CN112839638B - 一种用于制备琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的缓释多单位口服剂型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备缓释多单位口服剂型的方法，所述剂型包含多个多西拉敏或其盐的缓释微丸和吡哆醇或其盐的缓释微丸；其中所述方法包括：包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏的微丸；以及包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇的微丸，其中该包衣步骤包括同时喷雾包含肠溶释放包衣剂和缓释包衣剂的混合物，并添加粉末形式的成孔剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸和吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸的缓释多单位口服剂型的方法。
背景技术
多西拉敏是(RS)-N,N-二甲基-2-(1-苯基-1-吡啶-2-基-乙氧基)-乙胺的国际非专有名称，CAS号为469-21-6。多西拉敏是竞争性、可逆性和非特异性阻断H1受体的第一代抗组胺药，并且也是可阻断其他受体(如中枢或外周毒蕈碱受体)的非特异性拮抗剂，其具有明显的抗胆碱能活性。它通常以盐的形式使用，并特别是其琥珀酸盐的形式。多西拉敏的结构对应于式(I)：
另一方面，吡哆醇(也称为维生素B6)是4,5-双(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-醇的国际非专有名称，CAS号为65-23-6。吡哆醇是一种水溶性维生素因子，其活性形式是吡哆醛磷酸盐。它在许多生化反应中作为辅酶因子参与蛋白质和氨基酸的消化分解，并在较小程度上参与脂质和碳水化合物的消化分解。它还参与不饱和脂肪酸的代谢，并且它也是转氨酶和脱羧酶的辅酶，使色氨酸转化为烟酸。吡哆醇通常以盐的形式使用，并特别是其盐酸盐的形式。吡哆醇的结构对应于式(II)：
多西拉敏通常单独用作短期镇静剂，并且也与其他药物组合使用以提供夜间过敏和感冒的缓解。多西拉敏还与止痛药扑热息痛(对乙酰氨基酚)和可待因组合使用作为镇痛/镇静制剂，并与吡哆醇组合开出以预防孕妇晨吐。
在现有技术中已公开了具有不同药代动力学和药理学特性的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的缓释口服剂型。
在现有技术中已公开了琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的几种双释口服剂型及其制备方法。这些双释口服剂型由至少一种速释组合物和至少一种缓释组合物形成，该组合物各自具有一种或多种活性成分。这种剂量系统允许分别地速释一种活性成分，并且缓释另一种活性成分(参见WO2013123569和WO2016029290)。
另一方面，填充有琥珀酸多西拉敏的缓释微丸和盐酸吡哆醇的缓释微丸的硬胶囊以名称Cariban销售。Cariban用于恶心和呕吐的对症治疗。特别地，在摄入后五小时开始注意到多西拉敏和吡哆醇的作用，这是有利的，因为其允许延长的治疗作用和减少的药物摄入。然而，在现有技术中没有公开其制备方法。
可用于制备多单位口服剂型(如具有不同的多个微丸的片剂或胶囊剂)的方法决定了活性成分的药代动力学参数以及该多单位剂型的治疗活性。特别地，多单位剂型的治疗效果通过每个微丸中活性成分的溶出特性以及微丸间的均匀性来调节。
因此，从本领域中已知的是，仍需要提供便宜、稳健、可重现和大规模的方法用于制备均匀批次的多单位口服剂量，该剂量包含两种活性成分多西拉敏和吡哆醇的缓释微丸，从而表现出用于治疗的适当溶出特性。
发明内容
发明人已发现，本发明的制备方法包括通过用缓释包衣组合物的混合物喷雾(包衣)惰性核、并同时以适当的喷雾流速施加固体形式的活性成分和/或成孔剂(以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体)来进行包衣，使得获得均匀批次的多单位口服剂型，该剂型具有两种活性成分即多西拉敏或其药学上可接受的盐和吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸，具有用于治疗的适当溶出特性，以及延长的治疗效果。
特别地，发明人发现，用于制备本发明的两种多个微丸的缓释包衣的方法使得由此获得的多单位口服剂型表现出目标溶出特性，这意味着：
在第1小时，10重量％至35重量％的多西拉敏含量溶解在0.1N HCl介质(pH＝1)中；
然后，该介质替换为pH＝4.5的介质(0.05M乙酸盐缓冲液)，并在第4小时，累积的45重量％至70重量％的多西拉敏初始含量溶解；
然后，该介质替换为pH＝6.8的介质(0.05M磷酸盐缓冲液)，并在第7小时，至少累积的80％的多西拉敏初始含量溶解；
在第1小时，10重量％至35重量％的吡哆醇含量溶解在0.1N HCl介质(pH＝1)中；
然后，该介质替换为pH＝4.5的介质(0.05M乙酸盐缓冲液)，并在第4小时，将累积的40重量％至65重量％的吡哆醇初始含量溶解；
然后，该介质替换为pH＝6.8的介质(0.05M磷酸盐缓冲液)，并在第7小时，将至少累积的80％的吡哆醇初始含量溶解；并且
其中使用USP II型仪器(篮法)测量溶出特性，在37℃±0.5℃和100rpm下，将组合物置于900mL相应的介质/缓冲液中。
因此，制备本发明的两种多个微丸的缓释包衣的方法允许由此获得的多单位口服剂型在施用后至少8小时内提供两种活性成分的缓释。这是有利的，因为本发明的缓释组合物具有双重作用，一种是在施用后立即释放，并且另一种是持续一整天的延长释放，特别是在起床后。
不受任何理论的束缚，似乎本发明的方法允许获得均质类型的微丸而不会形成聚集体和粉末状混合物，这对于实现目标溶出特性是有利的。
此外，本发明的方法还允许获得活性成分含量高度均匀(即微丸间高度均匀)的两种多个微丸。这是有利的，因为这意味着每个微丸具有大约相同量的活性成分，并因此确保填充有那些微丸的多单位口服剂型始终具有治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐以及吡哆醇或其药学上可接受的盐。这意味着通过使用本发明的方法，避免了多单位口服剂量中活性成分的上下剂量化。
最后，发明人还发现本发明的方法也是有利的，因为与现有技术的方法相比，本发明的方法更便宜、更稳健和可重现且易于大规模。
因此，本发明的方面涉及一种用于制备缓释多单位口服剂型的方法，该剂型包含：
第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂和一种或多种成孔剂；以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
-中间肠溶释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种成孔剂；和
-外部缓释包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种缓释包衣剂和一种或多种成孔剂；
以及
第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和一种或多种包衣剂；和
-外部缓释包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种缓释包衣剂和一种或多种成孔剂；
其中该方法包括：
-通过以下制备第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸：通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40；
以及
-通过以下制备第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸：通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
具体实施方式
除非另有说明，否则本申请中如本文所用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。如在本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在整个说明书和权利要求书中统一地应用，除非另外明确表示的定义提供了更宽泛的定义。
出于本发明的目的，给出的任何范围包括该范围的下端点和上端点两者。除非特别说明，否则给出的范围和值(如温度、时间等)应视为近似值。
此外，术语“关系(relation)”和“关系(relationship)”具有相同的含义并且可以互换使用。该术语在本发明中用于使包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
本发明的方法是制备含有多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸和吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸的缓释多单位口服剂型的方法。术语“多单位剂型”定义为由含有有效量的多西拉敏和吡哆醇的一个以上单位组成的剂型。通常，多单位剂型是基于亚单位，如颗粒，微丸或小片。它们通常以硬明胶胶囊递送或转化为片剂。在一个实施方式中，多单位剂型是硬胶囊，其填充有作为具有活性成分的亚单位的微丸。
如以上所公开的，本发明的方法制备了包括两种多个微丸的多单位剂型。术语“微丸”是指通过挤压工艺或通过惰性核的层包衣产生的具有近似均匀形状和尺寸的小微粒。“小微粒”是指直径、长度、高度、宽度等是100μm至3000μm，特别是300μm至2000μm；更特别是600μm至1400μm的微粒。如果最小微粒的直径、长度、高度、宽度等是微粒平均直径、长度、高度、宽度等的至少约一半，并且如果最大微粒的直径、长度、高度、宽度等是微粒平均直径、长度、高度、宽度等的至多约两倍，则小微粒具有近似均匀的尺寸。然后，术语“微丸”、“球形微丸”、“珠”、“小珠”、“球形微粒”、“球状体”和“微球”具有相同的含义并且可以互换使用。术语“颗粒”是指通过造粒加工获得的不具有近似均匀形状和尺寸的小微粒。通常，颗粒的尺寸或形状不如微丸均匀。因此，颗粒由于其不规则的表面而具有较低的均匀性，并提供不可接受的剂量均匀性和不适当的溶出特性。因此，出于本发明的目的，术语“微丸”和“颗粒”是不相同的，并且它们是不可互换的。
