JP2016065021A - イブプロフェン含有粒剤 - Google Patents

Abstract

【課題】イブプロフェンの溶出が制御され、しかも、保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制されたイブプロフェン含有粒剤を提供する。
【解決手段】イブプロフェンを含有する芯粒と、該芯粒に積層された層であって、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有する第１の層と、該第１の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールを含有する第２の層とを備えたイブプロフェン含有粒剤。
【選択図】 図１

Description

本発明は、イブプロフェン含有粒剤に関する。

従来、抗消炎、鎮痛、解熱等の薬理作用を発揮する医薬成分として、イブプロフェンが知られている。イブプロフェンは、ヒト生体内での消失半減期が２時間程度と比較的短いため、これを用いて通常のイブプロフェン含有製剤を製造すると、１日３回の服用が必要となる。しかし、患者の飲み忘れを考慮すれば、服用回数を減らすことが望ましく、このため、イブプロフェンの薬理作用を持続させることが可能な製剤が要望されている。

イブプロフェンの薬理作用を持続させるためには、イブプロフェン含有製剤に徐放化技術を応用することが考えられる。
一般的に、医薬品の製剤設計において、固形製剤から医薬成分としてのイブプロフェンを徐々に溶出する方法としては、イブプロフェンを含有する核剤を、エチルセルロースのような水不溶性高分子のフィルムでコーティングする方法や、ワックス類のような水不溶性添加剤でコーティングする方法や、腸溶性高分子のフィルムでコーティングし、小腸で医薬成分を溶出する方法などが挙げられる。
また、イブプロフェンと、水不溶性高分子やワックス類や腸溶性高分子と、必要に応じて製剤用添加剤とを混合し、水不溶性または水難溶性のマトリックス中にイブプロフェンを分散させることによって、該マトリックスからのイブプロフェンの溶出を制御する方法も挙げられる。

一方、イブプロフェンは、その物理学的特性として昇華性を有している。このため、イブプロフェンを含有する固形製剤では、保存中にイブプロフェンが昇華し、製剤表面にイブプロフェンが移動して、該表面上に棘状の結晶（ウィスカー）が発生するという問題がある。かかるウィスカーの発生により、固形製剤が顆粒剤等の粒剤である場合には、粒剤同士が付着し、凝集が生じる等、外観上、大きな欠点が誘発されることになる。また、該粒剤がガラス瓶等の容器等内に保存されると、昇華したイブプロフェンが瓶の内壁に付着する、という問題も誘発されることになる。

上記事情に鑑み、本発明は、イブプロフェンの溶出が制御され、しかも、保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制されたイブプロフェン含有粒剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、イブプロフェンを含有する芯粒に、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーを含有する溶出制御層を積層し、さらに、マンニトールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する層を積層することによって、得られた粒剤が、イブプロフェンの溶出が制御された徐放性を発揮しつつ、イブプロフェンの昇華によるウィスカー等の発生を抑制し、保存中にイブプロフェンが昇華して外部に放出されることを抑制し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明のイブプロフェン含有粒剤は、
イブプロフェンを含有する芯粒と、
該芯粒に積層された層であって、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有する第１の層と、
該第１の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールを含有する第２の層とを備える。

かかる構成によれば、第１の層によって、粒剤からのイブプロフェンの溶出が制御される。また、第２の層によって、保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制される。
従って、イブプロフェンの溶出が制御され、しかも、保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制される。

また、本発明のイブプロフェン含有粒剤においては、
前記第２の層に積層された層であって、二酸化ケイ素及びマンニトールを含有する第３の層と、該第３の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する第４の層とを備えることが好ましい。

かかる構成によれば、第３の層及び第４の層を備えることによって、上記第２の層によるイブプロフェンの昇華放出抑制を補助し得る。加えて、粒剤の流動性を向上させ得る。

また、本発明のイブプロフェン含有粒剤においては、
前記第２の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する第５の層をさらに備えることが好ましい。

