化器官系的疾病；以及

(iii)上述(i)和(ii)中记载的消化器官系疾病、硬皮症、糖尿病、食管/胆道系疾病中的食欲不振、恶心、呕吐、腹胀感、上腹部不适感、腹痛、烧心或嗳气等消化器官系的症状。

作为本发明的目标成分的给药形态，可以为经口给药或非经口给药中的任一者。给药量因给药方法、患者的症状/年龄等而异，通常为0.01~30mg/kg/天、优选为0.05~10mg/kg/天、进一步优选为0.1~3mg/kg/天的范围。作为给药量的其它优选方案，可列举出：通常为0.01mg~1000mg/天、优选为0.1mg~500mg/天、更优选为0.5mg~300mg/天、进一步优选为1mg~200mg/天、最优选为5mg~100mg/天的范围。1天的给药次数为1次或1天内多次，例如，每次给药1、2或3剂量。

作为经口给药用制剂的剂型，可列举出例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮剂(水性悬浮剂、油性悬浮剂)或乳剂等，作为非经口给药用制剂，可列举出例如注射剂、点滴剂、栓剂(直肠内给药剂)、经鼻剂、舌下剂、经皮吸收剂[洗剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、胶体剂、凝胶剂、贴剂(膏药贴(tape)、经皮贴片制剂(transdermal patch formulation)、泥敷剂(poultice)等)、外用散剂等]等。

本发明的目标成分优选以本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒或制剂的形式进行经口给药。更优选的是：作为经口给药用制剂的剂型，如包含上述(2)经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制剂中记载的那样，可列举出片剂。进而，作为片剂，可优选列举出口腔内崩解片。

包括：为了治疗本说明书中记载的疾病而将本化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物或溶剂合物、或者本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒、制剂或药品组合物依次或同时与1种或多种下述其它药剂组合并给药的联合疗法。

具体而言，在伴有便秘的消化器官系疾病的情况下，可列举出例如硫酸镁、氧化镁、枸橼酸镁等盐类泻药；例如丁二酸二辛基磺酸钠、鼠李蒽酚等润湿性泻药；例如羧甲纤维素等容积性泻药；例如便塞停、匹可硫酸、番泻叶、番泻苷等大肠刺激性泻药；例如蓖麻油等小肠刺激性泻药；例如Magcorol、Niflec等肠道清洗剂等。

在功能性消化不良、急性/慢性胃炎、反流性食管炎、非弥漫性胃食道逆流症、糖尿病性胃轻瘫、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID溃疡、胃神经官能症、术后的麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切除术后综合征或假性肠梗阻等消化器官系的疾病中，可列举出例如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等质子泵抑制剂；例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等组胺H₂受体抑制剂等抗酸剂；例如莫沙必利、多潘立酮等消化道功能调节剂、胃粘膜保护剂、肠道调节剂等。

实施例

以下，列举出实施例、试验例和比较例，更具体地说明本发明，但本发明不限定于它们。此外，可以在不超过本发明范围的范围内变更本发明。需要说明的是，在以下的实施例、试验例和比较例中示出的化合物名称未必基于IUPAC命名法。

本实施例、试验例和比较例中，在没有特别记载的情况下，溶剂中的%表示(W/W%)，颗粒中的%表示重量%。

本实施例和比较例中使用的成分只要没有特别记载则使用以下成分。

甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RSPO)：Evonik Degussa Japan公司

干燥甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L100-55)：Evonik Degussa Japan公司

甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Eudragit E100)：Evonik Degussa Japan公司