术语“缓释剂型”和“缓递剂型”以及“缓释”微丸和“缓递”微丸具有相同的含义并且可以互换。这两个术语均应理解为与通过相同途径施用的常规速释药物组合物相比，表现出较慢活性剂释放的剂型或微丸。通常，术语“缓释”是指活性成分以受控、持续、延长或扩大释放的方式从药物剂型中释放。
在本发明的上下文中，术语“包衣剂”和“成膜剂包衣”具有相同的含义并且可以互换使用。这两个术语应理解为能够对固体剂型(如片剂和微丸)形成薄聚合物类包衣的试剂。以下公开了每种类型的包衣剂的实例。
特别地，术语“缓释包衣剂”是指能够形成膜的试剂，该膜允许在确定的时间段内根据身体的需要和疾病状态以预定的速率和/或位置递送药物。“缓释聚合物”和“缓递聚合物”的说明性但非限制性实例是提供控释、持续释放、延长释放或扩大释放的聚合物。缓释包衣剂的实例包括但不限于丙烯酸聚合物、纤维素及其衍生物、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油及其混合物。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、虫胶及其混合物。缓释聚合物选自丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物和虫胶。优选地，缓释聚合物是虫胶。缓释聚合物可以伴有增塑剂，如柠檬酸三乙酯(TEC)、聚乙二醇(PEG)、鲸蜡醇和硬脂醇；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯和泊洛沙姆；颜料，如二氧化钛、三氧化二铁；润滑剂，如滑石、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯及其混合物。
术语“粘合剂”是指掺入制剂中以在与制粒流体(如水、水醇混合物或其他溶剂)混合期间促进粉末凝聚成颗粒或微粒的物质。粘合试剂或粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)6000、瓜尔胶、淀粉或虫胶。
术语“肠溶释放”是指剂型的组合物或层，其配制为在暴露于胃肠道的特性方面时释放一种或多种活性成分。在一个实施方式中，肠溶材料是pH敏感型的，并且在胃肠道内受所遇pH变化的影响(pH敏感型释放)。肠溶材料通常在胃pH下保持不溶，然后允许在下游胃肠道(例如通常是十二指肠，或者有时是结肠)的较高pH环境中释放活性成分。在另一个实施方式中，肠溶材料包含可酶降解的聚合物，这些聚合物被存在于下胃肠道，特别是结肠中的细菌酶降解。任选地，单位剂型与pH敏感型肠溶材料一起配制，设计为当处于或高于特定pH时导致在约适当的小时内释放。在各种实施方式中，特定pH可以例如是约4至约7，如约4.5、5、5.5、6、6.5、6.8或7。在本发明的上下文中，术语“肠溶释放包衣剂”是指能够形成膜的试剂，该膜允许在暴露于如上所定义的胃肠道的特性方面时递送多西拉敏和吡哆醇。用于肠溶释放制剂、例如作为包衣的材料是本领域熟知的，并且包括但不限于：纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由以下形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及以商品名(Colorcon，美国)、(Rohm Pharma；德国Westerstadt)，包括L30D-55和L100-55(在pH 5.5及以上可溶)、L100和L12,5(在pH 6.0及以上可溶)、S、S12,5和FS 30D(由于较高的酯化程度，在pH 7.0及以上可溶)，以及NE、NM、RL和RS(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)可商业获得的其他甲基丙烯酸树脂；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶降解的聚合物，如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔豆胶；玉米醇溶蛋白和虫胶。还可以使用不同肠溶材料的组合。还可以施加使用不同聚合物的多层包衣。肠溶递送系统的特性、制造和设计是本领域普通技术人员熟知的。在特定的实施方式中，肠溶包衣剂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇钛酸酯、藻酸钠、乙酸偏苯三酸纤维素及其混合物。更具体地，例如像Eudragit L100(由Evonic出售)。
如上所定义，本发明的方法包括制备包含治疗有效量的第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸和包含治疗有效量的第二多个吡哆醇或药学上可接受的盐的微丸。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指每多单位剂型中的活性成分的量，其在施用时足以预防待解决疾病的发展或在一定程度上减轻其一种或多种症状。根据本发明施用的化合物的具体剂量将通过病例的周围情况确定，包括施用的化合物、施用的途径、所治疗的具体病症以及类似的考虑因素。
本文使用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”涵盖由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)形成的任何盐。关于盐没有限制，除了如果用于治疗目的，它们必须是药学上可接受的。由于多西拉敏和吡哆醇是碱性化合物，因此可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备盐。此类酸尤其包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸。
多西拉敏和吡哆醇的药学上可接受的盐的制备可以通过本领域已知的方法进行。例如，它们可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来制备。通常，此类盐例如通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的药学上可接受的碱或酸在水或有机溶剂或它们的混合物中反应来制备。
在一个实施方式中，该方法包括制备第一多个微丸，该微丸包含治疗有效量的多西拉敏的药学上可接受的盐，特别是多西拉敏的琥珀酸盐。在一个实施方式中，该方法包括制备具有第一多个微丸的多单位剂型，该微丸每多单位剂型包含5mg至50mg琥珀酸多西拉敏，特别是6mg至40mg、7mg至30mg、8mg至20mg，并且更特别是9mg至11mg琥珀酸多西拉敏。在特定的实施方式中，该方法包括制备具有第一多个微丸的多单位剂型，该微丸每多单位剂型具有10mg琥珀酸多西拉敏。在一个实施方式中，该方法包括制备第二多个微丸，该微丸包含治疗有效量的吡哆醇的药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方式中，该方法包括制备具有第二多个微丸的多单位剂型，该微丸每多单位剂型包含5mg至50mg盐酸吡哆醇，特别是6mg至40mg、7mg至30mg、8mg至20mg，并且更特别是9mg至11mg盐酸吡哆醇。在特定的实施方式中，该方法包括制备具有第一多个微丸的多单位剂型，该微丸每多单位剂型具有10mg盐酸吡哆醇。在一个实施方式中，该方法包括制备一种多单位剂型，其包含第一多个微丸，该微丸包含治疗有效量的多西拉敏的药学上可接受的盐，特别是多西拉敏的琥珀酸盐；和第二多个微丸，该微丸包含治疗有效量的吡哆醇的药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方式中，该方法包括制备一种多单位剂型，其包含第一多个微丸，该微丸每多单位剂型包含5mg至50mg琥珀酸多西拉敏，特别是每多单位剂型包含10mg琥珀酸多西拉敏；和第二多个微丸，该微丸每多单位剂型包含5mg至50mg盐酸吡哆醇，特别是每多单位剂型包含10mg盐酸吡哆醇。在特定的实施方式中，该方法包括制备第一多个微丸，该微丸每多单位剂型包含10mg琥珀酸多西拉敏；和第二多个微丸，该微丸每多单位剂型包含10mg盐酸吡哆醇。
在一个实施方式中，该方法包括制备一种多单位剂型，其包含20mg至220mg第一多个微丸，该微丸包含治疗有效量的多西拉敏的药学上可接受的盐，特别是多西拉敏的琥珀酸盐；和20mg至220mg第二多个微丸，该微丸包含治疗有效量的吡哆醇的药学上可接受的盐，特别是盐酸吡哆醇。在一个实施方式中，该方法包括制备一种多单位剂型，其包含20mg至220mg，特别是60mg第一多个微丸，该微丸包含5mg至50mg琥珀酸多西拉敏，特别是10mg琥珀酸多西拉敏；和20至220mg，特别是60mg第二多个微丸，该微丸包含5mg至50mg盐酸吡哆醇，特别是10mg盐酸吡哆醇。在一个实施方式中，该方法包括制备一种多单位剂型，其包含第一多个微丸，该微丸包含5mg至50mg琥珀酸多西拉敏，特别是10mg琥珀酸多西拉敏；和第二多个微丸，该微丸包含5mg至50mg盐酸吡哆醇，特别是10mg盐酸吡哆醇。在特定的实施方式中，该方法包括制备第一多个微丸，该微丸包含10mg琥珀酸多西拉敏；和第二多个微丸，该微丸包含10mg盐酸吡哆醇。
在一个实施方式中，该方法包括制备一种包含第一多个微丸的多单位剂型，该微丸包含治疗有效量的粒径为1μm至250μm；特别是1μm至150μm；更特别是小于100μm的多西拉敏的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中多西拉敏或其盐；特别是琥珀酸多西拉敏的D90粒径为1μm至250μm；特别是1μm至150μm；更特别是小于100μm。
通过筛分选择颗粒的尺寸范围或尺寸分数是熟知的。定义颗粒样品中粒径分布的一种标准方式是参考D10、D50和D90值。D10是有10％的颗粒群体更低的粒径值。D50是有50％的群体更低且50％的群体更高的粒径值。D50也称为中值粒径值。D90是有90％的群体更低的粒径值。