かかる構成によれば、第５の層を備えることによって、第２の層によるイブプロフェンの昇華放出抑制を補助し得る。

以上の通り、本発明によれば、イブプロフェンの溶出が制御され、しかも、保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制されたイブプロフェン含有粒剤が提供される。

本発明の第１実施形態におけるイブプロフェン含有粒剤の層構成を模式的に示す概略断面図 本発明の第２実施形態におけるイブプロフェン含有粒剤の層構成を模式的に示す概略断面図 本発明の第３実施形態におけるイブプロフェン含有粒剤の層構成を模式的に示す概略断面図

以下に、本発明に係るイブプロフェン含有粒剤の実施形態について説明する。

まず、本発明の第１実施形態に係るイブプロフェン含有粒剤について説明する。

本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１は、図１に示すように、イブプロフェンを含有する芯粒３と、該芯粒３に積層された層であって、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有する第１の層５と、該第１の層５に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールを含有する第２の層７と、該第２の層７に積層された層であって、二酸化ケイ素及びマニトールを含有する第３の層９と、該第３の層９に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する第４の層１１とを備える。

芯粒３は、イブプロフェンを含有する粒状の固形物であれば、特に限定されるものではない。該芯粒３としては、例えば、イブプロフェンと、製剤学的に使用可能な賦形剤、崩壊剤、結合剤、及び、流動化剤等から選択される１つ以上の添加剤とを含有するものであってもよい。
かかる芯粒３は、通常の粒剤の製造方法によって製造され得る。

第１の層５は、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有する層である。該第１の層５は、水に不溶性の層であり、イブプロフェン含有粒剤１からのイブプロフェンの溶出を制御する機能を有する溶出制御（徐放性）層である。

アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーとしては、例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーが挙げられ、この市販品としては、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（エボニックデグサジャパン社製）が挙げられる。
第１の層５におけるアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーの配合量は、芯粒３を１００質量部として、６〜１２質量部が好ましく、７〜１１質量部がより好ましく、８〜１０質量部がさらに好ましい。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が挙げられ、この市販品としては、ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業社製）、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業社製）等が挙げられる。
第１の層５におけるヒドロキシプロピルメチルセルースの配合量は、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー１００質量部に対して、７〜１３質量部が好ましく、８〜１２質量部がより好ましく、９〜１１質量部がさらに好ましい。

タルクとしては、通常の市販品を用いることができる。
第１の層５におけるタルクの配合量は、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー１００質量部に対して、７０〜１３０質量部が好ましく、８０〜１２０質量部がより好ましく、９０〜１１０質量部がさらに好ましい。

かかる第１の層５は、例えば、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルース及びタルクを溶媒に分散及び溶解させた分散液を調製し、この分散液を芯粒３にスプレーコーティングすることによって形成され得る。
溶媒としては、精製水等の水が挙げられる。
分散液は、該分散液１００質量部に対してアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーが好ましくは８〜１３質量部、より好ましくは９〜１２質量部、さらに好ましくは１０〜１２質量部含有されるように調製され得る。

第２の層７は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールを含有する層である。当該第２の層７は、イブプロフェンの昇華を抑制し、保存中のイブプロフェン含有粒剤１からイブプロフェンが昇華して外部に放出されることを抑制する機能を有する層である。また、当該第２の層７は、イブプロフェン含有粒剤１の溶出試験において試験液に速やかに溶出し、第１の層５による溶出制御にほとんど影響を与えない層である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、上記第１の層５と同様、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が挙げられ、この市販品としては、ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業社製）、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業社製）等が挙げられる。
第２の層７におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は、これよりも内側の粒（芯粒３及び第１の層５）全体を１００質量部として、１．０〜５．０質量部が好ましく、１．０〜２．５質量部がより好ましく、１．０〜１．４質量部がさらに好ましい。

