JP6815109B2

JP6815109B2 - デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬組成物

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Publication number: JP6815109B2
Application number: JP2016136382A
Authority: JP
Inventors: 将孝前田; 佳典森下; 鉄太郎渡邊
Original assignee: キョーリンリメディオ株式会社
Priority date: 2016-06-23
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2021-01-20
Anticipated expiration: 2036-06-23
Also published as: JP2017226640A

Description

本発明は、帯電性が防止された、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物と薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層を含む、優れた製造性と腸溶性機能を有する腸溶性粒子状医薬組成物に関する。

デュロキセチンは、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンという化学名を有するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）として知られている。

うつ病・うつ状態および糖尿病性神経障害に伴う疼痛の治療薬であるデュロキセチン塩酸塩は、現在、カプセル剤として市販されている。

デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩は、酸によって分解されやすい化合物であり、製剤に含まれる酸性物質との相互作用により分解したり、製剤を内服した際に胃内で胃酸によって分解することにより、所望の薬理作用が得られなくなる場合がある（非特許文献１）。

したがって、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む製剤を製造する際には、酸性物質と接触しないように保護したり、胃内で薬物が溶出しないように腸溶性製剤とする等の工夫を必要とする。一般的に、腸溶性製剤は胃酸に対して抵抗性があり、胃内部を通過後、溶解または崩壊し始め、胃の下部または小腸の上部での薬物の放出を可能にする。

特許文献１には、ａ）デュロキセチンおよび薬学的に許容し得る添加剤からなるコア、ｂ）場合により分離層、ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び薬学的に許容し得る添加剤を含有する腸溶層、及びｄ）場合によりフィニッシング層を含有するデュロキセチン腸溶性ペレットが記載されている。しかしながら、特許文献１に記載の腸溶性ペレットは腸溶性に優れたペレットを得ることを目的としているものであり、顆粒剤の製造時およびカプセルへの充填時の帯電防止という課題及び解決手段を示唆しているものではない。

特許文献２には、不活性コア、塩酸デュロキセチンを含んで成る薬物層、分離層、並びにメタクリル酸共重合体及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタラートのうちの少なくとも１種を含んで成る腸溶層が記載されている。しかしながら、特許文献２に記載の腸溶層は遅延放出を実現させた製剤を目的としているものであり、顆粒剤の製造時およびカプセルへの充填時の帯電防止という課題及び解決手段を示唆しているものではない。

特開１９９６−４０８９５特表２００９−５３８３１５

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＶｏｌ．８７，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ１９９８，Ｐ８１−８５

腸溶性製剤は、有効成分を含む顆粒や錠剤を腸溶性ポリマーで被覆することで得られ、一般的に、腸溶性ポリマーは有機溶媒系（有機溶剤系）の腸溶性ポリマーと水系の腸溶性ポリマーの２つに大別される。本発明者らは、通常の方法によりデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含む顆粒や錠剤を腸溶性ポリマーで被覆した場合、特に有機溶媒系の腸溶性ポリマーは水系の腸溶性ポリマーに比べて激しく帯電し、付着・凝集するため、不均一な被覆となってしまう場合があり、顆粒を被覆する場合、この傾向は特に顕著であるという課題を見出した。したがって、本発明は、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物と薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層を含む、帯電性が防止され、腸溶性機能と製造性に優れた腸溶性粒子状医薬組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層を形成する際の、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物の帯電を防止すべく、鋭意検討したところ、有機溶媒系の腸溶性ポリマーによる被覆に際して、含水二酸化ケイ素を配合することにより帯電が防止され、被覆後の当該粒子状医薬組成物の造粒機装置内への付着ならびに当該粒子状医薬組成物同士の付着・凝集が効果的に抑制され、腸溶性機能層被覆後の当該粒子状医薬組成物の収率および耐酸性等の腸溶性機能が、著しく改善されることを見出した。さらに、得られた腸溶性粒子状医薬組成物も含水二酸化ケイ素が含まれることでカプセル製剤への充填工程において帯電が抑制され、充填作業が極めて良好であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、
（１）デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物、含水二酸化ケイ素、および少なくとも１つの薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層を含む、帯電性が防止された腸溶性粒子状医薬組成物、
（２）腸溶性機能層に含水二酸化ケイ素を含有する（１）に記載の腸溶性粒子状医薬組成物、
（３）デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩のＤ_５０が１０μｍ以下である（１）または（２）に記載の腸溶性粒子状医薬組成物、
（４）デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物全量に対して含水二酸化ケイ素の含量が０．０１〜１０重量％である（１）〜（３）のいずれか一つに記載の腸溶性粒子状医薬組成物、
（５）含水二酸化ケイ素のｐＨが５〜８である（１）〜（４）のいずれか一つに記載の腸溶性粒子状医薬組成物、
（６）薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーが、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースおよびセラセフェートからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１）〜（５）のいずれか一つに記載の腸溶性粒子状医薬組成物、
（７）糖を含有する分離層を更に含む、（１）〜（６）のいずれか一つに記載の腸溶性粒子状医薬組成物、
（８）デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に、薬学的に許容される有機溶媒と水との混液に溶解した少なくとも１つの薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを、含水二酸化ケイ素とともにあるいは別々に被覆することを特徴とする（１）〜（７）のいずれか一つに記載の腸溶性粒子状医薬組成物の製造方法、
（９）含水二酸化ケイ素による、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物および少なくとも１つの薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層を含む腸溶性粒子状医薬組成物の帯電防止方法、に関する。

