KR20130071430A - 둘록세틴의 경구 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 둘록세틴을 함유하는 코어, 임의선택적 분리층, 장용 층 및 임의선택적 마무리층을 포함하는 둘록세틴의 지연 방출형 조성물에 관한 것이다.

Description

둘록세틴의 경구 약제학적 조성물{ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DULOXETINE}
본 발명은 둘록세틴(duloxetine) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 둘록세틴을 함유하는 코어, 임의선택적 분리층, 장용 층(enteric layer) 및 임의선택적 마무리층(finishing layer)을 포함하는 둘록세틴의 지연 방출형 조성물(delayed release pharmaceutical composition)에 관한 것이다.
둘록세틴은 주요 우울 장애에 효과적인 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor: SSNRI)이고, 이는 범불안장애에서 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 정도로 효과적이다.
둘록세틴은 화학적으로 (+)-(S)-N-메틸-γ-(1-나프틸옥시)-2-티오펜 프로필아민이고, 통상 그의 염산염으로서 이용된다. 본 문서에서, "둘록세틴"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, S-거울상 이성질체의 염산염을 지칭할 것이다. 둘록세틴 염산염은 이하의 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
둘록세틴은 미국에서 브랜드명 심발타(CYMBALTA)(상표명) 하에 지연 방출형 펠릿을 포함하는 캡슐로서 시판되고 있다. 이것은 주요 우울 장애의 치료, 범불안장애의 치료, 당뇨병성 말초신경장애와 연관된 신경병성 통증의 관리 및 섬유근육통의 치료에 대해서 FDA에서 승인되어 있었다. 둘록세틴은 또한 유럽에서 브랜드명 심발타(CYMBALTA) 및 옌트레브(YENTREVE)(상표명) 하에 경질 위 내성 캡슐로서 시판되고 있다. 이것은 브랜드명 심발타(CYMBALTA) 하에 주요 우울 장애의 치료, 성인에서의 당뇨병성 말초 신경병성 통증의 치료 및 범불안장애의 치료에 대해서 그리고 상표명 옌트레브(YENTREVE)(상표명) 하에 여성의 중간 내지 중증의 복압성 요실금의 치료에 대해서 EMEA에서 승인되어 있다.
산 불안정성 물질(acid-labile substance)인 둘록세틴은, 위의 산성 환경에서 극도로 분해되기 쉽다. 따라서, 둘록세틴은 이를 산 분해로부터 보호하기 위하여 장용 코팅된 투약 형태로서 제형화되어 있다.
미국 특허 제5,508,276호 공보는 장용 코팅 중합체로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 장용 둘록세틴 펠릿을 개시하고 있다. 상기 '276 특허는 또한 HPMCAS가 그의 분해를 용이하게 하기 위하여 예를 들어 암모니아에 의해서 중화되어야 한다는 것을 개시하고 있다. 상기 '276 특허는 둘록세틴이 많은 장용 코팅과 반응하여 느린 가용성 혹은 불용성 코팅을 형성하는 것으로 판명되었음을 또한 개시하고 있다. 이것은 유해한 약물-방출 프로파일 및/또는 낮은 생물학적 이용가능성으로 이어질 수도 있다.
미국 특허 출원 공개 제2006/0165776호 공보는 둘록세틴 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 코어, 중간층, 및 하나 이상의 장용 중합체를 포함하는 장용 층을 포함하는 경구 약제학적 조성물을 기재하되, 상기 코어는 약제학적으로 불활성(inert)인 핵과 함께 혼합되어 압착된 둘록세틴 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로 구성되어 있으며, 상기 조성물에는 알칼리성 반응 화합물이 없다.
미국 특허 출원 공개 제2007/0292511호 공보는 불활성 코어, 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층, 분리층 및 메타크릴산 공중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 적어도 하나를 포함하는 장용 층을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제형을 개시하고 있다.
미국 특허 출원 공개 제2008/0226711호 공보는 둘록세틴으로 코팅된 불활성 코어를 포함하는 코어, 임의선택적으로 상기 코어 상에 있는 분리 코트 및 상기 코어 혹은 상기 분리 코트 상에 있는 장용 코트를 포함하는 지연 방출형 약제학적 조성물을 개시하되, 상기 장용 코트는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)를 포함한다.