マンニトールとしては、通常、Ｄ−マンニトールが用いられる。
第２の層７におけるマンニトールの配合量は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００質量部に対して、２６０〜３２０質量部が好ましく、２７０〜３１０質量部がより好ましく、２８０〜３００質量部がさらに好ましい。

かかる第２の層７は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールを溶媒に溶解させた溶解液を調製し、この溶解液を第１の層５にスプレーコーティングすることによって形成され得る。
溶媒としては、精製水等の水や、該水とエタノール等のアルコールとの混合液等が挙げられる。
溶解液としては、該溶解液１００質量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましくは０．８〜３．８質量部、より好ましくは１．３〜３．３質量部、さらに好ましくは１．８〜２．８質量部含有されるように調製され得る。

第３の層９は、二酸化ケイ素及びマンニトールを含有する層である。当該第３の層９は、第２の層７によるイブプロフェンの昇華放出抑制を補助し得る。加えて、粒剤１の流動性を向上させ得る。また、当該第３の層９は、イブプロフェン含有粒剤１の溶出試験において試験液に速やかに溶出し、第１の層５による溶出制御にほとんど影響を与えない層である。

二酸化ケイ素としては、例えば、含水二酸化ケイ素が挙げられる。含水二酸化ケイ素としては、例えば、カープレックス（ＤＳＬジャパン社製）、アドソリダー１０１（フロイント産業社製）等が挙げられる。
第３の層９における含水二酸化ケイ素の配合量は、これよりも内側の粒（芯粒３、第１の層５及び第２の層７）全体を１００質量部として、０．３〜０．９質量部が好ましく、０．４〜０．８質量部がより好ましく、０．５〜０．７質量部がさらに好ましい。

マンニトールとしては、上記第２の層７と同様、通常、Ｄ−マンニトールが用いられる。
第３の層９におけるマンニトールの配合量は、二酸化ケイ素１００質量部に対して、１１０〜１７０質量部が好ましく、１２０〜１６０質量部がより好ましく、１３０〜１５０質量部がさらに好ましい。

かかる第３の層９は、例えば、二酸化ケイ素及びマンニトールを溶媒に分散及び溶解させた分散液を調製し、この分散液を第２の層７にスプレーコーティングすることによって形成され得る。
溶媒としては、精製水等の水や、該水とエタノール等のアルコールとの混合液等が挙げられる。
分散液としては、該分散液１００質量部に対して二酸化ケイ素が好ましくは３．０〜６．０質量部、より好ましくは３．５〜５．５質量部、さらに好ましくは４．０〜５．０質量部含有されるように調製され得る。

第４の層１１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層である。当該第３の層９は、第２の層７によるイブプロフェンの昇華放出抑制を補助し得る。また、当該第４の層１１は、イブプロフェン含有粒剤１の溶出試験において試験液に速やかに溶出し、第１の層５による溶出制御にほとんど影響を与えない層である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、上記第１の層５と同様、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が挙げられ、この市販品としては、ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業社製）、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業社製）等が挙げられる。
第４の層７におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は、これよりも内側の粒（芯粒３、第１の層５、第２の層７及び第３の層９）全体を１００質量部として、０．２〜１．０質量部が好ましく、０．２〜０．６質量部がより好ましく、０．２〜０．４質量部がさらに好ましい。

かかる第４の層１１は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶媒に溶解させた溶解液を調製し、この溶解液を第３の層９にスプレーコーティングすることによって形成され得る。
溶媒としては、精製水等の水や、該水とエタノール等のアルコールとの混合液等が挙げられる。
溶解液としては、該溶解液１００質量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましくは２．０〜８．０質量部、より好ましくは３．０〜７．０質量部、さらに好ましくは４．０〜６．０質量部含有されるように調製され得る。