在一个实施方式中，该方法包括制备一种包含第一多个微丸的多单位剂型，该微丸包含治疗有效量的粒径等于或小于500μm的吡哆醇的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中吡哆醇或其盐；特别是盐酸吡哆醇的粒径为1μm至250μm；特别是1μm至150μm；更特别是小于100μm。
活性成分的粒径可通过现有技术中公开的任何方法来测量。通常用于测量粒径的方法的实例是报告数均直径值的动态光散射(DLS)，测量干燥颗粒的原子力显微镜(AFM)或透射电子显微镜(TEM)；激光衍射(Laser Masterizer,Mie Theory；ISO 13320-1)和沉积分析(Sedigraph-Stoke定律；ISO13317-3)。
术语“成孔剂”是指能够在壳/包衣中形成一个或多个孔以允许调节活性成分释放的任何试剂。成孔剂可以是有机的或无机的，或其任何组合。成孔剂的实例包括但不限于滑石、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、异丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、氯化钾、羟丙基纤维素、微粉化糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物或其混合物。在一个实施方式中，成孔剂选自滑石、微粉化糖、氯化钠或氯化钾及其混合物。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中成孔剂的D90粒径等于或小于250μm，特别是小于150μm；更特别是小于100μm。在特定的实施方式中，该方法是这样的方法：其中成孔剂是D90粒径小于75μm的滑石。
成孔剂的粒径可通过现有技术中公开的任何方法测量。特别地，本发明用于测量粒径的方法是通过激光衍射(Laser Masterizer,Mie Theory；ISO 13320-1)和通过沉降分析(Sedigraph-Stoke定律；ISO 13317-3)。
术语“惰性核”是指中性微球，其组成中可具有一种或多种以下物质：山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖醇或果糖。这种惰性核的初始尺寸可以在200至1800微米之间。在一个实施方式中，惰性核是蔗糖和淀粉的混合物的中性微球。
在一个实施方式中，该方法包括制备一种可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的多单位剂型。术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指适用于在制药技术中用于制备具有医疗用途的组合物的赋形剂或载体。适当的赋形剂和/或载体及其量，可以由本领域技术人员根据所制备制剂的类型容易地确定。在一个实施方式中，本发明的缓释多单位剂型进一步包含粘合剂、碱性剂、助流剂、表面活性剂或其混合物。
如上所述，本发明的方法包括分别包衣具有活性层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；和具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，其中缓释包衣步骤包括：同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min，特别是每Kg惰性核85至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。这意味着该方法通过喷雾具有包衣剂的混合物并且同时添加粉末形式的成分来进行。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含如本发明所定义的肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物的重量比为5:95至30:70。在一个实施方式中，该方法是如上定义的方法，其中该混合物包含重量比为5:95至30:70；特别是8:92至20:80的作为肠溶包衣剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit L)和作为缓释包衣剂的(脱蜡)虫胶。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核300至1200mg/min；特别是每kg惰性核385至1000g/min。
在一个实施方式中，本发明的方法包括分别包衣具有如上所定义的活性层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；然后该方法是这样的方法：其中成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核88至195mg/min。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速与成孔剂的固体添加速率之间的关系是90:10至60:40；特别是90:10至70:30。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含2.5％至7.5％的肠溶包衣剂和15％至30％的缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是其量为每kg惰性核85至290g溶剂；特别是每Kg惰性核250至290g溶剂；更特别是每kg惰性核270至285g溶剂
在一个实施方式中，本发明的方法包括分别包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸；然后该方法是这样的方法：其中成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核193至425mg/min。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速与成孔剂的固体添加速率之间的关系是90:10至60:40；特别是80:20至60:40。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含2.5％至5.5％的肠溶包衣剂和20％至35％的缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是其量为每kg惰性核85至100g溶剂；特别是每Kg惰性核90至95g溶剂；更特别是每kg惰性核280至290g溶剂。
在一个实施方式中，本发明方法包括分别包衣如上所定义的具有活性层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；或具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，其是这样的方法：其中包含肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物是进一步包含选自由以下组成的组中的一种或多种有机溶剂的溶液：(C1-C4)醇、(C1-C4)烷基-CO-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-CO-O-(C1-C4)烷基、水及其混合物。术语“醇”是指其中至少一个氢原子被羟基取代并且含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数的“烷烃”。术语“烷烃”是指饱和的、支链的或直链的烃，其含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和仲丁醇。术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链，其含有说明书或权利要求书中指定的碳原子数。实例尤其包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种选自以下的有机溶剂的溶液：乙醇、2-丙醇、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、水及其混合物；特别是选自乙醇、丙酮、水及其混合物。
在一个实施方式中，本发明的方法包括分别包衣具有活性层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；和具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，其中气流为每Kg惰性核0至20m3/h；特别是每Kg惰性核0至4m3/h。使用安装在风扇和包衣锅之间的管道中的风速计式进气检测系统或使用其他等效系统控制气流。
在一个实施方式中，本发明的方法包括分别包衣具有活性层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；和具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，其中这些微丸在包衣步骤中的核心温度是5℃至50℃；特别是10℃至30℃；更特别是15℃至25℃。使用与待包衣的微丸直接接触的校准PT100传感器控制温度，但也可以使用等效系统控制。
在一个实施方式中，本发明的方法包括分别包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；和具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸，其中旋转速度是0至50rpm，特别是2至25rpm；更特别是10至20rpm。旋转锅速度可以通过现有技术中已知的任何方法来控制。特别地，在本发明中使用的方法是通过使用转数计数器。
在一个实施方式中，其中本发明的方法包括包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；然后包衣步骤包括：同时喷雾包含2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15重量％至35重量％的缓释包衣剂的混合物；其中肠溶包衣剂与缓释包衣剂之间的重量比是15:85至25:75。特别地，该混合物包含重量比为15:85至25:75的4重量％至7重量％的作为肠溶包衣剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit L)和15重量％至25重量％的作为缓释包衣剂的(脱蜡)虫胶。