문헌[Jansen et al, J Pharm Sci, 87 (I), 1998: 81-85]은, 둘록세틴이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 등과 같은 장용 중합체에 존재하는 분해 생성물 혹은 잔류 유리 산과 반응하여 프탈아마이드 불순물 등과 같은 불순물을 형성하는 것을 개시하고 있다.
상기 종래 기술의 어느 것도 둘록세틴의 지연 방출형 약제학적 조성물 내의 장용 코팅 물질로서 카복시메틸 에틸 셀룰로스를 이용하는 것에 대해서 개시되어 있지 않다. 본 발명은 둘록세틴의 장용 코팅된 제형에 의한 상기 통상 직면하는 안정성 문제를 극복한다.
따라서, 본 발명은 불활성 코어, 둘록세틴을 포함하는 약물층, 임의선택적 분리층, 카복시메틸 에틸 셀룰로스를 포함하는 장용 층 및 임의선택적 마무리층을 포함하는 지연 방출형 조성물을 제공한다.
발명의 목적
따라서, 본 발명의 주 목적은 불활성 코어, 둘록세틴을 포함하는 약물층, 임의선택적 분리층, 카복시 메틸 에틸 셀룰로스를 포함하는 장용 층 및 임의선택적 마무리층을 포함하는, 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 지연방출형 조성물을 제공하는데 있다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 주된 양상은 이하를 포함하는 지연방출형 제형을 제공하는데 있다:
a) 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 장입된(loaded) 불활성 코어;
b) 임의선택적 분리층;
c) 카복시메틸 에틸 셀룰로스를 지니는 서브 코팅 위쪽에 있는 장용 코팅; 및
d) 임의선택적 마무리층.
본 발명에 따르면, 이하를 포함하는, 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 지연 방출형 약제학적 조성물이 제공된다:
a) 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 장입된 불활성 코어;
b) 임의선택적 분리층;
c) 카복시메틸 에틸 셀룰로스를 지니는 서브 코팅 위쪽에 있는 장용 코팅; 및
d) 임의선택적 마무리층.
바람직하게는, 둘록세틴은 그의 염산염의 형태이다.
바람직하게는, 상기 불활성 코어는 미세결정성 셀룰로스의 당 구체 또는 펠릿(sugar sphere or pellets)를 포함하고, 더욱 바람직하게는, 상기 불활성 코어는 당 구체를 포함한다.
상기 약물층은 둘록세틴과 거부 반응을 일으키지 않는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다.
바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결착제 및 붕해제로부터 선택된다.
바람직한 희석제는 만니톨, 수크로스, 솔비톨, 전분, 변성 전분, 자일리톨, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 탄산마그네슘, 전분, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 결착제는 L-하이드록시 프로필 셀룰로스, 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스 및 전호화 전분(pre-gelatinized starch)으로부터 선택된다.
상기 붕해제는 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글라이콜산 나트륨 및 저치환 하이드록실 프로필 셀룰로스로부터 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 수크로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 탤크 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 약물층은 둘록세틴, 당 구체, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 수크로스 엑스트라 파인(sucrose extra fine), 크로스포비돈 및 탤크를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물층은 약 15% 내지 약 40%의 둘록세틴, 약 30 내지 80%의 당 구체, 약 2 내지 10%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 약 0 내지 10%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 0 내지 10%의 수크로스 엑스트라 파인, 약 1 내지 10%의 크로스포비돈 및 약 1 내지 10%의 탤크를 포함하되, 여기서 상기 퍼센트는 약물층의 중량에 의한 것이다.
약물층과 장용 층 사이의 상기 분리층은 임의선택적이다. 상기 분리층의 기능은, 만약 적용된다면, 장용 층의 적용을 위하여 원활한 기제를 제공하고, 산 조건에 대한 펠릿의 내성을 연장시키며, 안정성을 향상시키기 위한 것이다.
바람직한 분리층은 수크로스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 및 탤크를 포함한다.
바람직하게는, 상기 분리층은 상기 제형, 즉, 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 5 내지 30%의 양으로 존재한다.
더욱 바람직하게는, 상기 분리층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 10 내지 25%의 양으로 존재한다.
상기 장용 층은 바람직하게는 카복시메틸 에틸 셀룰로스 및 포비돈을 포함할 수 있다.
상기 장용 층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 5 내지 30%의 양으로 존재한다.
더욱 바람직하게는, 상기 장용 층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 10 내지 20%의 양으로 존재한다.
장용 코팅 용액을 제조하는데 이용되는 용매는 아이소프로판올, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직한 용매는 아이소프로판올과 물의 혼합물이다.
