JP2018016622A - デュロキセチン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】圧縮成形後も優れた耐酸性および腸溶性を有する、デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含有する腸溶性被覆粒子、およびそれを含有する錠剤、それらの製造方法を提供すること。【解決手段】デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含む核粒子に 、必要に応じて分離層をコーティングしたのち、少なくとも腸溶性ポリマーとしてヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜、及び必要に応じてフィニッシング層をコーティングした腸溶性被覆粒子に、医薬的に許容される添加剤を加えて混合し、圧縮成型することで、耐酸性及び腸溶性に優れた錠剤が得られる。【選択図】 なし

Description

本発明は、圧縮成形後も優れた耐酸性および腸溶性を有し、デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含有する核粒子に、少なくともヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子、およびそれを含有する錠剤、それらの製造方法を提供するものである。

デュロキセチンは、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）として知られる公知の薬剤である。それは一般に塩酸塩の形態で用いられるが、以下の「デュロキセチン」の用語の使用は、デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩ということを意図する。

デュロキセチンは、酸性条件下において不安定であることが知られている。したがって、胃の酸性状態から保護し、小腸内などの中性条件下で放出されるようにすることが望まれる。一般に、酸性条件下で不安定な活性化合物は、腸溶被覆された製剤として投与される。

腸溶被覆された製剤は、シングルユニット型およびマルチプルユニット型に大きく分類できる。シングルユニット型の製剤は、消化管内で投与剤型が保たれたまま徐々に薬物を放出する製剤であり、マルチプルユニット型の製剤は、一つの製剤に薬物放出速度の相異なるユニットが複数存在する製剤である。一般にマルチプルユニット型の製剤はシングルユニット型の製剤に比べて消化管滞留時間の変動が少ないことから、有効成分の吸収変動が少なく、薬物溶出の再現性が容易であり、シングルユニット型からより進化した放出制御型製剤であると言える。

マルチプルユニット型の腸溶性製剤は、一般に腸溶性粒子からなる顆粒剤や腸溶性粒子を充填したカプセル剤として製剤化されているが、腸溶性粒子を含有する錠剤の形で製剤化されている事例もある。いずれも活性成分は粒子の内部にあって腸溶性ポリマーを含有する腸溶性被膜でコーティングされている。

しかし、デュロキセチンは公知の腸溶性ポリマーの多くと、具体的には腸溶性ポリマーの酸性基と反応し不溶性の被膜を形成してしまうため、それがデュロキセチンの生物学的利用能を低下させることが知られている。

特許文献１は、腸溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下ＨＰＭＣＡＳ）を用いたデュロキセチン含有腸溶性粒子を開示しており、腸溶性ポリマーとしてポリマーの単位重量あたり少量のカルボキシル基のみを有するものが好ましく、ＨＰＭＣＡＳは４％以上２８％以下のサクシノイル基を含有しており、これがＨＰＭＣＡＳを選択した理由としている。しかし、特許文献１ではＨＰＭＣＡＳ以外の腸溶性ポリマーを利用した例が開示されていない。

特許文献２は、腸溶性ポリマーとしてヒプロメロースフタル酸エステルを用いたデュロキセチン含有腸溶性粒子を開示しているが、腸溶性粒子をカプセルに充填した製剤となっており、錠剤に使用した例は開示されていない。

一方、特許文献３にはデュロキセチンを含む錠剤が開示されているが、錠剤全体に腸溶性被膜を施したシングルユニット型の錠剤であり、マルチプルユニット型の錠剤を開示したものは未だない。よって服用性および薬物溶出の再現性向上の観点から、腸溶性粒子を含有した錠剤の開発が求められている。また以下の「錠剤」の用語の使用は、普通錠または口腔内崩壊錠ということを意図する。