在一个实施方式中，其中本发明的方法包括包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸；然后包衣步骤包括：同时喷雾包含2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15至35％、特别是20％至35％的缓释包衣剂的混合物，其中肠溶包衣剂与缓释包衣剂之间的重量比是5:95至30:70。特别地，该混合物包含重量比为5:95至15:85的2.0重量％至5重量％的作为肠溶包衣剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit L)和25重量％至35重量％的作为缓释包衣剂的(脱蜡)虫胶。
在一个实施方式中，其中本发明的方法包括包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；然后，包衣步骤包括同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15重量％至35重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；特别是每kg惰性核445至1000g/min；更特别是每kg微丸约890mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核88至195mg/min，更特别是每kg微丸178mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与成孔剂的固体添加速率之间的关系是90:10至70:30，特别是85:15至75:25，更特别是83:17。这意味着该方法通过喷雾具有包衣剂的混合物并且同时添加粉末形式的成分来进行。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含如本发明所定义的肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物的重量比为10:90至30:70，特别是15:85至25:75。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中该混合物包含重量比为15:85至25:75；特别是18:82至22:78并且更特别是20:80的作为肠溶包衣剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit L)和作为缓释包衣剂的(脱蜡)虫胶。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核300至1200mg/min；特别是每kg惰性核445至1000mg/min，更特别是每kg微丸890mg/min。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核88至195mg/min，更特别是每kg微丸178mg/min。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速与成孔剂的固体添加速率之间的关系是85:15至75:25，特别是83:17。
在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含2重量％至7.5重量％的如上所定义的肠溶包衣剂，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L)，和15重量％至35重量％的缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是溶剂的量为每Kg微丸275至290g/min，更特别是282g/kg微丸，使混合物的总溶剂浓度为72重量％至78重量％。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种如上所定义的有机溶剂的溶液。
在一个实施方式中，其中本发明的方法包括包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸；然后包衣步骤包括：同时喷雾包含重量比为5:95至25:75的2.0重量％至7.5重量％；特别是2重量％至5.5重量％的肠溶包衣剂和15重量％至35重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核385至850mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核193至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与成孔剂的固体添加速率之间的关系是80:20至60:40。这意味着该方法通过喷雾具有包衣剂的混合物并且同时添加粉末形式的成分来进行。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含如本发明所定义的肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物的重量比为5:95至30:70。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中该混合物包含重量比为5:95至25:75；特别是5:95至15:85并且更特别是9:91的作为肠溶包衣剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(Eudragit L)和作为缓释包衣剂的(脱蜡)虫胶。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385-850mg/min；特别是每Kg惰性核773mg/min。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中成孔剂；特别是滑石的固体添加速率是每Kg惰性核193至425mg/min；特别是每kg惰性核387mg/min。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物的喷雾流速与成孔剂的固体添加速率之间的关系是90:10至60:40；特别是75:25至65:35，更特别是67:33。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含2.0％至7.5％的肠溶包衣剂和15％至35％的缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是溶剂的总量为每Kg微丸90至95g，更特别是93g/kg微丸，使混合物的总溶剂浓度为65重量％至70重量％，更特别是68重量％的溶剂。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含肠溶包衣剂和缓释包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种如上所定义的有机溶剂的溶液。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐(特别是琥珀酸多西拉敏盐)、22重量％至30重量％的成孔剂和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物；其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445至1000mg/min；粉末状混合物的固体添加速率是每Kg惰性核1.64至3.62g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是15:85至25:75。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是其量为60重量％至70重量％。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种选自以下的有机溶剂的溶液：乙醇、2-丙醇、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯和水或其混合物。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐(特别是琥珀酸多西拉敏盐)、22重量％至30重量％的成孔剂和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物；其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445至1000mg/min；粉末状混合物的固体添加速率是每Kg惰性核1.64至3.62g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是15:85至25:75；其中包衣剂选自聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和微晶纤维素及其混合物；特别是聚乙烯吡咯烷酮和虫胶的混合物。特别地，包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物是重量比为10:90至18:82固体包衣剂(这个值相当于聚乙烯吡咯烷酮和虫胶的重量比为20:80至30:70)的聚乙烯吡咯烷酮K30和(脱蜡)虫胶的混合物。更特别地，重量比为20:80至40:60；特别是30:70的20％聚乙烯基吡咯烷酮K-30的乙醇溶液和40％w/w的(脱蜡)虫胶的乙醇溶液的混合物。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐(特别是琥珀酸多西拉敏盐)、22重量％至30重量％的成孔剂和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物；其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445至1000mg/min；粉末状混合物的固体添加速率是每Kg惰性核1.64至3.62g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是15:85至30:70。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是溶剂的总量为每Kg惰性核61至71g，更特别是每Kg惰性核66g，使混合物的总溶剂浓度为0重量％至70重量％。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中成孔剂选自滑石、微粉化糖、氯化钠或氯化钾及其混合物，特别是滑石。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种如上所定义的有机溶剂的溶液。在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐(特别是琥珀酸多西拉敏盐)、22重量％至30重量％的成孔剂和任选地一种或多种如上所定义的药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物，其中该药学上可接受的赋形剂选自一种或多种助流剂、填充剂、芯吸剂或其混合物。
