SA521421557B1 - عملية لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد - Google Patents
عملية لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد Download PDFInfo
- Publication number
- SA521421557B1 SA521421557B1 SA521421557A SA521421557A SA521421557B1 SA 521421557 B1 SA521421557 B1 SA 521421557B1 SA 521421557 A SA521421557 A SA 521421557A SA 521421557 A SA521421557 A SA 521421557A SA 521421557 B1 SA521421557 B1 SA 521421557B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- agents
- coating
- pellets
- mixture
- pore
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 124
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 15
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 43
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 title claims description 43
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 40
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 title claims description 40
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 title claims description 40
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 247
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 218
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 173
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 154
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 112
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 73
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims abstract description 71
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 77
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 76
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 25
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 25
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 25
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003973 paint Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC1=C(OC)C=C(CCN)C=C1OC HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- ATMLPEJAVWINOF-UHFFFAOYSA-N acrylic acid acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)C=C ATMLPEJAVWINOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- UFMBEBVGXVUTHP-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;2-carboxybenzoate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O UFMBEBVGXVUTHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- -1 pyridoxal phosphate vitamin Chemical class 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940117845 methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:1) Drugs 0.000 description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal phosphate Natural products CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 3-oxo-3-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methoxy]oxan-2-yl]methoxy]propanoic acid Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC(O)=O)O1 AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-5-sulfo-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonic acid Chemical compound Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S(O)(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S(O)(=O)=O JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQKVVOKMXMIBV-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(=C)C(O)=O OSQKVVOKMXMIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWNNZYMBIZELM-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O IBWNNZYMBIZELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQKGKAKJYABQAK-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC(CO)=C1O ZQKGKAKJYABQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002024 Aerosil® 200 Pharma Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEBWFCXGOBPFA-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)OC)(=O)OCCCO.C(C)(=O)O Chemical compound C(CCC(=O)OC)(=O)OCCCO.C(C)(=O)O LTEBWFCXGOBPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 235000012097 Eugenia cumini Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009233 Morning Sickness Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000078732 Syzygium cumini Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000034850 Vomiting in pregnancy Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRVHMMCUFHXST-SQQVDAMQSA-N acetic acid;(e)-but-2-enoic acid Chemical compound CC(O)=O.C\C=C\C(O)=O DMRVHMMCUFHXST-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHIOOWRNEXFQFM-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCOC(=O)C=C XHIOOWRNEXFQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- UCSUOYMTZRJAIH-UHFFFAOYSA-N iron(2+) oxygen(2-) titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4].[Fe+2] UCSUOYMTZRJAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+] BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000007592 spray painting technique Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير صورة جرعة فموية oral dosage form متعددة الوحدات بإطلاق معدل modified release تشتمل على مجموعة من كريات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح منه وكريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين pyridoxine أو ملح منه؛ حيث تشتمل العملية على طلاء الكريات من دوكسيل أمين التي بها طبقة الطلاء النشط active coating layer الداخلية وطبقة الطلاء المعوية enteric coating layer الوسيطة؛ والكريات من بيريدوكسين التي بها طبقة الطلاء النشط الداخلية، حيث تشتمل خطوة الطلاء على رش بشكل متزامن خليط يشتمل على عوامل الطلاء coating agents المعوي وبالإطلاق المعدل وإضافة عوامل تشكيل مسام pore-forming agents في صورة مسحوق.
Description
عملية لتحضير صورة جرعة فموبة متعددة الوحدات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات وبيربدوكسين هيدروكلوريد A PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MODIFIED RELEASE MULTIPLE UNIT ORAL DOSAGE FORM OF DOXYLAMINE SUCCINATE AND PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير صورة جرعة فموية oral dosage form متعددة الوحدات multiple unit بإطلاق معدل modified release من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول WY aa منه وكريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين pyridoxine 5 أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
يكون الدوكسيل أمين هو الاسم الدولي غير مسجل الملكية International Nonproprietary Name من -N «(N—(RS) داي Jie -2-(1- فينيل -1- بيريدين -2-يل -إيثوكسي)-إيثان أمين (RS) A/,Al-dimethyl-2-(1-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-ethanamine له رقم CAS 6-21-469. يكون دوكسيل أمين هو الجيل الأول من مضاد الهيستامين antihistamine الذي يمنع مستقبلات 111 HI
receptors 0 بشكل تنافسي؛ قابل للعكس وغير محدد وبكون أيضاً عبارة عن عامل مضاد غير محدد non-specific antagonist يمكن أن يمنع مستقبلات أخرى Jia المستقبلات الموسكارينية muscarinic 5م المركزية أو الطرفية؛ Jal Say مضاد للكولين anticholinergic activity ملحوظ. يتم استخدامه بشكل شائع في صورة ملح وبالتحديد في صورة ملح سكسينات succinate منه. تقابل بنية الدوكسيل أمين الصيغة ([):
UN 0 is هو الاسم الدولي غير B6 vitamin من الجانب الآخر؛ يكون البيريدوكسين المعروفة أيضاً بقيتامين 4,5- مسجل الملكية من 4 5- بيس (هيدروكسي ميثيل)-2- ميثيل بيريدين -3- أول عن Ble يكون البيريدوكسين .6-23-65 CAS له رقم Bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol قابل للذويان بالماء تكون صورته النشطة هي بيريدوكسال فوسفات vitamin factor عامل قيتامين
pyridoxal phosphate ويعمل على هيثة عامل إنزيمي مشترك enzyme co-factor في عدد من التفاعلات الكيميائية الحيوية biochemical reactions في التكسير الهضمي digestive breakdown للبروتينات proteins والأحماض الأمينية amino acids و إلى مدى «ddl الدهون lipids والكريوهيدرات bing «carbohydrates أيضاً في أيض الأحماض الدهنية fatty acids غير المشبعة وتكون أيضاً عبارة عن إنزيم مشترك coenzyme لناقلات الأمين 5 ومزيلات الكريوكسيلات decarboxylases مما يسمح بتحويل تريبتوفان tryptophan إلى حمض نيكوتيني nicotinic acid يتم استخدام البيريدوكسين بشكل شائع في صورة ملح وبالتحديد في صورة ملح هيدروكلوريد (HCI) hydrochloride منه. تقابل بنية البيريدوكسين الصيغة ([1): op rd So wy Ser 8{ 10 .يتم استخدام الدوكسيل أمين بشكل شائع بنفسه على هيئة مهدئ قصير الأجل وأيضاً في توليفة مع العقاقير الأخرى لتوفير تخفيف للحساسية allergy والبرد بفترات الليل. يتم استخدام الدوكسيل أمين أيضاً في توليفة مع مسكنات analgesics الباراسيتامول paracetamol (أسيتامينوفين (acetaminophen وكوديين codeine كمستحضر مسكن/ مهدئ ccalmative ويتمن وصفه في توليفة مع بيريدوكسين لمنع الغثيان الصباحي للنساء الحوامل. 5 تم asl عن صور deja فموية بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات doxylamine succinate وبيريدوكسين هيد روكلوريد pyridoxine hydrochloride بخواص حركيات دوائية وعقاقيرية مختلفة في خلفية الاختراع. تم الكشف عن صور الجرعة الفموية بالإطلاق المزدوج dual release المتعددة من دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد وعمليات تحضيرها في خلفية الاختراع. يتم تشكيل صور 0 الجرعة الفموية بالإطلاق المزدوج هذه على الأقل بواسطة تركيبة بإطلاق فوري واحدة على الأقل وتركيبة بإطلاق معدل واحدة على الأقل يكون بكل تركيبة واحد أو أكثر من المكونات الفقالة. يسمح نظام الجرعة هذا بإطلاق فوري immediate release لواحد من المكونات الفعّالة وإطلاق معدل للمكونات Ala) الأخرى بشكل منفصل (زاجع براءة الاختراع الدولية رقم 2013123569 وبراءة الاختراع الدولية رقم 2016029290).
من الجانب الآخرء يتم تسويق الكبسولات الصلبة المعبئة بكريات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين
سكسينات وكريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين هيدروكلوريد بالاسم 1000:ة0. يتم استخدام
Cariban لمعالجة أعراض الغثيان nausea والقيء 8 . وعلى نحو محدد؛ Tag ملاحظة تأثير
الدوكسيل أمين والبيريدوكسين بعد خمس ساعات من الهضم؛ حيث يكون مميزاً لأنه يسمح بتأثير
5 علاجي ممتد وخفض تناول العقاقير. مع ذلك؛ لم يتم الكفف في خليفة الاختراع عن عملية
لتحضيره.
تحدد العملية المستخدمة لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات (مثل أقرارص أو كبسولات
بها مجموعة مختلفة من الكريات) متغيرات الحركية الدواثية pharmacokinetic parameters للمكونات
الفغالة وأيضاً النشاط العلاجي لصورة الجرعة متعددة الوحدات. على نحو محدد؛ يتم تهيئة التأثير 0 العلاجي لصور الجرعة متعددة الوحدات بواسطة Als ذويان المكونات الفعّالة من كل من الكريات
وأيضاً من التجانس بين الكريات -homogeneity inter-pellets
لذلك؛ مما هو معروف في المجال يتم استنتاج أنه لا زال هناك dala لتوفير عملية رخيصة؛ قوية؛
قابلة للتكرار وقابلة للتوسيع لتحضير دفعات متجانسة homogeneous batches من جرعة فموية متعددة
الوحدات تشتمل على كريات بإطلاق معدل من كلا المكونين الفعّالين دوكسيل أمين وبيريدوكسين؛ مما يظهر dlls الذوبان الملائمة لاستخدامها في العلاج.
الوصف العام للاختراع
اكتشف المخترعون أن عملية التحضير وفقاً للإختراع Mall التي تشتمل على طلاء برش (مطلية)
النواة الخاملة باستخدام خليط من تركيبة طلاء بإطلاق معدل وفي نفس الوقت تطبيق في صورة
dla المكون Jad و/ أو عامل تشكيل مسام pore-forming agent (واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات excipient مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة) بمعدل تدفق رش ملائم تسمح بالحصول على
دفعات متجانسة من صورة الجرعة الفموية متعددة الوحدات التي بها كريات بإطلاق معدل من كلا
المكونين الفعّالين؛ دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه وبيربدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً
منه؛ بسمة الذويان dissolution profile الملائمة لاستخدامها في العلاج مع تأثير علاجي ممتد.