羟丙基纤维素(HPC-L)：日本曹达公司

氢化蓖麻油(Lubriwax-101)：Freund公司

滑石(NANO ACE(注册商标) D-1000)：日本滑石公司

滑石(Micro Ace(注册商标) P-3)：日本滑石公司

滑石(高级滑石MSP)：日本滑石公司

滑石(重质滑石H)：日本滑石公司

结晶纤维素(Ceolus PH-F20JP)：旭化成化学公司

结晶纤维素(Ceolus PH-101)：旭化成化学公司

结晶纤维素(Ceolus UF-702)：旭化成化学公司

结晶纤维素(Ceolus KG-1000)：旭化成化学公司

PEARLITOL FLASH(D-甘露醇80%、玉米淀粉20%的预混品)：Roquette Japan公司

玉米淀粉(Corn starch XX16)：日本食品化工公司

藻酸(Alginic acid G)：Kimica公司

三氧化二铁(Red Ferric Oxide S)：癸巳化成公司

氧化铁黄(Yellow Ferric Oxide)：三荣源FFI公司

氧化钛(Titanium oxide(NA61)：Toho Titanium公司

硬脂酸镁(Magnesium stearate)：太平化学产业公司

D-甘露醇(NONPAREIL 108 200)：Freund公司

D-甘露醇(PEARLITOL 25C)：Roquette Japan公司

D-甘露醇(PEARLITOL 200SD)：Roquette Japan公司。

<试验方法>

本实施例、试验例和比较例中的试验方法如下所示。

(粒度分布)

目标成分、高分子、其它添加剂、目标成分与其它添加剂的混合粉末、所得经包衣的含有目标成分的中空颗粒、能够包衣的微粒的粒度分布利用激光衍射式粒度分布测定装置(Powrex公司制、PARTICLE VIEWER)或激光衍射式粒度分布测定装置(SYMPATEC公司制、HELOS & RODOS)并按照体积基准进行测定。

(经包衣的含有目标成分的中空颗粒的外观)

颗粒的外观利用扫描型电子显微镜(日立制作所制、S-3400N型)进行观察。

(经包衣的含有目标成分的中空颗粒截面的显微拉曼成像测定)

颗粒的截面利用显微拉曼成像测定装置(HORIBA Jobin Yvon GmbH, Lab RAMARAMIS)进行测定。

<原料药>

本实施例、试验例和比较例中使用的原料药只要没有特别记载，则使用以下的物质。

唑尼沙胺(1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰胺、以下记作化合物A)

硝苯地平(3,5-二甲基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐、以下记作化合物B)

N-乙基-7,8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N-(苯甲基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺(化合物C)

(S)-4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物D)

对乙酰氨基酚(N-(4-羟基苯基)乙酰胺、以下记作化合物E)、

无水咖啡因(1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮、以下记作化合物F)、

氟哌啶醇(4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-丁烷-1-酮、以下记作化合物G)

实施例1 <包衣量不同的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造>

实施例1-1~3中，制造包衣量不同的本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。包衣量如表1所示那样地选择5重量%、10重量%、20重量%。首先，按照表1制造包衣用核颗粒。换言之，将表1记载量的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和化合物A以粉末的形式投入至高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中。其后，在表2-1所示的混合/造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边造粒，得到湿粉状态的包衣用核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中以粉末的形式投入相对于投料量为5、10、20重量%的作为包衣用添加剂的滑石(Micro Ace(注册商标) P-3)，在表2-1所示的包衣造粒条件下使颗粒和粉末发生转动，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的经包衣的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到实施例1-1~3的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。将所得颗粒的包衣时间、制造耗费的时间示于表13。将实施例1-1中得到的颗粒的外观示于图2。此外，将实施例1-3中得到的颗粒的显微拉曼成像测定结果示于图17。图17示出在颗粒中包含目标成分，且包衣微粒的滑石对颗粒表面进行了包衣。

<拉曼成像测定条件>

激光波长：633nm

光栅：600

物镜：50倍

累积次数：2次

累积时间：5秒。

[表1]

。

[表2-1]

。

比较例1 包衣用核颗粒的制造

比较例1中，与实施例1同样地按照表1记载的配方比和投料量，仅制造未进行包衣的颗粒、换言之包衣用核颗粒。与实施例1同样地对湿粉状态的包衣用核颗粒进行造粒后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)对湿粉状态的包衣用核颗粒进行流化床干燥，得到比较例1的包衣用核颗粒。将所得颗粒的外观示于图1。此外，将比较例1中得到的颗粒的显微拉曼成像测定结果示于图18。示出了在颗粒中包含目标成分。此外，比较例1和实施例1中使用的核颗粒、目标成分、高分子和添加剂的粒径如表2-2所示。

<拉曼成像测定条件>

激光波长：633nm

光栅：300

物镜：20倍

累积次数：1次

累积时间：5秒。

[表2-2]

比较例1、化合物A、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(残留在100号上)和滑石的粒径

	D10	D50	D90
				比较例1	94.1	248.9	290.0
化合物A (JM粉碎品)	0.73	1.99	5.16
				甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(残留在100号上)	94.1	181.5	290.0
滑石(Micro Ace P-3)	1.0	3.5	8.3

