JP2022189172A - 腸溶性の粒状物及びそれを含有する固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】腸内で速やかにデュロキセチン塩酸塩を放出する、安定性の高いデュロキセチン含有固形製剤及びこれを製造するためのデュロキセチン含有粒状物を提供する。【解決手段】（ａ）デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層、（ｂ）中間層、（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する腸溶膜層を積層し、その外周に（ｄ）糖アルコール層を設けてなるデュロキセチン含有粒状物。【選択図】なし

Description

本発明は、デュロキセチンを有効成分として含有する腸溶性の粒状物及び当該粒状物を含有する固形製剤に関する。

デュロキセチンは、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害・線維筋痛症・慢性腰痛症に伴う疼痛を適応とするセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と呼ばれる抗うつ薬（非特許文献１）であり、日本ではサインバルタ（登録商標）の商品名で腸溶性のカプセル剤として販売されている。

デュロキセチンは、胃などの酸性条件下で不安定であり、分解し類縁物質を生成することが知られている。そのため、デュロキセチン製剤は胃での薬物放出を制御し胃酸から保護するために、腸溶性高分子で被覆された腸溶性製剤の形態をとる必要がある。

前述のように、デュロキセチンのカプセル剤は市販されているものの、飲みやすさなどの観点から、錠剤の形態の製剤が求められている。デュロキセチンを含有する錠剤とする場合、上記デュロキセチンの性質から、腸放出性の錠剤とする必要がある。
デュロキセチンを含有する固形製剤としては、例えば、特許文献１には、デュロキセチンを含むコアをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）で被覆した腸溶性ペレットが開示されている。また、特許文献２にはデュロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コアと、中間層と、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む腸溶層と、前記中間層に５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する糖及び／または糖アルコールを含ませないことを特徴とする、デュロキセチン腸溶性製剤の安定化方法が開示されている。さらに、特許文献３及び４には、デュロキセチン等の酸性条件下で変質する薬剤成分に由来する類縁物質の形成が、無機または有機系アルカリ化剤を製剤中に共存させることにより抑制されたデュロキセチン等を含有する経口医薬製剤に関する技術が開示されている。

また、本出願人は、酸に不安定でメタクリル酸コポリマーなどとの相互作用を有する酸に不安定なデュロキセチン等の薬物において、（ａ）酸に不安定な有効成分を含有してなる薬物核、（ｂ）平均粒子径が０．１～４０μｍの崩壊剤を含有してなる中間層、（ｃ）水難溶性高分子を含有してなる徐放層、（ｄ）水で造粒可能な腸溶性高分子を含有してなる腸溶層、からなる薬物の放出性、薬物の安定性に優れた腸溶性の粒子状組成物について特許出願を行っている（特許文献５）。

一方、腸溶性顆粒自体の製造工程により、薬物の安定性を損なう場合がある。例えば、腸溶性被膜で被覆された腸溶性顆粒は、錠剤化する場合に採用する医薬品添加物の組み合わせ等により、打錠時に腸溶性の被膜が破損する恐れがある。この場合、腸溶層の破損により有効成分が胃において酸により分解し、期待される薬効が十分に発揮されないという問題がある。また、医薬品固形製剤の製造における混合工程は、錠剤に配合される各成分を均一に分散させ、打錠工程における製造性の向上や、最終製剤の有効成分の均一性を確保するための重要な工程である。粒子径の大きい腸溶性顆粒と通常の医薬添加物では粒子径が大きく異なるため有効成分の不均一化あるいは溶出性の低下などの問題が生じ得る。

特許第３７０７８３１号公報 特開２０２０－１８９８１５号公報 特開２０１７－２０３６７１号公報 特開２０１７－２１４３４１号公報 特開２０１８－００８９１７号公報

「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ，３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム，２０２０年２月改訂（改訂第１４版）

本発明は、腸内で速やかにデュロキセチン塩酸塩を放出する、安定性の高いデュロキセチン含有固形製剤及びこれを製造するためのデュロキセチン含有粒状物を提供することに関する。