장용 코팅 용액에 이용되는 아이소프로판올과 물의 바람직한 비는 1:9 내지 9:1이다.
임의선택적으로, 상기 장용 코팅층 위에 마무리층이 존재한다.
바람직하게는, 상기 임의선택적 마무리층은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜 400(PEG-400) 및 이산화티타늄을 포함한다.
바람직하게는, 상기 둘록세틴의 지연 방출형 약제학적 조성물은 펠릿 형태이다.
필름 코팅된 둘록세틴 펠릿은 이어서 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전된다.
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
실시예 1:
Figure pct00002
실시예 2:
Figure pct00003
실시예 3:
Figure pct00004
실시예 4:
Figure pct00005
실시예 5:
Figure pct00006
제조방법:
실시예 1 내지 5의 제형의 제조 방법은 이하에 부여된 바와 같다:
코어
둘록세틴 염산염 및 기타 비활성(inactive) 성분을 정제수 중에 분산시켰다. 이 분산액을 유동상 처리기(fluid bed processor)에서 당 구체 상에 코팅하였다.
분리층
수크로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 정제수 중에 용해시키고, 이 용액에 교반 하에 탤크를 분산시켰다. 이 분산액을 유동상 처리기에서 상기 약물 장입된 구체 상에 코팅하였다.
장용 층
장용 코팅된 둘록세틴 펠릿을 제공하기 위하여, 상기 코팅된 입자들을 이어서 정제수 및 아이소프로판올 중 카복시메틸 셀룰로스, 포비돈의 용액으로 유동상 처리기에서 코팅하였다.
마무리층
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 이산화티타늄 및 탤크를 정제수에 첨가하고, 이 분산액을 유동상 처리기에서 상기 장용 코팅된 펠릿 상에 코팅하였다.
캡슐 충전
상기 코팅된 펠릿을 이어서 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시켰다.

Claims (22)

  1. 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 지연 방출형 약제학적 조성물로서,
    a) 둘록세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 장입된 불활성 코어;
    b) 임의선택적 분리층;
    c) 카복시메틸 에틸 셀룰로스를 지니는 서브 코팅 위쪽에 있는 장용 코팅(enteric coating); 및
    d) 임의선택적 마무리층(finishing layer)을 포함하는 지연 방출형 약제학적 조성물
  2. 제1항에 있어서, 상기 둘록세틴은 그의 염산염의 형태인 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 불활성 코어는 미세결정성 셀룰로스의 당 구체 또는 펠릿(sugar sphere or pellets)을 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 불활성 코어는 당 구체를 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물층은 둘록세틴과 거부 반응을 일으키지 않는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결착제 및 붕해제로부터 선택되는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 희석제는 만니톨, 솔비톨, 수크로스, 전분, 변성 전분, 자일리톨, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 탄산마그네슘, 전분, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 및 황산칼슘으로부터 선택되는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 결착제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 전호화 전분(pre-gelatinized starch)으로부터 선택되는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글라이콜산 나트륨 및 저치환 하이드록실 프로필 셀룰로스로부터 선택되는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약물층은 둘록세틴 염산염, 당 구체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 수크로스 엑스트라 파인(sucrose extra fine), 크로스포비돈 및 탤크를 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약물층은 해당 약물층의 중량에 의거해서 15% 내지 약 40%의 둘록세틴 염산염, 약 30 내지 80%의 당 구체, 약 2 내지 10%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 약 0 내지 10%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 0 내지 10%의 수크로스 엑스트라 파인, 약 1 내지 10%의 크로스포비돈 및 약 1 내지 10%의 탤크를 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 분리층은 수크로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 탤크를 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 분리층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 5 내지 30%의 양으로 존재하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 분리층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 10 내지 25%의 양으로 존재하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 장용 층은 카복시메틸 에틸 셀룰로스 및 포비돈을 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 장용 층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 5 내지 30%의 양으로 존재하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장용 층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 10 내지 20%의 양으로 존재하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 장용 코팅 위에 마무리층을 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 마무리층은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 이산화티타늄 및 탤크를 포함하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 마무리층은 상기 조성물의 총 중량에 의거해서 약 2 내지 8%의 양으로 존재하는 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 둘록세틴의 지연 방출형 약제학적 조성물은 펠릿의 형태인 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 펠릿은 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전된 것인 지연 방출형 약제학적 조성물.
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