على نحو محدد؛ اكتشضف المخترعون أن عملية تحضير طلاء بإطلاق معدل من كلا مجموعتي 5 الكريات من الاختراع الحالي تسمح بأن تظهر صورة الجرعة الفموية متعددة الوحدات التي تم
الحصول عليها من ذلك حالة الذويان المستهدفة؛ مما يعني أنه:
يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى دوكسيل أمين عند الساعة رقم 1 في 0.1 ع وسط هيدروكلوريد (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات منظم (acetate buffer وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 745 إلى 770 بالوزن من محتوى الدوكسيل أمين المبدئي التراكمي؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات (phosphate buffer وعند الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من محتوى الدوكسيل أمين المبدئي المتراكم؛ يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى البيريدوكسين عند الساعة رقم 1 في 0.1 ع وسط 0 ميدروكلوريد (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات منظم) وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 740 إلى 765 بالوزن من محتوى البيريدوكسين المبدئي المتراكم؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم 5 بالفوسفات) وعند الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من sine البيريدوكسين المبدئي المتراكم؛ و حيث يتم قياس حالة الذويان باستخدام جهاز USP من النوع (A) I مع وضع التركيبة في 0 مل من الوسط/ المحلول المنظم buffer المقابل عند 37 درجة مئوية + 0.5 درجة مئوية و100 لفة بالدقيقة. 0 بالتالي؛ تسمح عملية تحضير طلاء بإطلاق معدل من كلا مجموعتي الكريات من الاختراع الحالي لصورة الجرعة الفموية متعددة الوحدات التي تم الحصول عليها من ذلك بإظهار إطلاق مستمر معدل من كلا المكونين الفعّالين saad على الأقل 8 ساعات بعد الإعطاء. يكون ذلك مميزاً OY التركيبة مستمرة الإطلاق المعدلة من الاختراع الحالي يكون لها تأثير مزدوج؛ واحد مباشرة بعد الإعطاء وإطلاق مستمر لليوم بالكامل؛ بالتحديد بعد الاستيقاظ. 5 بدون التقيد بأي نظرية؛ يبدو أن عملية الاختراع تسمح بالحصول على نوع متجانس من الكريات بدون تكوين تكتلات وخلائط مسحوقة وهو ما يعتبر مميزاً لتحقيق حالة الذويان المستهدفة.
علاوة على ذلك؛ تسمح عملية الاختراع أيضاً بالحصول على كلا مجموعتي الكريات مع تجانس عالي بمحتوى المكون الفعّال (أي تجانس بين الكريات inter-pellet homogeneity عالي). يكون ذلك مميزاً لأنه يعني أن كل كرية بها حوالي نفس كمية المكوّن الفعّال ولذلك؛ تضمن أن صورة الجرعة du ged متعددة الوحدات الممتلئة بتلك الكريات دائماً بها الكمية الفعّالة علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وبيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يعني ذلك أنه يتم تجنب
تحديد جرعة أقل وأعلى من المكونات الفعّال في الجرعة الفموية متعددة الوحدات من خلال استخدام عملية الاختراع الحالي. في النهاية؛ اكتشف المخترعون أيضاً أن عملية الاختراع تكون مميزة أيضاً لأنها أرخص» وأكثر 58 وقابلية للتكرار وسهولة في التوسعة بالمقارنة بالعمليات الخاصة بخلفية الاختراع.
ull 0 تشير سمات الاختراع إلى عملية لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات بإطلاق معدل تشتمل على: مجموعة أولى من كريات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشفتمل على: - نواة خاملة ¢inert nucleus
5 - طبقة طلاء نشط active coating layer داخلية تشتمل على كمية As علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وواحد أو أكثر من عوامل تشكيل مسام ¢pore-forming agent واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً؛ - طبقة طلاء coating layer وسيطة بإطلاق معوي enteric release تشتمل على واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents وواحد أو أكثر من عوامل تشكيل مسام؛ و
0 - طبقة طلاء خارجية بإطلاق معدل تشضتمل على واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي؛ واحد أو أكثر من عوامل الطلاء بإطلاق معدل وواحد أو أكثر من عوامل تشكيل مسام؛ و مجموعة ثانية من كريات بإطلاق معدل من بيربدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشتمل على: - نواة خاملة؛
5 - طبقة طلاء نشط داخلية تشتمل على كمية Ladle Ad من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وواحد أو أكثر من عوامل الطلاء؛ و
- طبقة طلاء خارجية بإطلاق معدل تشضتمل على واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي؛ واحد
أو أكثر من عوامل الطلاء بإطلاق معدل وواحد أو أكثر من عوامل تشكيل مسام؛
حيث تشتمل العملية على:
- تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول
صيدلانياً منه بواسطة طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة
الطلاء النشط الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل
على ما بين 2.0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن
من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل
المسام في صورة مسحوق؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على 0 عوامل الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة
المادة الصلبة solid addition rate من alse تشكيل المسام من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم
من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط Jai dal على عوامل الطلاء
ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40؛ و
- تحضير المجموعة الثانية من كريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة طلاء الكريات من بيربدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النتشط
الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل
الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية
من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث: يكون معدل
تدفق الرش للخليط المشتمل على alse الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من alge تشكيل المسام من 75 إلى 500 مجم/
دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل
الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40.
الوصف التفصيلي:
ينبغي فهم كل التعبيرات كما هي مستخدمة هنا في هذا الطلب؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ بمعناها 5 العادي كما هو معروف في المجال. تكون التعريفات الأكثر تحديداً الأخرى لتعبيرات معينة كما
هي مستخدمة في الطلب الحالي كما تم ذكرها أدناه ويكون من المقرر أن تنطبق بشكل موحد في
جميع أنحاء المواصفة وعناصر الحماية ما لم يقدم تعريف مذكور dala بصورة أخرى تعريف أكثر اتساعاً. ولأغراض الاختراع Mall ¢ تتضمن أي نطاقات محددة نقاط النهاية الدنيا والعليا للنطاق. ويجب اعتبار النطاقات والقيم المقدمة» مثل درجات الحرارة؛ الأزمنة؛ وما شضابه ذلك تقريبية؛ ما لم يذكر بالتحديد خلاف ذلك. علاوة على ذلك؛ يكون للتعبيرات '"صلة" و'علاقة' نفس المعنى ويتم امستخدامها بالتبادل. يتم استخدام هذا التعبير في الاختراع الحالي لتحديد وجود علاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة تكون من 90: 10 إلى 60: 40. 0 تكون عملية الاختراع عبارة عن عملية لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات بإطلاق معدل تحتوي على مجموعة من كريات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وكريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يحدد التعبير 'صورة جرعة متعددة الوحدات" صورة جرعة تتكون من SST من وحدة واحدة تحتوي على الكمية الفعّالة من دوكسيل أمين وبيربدوكسين. Bale تعتمد صور الجرعة متعددة الوحدات على وحدات فرعية Jie 5 حبيبات؛ كريات أو أقراص دقيقة. يتم توصيلها Bale في كبسولات جيلاتينية صلبة أو تحويلها إلى أقراص. في أحد التجسيدات»؛ تكون صورة الجرعة متعددة الوحدات عبارة عن كبسولة صلبة مملوءة بالكريات في صورة وحدات فرعية بها المكون الفغّال. كما تمت مناقشته ode تحضّر عملية الاختراع صورة جرعة متعددة الوحدات تتضمن مجموعتين من الكريات. يشير التعبير 'كرية" إلى جسيمات صغيرة بأشكال وأحجام وحدة تقريباً منتجة بواسطة 0 عملية بثق extrusion process أو بواسطة طبقة طلاء بالنواة الخاملة. يشير "“جسيم صغير" إلى جسيم يكون قطره؛ طوله؛ ارتفاعه؛. عرض*ءء؛ أو ما شابه ذلك من 100 ميكرو متر إلى 3000 ميكرو مترء بالتحديد من 300 ميكرو متر إلى 2000 ميكرو متر؛ بتحديد أكثر من 600 ميكرو متر إلى 1400 ميكرو متر. يكون للجسيمات الصغيرة تقريباً أحجام موحدة إذا كان قطر؛ طول؛ ارتفاع» mse أو ما شابه ذلك للجسيم الأصغر على الأقل Joa نصف متوسط قطر؛ طول؛ 5 ارتفاع؛ (page أو ما شابه ذلك للجسيمات وإذا كان قطرء (Joa ارتفاع» (me أو ما شابه ذلك للجسيم الأكبر على الأكثر حوالي مرتين من متوسط قطرء طول» ارتفاع» pase أو ما شابه ذلك
للجسيمات. ومن ثم؛ يكون للتعبير "كرية"؛ 'كرية كروية"؛ "خرز”»؛ "حبات صغيرة ¢'beadlets جسيمات كروية ala "spherical particles شبه كروية "spheroids و'أجسام كروية دقيق "microspheres نفس المعنى ويتم استخدامها بالتبادل. يشير التعبير "حبيبة "granule إلى جسيمات صغيرة بدون أشكال وأحجام موحدة تقريباً تم الحصول عليها بواسطة عملية تحبيب. وبصفة ale 5 تكون الحبيبات أقل انتظاماً في الحجم أو الشكل من الكريات. بالتالي؛ يكون للحبيبات انتظام أقل بسبب أسطحها غير المنتظمة وتظهر انتظام جرعة غير مقبول وحالة ذوبان غير ملائمة. لذلك؛ وبغرض الاختراع لا يكون التعبير 'كرية" و'حبيبة" متشابهين ولا يكونا قابلين للتبادل. يكون للتعبير 'صورة جرعة بإطلاق معدل" وأصورة جرعة بتوصيل معدل" بالإضافة إلى كرية BULLS معدل" وكرية 'بتوصيل معدل" نفس المعنى وتكون قابلة للتبادل. يكون كلا التعبيرين 0 مفهومين بصورة جرعة أو LS تظهر إطلاق أبطأً للعوامل AG عن تلك بتركيبة صيدلانية بإطلاق فوري تقليدية معطاة بواسطة نفس المسار. بصفة عامة؛ يشير التعبير 'إطلاق معدل" إلى أن المكون الفعّال يتم إطلاقه من صورة الجرعة الصيدلانية في إطلاق متحكم به؛ مستمرء طويل الأمد أو ممتد. في سياق الاختراع؛ يكون للتعبير "عوامل "ea واطلاءات عامل تشكيل رقاقة film-forming "agent coatings 5 نفس المعنى ويتم امستخدامها بالتبادل. يكون كلا التعبيرين مفهومين بعامل قادر على تشكيل طلاء بأساس بوليمر polymer رقيق على صورة جرعة صلبة مثل قرص وكريات. يتم الكشف عن أمثلة كل من أنواع عوامل الطلاء أدناه. على نحو محدد؛ يشير التعبير "عامل طلاء بإطلاق معدل" إلى عامل قادر على تشكيل رقاقات تسمح بتوصيل العقار بمعدل و/ أو موقع محدد مسبقاً وفقاً لاحتياجات الجسم والحالات المرضية لفتزة زمنية محددة. تكون الأمثلة التوضيحية وغير الحصرية ل "بوليمر بإطلاق معدل" وابوليمر بتوصيل معدل "modified delivery polymer هي بوليمرات توفر إطلاق متحكم به؛ إطلاق مستمرء إطلاق طويل الأمد أو إطلاق ممتد. تتضمن أمثلة عامل طلاء بإطلاق معدل بدون حصر بوليمرات أكريليك cacrylic مركبات سيلولوز celluloses ومشتقاتهاء؛ اللك المصفى eshellac الزين wy ezein نباتي مهدرج hydrogenated vegetable oil زبت خروع مهدرج hydrogenated castor oil وخلائطها. تتضمن أمثلة بوليمرات ell SY ١ المناسبة؛ بدون حصرء بوليمرات حمض أكريليك acrylic acid وحمض ميثاكربليك methacrylicacid مشتركة؛ بوليمرات ميثيل ميثاكريلات methyl methacrylate
مشتركة؛ إيثوكسي إيثيل ميثاكريلات cethoxyethyl methacrylates سيانو إيثيل ميثاكريلات methacrylate الإطاءمعدن»_بوليمر أمينو ألكيل ميثاكريلات مشترك aminoalkyl methacrylate copolymer بولي (حمض أكربليك) poly (acrylic acid) بولي (حمض ميثاكريليك) poly edge «(methacrylic acid) حمض ميثاكريليك ألكيل أميد مشترك methacrylic acid alkylamide copolymer 5 بولي dius) ميثاكريلات) cpoly (methyl methacrylate) بولي (حمض ميثاكربليك أنهيدريد) «poly (methacrylic acid anhydride) ميثيل ميثاكريلات emethyl methacrylate بولي ميثاكريلات cpolymethacrylate بوليمر بولي (ميثيل ميثاكريلات) مشترك poly (methyl emethacrylate) copolymer بولي أكريل أميد epolyacrylamide بوليمر أمينو ألكيل ميثاكريلات مشترك aminoalkyl
emethacrylate copolymer 10 بوليمرات جليسيديل ميثاكريلات مشتركة glycidyl methacrylate adll SW copolymers 4 وخلائطها. يتم اختيار بوليمر بإطلاق معدل من المجموعة التي تتكون من بوليمرات حمض أكربليك وحمض ميثاكريليك مشتركة واللك المصفى. بشكل مفضل؛ يكون البوليمر بالإطلاق المعدل عبارة عن اللك المصفى. يمكن تجميع البوليمرات بالإطلاق المعدل بواسطة مواد ملدنة Jie plasticizers تراي إيثيل سيترات (TEC) triethylcitrate بولي
5 ييثيلين جليكول ¢(PEG) polyethylene glycol كحول سيتيل cetyl وستياريل estearyl عوامل منشطة للسطح surface-active agents مثل صوديوم لاوريل كبريتات lauryl sulphate 001010»؛ بولي Gls polysorbate ويولوكسامير ©00100000؛ صبغات Jie ثاني أكسيد التيتانيوم titanium dioxide سيسكويوكسيد حديد tiron sesquioxide عوامل تشحيم lubricants مثل تالك؛ ماغنسيوم ستيارات أورجليسيريل مونو ستيارات cmagnesium stearate orglyceril monostearate وخلائط منها .