腸溶性粒子を錠剤に含有させる技術は特許文献４のタケプロン（登録商標）ＯＤ錠などで用いられており、錠剤化するためには、成形性向上のため含有する腸溶性粒子を５００μm以下程度にまで小型化する必要があり、特に口腔内崩壊錠とする場合、服用時の口当たりなどを考慮すると、一般的に平均粒径３００〜４００μｍ程度にまで小型化する必要があるとされている。しかしそうすると腸溶性粒子の比表面積の増加により薬物が酸性環境に接触する可能性が増加するため、多量の腸溶性被膜をコーティングする必要がある。そのため、腸溶性ポリマーと反応するデュロキセチンのような活性化合物を、可能な限り小型化した腸溶性粒子に内包させ、錠剤化するためには大幅な技術改良が必要になる。

その上問題となるのは、腸溶性被膜がコーティングされた粒子を圧縮成型した場合に腸溶性被膜の破損が容易に起きることである。そのため被膜の破損を防ぐためには、圧縮成形に耐えうる腸溶性被膜を形成させる必要がある。

さらに本発明により明らかとなった最も重要な点は、デュロキセチン含有腸溶性粒子を圧縮成形することにより、デュロキセチンと腸溶性ポリマーの反応性が著しく増大することである。

以上よりデュロキセチン含有腸溶性粒子を錠剤に含有するためには、圧縮成形後もデュロキセチンとの反応性が低く、耐酸性を維持できる腸溶性被膜を形成させる必要がある。

特許３７０７８３１号 特開２０１０−５３０８６８ ＣＮ１００５２５７６０（Ｃ） 特許３７４６１６７号

本発明は上記の課題を解決し、圧縮成形後も優れた耐酸性と腸溶性を維持するデュロキセチン含有腸溶性被覆粒子、およびそれを含有する錠剤、それらの製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、デュロキセチンの腸溶性粒子を含むマルチプルユニット型の錠剤を開発するにあたり、種々の腸溶性ポリマーを検討した結果、驚くべきことにヒプロメロースフタル酸エステルを使用した場合に、圧縮成型後も耐酸性及び腸溶性に優れた錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明はデュロキセチンおよび医薬的に許容しうる添加剤からなる核粒子に必要に応じて分離層をコーティングしたのち、少なくとも腸溶性ポリマーとしてヒプロメロースフタル酸エステル及び必要に応じて可塑剤、界面活性剤、凝集防止剤、光安定化剤、着色料から選ばれるいずれか一つ以上の医薬的に許容される添加剤を含む腸溶性被膜、必要に応じてフィニッシング層をコーティングした腸溶性被覆粒子に、医薬的に許容される添加剤を加えて混合し、圧縮成型してなる錠剤を提供する。

本発明の腸溶性被覆粒子を含有する錠剤は、圧縮成型しているにもかかわらず、腸溶性被膜の破損による耐酸性低下が起こらず、また、デュロキセチンと腸溶性ポリマーの反応による中性域での溶出低下が起こらないことを特徴とする。すなわち、デュロキセチンを含む核粒子に少なくとも腸溶性ポリマーとしてヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子のｐＨ１．２における溶出率と同腸溶性被覆粒子を含有する錠剤のｐＨ１．２における溶出率を比較したとき、その差は１０％以内である。同様にｐＨ６．８における溶出率を比較したとき、その差は１０％以内であり、本発明の錠剤はｐＨ１．２及びｐＨ６．８の両方の条件を満たすものである。また本発明の錠剤は、米国薬局方記載のデュロキセチン遅延放出カプセルの溶出性判定基準（Ａｃｉｄ ｓｔａｇｅにおける１２０分間の溶出率が１０％以下およびＢｕｆｆｅｒ ｓｔａｇｅにおける６０分間の溶出率が７５％以上）に適合するものである。

本発明により得られる錠剤の日本薬局方の一般試験法、溶出試験法（パドル法、回転数７５ｒｐｍ、液量９００ｍＬ）で測定した、第１液（ｐＨ１．２）の各時間における溶出率を示すグラフである。 本発明により得られる錠剤の日本薬局方の一般試験法、溶出試験法（パドル法、回転数７５ｒｐｍ、液量９００ｍＬ）で測定した、第２液（ｐＨ６．８）の各時間における溶出率を示すグラフである。

本発明の腸溶性被覆粒子は、デュロキセチンを含有する核粒子に、必要に応じて分離層をコーティングしたのち、少なくとも腸溶性ポリマーとしてヒプロメロースフタル酸エステルを含有する腸溶性被膜、必要に応じてフィニッシング層をコーティングすることにより製造される。