实施例2<包含包衣量不同的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的片剂的制造>

使用实施例1-1~3中得到的颗粒，按照表3的配方比和投料量，称量添加剂并混合和压片，制造实施例2-1~2-3的片剂。将所得颗粒的包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

具体而言，按照表3进行称量，使用塑料袋进行手工混合。将所得混合粉末用压片机TB-20H(NPA系统)进行压片(圆片、Φ9.0MM、26mg、压片压力：6KN)。

[表3]

。

比较例2<包含包衣用核颗粒的片剂的制造>

与实施例2同样地按照表3的配方比和投料量，称量添加剂并混合和压片，制造包含通过比较例1制造的包衣用核颗粒的片剂、即比较例2。

试验例1 <包含包衣量不同的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的片剂的溶出试验>

使用比较例2和实施例2中制造的片剂来进行溶出试验。基于第十六版修订日本药典的溶出试验法桨法，作为试验液而使用37℃/900ML的水，以50RPM的转速进行测定。测定时间设为10、15、30、45、60、90、120、360、720、1080、1440分钟，将取样液用过滤器进行过滤，利用HPLC进行测定，算出溶出率。

<HPLC测定条件>

检测器：紫外可见分光检测器

测定波长：285NM

柱：WATERS ACQUITY UPLC C18[2.1MMΦ×30MM]

柱温度：40℃

流量：0.5ML/MIN

注入量：5ΜL

样品冷却器：25℃

注射器清洗液：水/乙腈混液＝1/1

流动相：水/乙腈混液＝4/1。

将比较例2和实施例2-1~2-3中得到的片剂的溶出试验结果示于图3，将包衣前后的50%溶出时间之比示于表13。溶出时间延长了4倍以上，在包衣量增大的同时，颗粒的释放控制能力增大。

实施例4 <使用仅粒径不同的能够包衣的微粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造>

实施例4中，制造能够包衣的微粒的粒径不同的本发明的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

作为粒径不同的能够包衣的微粒，使用滑石(NANO ACE(注册商标)D-1000、中值粒径约为1μM)、滑石(Micro Ace(注册商标) P-3、中值粒径约为5μM)、滑石(高级滑石MSP、中值粒径约为12μM)、滑石(重质滑石H、中值粒径约为20μM)。

按照表5中记载的配方比和配方量，利用与实施例1相同的方法，制造实施例4-1~4-3。具体而言，将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的粒度调整品(残留在100号上的级分)投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表5所示的混合造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中按照表5投入能够包衣的微粒、即滑石(NANO ACE(注册商标)D-1000)或滑石(Micro Ace(注册商标) P-3)或滑石(高级滑石MSP)或滑石(重质滑石H)，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到实施例4-1~4-3的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

[表5]

。

试验例3 <能够包衣的微粒的粒径不同的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的溶出试验>

使用实施例4中制造的颗粒和比较例1中制造的颗粒，进行溶出试验。将进行了试验的制剂的列表示于表6。试验条件与试验例1同样地进行。将结果示于图4。将所得颗粒的包衣率、包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

针对使用全部粒径的能够包衣的微粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，将包衣前后的50%溶出时间之比示于表13。溶出时间延长了19倍以上，得到释放速度抑制效果。

[表6]

。

实施例5 <使用粒径/水溶性/湿润性/溶胀性分别不同的颗粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒>

实施例5中，制造使用非水溶性的粒径/形状/溶胀性不同的颗粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

关于所使用的颗粒的粒径/水溶性/形状/溶胀性，示于表7。

按照表8中记载的配方比和配方量，利用与实施例1相同的方法，制造实施5-1~5-5。具体而言，将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的粒度调整品(残留在100号上的级分)投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中按照表8投入能够包衣的微粒、即氢化油或硬脂酸镁或硬脂富马酸钠或氧化钛或结晶纤维素(Ceolus PH-F20JP)，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到实施例5-1~5-5的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。将所得颗粒的包衣率、包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

[表7]

表7

物质名称

品名

制造商

有机/无机

水溶性

形状

溶胀

粒径(中值粒径)