本発明によれば、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に腸溶性機能層を被覆する際の帯電を防止することが可能となるため、製造時の作業性の向上とともに、優れた腸溶性機能を有した粒子状医薬組成物を提供することができる。

本発明において、「デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩」には、それらの溶媒和物も包含される。「薬学的に許容されるその塩」には、デュロキセチン塩酸塩、デュロキセチン硫酸塩、デュロキセチンリン酸塩などの任意の塩が含まれるが、デュロキセチン塩酸塩が特に好ましい。デュロキセチン塩酸塩は針状結晶として晶析し、なおかつ非常に大きな結晶になり得る。大きい針状のデュロキセチン塩酸塩を被覆することは困難を伴うため、本発明では、デュロキセチン塩酸塩を含有する粒子状組成物を製造する前に、デュロキセチン塩酸塩を粉砕することが望ましい。デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩の平均粒子径（Ｄ_５０）は５０μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以下であることが更に好ましく、１０μｍ以下１μｍ以上であることが特に好ましい。

本発明において、「デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物」の平均粒子径（Ｄ_５０）は５０μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以下であることが更に好ましく、１０μｍ以下１μｍ以上であることが特に好ましい。

本発明は、帯電防止効果を得るために、含水二酸化ケイ素を含むことを要する。含水二酸化ケイ素の含量は、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物全量に対して０．０１〜２０重量％含むことが好ましく、０．０１〜１５重量％含むことが更に好ましく、０．０１〜１０重量％含むことが特に好ましい。また、含水二酸化ケイ素の比表面積は９００ｍ^２／ｇ以下であることが好ましく、８００ｍ^２／ｇ以下であることが更に好ましく、１００ｍ^２／ｇ以上７００ｍ^２／ｇ以下が特に好ましい。また、含水二酸化ケイ素のｐＨは３〜１０であることが好ましく、４〜９であることが更に好ましく、５〜８であることが特に好ましい。

「薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマー」とは、顆粒や錠剤を被覆する際、有機溶媒や有機溶媒と水との混合溶媒に溶解して使用される腸溶性ポリマーを表し、本発明においては、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースおよびセラセフェートからなる群から選ばれることが好ましく、ヒプロメロースフタル酸エステルおよびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選ばれることが更に好ましい。「薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマー」は１種または２種以上含むことができる。また、「薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマー」の含有量は５０重量％以下であることが好ましく、３５重量％以下であることが更に好ましく、５重量％以上３０重量％以下であることが特に好ましい。

本発明において、「薬学的に許容される有機溶媒」とは特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒が挙げられ、エタノールが特に好ましい。

本発明において、帯電を防止するために、含水二酸化ケイ素と薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーとを、同時にまたは別々に、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に被覆することが好ましい。

本発明の「腸溶性粒子状医薬組成物」としては、例えば、散剤、顆粒剤またはドライシロップ剤が挙げられ、好ましくは顆粒剤である。また、本発明の腸溶性粒子状医薬組成物は、通常行われる方法によりさらに製剤化することにより、例えば、錠剤またはカプセル剤として使用することができる。また、上述の錠剤やカプセル剤もまた、帯電抑制効果を有する。

本発明において、「カプセル剤」とは、医薬品を粒子状に製し、カプセル基剤に充填したものである。通例、医薬品をそのまま、又は医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤またはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和した後、適当な方法で粒子状とし、カプセル基剤に充填したものである。