本発明に用いる好ましい核粒子は、デュロキセチンを含有している層を医薬的に許容される不活性粒子にコーティングすることにより製造することができる。そのような不活性粒子は医薬において慣用的に使用されるものであり、本発明に用いる不活性粒子としては、錠剤を普通錠とする場合には平均粒子径５０〜４００μｍのものが好ましく、口腔内崩壊錠とする場合には平均粒子径５０〜２００μｍのものが好ましい。特にフロイント産業製のノンパレル（登録商標）１０８（２００）が好ましい。

不活性粒子にコーティングするデュロキセチンの量は、不活性粒子の全重量に対して、好ましくは１０〜１５０重量％、さらに好ましくは８０〜１２０重量％である。不活性粒子にコーティングするデュロキセチンを含有している層には、さらなる賦形成分、例えば結合剤をデュロキセチンの全重量に対して１〜２０重量％含み得る。このようにして製造された核粒子は、腸溶性被覆粒子の全重量に対して、好ましくは２０〜８０重量％、さらに好ましくは４５〜５５重量％である。

また本発明に用いる核粒子は、デュロキセチン原薬と医薬的に許容される添加剤、たとえば流動化剤や結合剤を混合し、慣用の方法により造粒することで製造することもできる。造粒法は、本発明に適した粒子径の核粒子が得られる方法であれば特に限定されず、慣用の方法、たとえば解砕造粒法や押し出し造粒法、流動層造粒法、遠心転動造粒法などを用いることができる。そのようにして製造された核粒子は、腸溶性被覆粒子の全重量に対して、好ましくは２０〜８０重量％、さらに好ましくは４５〜５５重量％である。

デュロキセチンを含有する核粒子と腸溶層の間の分離層は必ずしも必要なものではないが、より安定化した製剤を提供するために用いることができる。分離層の機能は、デュロキセチンと腸溶性ポリマーとの反応を抑制することに加えて、分離層は一般的にそれ自体もデュロキセチンおよび腸溶コーティングの両方に対して非反応性である。

分離層に用いる成分は特に限定されず、医薬的に許容される固形成分たとえば糖類やポリマー、結合剤などを適宜組み合わせて使用することができる。これらの含有量は特に限定されず、医薬的に許容される量を適宜選択すればよい。

腸溶性被膜は腸溶性ポリマーを含有した層をコーティングすることにより製造する。腸溶性ポリマーは前述したように、デュロキセチンとの反応性が低く、圧縮成形に耐えうる被膜を形成するものを選択しなければならない。特に好ましい腸溶性ポリマーはヒプロメロースフタル酸エステルである。

腸溶性被膜はさらに可塑剤、界面活性剤、凝集防止剤、光安定化剤、着色料から選ばれるいずれか一つ以上の医薬的に許容される添加剤を含みうる。本発明の一つの実施形態では、例えば可塑剤としてクエン酸トリエチルをヒプロメロースフタル酸エステルに対して５〜１０％、凝集防止剤としてタルクをヒプロメロースフタル酸エステルに対して１０〜３０％、光安定化剤として酸化チタンをヒプロメロースフタル酸エステルに対して１０〜３０％含み得る。腸溶性被膜は核粒子の全重量に対して好ましくは２０〜１２０重量％、さらに好ましくは７０〜１００重量％である。

フィニッシング層は必ずしも必要なものではないが、製剤の品質や取扱い性、保存性、機械加工性向上のためにコーティングされることが多い。

フィニッシング層に用いる成分は特に限定されず、医薬的に許容される固形成分たとえば糖類やポリマー、結合剤などを適宜組み合わせて使用することができる。これらの含有量は特に限定されず、医薬的に許容される量を適宜選択すればよい。