氢化油

Lubriwax-101

Freund公司

有机

不溶

无定形

×

22μm

硬脂酸镁

植物性硬脂酸镁

Taihei Chemical公司

有机盐

不溶

无定形

×

7μm

硬脂富马酸钠

PRUV®

JRS Pharma公司

有机

不溶

无定形

×

22μm

滑石

Micro Ace P-3

Nippon Talc公司

无机

不溶

圆盘状

×

5μm

氧化钛

氧化钛 NA61

Toho Titanium公司

无机

不溶

球状

×

1μm

结晶纤维素

PH-F20JP

Asahi KaseiChemicals公司

有机

不溶

纤维状

○

20μm

藻酸

Alginic acid G(JM粉碎)

Kimica公司

有机

可溶

无定形

×

20μm

[表8-1]

。

[表8-2]

。

试验例4 <使用粒径/水溶性/湿润性/溶胀性分别不同的颗粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的溶出试验>

使用实施例5中制造的经包衣的含有目标成分的中空颗粒进行溶出试验。进行了试验的制剂的列表示于表8。试验条件与试验例1同样地进行。将结果示于图5，将包衣前后的50%溶出时间之比示于表13。溶出时间延长了2倍以上，针对将非水溶性的颗粒用作能够包衣的微粒而得的全部经包衣的含有目标成分的中空颗粒，确认到构成核颗粒的高分子的释放控制功能的提高。

实施例6 <对水溶性颗粒进行了包衣的颗粒>

在实施例6中，制造对水溶性颗粒进行了包衣的颗粒。关于所使用的水溶性颗粒(藻酸)的粒径/水溶性/形状/溶胀性，示于表7。

按照表8中记载的配方比和配方量，利用与实施例1相同的方法，制造实施例6。具体而言，将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的粒度调整品(残留在100号上的级分)投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中，按照表8投入能够包衣的微粒、即藻酸，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到实施例6的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。将所得颗粒的包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

实施例7 <使用构成高分子不同的包衣用核颗粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造>

在实施例7中，进行使用构成高分子不同的包衣用核颗粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的制造。

按照表9中记载的配方比和配方量，利用与实施例1相同的方法，制造实施7-1、7-2。具体而言，将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100的粒度调整品(60-100号级分)或干燥甲基丙烯酸酯共聚物L100-55的粒度调整品(150-200号级分)投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中，按照表9投入能够包衣的微粒、即滑石(Micro Ace P-3)，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到实施例7-1、7-2的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。将所得颗粒的包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

[表9]

。

比较例7 <构成核颗粒的高分子不同的包衣用核颗粒的制造>

比较例7中，使用由胃溶性高分子或肠溶性高分子构成的包衣用核颗粒来制造作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒。

按照表9中记载的配方比和配方量，利用与实施例1相同的方法，制造比较例7-1、7-2。具体而言，将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E100的粒度调整品(60-100号级分)或干燥甲基丙烯酸酯共聚物L100-55的粒度调整品(150-200号级分)投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到比较例7-1、7-2的作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒。

实施例8 <包含使用构成高分子不同的包衣用核颗粒而制造的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的片剂的制造>

使用实施例7-1中得到的经包衣的颗粒，按照表10的配方比和投料量，称量添加剂并混合和压片，制造实施例8-1的片剂。

具体而言，按照表10进行称量，使用塑料袋进行手动混合。将所得混合粉末利用压片机TB-20H(NPA系统)进行压片(平片、Φ8mm、压片压：6kN)。所制作的片剂按照试验例1进行溶出试验。

[表10]

。

比较例8<包含构成核颗粒的高分子不同的包衣用核颗粒的片剂的制造>

与实施例8同样地按照表10的配方比和投料量，称量添加剂并混合和压片，制造包含比较例7中制造的包衣用核颗粒的片剂、即比较例8-1、8-2。

<试验例5> 使用构成高分子不同的包衣用核颗粒得到的含有目标成分的中空颗粒和片剂的溶出试验

使用实施例7-2中制造的颗粒和实施例8-1和比较例8-1、8-2中制造的片剂，进行溶出试验。试验条件与试验例1同样地进行。将结果示于图6~9。

无论高分子的种类如何，通过进行本申请的包衣，均能够提高构成核颗粒的高分子的功能。

实施例9 <硝苯地平光稳定化颗粒的制造>

按照表11的配方比和投料量，将化合物B和羟丙基纤维素(HPC-L)的粒度调整品(60-100号)140g投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾95%乙醇水溶液165g一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中投入能够包衣的微粒、即氧化钛(NA61)78g，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾95%乙醇水溶液28g一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥。制造2次该包衣用核颗粒，将其中的800g和氧化钛179.2g、三氧化二铁11g投入至搅拌造粒机中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾95%乙醇水溶液130g一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到经包衣的含有目标成分的中空颗粒910g。将所得颗粒的包衣率、包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