0 يشير التعبير "عامل ربط "binder إلى مواد مضمنة في الصياغات لمساعدة تكتل المسحوق في الحبيبات أو الكريات أثناء الخلط مع مائع تحبيب granulating fluid مثل الماء؛ LDA مائية كحولية chydroalcoholic mixtures أو مذيبات أخرى. تتضمن أمثلة عوامل الريبط binding agents أو مواد الريط بدون حصر سيلولوز دقيق البلورة emicrocrystalline cellulose هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز ¢(HPMC) hydroxypropyl methyl cellulose بولي Jud بيروليدون polyvinyl pyrrolidone
(PVP) 25 بولي إيثيلين جليكول 6000 صمغ cguar gum le نشا starch أو اللك المصفى.
يشير التعبير 'إطلاق معوي" إلى تركيبة أو طبقة من صورة جرعة يتم صياغتها لإطلاق المكون (المكونات) Jal) أثناء التعرض لسمة مميزة بالجهاز الهضمي. في أحد التجسيدات؛ تكون المادة المعوية حساسة للرقم الهيدروجيني وتتأثر بالتغيرات في الرقم الهيدروجيني الذي تواجه داخل
الجهاز الهمضمي gastrointestinal tract (إطلاق حساس للرقم الهيدروجيني). تبقى المادة المعوية
نمطياً غير LW ALE عند رقم هيدروجيني معدي؛ ثم تسمح بإطلاق المكون الفعّال في البيئة بالرقم الهيدروجيني الأعلى بالجهاز الهضمي السفلي (على سبيل المثال في الغالب الإثني عشر «duodenum أو في بعض الأحيان القولون «6010). في تجسيد آخرء تشتمل المادة المعوية على بوليمرات ALE للتدهور بشكل إنزيمي Cua تتدهور بواسطة الإنزيمات البكتيرية bacterial enzymes الموجودة في الجهاز الهضمي السفليء بالتحديد في القولون. اختيارياً؛ يتم صياغة صورة وحدة
0 الجرعة مع مادة معوية حساسة للرقم الهيدروجيني مصممة لتؤدي إلى إطلاق في غضون ساعات ملائمة تقريباً عند تكون عند أو فوق رقم هيدروجيني محدد. تجسيدات مختلفة؛ يمكن أن يكون
الرقم الهيدروجيني المحدد على سبيل المثال من حوالي 4 إلى حوالي 7 die حوالي 4.5؛ 5؛
5 6.5 6.8 أو 7. في سياق الاختراع؛ يشير التعبير "عامل إطلاق معوي طلاء' إلى
عامل قادر على تشكيل رقاقات تسمح بتوصيل دوكسيل أمين وبيريدوكسين أثناء التعرض لسمة
5 مميزة بالجهاز الهضمي كما هو محدد أعلاه. تكون المواد المستخدمة لصياغات الإطلاق المعوي؛ على سبيل المثال على هيئة طلاءات؛ معروفة جيداً في المجال وتتضمن؛ بدون حصر؛ بوليمرات سللولوزية cellulosic polymers مثل هيدروكسي بروبيل سسيلولوز chydroxypropyl cellulose هيدروكسي إيثيل سيلولوز chydroxyethyl cellulose هيدروكسي ميثيل سيلولوز hydroxymethyl cellulose هيدروكسي Jug ميثيل سيلولوز chydroxypropyl methyl cellulose هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز أسيتات سكسينات chydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate هيدروكسي بروييل (Jie سللولوز فقالات Jie chydroxypropylmethyl cellulose phthalate سللولوز cmethylcellulose إيقيل سيلولوز cethyl cellulose سيلولوز أسيتات cellulose acetate سيلولوز أسيتات فقالات ecellulose acetate phthalate سيلولوز أسيتات تراي ميليتات cellulose acetate ه10 وكريوكسي ميثيل سيلولوز صوديوم fcarboxymethylcellulose sodium بوليمرات حمض
5 أكربليك acrylic acid polymers وبوليمرات مشتركة منه؛ بشكل مفضل مشكلة من حمض أكربليك؛ حمض ميثاكريليك cmethacrylic acid ميقيل أكريلات cmethyl acrylate إيثيل أكريلات ethyl
cacrylate ميثيل ميثاكريلات methyl methacrylate و/ أو Jil ميفاكريلات ethyl methacrylate وراتتجات ميثاكريليك methacrylic resins أخرى تكون متوفرة تجارياً بالاسم التجاري Acryl-EZE® (Rohm Pharma; Westerstadt, Germany) Eudragit® «(Colorcon, USA) » بما في ذلك Eudragit® L30D-55 و1100-55 (قابل للذويان عند رقم هيدروجيني 5.5 وأعلى)؛ Eudragit® 5 1100 و112,5 (قابل للذويان عند رقم هيدروجيني 6.0 «Eudragit® 5 «(ely $12.5 و FS 30D (قابل للذويان عند رقم هيدروجيني 7.0 وأعلى» كنتيجة لدرجة <Eudragits® NE 5 «(lel suf RL 4 و85 (بوليمرات غير ALE للذويان بالماء لها درجات مختلفة من النفاذية وقابلية التمدد)؛ بوليمرات وبوليمرات مشتركة من قينيل Jie vinyl بولي قينيل بيروليدون «polyvinyl pyrrolidone قينيل أسيتات vinyl acetate قينيل أسيتات فثالات cvinyl acetate phthalate بوليمر مشترك من 0 حمض قينيل أسيتات كروتونيك evinyl acetate crotonic acid ويوليمر مشترك من إيثيلين - قينيل أسيتات tethylene-vinyl acetate بوليمرات قابلة للتدهور الإنزيمي (fia بوليمرات أزو cazo polymers بيكتين pectin كيتوسان chitosan أميلوز amylose وصمغ غار ؛ الزين واللك المصسفى. يمكن استخدام توليفات من مواد معوية enteric materials مختلفة أيضاً. يمكن تطبيق طلاءات متعددة الطبقات باستخدام بوليمرات مختلفة أيضاً. تكون خواص؛ alias وتصميم أنظمة التوصيل المعوي معروفة Tam لأولئك ذوي المهارة العادية في المجال. في تجسيد (ald يتم اختيار عامل الطلاء المعوي من المجموعة التي تتكون من بوليمر مشترك من حمض ميثاكريليك وميثيل ميثاكريلات؛ بوليمر مشترك من حمض ميثاكربليك وميثيل (cD ST سيلولوز أسيتات فثالات؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز فثالات؛ بولي قينيل أسيتات (iY صوديوم ألجينات؛ سيلولوز أسيتات تراي ميليتات وخليط منها. بتحديد Eudragit L® « iT مثل على سبيل المثال Eudragit L100 (مباع بواسطة -(Evonic كما تم تحديده أعلاه؛ تشتمل عملية الاختراع Mal على تحضير مجموعة أولى من الكريات التي تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومجموعة ثانية من الكريات التي تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يشير التعبير 'كمية فعّالة علاجياً” على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى كمية من مكون Jd 5 لكل صورة جرعة متعددة الوحدات حيث؛ عند الإعطاء؛ تكون كافية لمنع تطورء أو تخفيف إلى aa ماء واحد أو أكثر من Gabel المرض الذي يتم معالجته. سوف يتم تحديد الجرعة الخاصة من
المركب المعطى وفقاً لهذا الاختراع بواسطة الظروف المحيطة بالحالة؛ بما في ذلك المركب المعطى؛ مسار الإعطاء؛ الحالة المرضية الخاصة محل المعالجة؛ والاعتبارات المشابهة. يشتمل التعبير "ملح (أملاح) مقبول صيدلانياً" المستخدم في هذه الوثيقة على أي مل مشكل من أحماض غير سامة مقبولة صيدلانياً تتضمن أحماض غير عضوية أو عضوية inorganic or organic acids 5 لا يوجد أي قيد متعلق بالأملاح؛ باستثناء أنه إذا تم استخدامها لأغرارض علاجية؛ يجب أن تكون مقبولة صيدلانياً. بما أن الدوكسيل أمين والبيريدوكسين تكون عبارة عن مركبات قاعدية؛ يمكن تحضير الأملاح من أحماض غير سامة مقبولة صيدلانياً؛ بما في ذلك أحماض غير عضوية وعضوية. تتضمن هذه الأحماض من بين WHAT حمض أسيتيك cacetic بنزين سلفوتيك cbenzene sulfonic بنزونك cbenzoic كامفور سلفوتيك «camphor sulfonic سيتريك citric 10 إيثان سلفونيك cethansulfonic فيوماريك ¢fumaric جلوكونيك cgluconic جلوتاميك cglutamic هيدرويبروميك chydrobromic هيدروكلوريك chydrochloric لاكتيك clactic مالييك emaleic ماليك ¢malic مانديليك ¢mandelic ميثان سلفونيك ¢methanesulfonic فوسفوريك ephosphoric سكسينيك esuccinic سلفوريك sulphuric ترتريك tartaric أو م-تولوين سلفونيك .p-toluensulfonic acid يمكن تنفيذ تحضير الأملاح المقبولة صيدلانياً من دوكسيل أمين وبيريدوكسين بواسطة طرق معروفة في المجال. Jog سبيل (JB يمكن تحضيرها من المركب La الذي يحتوي على ha قاعدي أو حمضي؛ بواسطة طرق كيميائية تقليدية. بصفة عامة؛ يتم تحضير هذه الأملاح؛ على سبيل (Jal عن طريق تفاعل صور الحمض أو القاعدة الحرة من هذه المركبات مع كمية متكافئة القياس من القاعدة أو الحمض المقبولين صيدلانياً الملائمين في الماء أو في مذيب عضوي أو في خليط منهما. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير مجموعة أولى من 0 الكريات التي تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من دوكسيل أمين؛ بالتحديد ملح سكسينات من دوكسيل أمين. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات بها المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على من 5 مجم إلى 50 مجم من دوكسيل أمين سكسينات لكل صورة جرعة متعددة الوحدات؛ بالتحديد من 6 مجم إلى 40 مجم؛ من 7 مجم إلى 30 مجم؛ من 8 مجم إلى 20 مجم؛ وبتحديد أكثر من 9 مجم إلى 11 مجم من 5 «ووكسيل أمين سكسينات. في تجسيد خاص؛ تشتمل العملية على تحضير صور جرعة متعددة الوحدات بها المجموعة الأولى من الكريات بها 10 مجم من دوكسيل أمين سكسينات لكل صورة
جرعة متعددة الوحدات. في أحد التجسيدات؛ تشضتمل العملية على تحضير مجموعة ثانية من الكريات التي تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من بيريدوكسين؛ بالتحديد بيربدوكسين هيدروكلوريد. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات بها المجموعة الثانية من الكريات التي تشضتمل على من 5 مجم إلى 50 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد لكل صورة جرعة متعددة الوحدات؛ بالتحديد من 6 مجم إلى 40 مجم؛ من 7 مجم إلى 30 مجم؛ من 8 مجم إلى 20 مجم؛ وبتحديد أكثر من 9 مجم إلى 11 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد. في تجسيد (ald تشتمل العملية على تحضير صور جرعة متعددة الوحدات بها المجموعة الأولى من الكريات بها 10 مجم من بيربدوكسين هيدروكلوريد لكل صورة جرعة متعددة الوحدات. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة 0 الوحدات تشتمل على المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من دوكسيل أمين؛ بالتحديد ملح سكسينات من دوكسيل أمين؛ والمجموعة الثانية من الكريات التي تشتمل على كمية Ald علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من بيريدوكسين؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على من 5 مجم إلى 50 5 مجم من دوكسيل أمين سكسينات لكل صورة جرعة متعددة الوحدات؛ بالتحديد 10 مجم من دوكسيل أمين سكسينات لكل صورة جرعة متعددة الوحدات؛ والمجموعة الثانية من الكريات التي تشضتمل على من 5 مجم إلى 50 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد لكل صورة جرعة متعددة الوحدات؛ بالتحديد 10 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد لكل صورة جرعة متعددة الوحدات. في تجسيد خاص؛ تشتمل العملية على تحضير المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على 10 0 مجم من دوكسيل أمين سكسينات لكل صورة جرعة متعددة الوحدات والمجموعة الثانية من الكريات
تشتمل على 10 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد لكل صورة جرعة متعددة الوحدات. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على من مجم إلى 220 مجم من المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على كمية ald علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من دوكسيل أمين؛ بالتحديد ملح سكسينات من دوكسيل أمين؛ ومن 20 5 مجم إلى 220 مجم من المجموعة الثانية من الكريات التي Jai على كمية فعّالة علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من بيريدوكسين؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد. في أحد التجسيدات؛
تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على من 20 مجم إلى 220 مجم؛ بالتحديد 60 مجم؛ من المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على من 5 مجم إلى 50 مجم من دوكسيل أمين سكسينات؛ بالتحديد 10 مجم من دوكسيل أمين سكسينات؛ ومن 20 إلى 0 مجمء بالتحديد 60 مجم؛ من المجموعة الثانية من الكريات التي تشتمل على من 5 مجم إلى مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد؛ بالتحديد 10 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على من 5 مجم إلى 50 مجم من دوكسيل أمين سكسينات؛ بالتحديد 10 مجم من دوكسيل أمين سكسينات؛ والمجموعة الثانية من الكريات التي تشتمل على من 5 مجم إلى 50 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد؛ بالتحديد 10 مجم من بيريدوكسين
0 هيدروكلوريد. في تجسيد ald تشتمل العملية على تحضير المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على 10 مجم من دوكسيل أمين سكسينات والمجموعة الثانية من الكريات تشتمل على 10 مجم من بيريدوكسين هيدروكلوريد. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من
5 دوكسيل أمين بحجم جسيم من 1 ميكرو متر إلى 250 ميكرو متر؛ بالتحديد من 1 ميكرو متر إلى 150 ميكرو متر؛ بتحديد أكثر أقل من 100 ميكرو متر. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الدوكسيل أمين أو ملح منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات له قطر جسيم 0 من 1 ميكرو متر إلى 250 ميكرو متر؛ بالتحديد من 1 ميكرو متر إلى 150 ميكرو متر؛ بتحديد أكثر أقل من 100 ميكرو متر.
0 يكون اختيار نطاقات الحجم أو أجزاء الحجم للجسيمات بواسطة النخل معروف جيداً. تكون إحدى الطرق القياسية التي تحدد توزيع حجم الجسيم في die من جسيمات بالإشارة إلى قيم 010 150 و090. تكون DIO هي قيم قطر الجسيم حيث 710 من مجموعة الجسيمات تقع JB منها. تكون 0 هي قيم قطر الجسيم Cua 50 7 من المجموعة يقع أقل منها و750 من المجموعة يقع Sle منها. تكون 050 معروفة أيضاً بقيمة متوسط حجم الجسيم. تكون DIO هي قيم قطر الجسيم
5 حيث 90 7 من المجموعة يقع أقل منها.
في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات تشتمل على المجموعة الأولى من الكريات التي تشتمل على كمية ali علاجياً من ملح مقبول صيدلانياً من بيريدوكسين بحجم جسيم يساوي أو أقل من 500 ميكرو متر. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها البيريدوكسين أو ملح منه؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد له حجم جسيم من ١1 5 ميكرو متر إلى 250 ميكرو متر؛ بالتحديد من 1 ميكرو متر إلى 150 ميكرو متر؛ بتحديد i أقل من 100 ميكرو متر. يمكن قياس حجم الجسيم للمكونات الفعّالة بواسطة أي طريقة تم الكشف عنها في خلفية الاختراع. تكون أمثلة الطرق المستخدمة بشكل شاتع لقياس حجم الجسيم هي تبعثر الضوء الديناميكي (DLS) Dynamic light scattering التي تسجل متوسط عددي لقيمة القطر» مجهر بقوة ذرية (AFM) Atomic force microscopy | 10 أو مجهر باعث للإلكترون transmission electron microscopy (TEM) لقياس الجسيمات الجافة؛ حيود الليزر Mie «Laser Masterizer) laser diffraction ¢Theory المنظمة الدولية للمعايير (ISO) international organization for standardization 1-13320( وبواسطة تحليل الترسيب .(IS013317-3 ¢Sedigraph-Stoke's Law) يشير التعبير "عامل تشكيل pe إلى أي عامل قادر على تشكيل واحد أو أكثر من الثقوب في الغلاف/ الطلاء للسماح بتعديل إطلاق المكونات الفعّالة. يمكن أن يكون عامل تشكيل المسام عضوي أو غير عضوي؛ أو أي توليفة منها. تتضمن أمثلة عامل تشكيل المسام؛ بدون حصر؛ تالك؛ بولي إيثيلين جليكول؛ بروبيلين جليكول؛ كحول أيزو بروبيل cisopropyl alcohol جليسرول glycerol لاكتوز clactose جلوكوز ع10605» سكروز csucrose ماننيتول emannitol سوربيتول ¢sorbitol كلوريد صوديوم (sodium chloride كلوريد بوتاسيوم «potassium chloride هيدروكسي 0 بروبيل سيلولوز chydroxypropyl cellulose سكر ميكروني sugar 0110:001260» هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز» كحولات بولي فينيل polyvinyl alcohols بوليمرات حمض ميثاكريليك مشتركة؛ أو خليط لذلك. في أحد التجسيدات؛ يتم اختيار عامل تشكيل المسام من المجموعة التي تتكون من cell سكر ميكروني؛ كلوريد صوديوم أو بوتاسيوم وخليط منها. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون لعامل تشكيل المسام قطر جسيم DIO يساوي أو أقل من 250 ميكرو 5 -متر؛ بالتحديد أقل من 150 ميكرو متر؛ بتحديد أكثر أقل من 100 ميكرو متر. في تجسيد
(pals تكون العملية هي تلك التي بها عامل تشكيل المسام يكون عبارة عن تالك له قطر جسيم 0 أقل من 75 ميكرو متر. يمكن قياس حجم الجسيم بعامل تشكيل المسام بواسطة أي طريقة تم الكف عنها في خلفية الاختراع. على dag التحديد» تكون الطريقة المستخدمة في الاختراع الحالي لقياس حجم الجسيم بواسطة حيود الليزر Masterizer) «عيما ¢Mie Theory المنظمة الدولية للمعايير 1-13320) وبواسطة تحليل الترسيب ¢Sedigraph-Stoke's Law) sedimentation analysis المنظمة الدولية للمعايير 3-13317) يشير التعبير "النواة الخاملة" إلى كريات دقيقة متعادلة يمكن أن يكون بها في تركيبتها واحدة أو أكثر من المواد التالية: سوربيتول» ماننيتول» سكروز» نشاء سيلولوز دقيق البلورة؛ لاكتوزء جلوكوز» 0 تريهالوز؛ مالتيتول أو فركتوز. يمكن أن يكون الحجم المبدئي لهذه النواة الخاملة بين 200 و1800 ميكرومتر. في أحد التجسيدات؛ تكون الأنوية الخاملة عبارة عن كريات دقيقة متعادلة من خليط من سكروز وشا. في أحد التجسيدات؛ تشتمل العملية على تحضير صورة جرعة متعددة الوحدات حيث يمكن أن تشتمل على واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً أو مواد حاملة. يشير التعبير 'سواغات 5 مقبولة صيدلانياً أو مواد حاملة" إلى أن السواغات أو المواد الحاملة تكون مناسبة للاستخدام في التقنية الصيدلانية لتحضير التركيبات مع الاستخدام الطبي. يمكن تحديد السواغات و/ أو المواد الحاملة الملائمة؛ وكمياتها؛ بسهولة بواسطة أولئك المهرة في المجال وفقاً لنوع الصياغة التي يتم تحضيرها. في أحد التجسيدات» تشتمل صورة جرعة متعددة الوحدات بالإطلاق المعدل من الاختراع الحالي أيضاً على مادة ربط عامل قلوي sale calkaline agent مزلقة cglidant خافض توتر سطحي esurfactant 0 أو خليط منها. كما هو مذكور أعلاه؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكربات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها الطبقة AM وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة؛ والكريات من بيريدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية؛ حيث تشتمل خطوة الطلاء بالإطلاق Jal على: رش بشكل متزامن خليط dado على ما بين 2.0 إلى 7.5 7 5 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛
حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط المقتمل على alse الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 85 إلى 425 [ana دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء 5 ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40. يعني ذلك أن العملية يتم تنفيذها برش الخليط الذي به عوامل الطلاء Ag نفس الوقت إضافة المكونات التي تكون في صورة مسحوق. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتمل على عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل كما هو محدد في الاختراع الحالي به نسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك كما تم تحديدها 0 أعلاه حيث يشتمل الخليط على بوليمر حمض ميثاكريليك - ميثيل ميثاكريلات مشترك (1: 1) (Eudragit L) على هيئة عامل طلاء معوي واللك (منزوع الشمع) المصفى على هيئة عامل طلاء بإطلاق معدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ بالتحديد من 8: 92 إلى 20: 80. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 385 إلى
5 1000 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها الطبقة الفعّالة وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة على النحو المحدد أعلاه؛ ومن ثم تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 88 إلى 195 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات؛ تكون 0 العملية هي تلك التي بها العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 90: 10 إلى 60: 40؛ بالتحديد من 90: إلى 70: 30. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتمل على ما بين 2.5 إلى 77.5 من alge الطلاء المعوي ومن 15 إلى 730 من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل يكون عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ 5 بالتحديد بكمية من 85 إلى 290 جم من المذيب لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 250
إلى 290 جم من المذيب لكل كجم من النواة الخاملة؛ بتحديد أكثر من 270 إلى 285 جم من المذيب لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات»؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكريات من بيريدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية؛ حيث تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 193 إلى 425 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط Jui Gall على عوامل الطلاء ويبكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 90: 10 إلى 60: 40؛ بالتحديد من 80: 20 إلى 60: 40. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يشتمل الخليط على ما بين 2.5 إلى 75.5 من عوامل 0 الطلاء المعوي ومن 20 إلى 735 من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل يكون عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بالتحديد بكمية من 85 إلى 100 جم من المذيب لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 90 إلى 95 جم من المذيب لكل كجم من النواة الخاملة؛ بتحديد أكثر من 280 إلى 290 جم من المذيب لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين 5 أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها الطبقة الفعّالة وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة على النحو المحدد أعلاه؛ أو تكون الكربات من بيربدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النتشط الداخلية؛ هي تلك حيث يكون الخليط dat fil) على عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية المنتقاة من المجموعة التي تتكون من (C1-Cs) كحول 0(91:0001-) (Ci-C4) ألكيل -0©- (C1-Cs) 0 ألكيل «(Cr-Ca)alkyl-CO-(Ci-Capalkyl (ت-ت) أأكيل -0-0©-(بت-.) ألكيل -) اوللدزت-:0)-1-00-0واله(ت» الماء وخلائط منها. يشير التعبير "كحول" إلى "ألكان "alkane حيث تكون ذرة هيدروجين واحدة على الأقل مستبدلة بمجموعة هيدروكسيل وحيث تحتوي على عدد ذرات الكريون المحدد في الوصف أو عناصر الحماية. يشير التعبير "ألكان" إلى هيدروكربون مشضبع؛ متفرع أو خطي حيث يحتوي على عدد ذرات الكربون المحدد في الوصف أو عناصر 5 الحماية. تتضمن الأمثلة ميثانول emethanol إيثاتول cethanol «- برويانول 2-001 أيزو- برويانول <iso-propanol بيوتانول butanol أيزو- بيوتانول ciso-butanol وءه»- بيوتانول sec-
butanol يشير التعبير alkyl ASI إلى سلسلة هيدروكربون مشبع مستقيمة؛ أو متفرعة حيث تحتوي على عدد ذرات الكريون المحدد في الوصف أو عناصر الحماية. تتضمن الأمثلة؛ من بين أخريات؛ مجموعة ميثيل methyl إيثيل cothyl بروبيل epropyl أيزو بروبيل isopropyl بيوتيل cbutyl أيزو بيوتيل —sec cisobutyl بيوتيل sec-butyl وتيرت- بيوتيل tert-butyl أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط Jai Gall على alse الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية المنتقاة من المجموعة التي تتكون من إيثانول ethanol 2- برويانول -2 01م0:م» ميثانول methanol أسيتون cacetone بيوتانون cbutanone إيقيل أسيتات cethyl acetate