术语“助流剂”是指在干燥状态下改善粉末混合物的流动特性的物质。通常用作助流剂的材料包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅或滑石。在一个实施方式中，本发明的组合物是这样的组合物：其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种助流剂；优选地包含胶体二氧化硅，并且更优选Aerosil 200Pharma。
术语“填充剂”是指当活性成分不以足够的量存在时被添加以增加剂型的材料。通常用作填充剂的材料包括乳糖、蔗糖、甘露醇、二水磷酸二钙、淀粉、纤维素和微晶纤维素。在一个实施方式中，本发明的组合物是这样的组合物：其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种填充剂；优选地包含蔗糖、淀粉或微晶纤维素。
术语“芯吸剂”是指能够将水吸入递送装置的多孔网络中的材料。它具有与水进行物理吸附的能力。芯吸剂的作用类似于载体，并促进水进入芯的内表面。通常用作芯吸剂的材料包括十二烷基硫酸钠、高岭土、二氧化钛、氧化铝、膨润土、硅酸镁铝、聚维酮和胶体二氧化硅(Aerosil)。在一个实施方式中，本发明的组合物是这样的组合物：其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种芯吸剂；优选高岭土、二氧化钛、氧化铝、膨润土、硅酸镁铝、聚维酮和胶体二氧化硅(Aerosil)。在一个实施方式中，本发明的组合物是这样的组合物：其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种芯吸剂；优选地包含聚维酮或胶体二氧化硅(Aerosil)或其混合物。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐(特别是琥珀酸多西拉敏盐)、22重量％至30重量％的成孔剂和一种或多种如上所定义的药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物；其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445至1000mg/min；粉末状混合物的喷雾流速是每Kg惰性核1.64至3.62g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是15:85至30:70。在一个实施方式中，多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏，具有等于或小于100μm的粒径。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30％至45％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是粉末形式的盐酸吡哆醇：其中包含30％至45％的一种或多种包衣剂，特别是40％(脱蜡)虫胶的乙醇溶液混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385至850mg/min；粉末的固体添加速率是每Kg惰性核770至1700mg/min；并且包含包衣剂的混合物与粉末状混合物的喷雾流速之间的关系是25:75至40:60。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至45重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐，特别是粉末形式的盐酸吡哆醇：其中包含30％至45％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385至850mg/min；粉末的固体添加速率是每Kg惰性核770至1700mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是25:75至40:60；并且包衣剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、虫胶、聚乙二醇(PEG)6000、瓜尔胶和淀粉；特别是(脱蜡)虫胶。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至45重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是粉末形式的盐酸吡哆醇：其中包含30重量％至45重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385至850mg/min；粉末的固体添加速率是每Kg惰性核770至1700mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是25:75至40:60；并且治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是粉末形式的盐酸吡哆醇与包含包衣剂的混合物之间的重量比是25:75至40:60；特别是1:2的重量比。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至45重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤，并添加治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是粉末形式的盐酸吡哆醇；其中包含30重量％至45重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385至850mg/min；粉末的固体添加速率是每Kg惰性核770至1700mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是25:75至40:60，并且吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是盐酸吡哆醇的粒径等于或小于100μm。
在一个实施方式中，进一步包括通过同时喷雾包含30重量％至45重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核的先前步骤并添加治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐的本发明方法是这样的方法：其中包含一种或多种包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的溶液；特别是溶剂的量为65至83g/kg微丸，更特别是71g/kg微丸，使混合物的总溶剂浓度为55重量％至70重量％，更特别是60重量％的溶剂。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种如上所定义的有机溶剂的溶液。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括另外的步骤，该步骤包括通过同时喷雾包含5重量％至15重量％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物并且每kg惰性核添加5.5至6.0g粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐；特别是琥珀酸多西拉敏的微丸，其中包含5重量％至15重量％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445至1000mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核45至100mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体添加速率之间的关系是87:13至93:7。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括另外的步骤，该步骤包括通过同时喷雾包含5％至15％的肠溶包衣剂并且每kg惰性核添加5.5至6.0g粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐；特别是琥珀酸多西拉敏的微丸，其中包含5重量％至15重量％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核445至1000mg/min；成孔剂固体添加速率是每Kg惰性核45至100mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体添加速率之间的关系是87:13至93:7，并且这些肠溶包衣剂如上所定义，特别是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L)。