[表11]

。

比较例9 <硝苯地平颗粒的制造>

利用与实施例9相同的方法来制造硝苯地平颗粒。将化合物B和羟丙基纤维素(HPC-L)的粒度调整品(60-100号)140g投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾95%乙醇水溶液178g一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到比较例9。

试验例6 <光稳定性试验>

将通过实施例9和比较例9而制造的颗粒投入至光稳定性试验器(LT-120型、长野科学公司制)中，以3000Lux/hr且总照度计照射60万Lux・hr、120万Lux・hr。照射后的颗粒按照第十六版修订日本药典的硝苯地平定量法来测定含量。具体而言，准确地测量0.12mg相当量的颗粒，使其溶解于甲醇，准确地制成200mL。准确地量取该液体5mL，添加甲醇并准确地制成100mL。利用紫外可见吸光度测定法对该液体进行试验，测定波长350nm的吸收波长下的吸光度A。由测得的吸光度和下式计算硝苯地平的量。试验结果示于图10。在包衣有作为遮光成分的氧化钛和三氧化二铁的实施例9中，确认到光稳定性的提高。

硝苯地平的量(mg)=A/142.3×40000。

实施例10<多种原料药配合颗粒>

按照表12的配方比和投料量，将化合物A和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(100-140号)投入至高速搅拌造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中，在表2-1所示的混合造粒条件下，一边喷雾95%乙醇水溶液165g一边造粒，得到湿粉状态的核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中投入能够包衣的微粒、即化合物C 51g，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾95%乙醇水溶液11g一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)进行流化床干燥，得到经包衣的含有目标成分的中空颗粒。将外观和截面图示于图11。将所得颗粒的包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

[表12]

。

[表13]

。

本发明中，进行了短时间且有效的包衣，可理解其实现了缓释化。

能够包衣的微粒的粒径如表14所示。

[表14]

。

实施例11

按照表15制造包衣用核颗粒。换言之，将表15记载量的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RSPO)和化合物E、F或G以粉末的形式投入至高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中。其后，在表2-1所示的混合/造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，得到湿粉状态的包衣用核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中，以粉末的形式投入相对于投料量为40重量%的作为包衣用添加剂的滑石(Micro Ace(注册商标) P-3)，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的经包衣的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到实施例11-1、11-2、11-3的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

比较例11

比较例11-1、11-2、11-3中，与实施例11同样地按照表15中记载的配方比和投料量，仅制造未进行包衣的颗粒、换言之包衣用核颗粒。与实施例1同样地对湿粉状态的包衣用核颗粒进行造粒后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的包衣用核颗粒进行托盘干燥，得到比较例11-1、11-2、11-3的包衣用核颗粒。

[表15]

。

实施例11-1、11-2、11-3的化合物E、化合物F、化合物G的投料量中的方括号内的数值表示将总计量设为1000g时的量。

实施例11A

按照表15A来制造包衣用核颗粒。换言之，将表15A记载量的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RSPO)和化合物A以粉末的形式投入至高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中。其后，在表2-1所示的混合/造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，得到湿粉状态的包衣用核颗粒。在上述工序之后，向装有该核颗粒的高速搅拌造粒机中以粉末的形式投入相对于投料量为40重量%的作为包衣用添加剂的滑石(Micro Ace(注册商标) P-3)，在表2-1所示的包衣造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的经包衣的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到实施例11A-1、11A-2的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

比较例11A

比较例11A-1、11A-2、11A-3中，与实施例11A同样地按照表15A中记载的配方比和投料量，仅制造未进行包衣的颗粒、换言之包衣用核颗粒。与实施例1同样地对湿粉状态的包衣用核颗粒进行造粒后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的包衣用核颗粒进行托盘干燥，得到比较例11A-1、11A-2、11A-3的包衣用核颗粒。

[表15A]

。

比较例12A

按照表16A来制造包衣用核颗粒。换言之，将表16A记载量的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RSPO)和化合物A以粉末的形式投入至高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中。其后，在表2-1所示的混合/造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到包衣用核颗粒。向装有该核颗粒的Multiplex MP-01型中以粉末的形式投入相对于投料量为20重量%的作为包衣用添加剂的滑石(Micro Ace(注册商标) P-3)，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的经包衣的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到比较例12A的含有目标成分的中空颗粒。