الماء وخليط منها؛ بالتحديد منتقاة من إيثانول؛ أسيتون؛ الماء وخليط منها.
0 في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها الطبقة AM وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة؛ والكريات من بيريدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية؛ حيث يكون تدفق الهواء من 0 إلى £220 ساعة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 0 إلى fad ساعة لكل كجم من النواة الخاملة. يتم التحكم بتدفق الهواء بامستخدام نظام كتف بمدخل هواء air inlet
detection system 5 من نوع مقياس شدة الهواء مركب في المجرى بين المروحة وطبق الطلاء؛ أو باستخدام نظام مكافئ AT في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها الطبقة الفعّالة وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة؛ والكريات من بيريدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية؛ حيث تكون درجة
0 حرارة لب الكريات أثناء خطوة الطلاء من 5 درجة مئوية إلى 50 درجة مئوية؛ بالتحديد من 10 درجة مئوية إلى 30 درجة مئوية؛ بتحديد أكثر من 15 درجة مئوية إلى 25 درجة مئوية. يتم التحكم بدرجة الحرارة باستخدام مستشعر sensor 71100 معاير يكون في تلامس مباشر مع الكريات التي يتم طلاؤهاء ولكن يمكن التحكم به باستخدام نظام مكافئ. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع بشكل منفصل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين
5 أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة؛ والكريات من بيريدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية؛ حيث
تكون سرعة الدوران من 0 إلى 50 لفة بالدقيقة؛ بالتحديد من 2 إلى 25 لفة بالدقيقة؛ بتحديد أكثر من 10 إلى 20 لفة بالدقيقة. يمكن التحكم بسرعة الطبق الدؤار بواسطة أي طريقة معروفة في خلفية الاختراع. على وجه التحديد؛ تتمثل الطريقة المستخدمة في الاختراع الحالي في استخدام عداد دوران.
في أحد التجسيدات؛ عندما تشتمل عملية الاختراع على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة؛ فإن خطوة الطلاء تشتمل على: رش خليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 7.5 #7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 715 إلى 35 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل؛ حيث تكون النسبة الوزنية بين عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل من 15: 85 إلى 25: 75.
0 بالتحديد؛ يشتمل الخليط على ما بين 4 إلى 77 بالوزن من بوليمر حمض ميثاكريليك - ميثيل ميثاكريلات المشترك (1: 1) (Eudragit L) على هيئة عامل طلاء معوي ومن 15 إلى 725 بالوزن من اللك (منزوع الشمع) المصفى على هيئة عامل طلاء بإطلاق معدل بنسبة وزنية من 5: 85 إلى 25: 75. في أحد التجسيدات؛ عندما تشتمل عملية الاختراع على طلاء الكريات من بيريدوكسين أو الملح
5 المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النتشط الداخلية؛ فإن خطوة الطلاء تشضتمل على: رش الخليط dai dal على ما بين 2.0 إلى 77.5 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15 إلى 5 بالتحديد من 20 إلى 735؛ من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل حيث تكون النسبة الوزنية بين عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل من 5: 95 إلى 30: 70. بالتحديد؛ يشتمل الخليط على ما بين 2.0 إلى 75 بالوزن من بوليمر حمض ميثاكربليك - ميثيل ميثاكريلات
مشتك (1: 1( (1 (Budragit على هيئة عامل طلاء معوي ومن 25 إلى 735 بالوزن من اللك (منزوع الشمع) المصفى على هيئة عامل طلاء بإطلاق معدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 15: 85. في أحد التجسيدات؛ عندما تشتمل عملية الاختراع على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً die بها طبقة الطلاء النشط الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة؛ فإن خطوة
5 الطلاء تشضتمل في نفس الوقت على رش خليط يشضتمل على ما بين 2.0 إلى 77.5 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15 إلى 735 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية
من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث: يكون معدل
تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من
النواة الخاملة؛ بالتحديد من 445 إلى 1000 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بتحديد أكثر
حوالي 890 مجم/ دقيقة لكل كجم من الكريات؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل
تشكيل المسام من 88 إلى 195 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بتحديد أكثر 178 مجم/ دقيقة لكل كجم من الكريات؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط Jat Gall على عوامل الطلاء
ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 90: 10 إلى 70: 30 بالتحديد
من 85: 15 إلى 25:75 بتحديد أكثر 83: 17. يعني ذلك أن العملية يتم تنفيذها برش الخليط
الذي به عوامل الطلاء وفي نفس الوقت إضافة المكونات التي تكون في صورة مسحوق. في أحد
0 التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتمل على عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل كما هو محدد في الاختراع الحالي به نسبة وزنية من 10: 90 إلى 30:
0 بالتحديد من 15: 85 إلى 25: 75. في أحد التجبسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها
يشتمل الخليط على بوليمر حمض ميثاكريليك - ميثيل ميثاكريلات مشترك (1: 1) (Eudragit L)
على هيئة عامل طلاء معوي واللك (منزوع الشمع) المصفى على هيئة عامل طلاء بإطلاق معدل
5 بنسبة وزنية من 15: 85 إلى 25: 75؛ بالتحديد من 18: 82 إلى 22: 78 وبتحديد أكثر 20: 0. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل
على عوامل الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من
5 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بتحديد أكثر 890 مجم/ دقيقة لكل كجم
من الكريات. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل إضافة المادة
0 الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 88 إلى 195 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بتحديد أكثر 178 مجم/ دقيقة لكل كجم من الكريات. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك
التي بها العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 85: 15 إلى 75: 25؛ بالتحديد 83: 17. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط المضتمل على ما بين 2 إلى 77.5
5 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي التي تم تحديدها أعلاه؛ بالتحديد عبارة عن بوليمر حمض ميثاكريليك - ميثيل ميثاكريلات مشترك L) انهه:8:0)؛ ومن 15 إلى 735 بالوزن من عوامل
الطلاء بالإطلاق المعدل يكون عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوبة؛ بالتحديد بكمية من المذيبات من 275 إلى 290 faa دقيقة لكل كجم من الكريات؛ بتحديد أكثر 282 fan كجم من الكريات؛ يكون بالخليط تركيز مذيب كلي من 72 إلى 8 بالوزن. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط المشضتمل على عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي
على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية على النحو المحدد أعلاه. في أحد التجسيدات؛ عندما تشتمل عملية الاختراع على طلاء الكريات من بيريدوكسين أو الملح المقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط الداخلية؛ فإن خطوة الطلاء تشتمل على: رش بشكل متزامن خليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 7.5 #؛ بالتحديد من 2 إلى 75.5 بالوزن من عوامل 0 الطلاء المعوي ومن 15 إلى 35 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5 إلى 25: 75؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط Jui dali على عوامل الطلاء من 385 إلى 850 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 193 إلى 425 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المقتمل على عوامل 5 الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 80: 20 إلى 60: 40. يعني ذلك أن العملية يتم تنفيذها برش الخليط الذي به عوامل الطلاء وفي نفس الوقت إضافة المكونات التي تكون في صورة مسحوق. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتمل على عوامل الطلاء المعوي وعوامل Dall بالإطلاق المعدل كما هو محدد في الاختراع الحالي به نسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي 0 "تك التي بها يشتمل الخليط على بوليمر حمض ميثاكريليك - ميثيل ميثاكريلات مشترك (1: 1) (Eudragit L) على هيئة عامل طلاء معوي واللك (منزوع الشمع) المصفى على هيئة عامل طلاء بإطلاق معدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 25: 75؛ بالتحديد من 5: 95 إلى 15: 85 وبتحديد أكثر 9: 91. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 385 إلى 850 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد 7713 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام؛ بالتحديد تالك؛ من 193 إلى 425
مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد 387 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 90: 10 إلى 0: 40؛ بالتحديد من 75: 25 إلى 65: 35؛ بتحديد أكثر 7 3. في aad التجسيدات» تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتتمل على ما بين 2.0 إلى 77.5 من عوامل الطلاء المعوي ومن 15 إلى 735 من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل يكون عبارة عن محلول dado بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بالتحديد في كمية كلية من المذيبات من 90 إلى 95 جم لكل كجم من الكريات؛ بتحديد أكثر 93 جم/ كجم من الكريات؛ يكون بالخليط تركيز مذيب كلي من 65 إلى 770 بالوزن؛ بتحديد أكثر 768 بالوزن من المذيبات. في أحد التجسيدات؛ 0 تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط Jai dill على عوامل الطلاء المعوي وعوامل الطلاء بالإطلاق المعدل عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية
organic solvents على النحو المحدد أعلاه. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو أكثر من 5 عوامل الطلاء وإضافة خليط مسحوق من الكمية الفعّالة علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ من 22 إلى 730 بالوزن من عوامل تشكيل المسام؛ واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو AST من عوامل الطلاء من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق 0 من 1.64 إلى 3.62 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 15: 5 إلى 25: 75. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء يكون عبارة عن محلول dai بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بالتحديد بكمية من 60 إلى 770 بالوزن. 5 في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط المشتمل على عوامل الطلاء عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية المنتقاة من