本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１としては、イブプロフェンを含有する粒剤であれば特に限定されるものではなく、例えば、イブプロフェンを含有する顆粒剤、細粒剤等が挙げられる。顆粒剤としては、日本薬局方第１６改正に記載の顆粒剤等が挙げられる。また、イブプロフェン含有粒剤１の粒径は、例えば、日本薬局方第１６改正 粒度測定法 第２法ふるい分け法によって測定したとき、３００〜１０００μｍであることが好ましく、３００〜８５０μｍであることがより好ましく、３５０〜７００μｍであることがさらに好ましい。
また、芯粒３の粒径は、例えば、日本薬局方第１６改正 粒度測定法 第２法ふるい分け法によって測定したとき、３００〜１０００μｍであることが好ましく、３００〜８５０μｍであることがより好ましく、３５０〜７００μｍであることがさらに好ましい。

続いて、本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１の製造方法について説明する。
本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１は、例えば、以下のようにして製造することができる。

まず、芯粒３を、例えば、以下のようにして製造する。すなわち、例えば、イブプロフェンと、製剤学的に使用可能な上記で例示された添加剤のうち１つ以上の添加剤とを、高速撹拌造粒機に投入して混合する。該混合物に、結合剤を溶解させた溶液を注加して練合して練合物とする。この湿った練合物を押出造粒機で押出造粒して造粒物を得る。得られた造粒物の表面を球形整粒機で滑らかにする処理を施す。かかる表面処理が施された造粒物を流動層乾燥機に投入して流動層乾燥を行った後、得られた乾燥物から、１０００μｍ篩を通過するが３５５μｍ篩を通過しない（篩上に残存する）粒を選別して所望の芯粒３を得る。

次いで、例えばワースター式流動装置を用いて、得られた芯粒３に、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクの水分散液をスプレーコーティングして、芯粒３に第１の層５が積層された粒を得る。当該粒は、第１の層５によってイブプロフェンの溶出が制御された徐放性粒である。

次いで、例えばワースター式流動装置を用いて、上記で得られた第１の層５が積層されてなる徐放性粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールの水溶液をスプレーコーティングして、該徐放性粒の第１の層５にさらに第２の層７が積層された徐放性粒を得ることができる。

次いで、例えばワースター式流動装置を用いて、上記で得られた第２の層７が積層されてなる徐放性粒に、二酸化ケイ素及びマンニトールの水分散液をスプレーコーティングして、該徐放性粒の第２の層７にさらに第３の層９が積層された徐放性粒を得ることができる。

次いで、例えばワースター式流動装置を用いて、上記で得られた第３の層９が積層された徐放性粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液をスプレーコーティングして、該徐放性粒の第３の層９にさらに第４の層１１が積層されてなる徐放性粒を、イブプロフェン含有粒剤１として得ることができる。

本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１によれば、第１の層５によって、該粒剤１からのイブプロフェンの溶出が制御される。また、第２の層７によって、該粒剤１の保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制される。
従って、イブプロフェンの溶出が制御され、しかも、保存中においてイブプロフェンが昇華して外部に放出されることが抑制される。
また、第３の層９及び第４の層１１によって、第２の層７によるイブプロフェンの昇華放出抑制が補助され得る。加えて、粒剤１の流動性を向上させ得る。

次に、本発明の第２実施形態に係るイブプロフェン含有粒剤について説明する。

本実施形態に係るイブプロフェン含有粒剤１は、図２に示すように、第１実施形態に示された芯粒３に第１の層５及び第２の層７が順に積層されたものである。すなわち、第１実施形態のイブプロフェン含有粒剤１から外側の第３及び第４の層を除いたものである。
それ以外は、第１実施形態と同様であるため、説明を繰り返さない。

次に、本発明の第３実施形態に係るイブプロフェン含有粒剤について説明する。

本実施形態に係るイブプロフェン含有粒剤１は、図３に示すように、第１実施形態の芯粒３、第１の層５及び第２の層７に加え、第２の層７に積層された層であって、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する第５の層１３をさらに備える。