本発明者らは、デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層、中間層、腸溶膜層を積層し、その外周に糖アルコール層を設けてなるデュロキセチン含有粒状物を製造し、これを特定の賦形剤と共に混合造粒することで打錠時における腸溶層の破損が防止され、安定性の高い固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の［１］～［８］に係るものである。
［１］（ａ）デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層、
（ｂ）中間層、
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する腸溶膜層を積層し、その外周に
（ｄ）糖アルコール層
を設けてなるデュロキセチン含有粒状物。
［２］中間層が糖類を含有する前記［１］記載の粒状物。
［３］糖が白糖又は精製白糖である前記［２］記載の粒状物。
［４］前記［１］～［３］のいずれかに記載の粒状物を、糖類、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される１種以上の賦形剤と共に混合造粒してなるデュロキセチン含有造粒物。
［５］賦形剤が造粒糖アルコールである、前記［４］記載の造粒物。
［６］前記［４］又は［５］の造粒物を含有するデュロキセチン含有固形製剤。
［７］前記［４］又は［５］の造粒物を賦形剤と混合、打錠することを含むデュロキセチン含有錠剤の製造方法。
［８］前記［４］又は［５］の造粒物を、所望により賦形剤と混合して、カプセルに充填することを含むデュロキセチン含有カプセル剤の製造方法。

本発明によれば、腸内で速やかにデュロキセチン塩酸塩を放出する粒状物、及び当該粒状物を含有し、打錠時における腸溶層の破損が防止され、デュロキセチン塩酸塩の含量均一性及び安定性を高めた固形製剤を提供することができる。

本発明のデュロキセチン含有粒状物は、（ａ）デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層、（ｂ）中間層、（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する腸溶膜層を積層し、その外周に（ｄ）糖アルコール層を設けてなるものである。

＜（ａ）デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層＞
本発明で用いられるデュロキセチン塩酸塩は、例えば特開平０４－２２６９４８号公報、特表２００２－５４１２３５号公報及び特許第２５４９６８１号公報記載の製造方法により製造することができる。
デュロキセチン塩酸塩は、結晶質であることが好ましく、体積平均粒径（Ｄ９０）が１μｍ以上１００μｍ以下、好ましくは１μｍ以上５０μｍ以下、より好ましくは２μｍ以上３０μｍ以下、さらに好ましくは２μｍ以上２０μｍ以下のものを用いることができる。体積平均粒径（Ｄ９０）は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ－２３００型、島津製作所社製）等を用いたレーザー回折式粒度分布測定法により測定することができる。

デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層とは、本発明のデュロキセチン含有粒状物における核（薬物核）となる部分を意味する。
薬物層の形態については、特に制限はなく、例えば、核粒子の外周に有効成分であるデュロキセチン塩酸塩を含む層を設けた造粒物、又はデュロキセチン塩酸塩と使用可能な添加剤とから形成された核造粒物が挙げられる。これらの中でも、核粒子の外周に有効成分であるデュロキセチンを含む層を設けた造粒物が好ましい。
これらの薬物層の平均粒子径は１００～１０００μｍ、好ましくは２００～８００μｍ、より好ましくは２００～６００μｍである。
薬物層中のデュロキセチン塩酸塩の量は、薬物核の全質量に対して、２０～９０質量％、好ましくは３０～８０質量％、より好ましくは３５～７５質量％、さらに好ましくは５０～７０質量％である。

薬物層に用いられる核粒子としては、デュロキセチン塩酸塩及び他の添加剤と相互作用しなければ特には制限されず、例えば、白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル（登録商標）：フロイント産業社製）や結晶性セルロース（セルフィア（登録商標）：旭化成製）などの不活性担体が挙げられる。
核粒子の平均粒子径は、１００～１０００μｍ、好ましくは２００～８００μｍ、より好ましくは３００～６００μｍの範囲で選択することができる。

核粒子上にデュロキセチン塩酸塩をコーティングすることにより薬物層を得るには、例えば薬物を後述の結合剤などを含む水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、ヘキサン及びこれらの混液の溶液に溶解或いは分散しこれを不活性担体の核上に噴霧し、次いで乾燥することによりコーティングすればよい。製造装置は特には限定されないが、例えば、流動層造粒機、遠心転動造粒機や転動造粒機などを用いることができる。形成された薬物コーティング層の層厚は、２０～２００μｍ、好ましくは５０～１４０μｍ、より好ましくは７０～１２０μｍである。