本発明において、「帯電」とは、物体に電荷を帯びされること、又は電荷を持った状態を言う。

本発明の「腸溶性粒子状医薬組成物」は、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物を腸溶性機能層で被覆することにより製造することが好ましい。さらに好ましくは、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物を、分離層、腸溶性機能層、フィニッシング層の順に被覆することにより製造することが好ましい。本発明において、腸溶性機能層は薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する。

次に、本発明の腸溶性粒子状医薬組成物の一般的製造方法を示す。

デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物
本発明において、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物は、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する層（デュロキセチン層）をコア粒子に被覆することにより製造することが好ましい。コア粒子は薬剤学において慣用されているものであり、容易に入手可能である。最も好ましいコア粒子はデンプン及びスクロースから製造されるものであり、医薬品や菓子に広く用いられている。その他にも、薬学的に許容される様々なコア粒子が使用でき、例えば、微結晶セルロース、植物性ゴム質、ろうなどが挙げられる。コア粒子の主な特徴は、腸溶性粒子状医薬組成物中のデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩及び他の添加剤の両方について、物理的・化学的に不活性であり、また、最終的にその腸溶性粒子状医薬組成物を服用する患者にとって、薬理学的に不活性なものである。

コア粒子の大きさは適宜選択することができる。好ましくは、直径０．１〜２ｍｍであり、さらに好ましくは、直径０．３〜０．８ｍｍである。

デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩をコア粒子に被覆する簡便な方法は、「転動流動コーティング」または「側方噴霧コーティング」であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬学的に許容される粘着性のある水溶性高分子の水溶液にデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を溶解または分散した後、コア粒子に被覆し、乾燥させるものであり、製薬工業において一般的な方法により実施できる。

分離層
本発明において、分離層は必ずしも必要なものではないが、あるほうがなにかと好ましい。分離層はデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物を、腸溶性機能層で被覆する前に被覆する。分離層の機能は、次の工程の腸溶性機能層の被覆のために、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物の表面に滑らかなベースを与え、均一な顆粒に仕上げることにある。また、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物と、腸溶性機能層に含有される薬学的に許容される腸溶性ポリマーとの間の相互作用を妨げること、及び、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を光にさらされることから保護することによって、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩の安定性を改善するという機能もある。

例えば、薬学的に許容される有機溶媒と水との混液にヒドロキシプロピルメチルセルロースのような薬学的に許容される水溶性高分子を溶解した後、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に被覆することで、分離層を形成することができる。分離層はまた、酸化チタン、酸化鉄などを加えることにより遮光性をもたせてもよい。

また、薬学的に許容される糖を分離層に加えるとデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物の酸性条件に対する抵抗力が際立って増加する場合がある。「薬学的に許容される糖」とは、例えば、精製白糖、麦芽糖、ブドウ糖などが挙げられるが、精製白糖が特に好ましい。「薬学的に許容される糖」の含有量は２０重量％以下であることが好ましく、１５重量％以下であることが更に好ましく、１重量％以上１０重量％以下であることが特に好ましい。従って、特に限定はされないが、このような糖を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような薬学的に許容される水溶性高分子とともに、または別々に水に溶解して、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に被覆してもよい。

腸溶性機能層
本発明において、腸溶性機能層は薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する。例えば、薬学的に許容される有機溶媒と水との混液に、薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを溶解した後、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に被覆することで、腸溶性機能層を形成することができる。

本発明において、含水二酸化ケイ素は、適宜加えることができる。例えば、上記のようにして調整した薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーの溶液に含水二酸化ケイ素を分散した後、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に被覆することができる。あるいは薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーの溶液とは別々に、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に含水二酸化ケイ素を被覆してもよい。特に限定はされないが、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に含水二酸化ケイ素を被覆した後、さらに、薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーの溶液に含水二酸化ケイ素を分散させた分散液を被覆することが帯電抑制には好ましい。

フィニッシング層
本発明において、腸溶性機能層の外側に被覆されるフィニッシング層は、必ずしも必要ではないが、これにより本発明の腸溶性粒子状医薬組成物の品質及び取り扱い、並びに、保存性及び機械加工性が改良されることが多い。フィニッシング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような薬学的に許容される水溶性高分子を含む噴霧液を被覆し形成することが好ましい。