当該第５の層１３は、第４の層１１と同様、イブプロフェン含有粒剤１の溶出試験において試験液に速やかに溶出し、第１の層５による溶出制御にほとんど影響を与えない層である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、上記第２実施形態の第４の層１１と同様、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が挙げられ、この市販品としては、ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業社製）、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業社製）等が挙げられる。
第５の層１３におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は、これよりも内側の粒（芯粒３、第１の層５及び第２の層７）全体を１００質量部として、０．１８〜０．６２質量部が好ましく、０．１８〜０．４２質量部がより好ましく、０．２２〜０．３２質量部がさらに好ましい。

かかる第５の層１３は、上記第４の層１１と同様に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶媒に溶解させた溶解液を調製し、この溶解液を第２の層７にスプレーコーティングすることによって形成され得る。
溶媒としては、上記第４の層１１と同様、精製水等の水や、該水とエタノール等のアルコールとの混合液等が挙げられる。
溶解液としては、該溶解液１００質量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましくは２．０〜８．０質量部、より好ましくは３．０〜７．０質量部、さらに好ましくは４．０〜６．０質量部含有されるように調製され得る。

本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、第１実施形態と同様にして芯粒３に第１の層５及び第２の層７を順に積層する。
次いで、例えばワースター式流動装置を用いて、上記で得られた第２の層７が積層されてなる徐放性粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液をスプレーコーティングして、徐放性粒の第２の層７にさらに第５の層１３が積層された徐放性粒を、イブプロフェン粒剤１として得ることができる。
上記以外は、第１実施形態と同様であるため、説明を繰り返さない。

以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、以下の実施例に特に限定されるものではない。

（実施例１）
・芯粒の製造
イブプロフェン（アルベマール社製）２２８０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）１３４９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成社製）２６６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）４７．５ｇを高速撹拌造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−２５、パウレック社製）に投入し、１分間混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）４７．５ｇを精製水７１８．２ｇ／エタノール７９．８ｇの混合液に溶解した結合液を注加し、３分間練合した。練合物を押出造粒機ドームグラン（ＤＧ−０１、不二パウダル社製）で押出造粒し、得られた造粒物の表面を球形整粒機マルメライザー（ＱＪ−２３０Ｔ−１型、不二パウダル社製）で滑らかにする表面処理を行い、かかる表面処理が施された造粒物を流動層乾燥機（フローコーター ＦＬＯ−５、フロイント産業社製）に投入して流動層乾燥を行った。得られた乾燥物から、１６号篩（１０００μｍ篩）を通過するが４２号篩（３５５μｍ篩）を通過しない（篩上に残存する）粒を選別して、芯粒（ａ）を得た。

・第１の層の形成
アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ−３０Ｄ、エボニックデグサジャパン社製）２２５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）６．８ｇ及びタルク（勝光山社製）６７．５ｇを精製水３１０ｇに分散及び溶解させて、第１の層を形成するための懸濁液を調製した。なお、オイドラギットＮＥ−３０Ｄは、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーの水分散液として市販されており、２２５ｇ中に固形成分が６７．５ｇ含有されている。
ワースター式流動装置（ワースターＭＰ０１、パウレック社製）を用いて、上記で得られた芯粒（ａ）７５０ｇに、上記懸濁液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｂ）を得た。

・第２の層の形成
Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）３１．４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）１０．７ｇを精製水４２５ｇに溶解させて、第２の層を形成するための溶解液を調製した。
ワースター式流動装置（ワースターＭＰ０１、パウレック社製）を用いて、上記で得られた徐放性粒（ｂ）に、上記溶解液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｃ）を得た。

（実施例２）
・第３の層及び第４の層の形成
含水二酸化ケイ素（ＤＳＬジャパン社製）５．７ｇ及びＤ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）７．９ｇを精製水１１０ｇに分散及び溶解させて、第３の層を形成するための懸濁液を調製した。
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）２．５ｇを精製水４８ｇに溶解させて、第４の層を形成するための溶解液を調製した。
ワースター式流動装置（ワースターＭＰ０１、パウレック社製）を用いて、実験例１で得られた徐放性粒（ｃ）に、上記第３の層を形成するための懸濁液をスプレーコーティングし、さらに、上記第４の層を形成するための溶解液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｄ）を得た。