本発明の腸溶性被覆粒子は、流動層コーティング法を用いて製造することができる。コーティング装置としては、流動層コーティング法に使用するものであれば特に限定されず、例えば、転動流動層コーティング装置 (パウレック製、マルチプレックスなど)、流動層コーティング装置(フロイント産業製、フローコーターなど)、微粒子コーティング装置(パウレック製、ＳＦＰ)、遠心転動コーティング装置(フロイント産業製、グラニュレックス（登録商標）)、複合型流動層コーティング装置(フロイント産業製、スパイラフロー（登録商標）)などが挙げられる。特に、転動流動層コーティング装置(パウレック製、マルチプレックス)が好ましい。

本発明の腸溶性被覆粒子は、そのまま医薬的に許容される添加剤と任意の比率で混合した後、圧縮成形することで錠剤とすることができる。

本発明の腸溶性被覆粒子以外に錠剤に使用される、医薬上許容される添加剤は特に限定されず、賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、甘味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などを適宜組み合わせて使用することができる。これら添加剤の含有量は特に限定されず、医薬上許容される量を適宜選択すればよい。

上記の添加剤は粉末の状態で添加することも可能であり、あるいは数種の添加剤の混合物を慣用の方法により造粒したものや、錠剤用複合粒子として販売されている造粒物を使用することもできる。これらの添加剤と、本発明の腸溶性被覆微粒子を混合し、圧縮成形することで錠剤とすることができる。

圧縮成形の方法は特に限定されず、慣用の方法、例えば打錠機を用いて行うことができる。打錠機は、医薬品の製造に使用可能なものであれば限定されず、ロータリー式打錠機や単発打錠機などが使用できる。打錠条件は本発明の腸溶性被覆粒子の機能が保持され、かつ錠剤として必要な品質が保持されるよう、適宜選択する。

本発明の錠剤は、圧縮成型しているにもかかわらず、腸溶性被膜の破損による耐酸性低下が起こらず、また、デュロキセチンと腸溶性被膜の反応による中性域での溶出低下が起こらないことを特徴とする。すなわち、デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含む核粒子に少なくともヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子のｐＨ１．２における溶出率と同腸溶性被覆粒子を含有する錠剤のｐＨ１．２における１２０分間の溶出率を比較したとき、その差は１０％以内である。同様にｐＨ６．８における１２０分間の溶出率を比較したとき、その差は１０％以内であり、本発明の錠剤はｐＨ１．２及びｐＨ６．８の両方の条件を満たすものである。また本発明の錠剤は、米国薬局方記載のデュロキセチン遅延放出カプセルの溶出性判定基準（Ａｃｉｄ ｓｔａｇｅにおける１２０分間の溶出率が１０％以下およびＢｕｆｆｅｒ ｓｔａｇｅにおける６０分間の溶出率が７５％以上）にも適合するものである。

本発明の錠剤及び腸溶性被覆粒子の溶出率は日本薬局方の一般試験法、溶出試験法（パドル法、回転数７５ｒｐｍ、液量９００ｍＬ）で測定するものであり、試験液は第１液（ｐＨ１．２）と第２液（ｐＨ６．８）を使用するものである。

以下に実施例をもって、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

汎用されている各種腸溶性ポリマーを腸溶性被膜に用いて、腸溶性被覆粒子およびそれを含有する錠剤を以下の実施例１および比較例１〜４に従って製造し、腸溶性被覆粒子および錠剤のｐＨ１．２およびｐＨ６．８における１２０分後の溶出率を、実験例１に従って測定した。

（実施例１）
実施例１は不活性粒子である白糖・デンプン球形顆粒（フロイント産業製：ノンパレル（登録商標）１０１（３２−４２））を転動流動層コーティング装置(パウレック製：ＭＰ−０１)に入れ、デュロキセチン塩酸塩（宇部興産製）を２０．０重量％、ヒプロメロース（信越化学製：ＴＣ−５（登録商標）Ｅ）を２．４重量％、水を７７．６重量％となるように調製したコーティング液を噴霧しながら、白糖・デンプン球形顆粒の全重量に対し、デュロキセチン塩酸塩が１０重量％となるようにコーティングし乾燥、分級後、核粒子とした。得られた核粒子に、ヒプロメロースフタル酸エステル（信越化学製：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５）（以下、ＨＰＭＣＰ）を６．０重量％、タルク（松村産業製：ハイ・フィラー（登録商標）＃１７）を１．８重量％、クエン酸トリエチル（森村産業製：シトロフレックス（登録商標）２）を０．３重量％、エタノール（純正化学製）を７３．５重量％、水を１８．４重量％となるように調製したコーティング液を噴霧しながら、核粒子の全重量に対して腸溶性被膜が３０重量％となるようにコーティングし乾燥、分級後、腸溶性被覆粒子とした。得られた腸溶性被覆粒子を、賦形剤としてＳｍａｒｔＥＸ（登録商標）ＱＤ−１００（フロイント産業製）を９８．０重量％、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日油製：ステアリン酸マグネシウムＧＶ）を２．０重量％となるようにした添加剤と重量比１：１で混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリーンプレスコレクト（登録商標）１２ＨＵＫ）を用い、杵を直径９．０ｍｍ（ＷＲ）、打錠圧を０．６ｔｏｎとして打錠し、錠剤とした。