[表16A]

。

比较例12B

按照表16B来制造包衣用核颗粒。换言之，将表16B记载量的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RSPO)和化合物A以粉末的形式投入至高速搅拌型造粒机立式造粒机(FM-VG-05型、容量：5L、Powrex公司制)中。其后，在表2-1所示的混合/造粒条件下，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液，一边造粒，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的作为核颗粒的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到包衣用核颗粒。向装有该核颗粒的Multiplex MP-01型中，以粉末的形式投入相对于投料量为20重量%的作为包衣用添加剂的硬脂富马酸钠，一边喷雾规定液量的95%乙醇水溶液一边进行包衣造粒。其后，使用Multiplex MP-01型(Powrex公司制)，对湿粉状态的经包衣的含有目标成分的中空颗粒进行流化床干燥，得到比较例12B的经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

[表16B]

。

比较例13-1

<含有目标成分的核颗粒>

将表18所记载的原料投入至搅拌造粒机(FM-VG-05、Powrex公司制)中，进行2分钟的预混(搅拌叶片速度为400min^-1、粉碎叶片速度为3000min^-1、混合操作中均在相同搅拌条件下进行)。通过在喷雾无水乙醇的同时进行混合来进行造粒，得到湿粉状态的含有目标成分的核颗粒。将该湿粉颗粒投入至流化床造粒机(MP-01、Powrex公司制)中，使其干燥而得到含有目标成分的核颗粒。进而，向流化床造粒机中添加偏硅酸铝镁并进行混合，得到比较例13-1。

实施例13-1

与比较例13-1同样地制造湿粉状态的含有目标成分的核颗粒后，进行1分钟的干燥混合。接着，将一半量的硬脂富马酸钠在粉末状态下投入至搅拌造粒机中，在喷雾无水乙醇的同时进行混合，并对含有目标成分的核颗粒进行包衣。与上述同样地再次进行1分钟的干燥混合后，添加1/4量的硬脂富马酸钠，在喷雾无水乙醇的同时进行混合，由此进行包衣。进而，添加氧化铁黄与1/4量硬脂富马酸钠的混合物，在喷雾无水乙醇的同时进行混合，由此进行包衣。使包衣颗粒在流化床干燥机中进行干燥。进而，向流化床干燥机中添加偏硅酸铝镁并进行混合，得到实施例13-1。实施例13-1的各原料的投料量如表19记载所示。

实施例13-2、比较例13-2

按照表20来称量各成分，利用V型混合器进行混合。将混合后的压片粉末用旋转压片机进行压片(杵：8mmφ、12R)，得到实施例13-2和比较例13-2。

试验例7

进行实施例13-2、比较例13-2的官能评价(图12)。本实验充分考虑安全性，确认本制剂在口腔内没有生体吸收性，并严格遵守在试验后将其吐出。被试验者设为5人，在口腔内含住各样品，保持至其在口腔内崩解为止，然后吐出。评价在口腔内保持时、吐出时(刚崩解后)、吐出后1分钟时的苦味。设定为可接受苦味、无法接受苦味的两种基准。平均得分为0.5以下时，针对苦味是服用方面没有问题的程度，平均得分为1.0以上时，判断为因苦味而难以服用。

得分“0”：完全不苦

得分“0.5”：略微感觉到苦味

得分“1.0”：苦

得分“1.5”：虽然苦味强，但能够忍耐

得分“2.0”：苦味强，无法忍耐。

苦味评价试验的结果，实施例13-2是可以接受的味道，但比较例13-2的苦味强，是无法接受的味道。

根据试验例7，实施例13-2与比较例13-2相比，可确认到优异的苦味掩蔽效果。可以明确：实施例13-2是具有“高苦味掩蔽性”这一特征的理想制剂。

[表18]

。

[表19]

。

[表20]

。

试验例8 <构成原料药不同的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的溶出试验>

使用实施例11和比较例11中制造的颗粒，进行溶出试验。试验条件与试验例1同样地进行。将结果示于图13~15。将所得颗粒的包衣率、包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