（実施例３）
・第５の層の形成
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）２．５ｇを精製水５５ｇに溶解させて、第５の層を形成するための溶解液を調製した。
ワースター式流動装置（ワースターＭＰ０１、パウレック社製）を用いて、実験例１で得られた徐放性粒（ｃ）９３３．９ｇに、上記溶解液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｅ）を得た。

（実施例４）
・芯粒の製造
イブプロフェン（アルベマール社製）２２８０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）１３４９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成社製）２６６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）４７．５ｇ及び流動化剤としての含水二酸化ケイ素（カープレックス＃８０ ＤＳＬジャパン社製）５．７ｇを高速撹拌造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−２５、パウレック社製）に投入し、１分間混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）４７．５ｇを精製水７１８．２ｇ／エタノール７９．８ｇの混合液に溶解した結合液を注加し、３分間練合した。練合物を押出造粒機ドームグラン（ＤＧ−０１、不二パウダル社製）で押出造粒し、得られた造粒物の表面を球形整粒機マルメライザー（ＱＪ−２３０Ｔ−１型、不二パウダル社製）で滑らかにする表面処理を行い、かかる表面処理が施された造粒物を流動層乾燥機（フローコーター ＦＬＯ−５、フロイント産業社製）に投入して流動層乾燥を行った。得られた乾燥物から、１６号篩（１０００μｍ篩）を通過するが４２号篩（３５５μｍ篩）を通過しない（篩上に残存する）粒を選別して、芯粒（ｆ）を得た。

・第１の層の形成
アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ−３０Ｄ、エボニックデグサジャパン社製）２２５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）６．８ｇ及びタルク（勝光山社製）６７．５ｇを精製水３１０ｇに分散及び溶解させて、第１の層を形成するための懸濁液を調製した。
ワースター式流動装置（ワースターＭＰ０１、パウレック社製）を用いて、上記で得られた芯粒（ｆ）７５１．１ｇに、上記懸濁液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｇ）を得た。

・第２の層の形成
Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）３１．４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）１０．７ｇを精製水４２５ｇに溶解させて、第２の層を形成するための溶解液を調製した。
ワースター式流動装置（ワースターＭＰ０１、パウレック社製）を用いて、上記で得られた徐放性粒（ｇ）に、上記溶解液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｈ）を得た。

（比較例１）
上記実施例１で得られた芯粒（ａ）を比較例１とした。

（比較例２）
上記実施例４で得られた芯粒（ｆ）を比較例２とした。

（比較例３）
上記実施例１で得られた徐放性粒（ｂ）を比較例３とした。

（比較例４）
上記実施例４で得られた徐放性粒（ｇ）を比較例４とした。

（比較例５）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）１３．２ｇを精製水５２５ｇに溶解させて、溶解液を調製した。
実施例１で得られた徐放性粒（ｂ）に、上記溶解液をスプレーコーティングして、徐放性粒（ｉ）を得た。