核粒子を用いない場合、デュロキセチン塩酸塩及び後述の賦形剤、結合剤を用い、撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機、遠心転動造粒機、転動造粒機、及び噴霧乾燥機などで造粒した造粒物が、薬物層として用いられる。得られた造粒物は篩い分け操作により所望の大きさの粒子を選択できる。ローラーコンパクターなどによる乾式造粒により造粒物を調製してもよい。

＜（ｂ）中間層＞
本発明のデュロキセチン含有粒状物において、中間層には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、可塑剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等の後述する医薬品添加物を適宜組み合わせて使用することができるが、通常、賦形剤と結合剤を用いるのが好ましい。中間層に用いられる賦形剤としては、好ましくは糖類が挙げられる。糖類としては糖又は糖アルコールが挙げられ、糖としては乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース等が、また糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。好ましい糖類としては、白糖又は精製白糖が挙げられる。
中間層は、（ａ）の薬物層に対し１～３０質量部、好ましくは５～２０質量部の範囲で形成させることができる。
中間層に用いられる賦形剤の量は、中間層全量に対し３０～７０質量部の範囲で用いることができ、また、中間層に用いられる結合剤の量は、中間層全量に対し３０～７０質量部の範囲で用いることができる。その他の添加物については、本発明の効果を損なわない範囲で適宜調整し使用すればよい。
中間層の形成方法については、（ａ）の薬物層における薬物コーティング層の形成と同様にすればよい。具体的には、上記の中間層用の医薬品添加物を、上記の水、低級アルコール等の適切な溶媒に溶解或いは分散させ得られる溶液或いは分散液を薬物層に噴霧、乾燥し目的とする中間層を形成すればよい。
中間層の層厚については特には制限されないが、薄すぎると期待される効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下等が懸念されることから、２～３０μｍ、好ましくは５～１５μｍ、より好ましくは７～１３μｍである。

＜（ｃ）腸溶膜層＞
本発明のデュロキセチン含有粒状物においては、腸溶膜層の腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳという）を用いるが、市販のものを購入して用いることができ、例えば、ＡＱＯＡＴ（登録商標：信越化学製）を用いることができる。ＨＰＭＣＡＳは、特許文献１に記載があるように遊離カルボキシル基を有しており、この遊離カルボキシル基を中和して使用することもできる。中和は中和剤（アンモニア又は水酸化ナトリウム等）により行うことができるが、アンモニアによる中和が好ましい。中和度としては、２～７０％、好ましくは５～５０％、より好ましくは７～４０％、さらに好ましくは１０～３０％である。中和度はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが有する遊離カルボン酸の総量に対する中和塩の割合である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのグレードによって、サクシノイル基の置換数が異なるため、中和度に応じて中和剤の添加量を調整する。
腸溶膜層には、可塑剤、滑沢剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、遮光剤、賦形剤、ｐＨ調整剤等の後述する医薬品添加物を配合することができる。
腸溶膜層の形成方法については、上記の薬物層における薬物コーティング層の形成と同様にすればよい。具体的には、ＨＰＭＣＡＳを上記の可塑剤等の医薬品添加物と共に、上記の水、低級アルコール等の適切な溶媒に溶解或いは分散させ得られる溶液或いは分散液を、中間層を設けた粒状物に噴霧、乾燥し目的とする腸溶膜層を形成すればよい。形成された腸溶膜層の層厚は、２０～１５０μｍ、好ましくは５０～１２０μｍ、より好ましくは７０～１００μｍである。

＜（ｄ）糖アルコール層＞
本発明のデュロキセチン含有粒状物は、（ｃ）の腸溶膜層の外周に糖アルコール層を有するが、当該糖アルコール層に用いられる糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられ、好ましくはＤ－マンニトールが挙げられる。
糖アルコール層の形成に用いる糖アルコール量は、被コーティング粒子１００質量部に対し、１～２０質量部、好ましくは２～１５質量部、より好ましくは４～１０質量部である。
糖アルコール層の形成方法については、（ａ）の薬物層における薬物コーティング層の形成と同様にすればよい。具体的には、上記の糖アルコールを、所望によって医薬品添加物と共に、上記の水、低級アルコール等の適切な溶媒に溶解或いは分散させ得られる溶液或いは分散液を、（ｃ）の腸溶膜層を設けた粒状物に噴霧し目的とする糖アルコール層を形成すればよい。