フィニッシング層は、薬学的に許容される水溶性高分子を含む噴霧液に酸化チタン、酸化鉄などを分散したものを被覆することで遮光性をもたせてもよい。特に光に不安定なデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩は、酸化チタンを薬学的に許容される水溶性高分子を含む噴霧液に分散したものを被覆することが好ましい。

本発明の含水二酸化ケイ素は、薬学的に許容される水溶性高分子を含む噴霧液に分散させて、または薬学的に許容される水溶性高分子を含む噴霧液とは別々に、腸溶性機能層を被覆したデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に被覆することで、帯電を抑制できる。特に限定はされないが、腸溶性機能層を被覆したデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に含水二酸化ケイ素を被覆した後、更に、薬学的に許容される水溶性高分子を含む噴霧液に含水二酸化ケイ素を分散させた噴霧液を被覆することが帯電抑制には好ましい。

次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。

（噴霧被覆条件）
装置：転動流動層造粒装置ＭＰ−０１（（株）パウレック）
給気温度：６０〜８０℃
排気温度：４０〜５０℃
ローターディスク回転数：２５０〜４００ｒｐｍ
スプレー液速度：２〜５ｇ／ｍｉｎ
風量：５０〜６０ｍ^３／ｈｒ

（実施例１）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
含水二酸化ケイ素０．６２ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
含水二酸化ケイ素１．６６ｍｇ
合計１０３．１２ｍｇ

（１）デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒の製造
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）を転動流動層造粒装置ＭＰ−０１（（株）パウレック）に入れ、転動流動させた。これに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解しその中にデュロキセチン塩酸塩を分散した液を噴霧し、デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を製造した。
（２）分離層の被覆
（１）で得られた顆粒を転動流動層造粒装置ＭＰ−０１（（株）パウレック）に入れ、転動流動させた。これに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび精製白糖を精製水に溶解しその中に含水二酸化ケイ素およびタルクをホモジナイザーで分散させた液を噴霧し、分離層を被覆した。
（３）腸溶性機能層の被覆
（２）で得られた分離層で被覆した顆粒を転動流動層造粒装置ＭＰ−０１（（株）パウレック）に入れ、転動流動させた。クエン酸トリエチルを精製水に溶解し、これをエタノールにヒプロメロースフタル酸エステルを分散した液に加え、これにさらに精製水を追加し溶液を調製した。得られた溶液中にタルクおよび含水二酸化ケイ素をホモジナイザーで分散させた液を上記顆粒に噴霧し、腸溶性機能層を被覆した。

（実施例２）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
含水二酸化ケイ素０．６２ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
含水二酸化ケイ素１．６６ｍｇ
フィニッシング層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．７８ｍｇ
酸化チタン２．２４ｍｇ
タルク１．６８ｍｇ
含水二酸化ケイ素１．１８ｍｇ
合計１１２．０ｍｇ

実施例１と同様にして、デュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を製造し、分離層と腸溶性機能層で被覆した。次いで、被覆した顆粒を転動流動層造粒装置ＭＰ−０１（（株）パウレック）に入れ、転動流動させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解し、これに酸化チタン、タルク、含水二酸化ケイ素を加えてホモジナイザーで分散させた液を上記顆粒に噴霧することで、フィニッシング層を被覆した。

（実施例３）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
フィニッシング層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．７８ｍｇ
酸化チタン２．２４ｍｇ
タルク１．６８ｍｇ
含水二酸化ケイ素０．１２ｍｇ
合計１０８．６６ｍｇ

実施例２と同様にして表題の顆粒を製造した。

（比較例１）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
合計１００．８４ｍｇ

実施例１と同様にして表題の顆粒を製造した。

（比較例２）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
フィニッシング層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．７８ｍｇ
酸化チタン２．２４ｍｇ
タルク１．６８ｍｇ
合計１０８．５４ｍｇ

実施例２と同様にして表題の顆粒を製造した。

（比較例３）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
フィニッシング層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．７８ｍｇ
酸化チタン２．２４ｍｇ
タルク１．６８ｍｇ
軽質無水ケイ酸０．１２ｍｇ
合計１０８．６６ｍｇ

実施例２と同様にして表題の顆粒を製造した。

（比較例４）
２０ｍｇデュロキセチン含有顆粒
成分表
コア粒子
白糖・デンプン球形顆粒（２４−３２メッシュ）５１．６３ｍｇ
デュロキセチン層
デュロキセチン塩酸塩２２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．３５ｍｇ
分離層
精製白糖２．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．６８ｍｇ
タルク１．３５ｍｇ
腸溶性機能層
ヒプロメロースフタル酸エステル１６．５３ｍｇ
クエン酸トリエチル０．８３ｍｇ
タルク０．８３ｍｇ
フィニッシング層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．７８ｍｇ
酸化チタン２．２４ｍｇ
タルク１．６８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．１２ｍｇ
合計１０８．６６ｍｇ