（試験例）
・即溶出性粒の調製
上記とは別に、イブプロフェン（アルベマール社製）６００ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）１０５６ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成社製）２００ｇ及びカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、五徳薬品社製）３００ｇを高速撹拌造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−２５、パウレック社製）に投入し、１分間混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）４０ｇを精製水３４０ｇとエタノール４０ｇの混合液に溶解した結合液を注加し、３分間練合した。練合物を押出造粒機ドームグラン（ＤＧ−０１、不二パウダル社製）で押出造粒し、得られた造粒物の表面を球形整粒機マルメライザー（ＱＪ−２３０Ｔ−１型、不二パウダル社製）で滑らかにする表面処理を行い、かかる表面処理が施された造粒物を流動層乾燥機（フローコーター ＦＬＯ−５、フロイント産業社製）に投入して流動層乾燥を行った。得られた乾燥物から、１６号篩（１０００μｍ篩）を通過するが４２号篩（３５５μｍ篩）を通過しない（篩上に残存する）粒を選別して、即溶出性粒を得た。
・試験用試料の調製
イブプロフェン量比で、得られた即溶出性粒４０質量部と、上記の実施例及び比較例の粒６０質量部とを、１号カプセルに充填して試料を調製し、下記のようにして溶出試験及び外観試験を実施した。実施例の粒を用いた結果を表１に示し、比較例の粒を用いた結果を表２に示す。
・溶出試験
日本薬局方１６改正の溶出試験法に従って、水９００ｍＬを用いてイブプロフェンの溶出量を測定した。
・外観試験
１２個のカプセルを５号ガラス瓶に収容し、金属キャップで密栓し、５０℃の恒温器に１箇月間保存した後、カプセルのボディからキャップを外し、カプセルボディ内の粒同士の凝集状態を目視により観察した。

表１に示されるように、芯粒に第１の層及び第２の層が積層された徐放性粒である実施例１〜４を用いた試料は、溶出試験の結果、徐放性を示し、外観試験の結果、粒同士の凝集が認められなかった。

これに対し、表２に示されるように、芯粒である比較例１及び比較例２の粒を用いた試料は、溶出試験の結果、３０分でほぼ１００％のイブプロフェンが溶出しており、その溶出は速やかで、徐放性を示さなかった。また、外観試験の結果、粒の表面にはウィスカーが発生しており、粒同士の付着も多かった。
第１の層のみが積層された徐放性粒である比較例３及び比較例４を用いた試料は、溶出試験の結果、徐放性を示したが、外観試験の結果、粒同士の凝集が確認された。
第１の層にヒドロキシプロピルメチルセルロースのみを含有する層が積層された比較例５を用いた試料は、溶出試験の結果、徐放性を示したが、外観試験の結果、粒同士の凝集が確認された。

本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１は、上記の通りであるが、本発明のイブプロフェン含有粒剤は、上記実施形態に特に限定されるものではない。

例えば、イブプロフェン含有粒剤は、上記実施例で示すように、カプセル等に収容されていてもよい。

また、本実施形態のイブプロフェン含有粒剤１においては、芯粒３上に第１の層５が直接的に積層され、第１の層５上に第２の層７が直接的に積層され、第２の層７上に第３の層９及び第５の層１３が直接的に積層され、第３の層９上に第４の層１１が直接的に積層された態様を示すが、本発明においては、芯粒３上に第１の層５が間接的に積層され、第１の層５上に第２の層７が間接的に積層され、第２の層７上に第３の層９及び第５の層１３が間接的に積層され、第３の層９上に第４の層１１が間接的に積層された態様を採用してもよい。すなわち、芯粒３と第１の層５との間、第１の層５と第２の層７との間、第２の層７と第３の層９及び第５の層１３との間、並びに、第３の層９と第４の層１１との間に、別の層が介挿されていてもよい。

また、本発明においては、上記第２の層５〜第５の層１３のさらに外側に、さらに層が積層されていてもよい。

また、本発明においては、例えばイブプロフェン含有粒剤の最表面側に二酸化ケイ素等が帯電防止剤として粉添加によって塗されていてもよい。

１：イブプロフェン含有粒剤、３：芯粒、５：第１の層、７：第２の層、９：第３の層、１１：第４の層、１３：第５の層

Claims (3)

1. イブプロフェンを含有する芯粒と、
   該芯粒に積層された層であって、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有する第１の層と、
   該第１の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニトールを含有する第２の層とを備えたイブプロフェン含有粒剤。
2. 前記第２の層に積層された層であって、二酸化ケイ素及びマンニトールを含有する第３の層と、
   該第３の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する第４の層とを備えた、請求項１に記載のイブプロフェン含有粒剤。
3. 前記第２の層に積層された層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する第５の層をさらに備えた、請求項１に記載のイブプロフェン含有粒剤。

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