（比較例１）
比較例１は実施例１の腸溶性ポリマーをカルボキシメチルエチルセルロースに変更し、腸溶性被膜のコーティング液を、カルボキシメチルエチルセルロース(フロイント産業製：ＣＭＥＣ（登録商標）)を６．０重量％、タルク（松村産業製：ハイ・フィラー＃１７）を１．８重量％、クエン酸トリエチル（森村産業製：シトロフレックス（登録商標）２）を１．２重量％、エタノール（純正化学製）を７２．８重量％、水を１８．２重量％となるように調製した以外は、実施例１と同様の方法で製造した。

（比較例２）
比較例２は実施例１の腸溶性ポリマーをメタクリル酸コポリマーＬＤに変更し、腸溶性被膜のコーティング液を、メタクリル酸コポリマーＬＤ分散液(エボニック製：オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５)を７１．３重量％、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン製：モノステアリン酸グリセリンＰ−１００）を１．1重量％、クエン酸トリエチル（森村産業製シトロフレックス（登録商標）２）を２．１重量％、ポリソルベート８０（日油製）を０．４重量％、水を２５．１重量％となるように調製した以外は、実施例１と同様の方法で製造した。

（比較例３）
比較例３は実施例１の腸溶性ポリマーをＨＰＭＣＡＳ (信越化学製：信越ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦ)に変更し、腸溶性被膜のコーティング液を、ＨＰＭＣＡＳを７．０重量％、タルク（松村産業製：ハイ・フィラー（登録商標）＃１７）を２．１重量％、クエン酸トリエチル（森村産業製：シトロフレックス２）を１．４重量％、ドデシル硫酸ナトリウム（和光製）を０．２重量％、水を８９．３重量％となるように調製した以外は、実施例１と同様の方法で製造した。

（比較例４）
比較例４は実施例１の腸溶性被覆粒子を、サインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ（イーライリリー製）から取り出した腸溶性被覆粒子とした以外は、実施例１と同様の方法で製造した。なお、サインバルタは腸溶性ポリマーとしてＨＰＭＣＡＳが使用されている。

（実験例１）
実施例１および比較例１〜４で製造した腸溶性被覆粒子および錠剤の溶出率を、日本薬局方の一般試験法、溶出試験法（パドル法、回転数７５ｒｐｍ、液量９００ｍＬ）で測定し、試験液は第１液（ｐＨ１．２）と第２液（ｐＨ６．８）を使用し、腸溶性被覆粒子と錠剤の１２０分後の溶出率を算出した。また溶出率は以下の式に従って算出した。
溶出率＝Ｗ２／Ｗ１×１００（％）
Ｗ１：溶出試験に使用した腸溶性被覆粒子または錠剤中に含まれるデュロキセチンの量（ｇ）
Ｗ２：一定時間経過後の、試験液全体の体積に相当する試験液中に含まれるデュロキセチンの量（ｇ）

ｐＨ１．２における腸溶性被覆粒子と錠剤の１２０分後の溶出率の差を表１に示す。

上記表１から明らかなように、腸溶性ポリマーにＨＰＭＣＰを用いた場合、腸溶性被覆粒子とそれを圧縮成形し錠剤としたときのｐＨ１．２における溶出率の差が他の腸溶性ポリマーと比較し低いことから、圧縮成形後も十分に腸溶性被膜を維持していることがわかる。