本発明のデュロキセチン含有粒状物は、デュロキセチン塩酸塩の安定性の観点から、遮光剤を含有させることが好ましい。当該遮光剤は、通常は、上記のように腸溶膜層に含有させればよい。一方で、場合により薬物層を少なくとも層状にカバーする、好ましくは薬物層と糖アルコール層の間に配置するような遮光層として設けてもよい。

遮光層には後述する遮光剤を含有するが、用いられる遮光剤の量は、遮光層１００質量部に対して４０～８５質量部、好ましくは５０～７５質量部の範囲で用いることができる。
また、遮光層には遮光剤の他、賦形剤、結合剤、崩壊剤、可塑剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等の後述する医薬品添加物を適宜組み合わせて使用することができるが、遮光目的であれば結合剤のみ使用すればよい。

遮光層の層厚については特には制限されないが、薄すぎると期待される効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、粒状物の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下等が懸念されることから、２～３０μｍ、好ましくは５～１５μｍ、より好ましくは７～１３μｍである。

本発明のデュロキセチン含有粒状物は、上記のように公知の方法により製造することができるが、具体的には、転動流動層造粒、流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、撹拌造粒法等により製造することができ、好ましくは流動層造粒である。

本発明のデュロキセチン含有固形製剤は、上述したデュロキセチン含有粒状物を糖類、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される１種以上の賦形剤と共に混合造粒して造粒物とした後、適宜製剤化すること、例えば打錠して錠剤化すること、カプセル剤化すること等により、製造される。

ここで、造粒に用いる賦形剤としては、打錠性の良い固体状の賦形剤であり、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール及びキシリトール等などの糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくは糖アルコール、乳糖又は結晶セルロースであり、より好ましいのは糖アルコールであり、さらに好ましくはＤ－マンニトールである。造粒に用いる賦形剤の平均粒子径は、例えば、２０～３００μｍ、好ましくは１００～３００μｍ、より好ましくは１５０～２５０μｍである。ここで用いる固体状の賦形剤は造粒物であるのが好ましく、例えば造粒乳糖、造粒Ｄ－マンニトール又は造粒結晶セルロースである。尚、賦形剤として糖アルコールを用いる場合、デュロキセチン含有粒状物の（ｄ）糖アルコール層で用いたものと同じ種類の糖アルコールを用いるのが好ましい。
本発明のデュロキセチン含有粒状物と賦形剤の質量比は、賦形剤の量が少なすぎると打錠時における腸溶層の破損防止効果が不十分であり、また多すぎる場合にも製剤サイズが大きすぎ摂取しにくいことから、１：０．２～１：５の範囲が挙げられ、好ましくは１：０．３～１：３、より好ましくは１：０．５～１：２の範囲が挙げられる。
混合造粒は、デュロキセチン含有粒状物と上記の賦形剤を流動層造粒機等の造粒機に入れ、さらに必要に応じて結合剤、中和剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を含む噴霧液を噴霧し、造粒することにより行われる。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行い造粒物を得る。
ここで得られた造粒物は、デュロキセチン含有粒状物の外周に賦形剤が付着した構造を有する、表面が賦形剤層で成型された造粒物（「成型層造粒物」とも称する）である。造粒物の平均粒子径は、例えば、０．５～２．０ｍｍ、好ましくは０．８５～２．０ｍｍ、より好ましくは１．０～１．７ｍｍである。

斯かるデュロキセチン含有粒状物の成型層造粒物は、適宜、錠剤、口腔内崩壊錠、顆粒剤、細粒剤、チュアブル錠及びカプセル剤等の固形製剤に製剤化されるが、好ましくは錠剤である。これらの固形製剤は一般公知の方法で製造することができる。

本発明の固形製剤が錠剤又は口腔内崩壊錠の場合は、デュロキセチン含有粒状物の成型層造粒物と後述の賦形剤、滑沢剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、界面活性剤、遮光剤、ｐＨ調整剤、着色剤、帯電防止剤等の医薬品添加物を混合し、打錠機で圧縮成型により製造することができる。

ここで、混合は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行うことができる。混合は、例えば高速攪拌混合機、万能練合機、流動層造粒機、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、二重円錐混合機、リボン型混合機、旋回スクリュー型混合機、袋で手動混合などを用いて行うことができる。