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括另外的步骤，该步骤包括通过同时喷雾包含5重量％至15重量％的肠溶包衣剂并且每Kg惰性核添加5.5至6.0g粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性释放包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏的微丸；其中包含5％至15％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核445至1000mg/min，特别是每kg惰性核910mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核45至100mg/min；并且包含包衣剂的混合物与粉末状混合物的喷雾流速之间的关系是87:13至93:7，特别是90:10；并且该成孔剂如上所定义，特别是滑石。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括另外的步骤，该步骤包括通过同时喷雾包含5重量％至15重量％的肠溶包衣剂并且每Kg惰性核添加5.5至6.0g来包衣具有内部活性释放包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐，特别是琥珀酸多西拉敏的微丸，特别是每Kg惰性核添加5.7g粉末形式的成孔剂，其中包含5重量％至15重量％的肠溶包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种有机溶剂的混合物；特别是溶剂的总量为每Kg惰性核48至55g，更特别为每Kg惰性核51g，使该混合物的总溶剂浓度为85重量％至95重量％，更特别是90重量％的溶剂。在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中包含包衣剂的混合物是进一步包含一种或多种如上所定义的有机溶剂的溶液。在一个实施方式中，本发明的方法包括通过以下制备第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
-通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min，特别是每Kg惰性核85至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
在一个实施方式中，本发明的方法包括通过以下制备第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
-通过同时喷雾包含5％至15％的肠溶包衣剂的混合物并且每kg惰性核添加5.5至6.0g粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性释放包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，其中包含5重量％至15重量％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核445至1000mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核45至100mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体添加速率之间的关系是87:13至93:7；
以及
-通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min，特别是每Kg惰性核85至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
在一个实施方式中，本发明的方法包括通过以下制备第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
-通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核，并添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、22重量％至30重量％的成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物；其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445至1000mg/min；粉末状混合物的固体添加速率是每Kg惰性核1.64至3.62g/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是15:85至25:75；
-通过同时喷雾包含5％至15％的肠溶包衣剂的混合物并且每kg惰性核添加5.5至6.0g粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸；其中包含5重量％至15重量％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核445至1000mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核45至100mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体添加速率之间的关系是87:13至93:7；
以及
-通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min，特别是每Kg惰性核85至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
在一个实施方式中，本发明的方法包括通过以下制备第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
-通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物；并添加粉末形式的成孔剂来包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是琥珀酸多西拉敏的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min，特别是每Kg惰性核85至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
在一个实施方式中，本发明的方法包括通过以下制备第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
-通过同时喷雾包含30％至45％的一种或多种包衣剂的混合物分别包衣惰性核，并添加治疗有效量的粉末形式的吡哆醇或其药学上可接受的盐：其中包含30％至45％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385至850mg/min；粉末的固体添加速率是每Kg惰性核770至1700mg/min；并且包含包衣剂的混合物与粉末状混合物的喷雾流速之间的关系是25:75至40:60；以及
-通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的；并添加粉末形式的成孔剂混合物来包衣具有内部活性包衣层的吡哆醇或其药学上可接受的盐；特别是琥珀酸多西拉敏的微丸，其中：包含包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核300至1200mg/min；成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75至500mg/min，特别是每Kg惰性核85至425mg/min；并且包含包衣剂的混合物的喷雾流速与固体形式的成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40。
在一个实施方式中，每个包衣步骤均在10℃至30℃；特别是15℃至25℃；更特别是17℃至22℃的温度下进行。
在一个实施方式中，每个包衣步骤均在每Kg惰性核0至20m3/h；特别是每Kg惰性核0至4m3/h的气流下进行。使用安装在风扇和包衣锅之间的管道中的风速计式进气检测系统或使用其他等效系统来控制气流。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括一个或多个另外的步骤：分别干燥在每个包衣步骤中获得的多个微丸中的每一个，以除去溶剂和湿气；并且如果观察到粉末团聚成颗粒，则任选地进一步包括筛分该多个微丸的另一个步骤。在一个实施方式中，干燥步骤在20℃至60℃；优选地25℃至45℃的温度下进行。
在特定的实施方式中，包衣间干燥步骤在不少于1小时的时间内在15℃至45℃的温度下进行，其中包衣锅速度为0至10rpm，并且气流每kg惰性核高于1m3/h。
在特定的实施方式中，微丸的外部包衣的干燥步骤在不少于8小时且不多于12小时的时间内在15℃至60℃，优选25℃至50℃；更优选40℃至45℃的温度下进行，其中包衣锅速度为0至10rpm，并且气流每kg惰性核高于1m3/h。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括一个或多个另外的步骤：筛分该多个微丸直到具有等于或大于500μm至等于或小于1500μm；特别是等于或大于600μm至等于或小于1320μm；更特别是等于或大于710μm至等于或小于1180μm的筛分尺寸。
在一个实施方式中，该方法是这样的方法：其中缓释多单位口服剂型表现出溶出特性，根据该溶出特性：
在第1小时，10重量％至35重量％的多西拉敏含量溶解在0.1N HCl介质(pH＝1)中；
然后，该介质替换为pH＝4.5的介质(0.05M乙酸盐缓冲液)，并在第4小时，累积的45重量％至70重量％的多西拉敏初始含量溶解；
然后，该介质替换为pH＝6.8的介质(0.05M磷酸盐缓冲液)，并在第7小时，至少累积的80％的多西拉敏初始含量溶解；
在第1小时，10重量％至35重量％的吡哆醇含量溶解在0.1N HCl介质(pH＝1)中；
然后，该介质替换为pH＝4.5的介质(0.05M乙酸盐缓冲液)，并在第4小时，累积的40重量％至65重量％的吡哆醇初始含量溶解；