ｐＨ６．８における腸溶性被覆粒子と錠剤の１２０分後の溶出率の差を表２に示す。

上記表２から明らかなように、腸溶性ポリマーにＨＰＭＣＰを用いた場合、腸溶性被覆粒子とそれを圧縮成形し錠剤としたときのｐＨ６．８における溶出率の差が他の腸溶ポリマーと比較し大幅に低いことから、圧縮成形後もデュロキセチンとの反応性が飛躍的に抑えられていることがわかる。

上記の結果から、腸溶性ポリマーにＨＰＭＣＰを用いた場合、圧縮成形後も耐酸性および腸溶性に変化がない腸溶性被覆粒子、およびそれを含有する錠剤が得られることがわかる。

（実施例２）
実施例２は、実施例１の白糖・デンプン球形顆粒をＤ−マンニトール球状顆粒（フロイント製：ノンパレル（登録商標）１０８（２００））に変更し、Ｄ−マンニトール球状顆粒の全重量に対してデュロキセチン塩酸塩を１００重量％となるようにコーティングした核粒子に、腸溶性被膜を核粒子の全重量に対して１００重量％となるようにコーティングし、得られた腸溶性被覆粒子を賦形剤としてＳｍａｒｔＥＸ（登録商標）ＱＤ−１００（フロイント産業製）を９８．７重量％、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日油製：ステアリン酸マグネシウムＧＶ）を１．３重量％となるようにした添加剤と重量比１：３で混合後、ロータリー式打錠機を用い、杵を直径１１．３ｍ ｍ（ＷＲ）、打錠圧を１．５ｔｏｎ として打錠し、錠剤とした以外は、実施例１と同様の方法で製造した。このようにして製造された腸溶性被覆粒子は錠剤、特に口腔内崩壊錠とするのに適した粒子径である。また製造時に粒子凝集などのトラブルが発生することもなく、高収率で所望の腸溶性被覆粒子を得ることができる。

（実験例２）
実施例２で製造した腸溶性被覆粒子と錠剤のｐＨ１．２における溶出率とｐＨ６．８における溶出率を実験例１と同様の方法で算出した。

ｐＨ１．２における腸溶性被覆粒子と錠剤の１２０分後の溶出率の差を表３に示す。

ｐＨ６．８における腸溶性被覆粒子と錠剤の１２０分後の溶出率の差を表４に示す。

実施例２で製造した錠剤のｐＨ１．２における各時間の溶出率のグラフを図１に示す。

実施例２で製造した錠剤のｐＨ６．８における各時間の溶出率のグラフを図２に示す。

以上に示した通り、本発明の錠剤は、その中に含有されるデュロキセチンの腸溶性被覆粒子が圧縮されているにもかかわらず、腸溶性被膜の破損による耐酸性の低下や、デュロキセチンと腸溶性ポリマーの反応による溶出率の低下が認められず、優れた耐酸性と腸溶性を有することが明らかとなった。

本発明によれば、圧縮成形後も優れた耐酸性および腸溶性を有する、デュロキセチンを含有する核粒子に少なくとも腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子、およびそれを含有する錠剤を提供することができる。

Claims (6)

1. デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含む核粒子に少なくともヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子を含有する錠剤。
   
2. デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含む核粒子に少なくともヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子と、医薬的に許容される添加剤を含有する圧縮成型された請求項１記載の錠剤。
   
3. デュロキセチン又はその医薬的に許容される塩を含む核粒子に少なくともヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶性被膜をコーティングした腸溶性被覆粒子のｐＨ１．２及びｐＨ６．８における１２０分間の溶出率と、錠剤としたときの同溶出率の差がそれぞれ１０％以内である請求項１又は２記載の錠剤。
   
4. 腸溶性被膜の構成成分として可塑剤、界面活性剤、凝集防止剤、光安定化剤、着色料から選ばれるいずれか一つ以上の医薬的に許容される添加剤が含まれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
   
5. 腸溶性被膜の下層として分離層を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
   
6. 腸溶性被膜の上層としてフィニッシング層を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。