圧縮成型は、医薬品で通常用いられるロータリー打錠機等を用いることができ、打錠時における成形圧は、錠剤の大きさにより異なるが、例えば、φ１０ｍｍの錠剤では２～１０ｋＮであり、好ましくは３～９ｋＮであり、φ８．５ｍｍの錠剤では２～６ｋＮ、好ましくは３～５ｋＮである。この時、設定硬度は３０～１００Ｎ、好ましくは４０～１００Ｎ、より好ましくは５０～９０Ｎである。

本発明の固形製剤がカプセル剤の場合は、デュロキセチン含有粒状物の成型層造粒物をゼラチンやヒプロメロースのカプセルに充填すればよい。所望により当該粒状物に通常の医薬品添加物を配合して充填してもよい。具体的医薬品添加物としては、賦形剤、滑沢剤、帯電防止剤、安定化剤などの医薬品添加物挙げることができ、それらの１種以上を配合して上記の粒状物と共にカプセルに充填すればよい。それぞれの配合割合は、その他の医薬品添加物の１種以上の成分をカプセル全量に対し、０．０１～３０質量％配合すればよい。

本発明の固形製剤を製造するために用いられる医薬品添加物（例えば、賦形剤、滑沢剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、界面活性剤、遮光剤、ｐＨ調整剤、着色剤、帯電防止剤）としては、具体的には以下のとおりである。
滑沢剤：例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、好ましくは、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、最も好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

可塑剤：例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００等）、クエン酸トリエチル、グリセリン、ヒマシ油、ポロキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール、ラウロマクロゴール、トリアセチン等が挙げられ、好ましくはクエン酸トリエチルである。

結合剤：例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースが挙げられ、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

崩壊剤：例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。

流動化剤：例えば、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。

界面活性剤：例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル及びポロクサマー等が挙げられる。

遮光剤：例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等の酸化鉄、食用黄色５号、食用赤色１０２号等が挙げられ、好ましくは酸化チタンが挙げられる。

ｐＨ調整剤：例えば、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸等の酸、水酸化ナトリウム、アンモニア、酸化マグネシウム、二酸化ケイ素、炭酸水素ナトリウム等のアルカリが挙げられる。

着色剤：例えば、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カラメル、タルク等が挙げられる。

帯電防止剤：例えば、二酸化ケイ素（含水二酸化ケイ素を含む）、無水ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムが挙げられる。

以下に、本発明のデュロキセチン含有粒状物を製造する工程、及び当該粒状物からデュロキセチン含有固形製剤を製造する工程の一例を示す。なお、各工程では必要に応じ乾燥を行うことができ、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法により行うことができる。
（工程１：薬物層）
白糖・デンプン球状顆粒等の核粒子を流動層造粒機等の造粒機に入れ、デュロキセチン塩酸塩の溶液（デュロキセチン塩酸塩、精製水，ヒプロメロース等の結合剤等）をスプレーしレイヤリングを行い乾燥して薬物核を得る。続いて所望により追加の乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程２：中間層）
第１工程で製造した薬物層を流動層造粒機等の造粒機に入れ、中間層コーティング液（精製水、ヒプロメロース等の結合剤、白糖等の賦形剤等）をスプレーし、乾燥して中間層を形成する。続いて所望により追加の乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程３：遮光層）
第２工程で製造した粒状物を流動層造粒機等の造粒機に入れ、コーティング液（精製水、酸化チタン等の遮光剤、ヒプロメロース等の結合剤等）をスプレーし、乾燥して遮光層を形成する。続いて所望により追加の乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程４：腸溶膜層）
第３工程で製造した粒状物を流動層造粒機等の造粒機に入れ、必要に応じて中和処理したコーティング溶液（ＨＰＭＣＡＳ、精製水、ラウリル硫酸等の界面活性剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、着色剤等）をスプレーし、乾燥して腸溶膜層を形成する。続いて所望により追加の乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程５：糖アルコール層）
第４工程で製造した粒状物を流動層造粒機等の造粒機に入れ、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール溶液をスプレーし乾燥して、糖アルコール層を形成する。続いて所望により追加の乾燥を行った後、篩に通して分級を行い腸溶性の粒状物（デュロキセチン含有粒状物）を得る。
（工程６：成型層造粒物）
第５工程で製造した粒状物と造粒Ｄ－マンニトール等の固形状の賦形剤を流動層造粒機等の造粒機に入れ、噴霧液（賦形剤、精製水、結合剤、中和剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を含む）を噴霧・造粒し、続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行い成型層造粒物を得る。
（工程７：打錠）
第６工程で製造した成型層造粒物、崩壊剤、滑沢剤等をＶ型混合機に入れ混合し、ロータリー打錠機等の打錠機により打錠し錠剤を得る。