然后，该介质替换为pH＝6.8的介质(0.05M磷酸盐缓冲液)，并在第7小时，至少累积的80％的吡哆醇初始含量溶解；并且
其中使用USP II型仪器(篮法)测量溶出特性，在37℃±0.5℃和100rpm下，将组合物置于900mL相应的介质/缓冲液中。
在一个实施方式中，本发明的方法，其中该缓释多单位口服剂型包含：
第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、7重量％至11重量％的一种或多种包衣剂和20重量％至28重量％的一种或多种成孔剂；以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
-中间肠溶释放包衣层，其包含45重量％至65重量％的一种或多种肠溶包衣剂和55重量％至35重量％的一种或多种成孔剂；和
-外部缓释包衣层，其包含8重量％至14重量％的一种或多种肠溶包衣剂、38重量％至46重量％的一种或多种缓释包衣剂和42重量％至52重量％的一种或多种成孔剂；
以及
第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐和14重量％至20重量％的一种或多种包衣剂；和
-外部缓释包衣层，其包含2重量％至6重量％的一种或多种肠溶包衣剂、30重量％至45重量％的一种或多种缓释包衣剂和50重量％至65重量％的一种或多种成孔剂。
在一个实施方式中，本发明的方法进一步包括另外的步骤：将第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的微丸和第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的微丸封装到胶囊；特别是硬胶囊中。
封装步骤可以通过本领域已知的方法进行。
在整个说明书和权利要求书中，单词“包含”和该单词的变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，单词“包含”涵盖“由……组成”的情况。本发明的其他目的、优点和特征对于本领域的技术人员来说，在检查说明书后将变得显而易见，或者可以通过本发明的实践来学习。通过举例的方式提供以下实施例，并且它们不意图限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施例的所有可能的组合。
实施例
1.制造本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的微丸的胶囊的方法
1.1.每个硬胶囊的定量组成
每个胶囊中每种成分的量如下：
(1)明胶胶囊由0.0211％的靛蓝-FD&C蓝2(E132)、0.01％的喹啉黄(E104)、1.8％的二氧化钛(E171)和q.s.p.100％的明胶制成。
1.2.每多个微丸的定量组成
1.2.1.琥珀酸多西拉敏的微丸的组成
每个批次约180Kg琥珀酸多西拉敏微丸的每种成分的量如下：
1.2.2.盐酸吡哆醇微丸的组成
每个批次约180Kg盐酸吡哆醇微丸的每种成分的量如下：
1.3.通过粉末包衣的制备方法
1.3.1.琥珀酸多西拉敏微丸的群体
A.相的制备
第1相-用于制备内部活性包衣层的粉末状混合物：在包衣锅中混合上述量的上述公开的琥珀酸多西拉敏、aerosil 200pharma和滑石。
第2相-用于制备内部活性包衣层的结合溶液：将上述量的20％聚维酮K30的乙醇溶液和40％(脱蜡)虫胶的乙醇溶液混合。
第3相-用于制备外部包衣的包衣溶液：将上述量的40％(脱蜡)虫胶的乙醇溶液和10％Eudragit L的丙酮溶液混合。
B.制备方法
-内部活性包衣层
将糖球转移至包衣锅中，并且然后将结合溶液第2相喷雾到糖球上，并以100g/min的喷雾流速在包衣锅中保持旋转。当喷雾第2相时，以370g/min的固体添加速率将粉末状混合物第1相(以固体形式)添加至糖球上。喷雾步骤以16rpm的转速进行，从而将微丸的核心温度保持在17℃至22℃之间，并且气流低于100m3/h。
将由此获得的包衣微丸在室温下干燥不少于2小时，方法是保持它们在包衣锅内以0至10rpm之间的速度旋转，并且气流>130m3/h，以获得干燥的包衣微丸，其内部活性包衣层具有活性成分。如果需要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不希望的粒径、粉末和聚集体。
-中间肠溶释放包衣层
在前一步骤获得的包衣活性微丸上，以每kg惰性核100g/min的喷雾流速喷雾10％Eudragit L的丙酮溶液的混合物。在喷雾Eudragit的同时，将固体形式的滑石施加到微丸上，以获得以10g/min的固体添加速率和16rpm的旋转速率包衣有内部活性包衣层和中间肠溶释放包衣层的微丸，从而将微丸的核心温度保持在17℃至22℃之间，并且气流低于100m3/h。将获得的包衣微丸在室温下干燥不少于1小时，方法是保持它们在包衣锅内以0至10rpm之间的速度旋转，并且气流>130m3/h。
-外部缓释包衣层
然后，将第3相以100g/min的喷雾流速喷雾到在先前步骤中获得的双层包衣微丸上。在喷雾第3相时，以20g/min的固体添加速率和16rpm的旋转速率施加固体形式的滑石，从而将微丸的核心温度保持在17℃至22℃之间，并且气流低于100m3/h。将获得的包衣微丸在40℃-45℃下干燥不少于8小时且长达12小时，方法是保持它们在包衣锅内以0至10rpm之间的速度旋转，并且气流>130m3/h。
由此获得的微丸具有目标溶出特性。如果需要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不希望的粒径、粉末和聚集体。
将由此获得的琥珀酸多西拉敏的缓释微丸保存在密闭的高密度聚乙烯桶内的50kg密闭的双重食品医药级聚乙烯袋中。
1.3.2.盐酸吡哆醇的多个微丸
A.相的制备
第4相-用于制备外部包衣的包衣溶液：将上述量的40％(脱蜡)虫胶的乙醇溶液和10％Eudragit L的丙酮溶液混合。
B.制备方法
-内部活性包衣层
将糖球转移至包衣锅中，并且然后将40％(脱蜡)虫胶的乙醇溶液喷雾到糖球上，这些糖球以16rpm的旋转速度和100g/min的喷雾流速在包衣锅中保持旋转。在喷雾40％(脱蜡)虫胶的乙醇溶液时，以200g min的固体添加速率将固体形式的盐酸吡哆醇添加至糖球上，从而将微丸的核心温度保持在17℃至22℃之间，并且气流低于100m3/h
将由此获得的包衣微丸在室温下干燥不少于2小时，方法是保持它们在包衣锅内以0至10rpm之间的速度旋转，并且气流>130m3/h，以获得干燥的包衣微丸，其内部活性包衣层具有活性成分。如果需要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不希望的粒径、粉末和聚集体。
-外部缓释包衣层
在前一步骤获得的包衣活性微丸上，以100g/min的流速喷雾第4相。在喷雾第4溶液相时，以50g/min的固体添加速率和16rpm的旋转速率施加固体形式的滑石，从而将微丸的核心温度保持在17℃至22℃之间，并且气流低于100m3/h。将获得的包衣微丸在40℃-45℃下干燥不少于8小时且长达12小时，方法是保持它们在包衣锅内以0至10rpm之间的速度旋转，并且气流>130m3/h。
由此获得的微丸具有目标溶出特性。如果需要，可以筛分干燥的微丸，并丢弃不希望的粒径、粉末和聚集体。
将由此获得的盐酸吡哆醇的缓释微丸保存在密闭的高密度聚乙烯桶内的50kg密闭的双重食品医药级聚乙烯袋中。
胶囊填充
使用Bosch Zanussi E48自动胶囊填充机，向每个硬胶囊填充如上所定义的本发明的60mg琥珀酸多西拉敏的缓释微丸和60mg盐酸吡哆醇的缓释微丸。
2.溶出度测试
溶出特性
目标溶出特性要求琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇两者在胃部条件下均略微溶解，并且由于其快速溶出速率，在肠道中实现主要治疗浓度。特别地，本发明的制备方法允许获得填充有这种琥珀酸多西拉敏缓释微丸和盐酸吡哆醇缓释微丸的胶囊，其表现出溶出特性，根据该溶出特性：
在第1小时，10重量％至35重量％的多西拉敏含量溶解在0.1N HCl介质(pH＝1)中；
然后，该介质替换为pH＝4.5的介质(0.05M乙酸盐缓冲液)，并在第4小时，累积的45重量％至70重量％的多西拉敏初始含量溶解；
然后，该介质替换为pH＝6.8的介质(0.05M磷酸盐缓冲液)，并在第7小时，至少累积的80％的多西拉敏初始含量溶解；
在第1小时，10重量％至35重量％的吡哆醇含量溶解在0.1N HCl介质(pH＝1)中；
然后，该介质替换为pH＝4.5的介质(0.05M乙酸盐缓冲液)，并在第4小时，累积的40重量％至65重量％的吡哆醇初始含量溶解；并且
然后，该介质替换为pH＝6.8的介质(0.05M磷酸盐缓冲液)，并在第7小时，至少累积的80％的吡哆醇初始含量溶解。
其中使用USP II型仪器(篮法)测量溶出特性，在37℃±0.5℃和100rpm下，将组合物置于900mL相应的介质/缓冲液中。
溶解槽的条件
-桨速度：100rpm
-溶解介质的温度：37℃±0.5℃
-溶解介质：盐酸0.1N
-容器体积：900mL
-时间：1小时
-溶解介质：pH 4.5；0.05M醋酸盐缓冲液
-容器体积：900mL
-时间：从第1小时至第4小时
-溶解介质：pH 6.8；0.05M磷酸盐缓冲液
-容器体积：900mL
-时间：从第4小时至第7小时
色谱分析的条件
-样品制备：取大约10ml的等分试样，并通过0.70μm膜滤器过滤，然后通过另一个0.22μm膜滤器过滤。
-流速：1mL/min
-柱：Kromasil 100-5C18，150x 4.0mm
-相：水中的甲醇
-注入体积：100μL
-激发波长：220nm
-色谱时间：25min。
-水相：乙酸铵缓冲液0.06M pH 5.0+0.1％己磺酸钠(PICB6))：
-梯度：
结果
包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇微丸的本发明胶囊的溶出特性
如上所公开的溶出特性表明，本发明的胶囊具有所需的溶出特性。因此，琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇两者在被置于胃条件下时的溶出度在1小时内为总量的至少10％，且在4小时后当置于十二指肠条件(pH＝4.5)下时，至少40％的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇溶出，且当在7小时后置于结肠条件下时，至少80％的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇溶出。