المجموعة التي تتكون من إيثانول» 2- -propanol Jigs ميثانول» أسيتون» بيوتانون» إيثيل أسيتات والماء أو خليط منها. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وإضافة خليط مسحوق من الكمية الفعّالة علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ من 22 إلى 730 بالوزن من عوامل تشكيل المسام؛ واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو AST من عوامل الطلاء من 445 إلى 1000 [ane دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق 0 من 1.64 إلى 3.62 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 15: 5 إلى 25: 75؛ حيث يتم اختيار عامل الطلاء من المجموعة التي تتكون من بولي فينيل (ead اللك المصفى» هيبروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز <hyproxypropylmethylcellulose هيدروكسي بروبيل سيلولوز chydroxypropyleellulose وسيلولوز دقيق البلورة وخليط منها؛ بالتحديد 5 خليط من بولي did بيروليدون واللك المصفى. بالتحديد؛ يكون الخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء عبارة عن خليط من بولي فينيل بيروليدون 6 واللك (منزوع الشمع) المصفى بنسبة وزنية من 10: 90 إلى 18: 82 من عوامل طلاء صلبة (تكون هذه القيم مكافئة لنسبة وزنية من بولي فينيل بيروليدون واللك المصفى من 20: 80 إلى 30: 70). بتحديد أكثر؛ خليط من محلول من بولي did بيروليدون 30-16 720 في إيثانول 0 ومحلول من اللك (منزوع الشمع) المصفى 740 وزن/ وزن في إيثانول بنسبة وزنية من 20: 80 إلى 40: 60؛ بالتحديد 30: 70. في أحد التجسيدات»؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 40 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وإضافة خليط مسحوق من الكمية AAA علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول 5 صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ من 22 إلى 730 بالوزن من عوامل تشكيل المسام؛ واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط
المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو ST من عوامل الطلاء من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 1.64 إلى 3.62 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 15: 85 إلى 30: 70. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها الخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء يكون عبارة عن محلول dai بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بالتحديد في كمية كلية من المذيبات من 1 إلى 71 جم لكل كجم من النواة ALLAN بتحديد أكثر 66 جم لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون بالخليط تركيز مذيب JS من 0 إلى 770 بالوزن. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي 0 "تك التي بها يتم اختيار عامل تشكيل المسام من lil سكر ميكروني؛ كلوريد صوديوم أو بوتاسيوم وخليط منها؛ بالتحديد تالك. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط المشتمل على عوامل الطلاء عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية على النحو المحدد أعلاه. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وإضافة خليط مسحوق من الكمية الفغالة علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ من 22 إلى 730 بالوزن من عوامل تشكيل المسام, واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً على النحو المحدد أعلاه حيث يتم اختيار السواغ المقبول صيدلانياً من المجموعة التي تتكون من واحدة أو JST من مادة مزلقة؛ مواد مالئة 5116 عوامل فتل wicking agents أو خلائط 0 منها. يشير التعبير 'مادة مزلقة" إلى مادة تحشّن خصائص تدفق خلائط المسحوق في الحالة الجافة. تشتمل المواد المستخدمة بشكل شائع على هيئة مادة مزلقة على ماغنسيوم ستيارات؛ ثاني أكسيد سيليكون غرواني أو تالك. في أحد التجسيدات؛ تكون تركيبة الاختراع هي تلك التي بها السواغات المقبولة صيدلانياً أو المواد الحاملة تشتمل على واحدة أو أكثر من مادة مزلقة؛ بشكل مفضل 5 تشتمل على ثاني أكسيد سيليكون غرواني silicon dioxide [00110102» ويشكل مفضل أكثر Aerosil Pharma 200.
يشير التعبير 'مادة مالثة' إلى مواد يتم إضافتها لزيادة كتلة صورة جرعة عند عدم وجود المكون الفغال بكمية كافية. تتضمن المواد المستخدمة بشكل شائع كمواد مالئة لاكتوز» سكروز؛ ماننيتول؛ (gla كالسيوم فوسفات ديهيدرات cdicalcium phosphate dehydrate نشاء سيلولوز وسيلولوز دقيق البلورة. في أحد التجسيدات؛ تكون تركيبة الاختراع هي تلك التي بها السواغات المقبولة صيدلانياً أو المواد الحاملة تشتمل على واحدة أو أكثر من مواد مالئة؛ بشكل مفضل تشتمل على سكروزء نشا أو سيلولوز دقيق البلورة. يشير التعبير "عوامل فتل” إلى المادة التي لها قدرة على سحب الماء في الشبكة المسامية لجهاز توصيل. ويكون لها قابلية للتعرض للامتزاز (gale معا لماء. يكون دور عامل فتل هو العمل على هيئة مادة حاملة ويساعد في دخول الماء إلى الأسطح الداخلية للب. تتضمن المواد المستخدمة 0 بشكل شائع كعامل فتل صوديوم لاوريل كبريتات؛ كاولين؛ ثاني أكسيد التيتانيوم؛ ألوميناء بنتونيت؛ ماغتسيوم ألومينيوم سيليكات؛ بوقيدون وثاني أكسيد سيليكون غرواني (Aerosil) في أحد التجسيدات؛ تكون تركيبة الاختراع هي تلك التي بها السواغات المقبولة صيدلانياً أو المواد الحاملة تشتمل على واحد أو أكثر من عوامل فتل؛ بشكل مفضل كاولين؛ ثاني أكسيد التيتانيوم» ألوميناء بنتونيت؛ ماغنسيوم ألومينيوم سيليكات؛ بوقيدون وثاني أكسيد سيليكون غرواني -(Acrosil) في 5 أحد التجسيدات؛ تكون تركيبة الاختراع هي تلك التي بها السواغات المقبولة صيدلانياً أو المواد الحاملة تشتمل على واحد أو أكثر من عوامل فتل؛ بشكل مفضل تشتمل على بوقيدون أو ثاني أكسيد سيليكون غرواني (Aerosil) أو خليط منها. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن من واحد أو أكثر من 0 عوامل الطلاء وإضافة خليط مسحوق من الكمية الفعّالة علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ من 22 إلى 730 بالوزن من عوامل تشكيل cal dll وواحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً على النحو المحدد أعلاه. حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 40 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء من 445 إلى 1000 [ane دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون تدفق الرش للخليط 5 المسحوق من 1.64 إلى 3.62 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة الخليط المسحوق الصلب من 15:
إلى 30: 70. في أحد التجسيدات؛ يكون لدوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ حجم جسيم يساوي أو أقل من 100 ميكرو متر. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 من واحد أو أكثر من عوامل 5 الطلاء وإضافة الكمية الفغالة علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد؛ في صورة مسحوق: حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 745 من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء؛ بالتحديد 740 من اللك (منزوع الشمع) المصفى في إيثانول» من 385 إلى 850 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من المسحوق من 770 إلى 1700 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ 0 وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشضتمل على عوامل الطلاء والخليط المسحوق من 5 55 إلى 40: 60. في أحد التجسيدات»؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وإضافة الكمية الفعّالة علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ 5 بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد» في صورة مسحوق: حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 745 من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء من 385 إلى 850 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من المسحوق من 770 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المقتمل على alse الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 25: 75 إلى 0 40: 60؛ وبتم اختيار عامل الطلاء من المجموعة التي تتكون من سللولوز دقيق البلورة؛ هيدروكسي Jug ميثيل سيلولوز؛ بولي قينيل بيروليدون؛ اللك المصفى؛ بولي إيثيلين جليكول 6000« صمغ غار ونشا؛ بالتحديد (منزوع الشمع) اللك المصفى. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 بالوزن من واحد أو أكثر من 5 عوامل الطلاء وإضافة الكمية الفعّالة علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد» في صورة مسحوق: حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط
المنضتمل على ما بين 30 إلى 745 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء من 385 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من المسحوق من 0 إلى 1700 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على alge الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 25: 75 إلى 40: 60؛ وتكون النسبة الوزنية بين الكمية الفعّالة Ladle من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد في صورة مسحوق والخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 25: 75 إلى 40: 60؛ بالتحديد نسبة وزنية 1: 2. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 بالوزن من واحد أو أكثر من 0 عوامل الطلاء وإضافة الكمية الفعّالة علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد بيريدوكسين هيدروكلوريد في صورة مسحوق؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المنضتمل على ما بين 30 إلى 745 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء من 385 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من المسحوق من 0 إلى 1700 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط 5 المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 25: 5 إلى 40: 60 وبيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد يكون لبيريدوكسين هيدروكلوريد؛ حجم جسيم يساوي أو أقل من 100 ميكرو متر. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 بالوزن من واحد أو أكثر من 0 عوامل الطلاء وإضافة الكمية Ala) علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بحيث تكون يكون عبارة عن خليط مشتمل على واحد أو أكثر من عوامل الطلاء تكون عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بالتحديد بكمية من المذيبات من 5 إلى 83 جم/ كجم من الكريات؛ بتحديد أكثر 71 جم/ كجم من الكريات؛ يكون بالخليط تركيز مذيب كلي من 55 إلى 770 بالوزن؛ بتحديد أكثر 760 بالوزن من المذيبات. في أحد التجسيدات؛ 5 تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط المشتمل على alse الطلاء عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية على النحو المحدد أعلاه.
في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوة إضافية تشتمل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ بها طبقة الطلاء النشط الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة بعوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء gonad) من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عامل تشكيل المسام من 45 إلى 100 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش
للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة المادة الصلبة من 87: 13 إلى 93: 7.