以下に実施例、比較例及び試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
[薬物核の形成]
ヒプロメロース（信越化学社製、置換度タイプ２９１０、表示粘度３ｍＰａ・ｓ）７．５質量部及びデュロキセチン塩酸塩５０質量部を精製水１７５質量部に溶解／分散させた薬物分散液を調整した。ノンパレル１０１（フロイント産業社製、白糖・デンプン球状顆粒、粒子径３５５～５００μｍ）の１００質量部を転動流動型コーティング機（パウレック社製ＭＰ－０１型）に入れ、排気温度が約４５℃で薬物分散液を噴霧、乾燥して核粒子に対し薬物含有層を形成し、薬物核を得た。

[中間層の形成]
前記薬物核に対して、白糖（日局）２４質量部とヒプロメロース８質量部を精製水２７０質量部に溶解させた溶液を、前記薬物含有層を形成させたときと同様の条件で噴霧、乾燥して中間層を形成し、粒状物（１）を得た。

[腸溶膜層の形成]
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳと略す）（信越化学社製、ＡＱＯＡＴ ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ）８７．５質量部、クエン酸トリエチル（森村商事社製）８．７５質量部、タルク（日本タルク社製）２６．２５質量部及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）２．５質量部を精製水１１２５質量部に溶解／分散させ腸溶性コーティング液を調製した。前記粒状物（１）を転動流動型コーティング機（パウレック社製ＭＰ－０１型）に入れ、排気温度が約４２℃で腸溶性コーティング液を噴霧、乾燥して腸溶膜層を形成し、粒状物（２）を得た。

［糖アルコール層の形成］
前記粒状物（２）に対して、Ｄ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス社製、マンニット－Ｐ）１５．７３質量部を精製水１４１．５７質量部に溶解させた溶液を、薬物含有層を形成したときと同様の条件で噴霧、乾燥して糖アルコール層を形成し、粒状物（３）を得た。

［成型層造粒物］
前記粒状物（３）１６０質量部及び、Ｄ－マンニトール（ロケット社製、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ、平均粒子径１７０μｍ）１３８．５質量部を転動流動型コーティング機（パウレック社製ＭＰ－０１型）に入れ、排気温度約４５℃で、精製水１８６質量部を噴霧して核粒子に対し成型層を形成し成型層造粒物を得た。

［錠剤］
前記成型層造粒物２９８．５質量部、ステアリン酸マグネシウム１．５質量部を混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧＯ型）を用い、回転数を３０ｒｐｍとし、錠剤径９ｍｍ・平スミ角（平面隅角）の杵で打錠圧が７ｋＮ／杵になるように打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得た。

（比較例１）
糖アルコール層の形成工程を行わない以外は実施例１と同様の方法で粒状物、その造粒物及び錠剤を得た。

（試験例１）
［溶出率の測定］
日本薬局方の溶出試験１液の方法に従い、回転１００ｒｐｍの条件で、実施例１及び比較例１の錠剤について２時間後の薬物の溶出率を測定した。測定結果を表１に示す。

実施例１の錠剤は比較例1の錠剤に対し低い溶出率を示したことから、耐酸性に優れ、粒状物の腸溶膜層が維持されていることが示された。。

（実施例２）～（実施例４）
下記表２の組成のとおり腸溶膜層の形成行程中にＨＰＭＣＡＳの中和目的でアンモニア水を加える以外は、実施例１と同様の方法で、粒状物、その造粒物及び錠剤を得た。粒状物の組成（質量部）を表２、錠剤組成（質量部）を表３に、試験例２として溶出率の測定結果を表４に示す。