引用列表
1.WO2013123569
2.WO2016029290。
Claims (11)
1.一种制备缓释多单位口服剂型的方法，所述剂型包含：
第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含：治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、一种或多种包衣剂和一种或多种成孔剂；以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
-中间肠溶释放包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂和一种或多种成孔剂；和
-外部缓释包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种缓释包衣剂和一种或多种成孔剂；
以及
第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐、以及一种或多种包衣剂；和
-外部缓释包衣层，其包含一种或多种肠溶包衣剂、一种或多种缓释包衣剂和一种或多种成孔剂；
其中所述方法包括：
-通过以下制备所述第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
通过同时喷雾包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物和添加治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、22重量％至30重量％的成孔剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末状混合物分别包衣惰性核，其中包含30重量％至40重量％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核445mg/min至1000mg/min；所述粉末状混合物的固体添加速率是每Kg惰性核1.64g/min至3.62g/min；并且包含所述包衣剂的所述混合物的喷雾流速与所述粉末状混合物的固体添加速率之间的关系是15:85至25:75；
通过同时喷雾包含5％至15％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物和每kg惰性核添加5.5g至6.0g粉末形式的成孔剂来包衣多西拉敏或其药学上可接受的盐的具有内部活性包衣层的微丸，其中包含5重量％至15重量％的一种或多种肠溶包衣剂的混合物的喷雾流速是每kg惰性核445mg/min至1000mg/min；所述成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核45mg/min至100mg/min；并且包含所述肠溶包衣剂的所述混合物的喷雾流速与所述成孔剂的固体添加速率之间的关系是87:13至93:7；以及
通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物和添加粉末形式的成孔剂来包衣多西拉敏或其药学上可接受的盐的具有内部活性包衣层和中间肠溶包衣层的微丸，其中：包含所述包衣剂的所述混合物的喷雾流速是每kg惰性核300mg/min至1200mg/min；所述成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75mg/min至500mg/min；并且包含所述包衣剂的混合物的喷雾流速与所述成孔剂的固体添加速率之间的关系是90:10至60:40；
以及
-通过以下制备所述第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸：
通过同时喷雾包含30％至45％的一种或多种包衣剂的混合物和添加治疗有效量的粉末形式的吡哆醇或其药学上可接受的盐分别包衣惰性核，其中所述包含30％至45％的一种或多种包衣剂的混合物的喷雾流速是每Kg惰性核385mg/min至850mg/min；所述粉末形式的吡哆醇或其药学上可接受的盐的固体添加速率是每Kg惰性核770mg/min至1700mg/min；并且包含所述包衣剂的所述混合物喷雾流速与所述固体添加速率之间的关系是25:75至40:60；以及
通过同时喷雾包含重量比为5:95至30:70的2.0重量％至7.5重量％的肠溶包衣剂和15.0重量％至35.0重量％的缓释包衣剂的混合物和添加粉末形式的成孔剂来包衣吡哆醇或其药学上可接受的盐的具有内部活性包衣层的微丸，其中包含所述包衣剂的所述混合物的喷雾流速是每kg惰性核300mg/min至1200mg/min；所述成孔剂的固体添加速率是每Kg惰性核75mg/min至500mg/min；并且包含所述包衣剂的所述混合物的喷雾流速与所述成孔剂的添加速率之间的关系是90:10至60:40；
其中所述多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸的所述内部活性包衣层的所述包衣剂选自由聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及其混合物组成的组，
其中所述吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸的所述内部活性包衣层的所述包衣剂选自由选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、聚乙二醇6000、瓜尔胶、淀粉及其混合物组成的组，
其中所述缓释包衣剂选自由丙烯酸聚合物、纤维素及其衍生物、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油及其混合物组成的组，并且
其中所述肠溶包衣剂选自由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇钛酸酯、藻酸钠、乙酸偏苯三酸纤维素及其混合物组成的组。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含2.5重量％至5.5重量％的所述肠溶包衣剂和18重量％至30重量％的所述缓释包衣剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多西拉敏或其药学上可接受的盐和吡哆醇或其药学上可接受的盐的粒径是1μm至250μm。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述成孔剂的粒径是1μm至250μm。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓释多单位口服剂型包含琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓释多单位口服剂型是硬胶囊，其包含每胶囊5mg至50mg的琥珀酸多西拉敏和每胶囊5mg至50mg的盐酸吡哆醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述成孔剂选自由滑石、微粉化糖、氯化钠或氯化钾及其混合物组成的组。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括另外的步骤：分别干燥在每个所述包衣步骤中获得的多个微丸中的每一个，其中所述干燥步骤在15℃至60℃的温度和大于每kg惰性核1m3/h的气流下进行适当的时间段，以使所述方法中使用的每种溶剂少于5000ppm。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓释多单位口服剂型表现出溶出特性，根据所述溶出特性：
在第1小时，10重量％至35重量％的多西拉敏含量溶解在0.1N HCl介质中；
然后，所述介质替换为pH＝4.5的介质，并在第4小时，累积45重量％至70重量％的多西拉敏初始含量溶解；
然后，所述介质替换为pH＝6.8的介质，并在第7小时，至少累积80％的多西拉敏初始含量溶解；
在第1小时，10重量％至35重量％的吡哆醇含量溶解在0.1N HCl介质中；
然后，所述介质替换为pH＝4.5的介质，并在第4小时，累积40重量％至65重量％的吡哆醇初始含量溶解；
然后，所述介质替换为pH＝6.8的介质，并在第7小时，至少累积80％的吡哆醇初始含量溶解；并且
其中使用USPII型仪器测量所述溶出特性，在37℃±0.5℃和100rpm下，将所述组合物置于900mL相应的介质/缓冲液中。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述pH＝4.5的介质为0.05M乙酸盐缓冲液和/或所述pH＝6.8的介质为0.05M磷酸盐缓冲液。
11.根据权利要求1所述的方法，
其中所述缓释多单位口服剂型包含：
第一多个多西拉敏或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的多西拉敏或其药学上可接受的盐、7重量％至11重量％的一种或多种包衣剂和20重量％至28重量％的一种或多种成孔剂；以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；
-中间肠溶释放包衣层，其包含45重量％至65重量％的一种或多种肠溶包衣剂和55重量％至35重量％的一种或多种成孔剂；和
-外部缓释包衣层，其包含8重量％至14重量％的一种或多种肠溶包衣剂、38重量％至46重量％的一种或多种缓释包衣剂和42重量％至52重量％的一种或多种成孔剂；
以及
第二多个吡哆醇或其药学上可接受的盐的缓释微丸，所述缓释微丸包含：
-惰性核；
-内部活性包衣层，其包含治疗有效量的吡哆醇或其药学上可接受的盐、以及14重量％至20重量％的一种或多种包衣剂；和
-外部缓释包衣层，其包含2重量％至6重量％的一种或多种肠溶包衣剂、30重量％至45重量％的一种或多种缓释包衣剂和50重量％至65重量％的一种或多种成孔剂。
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