0 في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوة إضافية تشتمل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ بها طبقة الطلاء النشط الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 5 إلى 715 من عوامل الطلاء المعوي وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة بعوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 5 إلى
5 715 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي من 445 إلى 1000 [ane دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عامل تشكيل المسام من 45 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة المادة الصلبة من 87: 13 إلى 93: 7 وتكون عوامل الطلاء المعوي كما تم تحديدها أعلاه؛ بالتحديد عبارة عن بوليمر حمض ميثاكريليك - ميثيل
0 ميثاكريلات مشترك L) أنية:600). في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوة إضافية تشتمل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ بها يحرر الجزء الداخلي النشط طبقة الطلاء عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة بعوامل
5 تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 5 إلى 715 من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم
من النواة الخاملة؛ بالتحديد 910 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عامل تشكيل المسام من 45 إلى 100 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء والخليط المسحوق من 87: 13 إلى 3: 7 بالتحديد 90: 10؛ ويكون عامل تشكيل المسام كما تم تحديده أعلاه؛ بالتحديد تالك.
في أحد التجسيدات»؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوة إضافية تشتمل على طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ بها يحرر الجزء الداخلي النشط طبقة الطلاء عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد 5.7 جم لكل كجم من النواة الخاملة؛. من عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث
0 يكون الخليط المشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي عبارة عن خليط يشتمل أيضاً على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بالتحديد في كمية كلية من المذيبات من 8 إلى 55 جم لكل كجم من النواة ALLAN بتحديد أكثر 51 جم لكل كجم من النواة الخاملة؛ حيث يكون بالخليط تركيز كلي من المذيبات 85 إلى 795 بالوزن؛ بتحديد أكثر في 790 بالوزن من المذيبات. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها يكون الخليط المشضتمل على 5 عوامل الطلاء عبارة عن محلول يشتمل بشكل إضافي على واحد أو أكثر من المذيبات العضوية على النحو المحدد أعلاه. في أحد التجسيدات؛ عملية الاختراع Mal التي تشتمل على تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة: - طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء Lal) 0 الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق»؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل 5 تشكيل المسام من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 85 إلى 5 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط
المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40. في أحد التجسيدات؛ عملية الاختراع الحالي التي تشتمل على تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة:
- 5 طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه حيث يحرر Gall الداخلي oll طبقة الطلاء عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشضتمل على ما بين 5 إلى 715 من عوامل الطلاء (sonal) وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة بعوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 5 إلى بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل
0 كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عامل تشكيل المسام من 45 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة المادة الصلبة من 87: 13 إلى 93: 7؛ و - طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء Lal) الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين
5 2.0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق»؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 85 إلى
20 425 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40. في أحد التجسيدات؛ عملية الاختراع الحالي التي تشتمل على تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة:
5 - بشكل منفصل طلاء النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وإضافة خليط مسحوق من الكمية الفعّالة علاجياً من
دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً cain من 22 إلى 730 بالوزن من عوامل تشكيل المسام؛ واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد أو AST من عوامل الطلاء من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 1.64 إلى 3.62 fan دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ والعلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ويكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 15: 5 إلى 25: 75؛ - طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء Lal) الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 5 إلى 715 من عوامل الطلاء 0 المعوي وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة بعوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عامل تشكيل المسام من 45 إلى 100 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المقتمل على عوامل الطلاء 5 ومعدل إضافة sald) الصلبة من 87: 13 إلى 93: 7؛ و - 0 طلاء الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء التشط الداخلية وطبقة الطلاء المعوية الوسيطة عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في 0 صورة مسحوق؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 0 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 85 إلى 5 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 5 إلى 60: 40.
في أحد التجسيدات»؛ عملية الاختراع الحالي التي تشتمل على تحضير المجموعة الثانية من كريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة: - طلاء الكريات من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ بها طبقة الطلاء النشط الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة مسحوق؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل المسام من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 85 إلى 425 مجم/ 0 دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط dail على عوامل الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40. في أحد التجسيدات»؛ عملية الاختراع الحالي التي تشتمل على تحضير المجموعة الثانية من كريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه بواسطة: - بشكل منفصل طلاء النواة الخاملة برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 5 .من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء وإضافة الكمية Ml علاجياً من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه في صورة مسحوق: حيث يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 745 من واحد أو أكثر من alse الطلاء من 385 إلى 850 [ane دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من المسحوق من 770 إلى 1700 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء 0 والخليط المسحوق من 25: 75 إلى 40: 60؛ و - طلاء الكريات من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالتحديد دوكسيل أمين سكسينات؛ بها طبقة الطلاء النشط الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء بالإطلاق المعدل بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام في صورة 5 مسحوق؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش للخليط المشتمل على عوامل الطلاء من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من عوامل تشكيل
المسام من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 85 إلى 425 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة؛ وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش للخليط dai adh على عوامل الطلاء ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40. في أحد التجسيدات»؛ يتم تنفيذ كل من خطوات الطلاء عند درجة حرارة من 10 درجة مئوية إلى درجة مئوية؛ بالتحديد من 15 درجة مئوية إلى 25 درجة مئوية؛ بتحديد أكثر من 17 درجة منوية إلى 22 درجة مئوية. في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ كل من خطوات الطلاء عند تدفق هواء من 0 إلى 220 ساعة لكل كجم من النواة الخاملة؛ بالتحديد من 0 إلى Pad ساعة لكل كجم من النواة الخاملة. يتم التحكم بتدفق الهواء باستخدام نظام كشضف بمدخل هواء من نوع مقياس شدة الهواء مركب في 0 المجرى بين المروحة وطبق الطلاء؛ أو باستخدام نظام مكافئ AT في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع الحالي أيضاً على واحدة أو أكثر من خطوات إضافية لتجفيف بشكل منفصل كل من مجموعة الكريات التي تم الحصول عليها في كل خطوة الطلاء حتى يتم إزالة المذيبات والرطوية؛ واختيارياً خطوة إضافية أخرى لنخل مجموعة من الكريات إذا تمت ملاحظة تكتل مسحوق في الحبيبات. في أحد التجسيدات؛ يتم تنفيذ خطوات التجفيف عند 5 درجة حرارة من 20 درجة مئوية إلى 60 درجة مثوية؛ بشكل مفضل من 25 درجة مثئوية إلى 45 درجة مثوية. في تجسيد خاص» يتم تنفيذ خطوات تجفيف الطلاء البيني خلال فترة لا تقل عن 1 ساعة عند درجة حرارة من 15 درجة مئوية إلى 45 درجة مئوية؛ بسرعة طبق طلاء من 0 إلى 10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء ef من 1 Pa ساعة لكل كجم من النواة الخاملة. 0 في تجسيد ald يتم تنفيذ خطوة التجفيف بالطلاء الخارجي بالكريات خلال فترة لا تقل عن 8 ساعات وما لا يزيد عن 12 ساعة عند درجة حرارة من 15 درجة Lie إلى 60 درجة مثوبة؛ بشكل مفضل من 25 درجة مثوية إلى 50 درجة مئوية؛ بتحديد أكثر من 40 درجة مئوية إلى 45 درجة مئوية؛ بسرعة طبق طلاء من 0 إلى 10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء أعلى من Pal ساعة لكل كجم من النواة الخاملة. 5 في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع الحالي أيضاً على واحدة أو أكثر من خطوات إضافية لنخل مجموعة من الكريات حتى لها حجم نخل يساوي أو أعلى من 500 ميكرو متر إلى ما
يساوي أو أقل من 1500 ميكرو متر؛ بالتحديد ما يساوي أو أعلى من 600 ميكرو متر إلى ما يساوي أو أقل من 1320 ميكرو متر؛ بتحديد أكثر يساوي أو أعلى من 710 ميكرو متر إلى ما يساوي أو أقل من 1180 ميكرو متر. في أحد التجسيدات؛ تكون العملية هي تلك التي بها تظهر صورة الجرعة فموية متعددة الوحدات بالإطلاق المعدل Als ذويان وفقاً لها: يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى دوكسيل أمين عند الساعة رقم 1 في 0.1 ع وسط هيدروكلوريد (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات منظم) وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 745 إلى 770 بالوزن من محتوى الدوكسيل أمين المبدئي 0 التراكمي؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات) وعند الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من محتوى الدوكسيل أمين المبدئي المتراكم؛ يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى البيريدوكسين عند الساعة رقم 1 في 0.1 ع وسط 5 ميدروكلوريد (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات منظم) وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 740 إلى 765 بالوزن من محتوى البيريدوكسين المبدئي المتراكم؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم 0 بالفوسفات) vie الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من محتوى البيريدوكسين المبدئي المتراكم؛ و حيث يتم قياس حالة الذويان باستخدام جهاز USP من النوع (A) I مع وضع التركيبة في 0 مل من الوسط/ المحلول المنظم المقابل عند 37 درجة مئوية + 0.5 درجة مئوية و100 لفة بالدقيقة. 5 في أحد التجسيدات؛ عملية الاختراع الحالي حيث تشتمل صورة الجرعة فموية متعددة الوحدات بالإطلاق المعدل على:
مجموعة أولى من كريات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشفتمل على: - نواة خاملة؛ - طبقة طلاء نشط داخلية تشتمل على كمية Al علاجياً من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ من 7 إلى 11 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء ومن 20 إلى 728 بالوزن من واحد أو أكثر من عامل تشكيل مسام؛ واختيارياً واحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدلانياً؛ - طبقة طلاء وسيطة بإطلاق معوي تشتمل على ما بين 45 إلى 65 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي ومن 55 إلى 35 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عامل تشكيل مسام؛ 0 و - طبقة طلاء خارجية بإطلاق معدل تشتمل على ما بين 8 إلى 14 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء المعوي؛ من 38 إلى 46 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل الطلاء بإطلاق معدل ومن 42 إلى 52 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عامل تشكيل مسام؛ و 5 مجموعة ثانية من كريات بإطلاق معدل من بيربدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشتمل على: - نواة خاملة؛ - طبقة طلاء نشط داخلية تشتمل على كمية Ladle Ald من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً edie ومن 14 إلى 20 7 بالوزن من واحد أو ST من عوامل الطلاء؛ و - طبقة طلاء خارجية بإطلاق معدل تشتمل على ما بين 2 إلى 6 7 بالوزن من واحد أو أكثر من 0 عوامل الطلاء المعوي » من 30 إلى 45 7 بالوزن من واحد أو AST من عوامل الطلاء بإطلاق معدل ومن 50 إلى 65 7 بالوزن من واحد أو أكثر من عوامل تشكيل مسام. في أحد التجسيدات؛ تشتمل عملية الاختراع Load على خطوةٍ إضافية لتغليف المجموعة الأولى من الكريات من دوكسيل أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه والمجموعة الثانية من بيريدوكسين أو ملح مقبول صيدلانياً منه في كبسولات؛ بالتحديد في كبسولات صلبة. (Say 5 تنفيذ خطوة التغليف بواسطة الطرق المعروفة في المجال.