実施例２～４の錠剤は低い溶出率を示し、特に中和操作を行った実施例３及び４の錠剤は、中和操作を行っていない実施例２の錠剤よりもさらに低い薬物の溶出率を示し、耐酸性が飛躍的に向上することが示された。

（実施例５）
［薬物核の形成］
ヒプロメロース７．５質量部及びデュロキセチン塩酸塩１００質量部を精製水３５０質量部に溶解／分散させた薬物分散液を調整した。ノンパレル１０１の１００質量部を転動流動型コーティング機に入れ、排気温度が約４５℃で薬物分散液を噴霧して核粒子に対し薬物含有層を形成し、薬物核を得た。

［中間層の形成］
前記薬物核に対して、白糖（日局）２０質量部とヒプロメロース２０質量部を精製水３２０質量部に溶解させた溶液を、薬物含有層を形成したときと同様の条件で噴霧して中間層を形成し、粒状物（４）を得た。

［遮光層の形成］
前記粒状物（４）に対して、精製水３６０質量部にヒプロメロース１５質量部を溶解させた溶液に酸化チタン（フロイント産業社製酸化チタンＡ－ＨＲ）２５質量部を分散させた溶液を、薬物含有層を形成したときと同様の条件で噴霧して遮光層を形成し、粒状物（５）を得た。

［腸溶膜層の形成］
ＨＰＭＣＡＳ１４４．９質量部、クエン酸トリエチル１４．４９質量部、タルク４３．４７質量部、ラウリル硫酸ナトリウム４．１４質量部及びアンモニア水（１０％）１．１４質量部を精製水１９００質量部に溶解／分散させ腸溶性コーティング液を調製した。前記粒状物（５）を転動流動型コーティング機に入れ、排気温度が約４２℃で腸溶性コーティング液を噴霧して腸溶膜層を形成し、粒状物（６）を得た。

［糖アルコール層］
前記粒状物（６）に対して、Ｄ－マンニトール２５．１１質量部を精製水２２５．９９質量部に溶解させた溶液を、薬物含有層を形成したときと同様の条件で噴霧して糖アルコール層を形成し、粒状物（７）を得た。

［成型層造粒物］
前記粒状物（７）１６０質量部及び、Ｄ－マンニトール１３８．５質量部を転動流動型コーティング機に入れ、排気温度約４５℃で、精製水１８６質量部を噴霧して核粒子に対し成型層を形成し、成型層造粒物を得た。

［錠剤］
前記成型層造粒物２９８．５質量部、ステアリン酸マグネシウム１．５質量部を混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧＯ型）を用い、回転数を３０ｒｐｍとし、錠剤径９ｍｍ・平スミ角（平面隅角）の杵で打錠圧が７．０ｋＮ／杵になるように打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を得た。

（実施例６～７）
実施例５の粒状物を用い、下記表の組成のとおり成型層造粒物形成時のＤ－マンニトールの添加量及び打錠時のステアリン酸マグネシウムの量を変えた以外は、実施例５と同様の方法で錠剤を得た。錠剤の組成（質量部）を表５に、試験例３として溶出率の測定結果を表６に示す。

実施例５～７の錠剤は、溶出率は１０％以下と耐酸性に優れ、生体内では胃内での薬物の胃酸との接触による分解が十分に抑制され得ることが示された。

Claims (8)

1. （ａ）デュロキセチン塩酸塩を含有する薬物層、
   （ｂ）中間層、
   （ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する腸溶膜層を積層し、その外周に
   （ｄ）糖アルコール層
   を設けてなるデュロキセチン含有粒状物。
2. 中間層が糖類を含有する請求項１記載の粒状物。
3. 糖が白糖又は精製白糖である請求項２記載の粒状物。
4. 請求項１～３のいずれか１項記載の粒状物を、糖類、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される１種以上の賦形剤と共に混合造粒してなるデュロキセチン含有造粒物。
5. 賦形剤が造粒糖アルコールである、請求項４記載の造粒物。
6. 請求項４又は５記載の造粒物を含有するデュロキセチン含有固形製剤。
7. 請求項４又は５記載の造粒物を賦形剤と混合、打錠することを含むデュロキセチン含有錠剤の製造方法。
8. 請求項４又は５記載の造粒物を、所望により賦形剤と混合して、カプセルに充填することを含むデュロキセチン含有カプセル剤の製造方法。