実施例２と同様にして表題の顆粒を製造した。

（評価１）
実施例１、比較例１の顆粒の転動流動層内壁面への付着の程度を確認した。結果を表１に示す。

比較例１と比較して実施例１の顆粒の付着量は明らかに少なかった。以上より、含水二酸化ケイ素の添加によって缶体内壁面への顆粒の付着は抑制されることが確認された。

（評価２）
以下に示す式を用いて、腸溶性機能層被覆終了時の転動流動層内壁面への顆粒の付着率を算出した。

付着率の評価結果を表２に示す。

比較例１と比較して実施例１の顆粒の付着率は明らかに少なかった。以上より、含水二酸化ケイ素の添加によって缶体内壁面への顆粒の付着は抑制されることが確認された。

（評価３）
帯電防止剤としての含水二酸化ケイ素の有効性を判別するため、実施例２および比較例２の顆粒を卓上型ハードカプセル充填システム（ＰｒｏＦｉｌｌｅｒ１１００、カプスゲル・ジャパン株式会社）を用いてカプセルに充填し、以下に示す式を用いて、カプセルへの充填率を算出した。

比較例２と比較して含水二酸化ケイ素を含有した実施例２の顆粒はカプセルへの充填率は明らかに高かった。これは、帯電によるハードカプセル充填システムへの顆粒の付着が抑制されたためと考えられる。さらには、充填したカプセル重量の変動係数は低く各々のカプセルが均一な重量で充填されていることが確認された。

（評価４）
含水二酸化ケイ素の添加による帯電防止の有効性を判別するため、他の帯電防止剤の付着率と比較した。
試験方法：１００ｍｍ×１００ｍｍ×５ｍｍ（厚さ）のシリコンゴム板に、実施例３および比較例１、３、４の顆粒１０ｇを均一に散布し、シリコンゴム板に静電気で付着した顆粒の量を比較した。試験はＮ＝２で行った。表４に平均値を示す。なお、付着率は数１の式を用いた。

他の帯電防止剤と比較して、含水二酸化ケイ素をデュロキセチン塩酸塩含有顆粒に配合することにより、優れた帯電抑制効果を奏することを見出した。これにより、含水二酸化ケイ素は帯電防止剤として、薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーで被覆したデュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物を含む腸溶性粒子状医薬組成物において有用であることが確認された。

本発明により、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に含水二酸化ケイ素を加えることにより、薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーによる帯電を防止し、医薬として良好な腸溶性粒子状医薬組成物が得られる。また、本発明により、含水二酸化ケイ素を加えることで、静電気が抑制され、造粒機および顆粒充填機への付着が抑制された製造方法が提供できる。

Claims

デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物、少なくとも１つの薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層、および、任意でフィニッシング層を含む、帯電性が防止された腸溶性粒子状医薬組成物であって、腸溶性機能層に含水二酸化ケイ素を含有する腸溶性粒子状医薬組成物。
フィニッシング層に含水二酸化ケイ素を含有する請求項１に記載の腸溶性粒子状医薬組成物。
デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩のＤ_５０が１０μｍ以下である請求項１または２に記載の腸溶性粒子状医薬組成物。
デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物全量に対して含水二酸化ケイ素の含量が０．０１〜１０重量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の腸溶性粒子状医薬組成物。
含水二酸化ケイ素のｐＨが５〜８である請求項１〜４のいずれか一項に記載の腸溶性粒子状医薬組成物。
薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーが、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースおよびセラセフェートからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜５のいずれか一項に記載の腸溶性粒子状医薬組成物。
糖を含有する分離層を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の腸溶性粒子状医薬組成物。
デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物に、薬学的に許容される有機溶媒と水との混液に溶解した少なくとも１つの薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを、含水二酸化ケイ素とともにあるいは別々に被覆することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の腸溶性粒子状医薬組成物の製造方法。
含水二酸化ケイ素による、デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する粒子状組成物および少なくとも１つの薬学的に許容される有機溶媒系の腸溶性ポリマーを含有する腸溶性機能層を含む腸溶性粒子状医薬組成物の帯電防止方法。