针对作为构成原料药而使用不同原料药的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，将包衣前后的50%溶出时间之比示于表13。化合物D的溶出时间延长了63倍以上，化合物E的溶出时间延长了21倍以上，以及化合物F的溶出时间延长了235倍以上，均获得释放速度抑制效果。

试验例9 <在流化床造粒机中的经包衣的含有目标成分的中空颗粒的溶出试验>

使用比较例12B中制造的颗粒，进行溶出试验。试验条件与试验例1同样地进行。将结果示于图16。将所得颗粒的包衣率、包衣时间、制造耗费的时间示于表13。

针对使用能够包衣的微粒得到的经包衣的含有目标成分的中空颗粒，将包衣前后的50%溶出时间之比示于表13。溶出时间为0.55倍，几乎得不到释放速度抑制效果。

如上所述，使用本发明的优选实施方式例示出本发明，但可理解为本发明的范围应该仅利用权利要求书进行解释。本申请基于日本申请专利2017-254309(2017年12月28日申请)要求优先权，将其内容整体作为参考而援引至本说明书中。可理解为本说明书中援引的专利、专利申请和其它文献应该与具体在本说明书中记载其内容自身同样地，作为对于本说明书的参考而援引其内容。

产业上的可利用性

本发明的颗粒可以在固体药品制剂中利用。

Claims (29)

1.利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒的制造方法，其特征在于，其包括：对包含目标成分和高分子的内核添加能够包衣的微粒，一边使生成的混合物转动，一边喷雾能够溶解高分子的溶剂，一边进行包衣的工序，利用该能够包衣的微粒进行了包衣的该颗粒是经包衣的含有目标成分的中空颗粒。

2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的D90值为100μm以下。

3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的平均粒径为25μm以下。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒的D100值为150μm以下。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的制造方法，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

6.根据权利要求1~5中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸中的1种以上。

7.根据权利要求1~6中任一项所述的制造方法，其中，能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的1种以上。

8.根据权利要求1~7中任一项所述的制造方法，其中，所述目标成分为药品、准药品、化妆品、农药、营养辅助食品或食品。

9.用于对含有目标成分的中空颗粒赋予缓释性、肠溶性、胃溶性、苦味掩蔽性或光稳定性的功能的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

10.用于对含有目标成分的中空颗粒赋予基于至少一种特性的功能的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够赋予该至少一种特性的能够包衣的微粒。

11.用于对含有目标成分的中空颗粒赋予光稳定性的功能的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒是由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

12.用于增强含有目标成分的中空颗粒中的高分子所具有的特性的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由中空部以及包含目标成分和高分子的壳组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

13.用于增强含有目标成分的中空颗粒的缓释性、肠溶性、胃溶性或苦味掩蔽性的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

14.用于使含有目标成分的中空颗粒缓释化的组合物，所述含有目标成分的中空颗粒为由壳和中空部组成的核颗粒，其中，所述组合物包含能够包衣的微粒。

15.根据权利要求8~14中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的D90值为100μm以下。

16.根据权利要求8~15中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的平均粒径为25μm以下。

17.根据权利要求8~16中任一项所述的组合物，其中，能够包衣的微粒的D100值为150μm以下。

18.根据权利要求8~17中任一项所述的组合物，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

19.根据权利要求8~18中任一项所述的组合物，其中，所述能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸。

20.根据权利要求8~18中任一项所述的组合物，其中，所述能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠。

21.根据权利要求8~20中任一项所述的组合物，其中，所述壳包含所述目标成分和所述高分子。

22.根据权利要求8~21中任一项所述的组合物，其中，所述目标成分为药品、准药品、化妆品、农药、营养辅助食品或食品。

23.利用能够包衣的微粒进行了包衣的颗粒，其特征在于，内核层和包衣层包含相同的高分子，该能够包衣的微粒使内核的高分子的性质进一步增强，该内核层包含中空部。

24.根据权利要求23所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的D90值为100μm以下。

25.根据权利要求23或24所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的平均粒径为25μm以下。

26.根据权利要求23~25中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒的D100值为150μm以下。

27.根据权利要求23~26中任一项所述的颗粒，其特征在于，能够包衣的微粒全部通过100mesh的筛。

28.根据权利要求23~27中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒选自纤维素类、硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、油脂、金属氧化物、硬脂富马酸盐和藻酸中的1种以上。

29.根据权利要求23~28中任一项所述的颗粒，其中，能够包衣的微粒选自滑石、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化钛、硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的1种以上。

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