في جميع أنحاء الوصف وعناصر الحماية لا يقصد بالكلمة 'تشتمل على" وصورها المختلفة؛ استبعاد سمات فنية؛ مواد إضافة؛ مكونات» أو خطوات أخرى. علاوة على ذلك؛ تتضمن الكلمة 'تشتمل على" حالة 'تتكون من". سوف تصبح الأهداف»؛ والمميزات والسمات الإضافية للاختراع واضحة لأولئك المهرة في المجال من خلال فحص الوصف أو يمكن تعلمها من خلال ممارسة الاختراع. يتم تقديم الأمثلة التالية على سبيل التوضيح, وبالتالي لا يقصد بها تقييد الاختراع الحالي. علاوة على ذلك؛ يغطي الاختراع الحالي كل التوليفات المتاحة للتجسيدات الخاصة والمفضلة والموصوفة في هذه الوثيقة. الأمثلة 1. عملية لتصنيع كبسولات من كريات من دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد من 0 الاختراع الحالي
1.. تركيبة كمية لكل كبسولة صلبة تكون كمية كل من المكونات بالكبسولة كما يلي:
© [RET =
المكون الوظيفة (مجم)
ads حمض ميثاكريليك = ميثيل
ميثاكريلات مشترك (1: 1( ) Eudragit 1.1 عامل طلاء معوي
(L
(1) يتم تكوين كبسولة الجيلاتين من 0.0211 7 من إنديجوتين indigotine -1040 أزرق 2 (8132)؛ 0.01 7 من كينولين أصفر (8104)؛ 71.8 من ثاني أكسيد التيتانيوم q.5.p.5 (E171) 0 من حيلاتين. 2 . تركيبة كمية لكل مجموعة من GL 5 1.2.1. تركيبة الكريات من دوكسيل أمين سكسينات تكون كمية كل من المكونات لكل دفعة حوالي 180 كجم من الكريات من دوكسيل أمين سكسينات كما يلي: الكمية لكل طبقة ab SH المكونات الوظيفة ا | = طلاء نشط داخلى سيليكا غروانية غير مائية | عامل مانع للتعجن؛ Jud Js بيروليدون 720 الطبقة محلول في إيثانول محلول عامل طلاء 3.0 (بوقيدون (30-K 0 محلول في إيثانول
— 0 4 — بوليمر حمض ميثاكريليك طبقة إطلاق معوي| وميثيل ميثاكريلات مشترك | خليط عامل إطلاق 6.406 وسيطة )1: 1( (EudragitL) 710 معوي طلاء في أسيتون بوليمر حمض ميثاكريليك وميثيل ميثاكريلات مشترك | خليط عامل إطلاق 21.155 (EudragitL) (1 :1) 710 معوي طلاء طبقة إطلاق معدل } في أسيتون خارجية اللك (منزوع الشمع) المصفى | محلول عامل طلاء 21.6 0 محلول في إيثانول بإطلاق معدل إجمالي الوزن الجاف: 180.14 2 . تركيبة الكريات من بيريدوكسين هيدروكلوريد تكون كمية كل من المكونات لكل دفعة حوالي 180 كجم من الكريات من بيريدوكسين هيدروكلوريد كما يلى: الكمية لكل طبقة الكريات المكونات الوظيفة دفعة (كجم) طبقة طلاء نشط اللك (منزوع الشمع) المصفى داخلية محلول عامل طلاء 15.300 0 محلول في إيثانول بوليمر حمض ميثاكريليك طبقة إطلاق معدل | وميثيل ميثاكريلات مشترك ١ خليط عامل إطلاق 4.896 خارجية )1: 1( (EudragitL) 710 معوي طلاء في أسيتون
اللك (منزوع الشمع) المصفى | محلول عامل طلاء 0 محلول في إيثانول بإطلاق معدل 1207
3. عملية تحضير بواسطة طلاء مسحوق
1.. مجموعة من كريات من دوكسيل أمين سكسينات
أ. تحضير الأطوار
الطور 1- الخليط المسحوق لتحضير طبقة الطلاء النشط الداخلية: تم خلط الكمية المذكورة أعلاه
من دوكسيل أمين سكسينات» Aerosil 200 Pharma والتالك الموصوفة أعلاه في طبق طلاء.
الطور 2- محلول ربط لتحضير طبقة الطلاء النشط الداخلية: تم خلط الكمية المذكورة أعلاه من
بوفيدون 3016 20 7 في إيثانول واللك (منزوع الشمع) المصفى 40 7 في إيثانول.
الطور 3- محلول طلاء لتحضير الطلاء الخارجي: تم خلط الكمية المذكورة أعلاه من اللك (منزوع
الشمع) المصفى 740 في إيثانول و110 7100:0811 في أسيتون. -ب. عملية التحضير
- طبقة طلاء نشط داخلية
تم نقل كريات السكر إلى طبق طلاء؛ dang ذلك تم رش محلول ربط الطور 2 فوق كريات السكرء
والحفظ عند التدوير في طبق الطلاء؛ بمعدل تدفق رش من 100 جم/ دقيقة. في حين يتم رش
الطور 2 تمت إضافة خليط الطور المسحوق 1 (في صورة صلبة) فوق كريات السكر بمعدل 5 إضافة sale صلبة 370 جم/ دقيقة. تم تنفيذ خطوة الرش بمعدل تدوير 16 لفة بالدقيقة؛. مع حفظ
درجة حرارة لب الكريات بين 17 درجة مئوية و22 درجة مئوية وتدفق الهواء أقل من 2100[
ساعة.
تم تجفيف الكريات المطلية التي تم الحصول عليها خلال فترة لا تقل عن 2 ساعة عند درجة حرارة
الغرفة مع حفظها تدور في طبق الطلاء بمعدل يتراوح بين 0 و10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء >130 fa 20 ساعة للحصول على الكريات المطلية المجففة ذات طبقة الطلاء النشط الداخلية التي بها
المكون الفغال. إن كان ضرورياً؛ يمكن نخل الكريات المجففة وتم تجنيب حجم الجسيمات غير
المرغوب فيه؛ المساحيق والتكتلات.
- طبقة طلاء وسيطة بإطلاق معوي على الكريات النشطة المطلية التي تم الحصول عليها في الخطوة السابقة؛ تم رش خليط من Budragit L 10 7 في أسيتون بمعدل تدفق رش من 100 جم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة. في حين يتم رش <Eudragit يتم وضع تالك في صورة صلبة فوق الكريات للحصول على GLA 5 المطلية بطبقة الطلاء النشط الداخلية وطبقة الطلاء الوسيطة بالإطلاق المعوي بمعدل إضافة مادة
صلبة 10 جم/ دقيقة ويبمعدل تدوير 16 لفة بالدقيقة. مع حفظ درجة حرارة لب الكريات بين 17 درجة مئوية و22 درجة Augie وتدفق الهواء أقل من 100 La ساعة. تم تجفيف الكريات المطلية التي تم الحصول عليها خلال فترة لا تقل عن 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة مع حفظها تدور في طبق الطلاء بمعدل يتراوح بين 0 و10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء >130 La ساعة.
0 - طبقة طلاء خارجية بإطلاق معدل بعد ذلك؛ تم رش الطور 3 فوق الكريات المطلية ثنائية الطبقة التي تم الحصول عليها في الخطوة السابقة بمعدل تدفق رش من 100 جم/ دقيقة. في حين يتم رش الطور 3؛ يتم وضع تالك في صورة صلبة بمعدل إضافة مادة صلبة 20 جم/ دقيقة Jaman تدوير 16 لفة (dial مع حفظ درجة حرارة لب الكريات بين 17 درجة مئوية و22 درجة مئوية وتدفق الهواء أقل من 2100[
ساعة. تم تجفيف الكريات المطلية التي تم الحصول عليها خلال فترة لا تقل عن 8 ساعات وحتى 2 ساعة عند 45-40 درجة مئوية مع حفظها تدور في طبق الطلاء بمعدل يتراوح بين 0 و10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء >130 a ساعة. يكون للكريات التي تم الحصول عليها من ذلك حالة الذويان المستهدفة. إن كان ضرورياً» يمكن نخل الكريات المجففة وتم تجنيب حجم الجسيمات غير المرغوب فيه؛ المساحيق والتكتلات.
0 تتم تخزين الكريات بالإطلاق المعدل من دوكسيل أمين سكسينات التي تم الحصول عليها من ذلك في أكياس بولي إيثيلين بدرجة صيدلانية للأطعمة مزدوجة مغلقة سعة 50 كجم داخل اسطوانات بولي إيثيلين عالية الكثافة. 2 . مجموعة من كريات من بيريدوكسين هيدروكلوريد أ. تحضير الأطوار
5 الطور 4 - محلول طلاء لتحضير الطلاء الخارجي: تم خلط الكمية المذكورة أعلاه من اللك (منزوع الشمع) المصفى 740 في إيثانول Eudragit Ly 710 في أسيتون.
ب. عملية التحضير - طبقة طلاء نشط داخلية تم نقل كريات السكر إلى طبق طلاء؛ وبعد ذلك تم رش محلول من اللك (منزوع الشمع) المصفى 0 7 في إيثانول فوق كريات السكر المحفوظة في Alla تدوير بسرعة دوران 16 لفة بالدقيقة ويبمعدل تدفق رش من 100 جم/ دقيقة في طبق الطلاء. في حين يتم رش محلول من اللك (منزوع الشمع) المصفى 40 7 في إيثانول» تمت إضافة بيريدوكسين هيدروكلوريد في صورة صلبة فوق كريات السكر بمعدل إضافة مادة صلبة 200 جم دقيقة» مع حفظ درجة حرارة لب الكريات بين 17 درجة مئوية و22 درجة مئوية وتدفق الهواء أقل من 2100 ساعة. تم تجفيف الكريات المطلية التي تم الحصول عليها خلال فترة لا تقل عن 2 ساعة عند درجة حرارة 0 الغرفة مع حفظها تدور في طبق الطلاء بمعدل يتراوح بين 0 و10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء >130 fa ساعة للحصول على الكريات المطلية المجففة ذات طبقة الطلاء النشط الداخلية التي بها المكون الفّال. إن كان ضرورياً؛ يمكن نخل الكريات المجففة وتم تجنيب حجم الجسيمات غير المرغوب فيه؛ المساحيق والتكتلات. - طبقة طلاء خارجية بإطلاق معدل 5 على الكربات النشطة المطلية التي تم الحصول عليها في الخطوة السابقة؛ تم رش الطور 4 بمعدل تدفق 100 جم/ دقيقة. في حين يتم رش محلول الطور 4؛ تم وضع تالك في صورة صلبة بمعدل إضافة مادة صلبة 50 جم/ دقيقة ومعدل تدوير 16 لفة بالدقيقة. مع حفظ درجة حرارة لب الكريات بين 17 درجة مئوية و22 درجة Augie وتدفق الهواء أقل من 100 2 ساعة. تم تجفيف الكريات المطلية التي تم الحصول عليها خلال فترة لا تقل عن 8 ساعات وحتى 12 ساعة عند 45-40 0 درجة مئوية مع حفظها تدور في طبق الطلاء بمعدل يتراوح بين 0 و10 لفة بالدقيقة ويتدفق هواء a 130> ساعة. يكون cil Sl التي تم الحصول عليها من ذلك dlls الذوبان المستهدفة. إن كان ضرورياً» يمكن نخل الكريات المجففة وتم تجنيب حجم الجسيمات غير المرغوب فيه؛ المساحيق والتكتلات. تم تخزين الكريات بالإطلاق المعدل من بيربدوكسين هيدروكلوريد التي تم الحصول عليها من ذلك 5 في أكياس بولي إيثيلين بدرجة صيدلانية للأطعمة مزدوجة مغلقة سعة 50 كجم داخل اسطوانات بولي إيثيلين عالية الكثافة.
ملء الكبسولة تم ملء كل كبسولة صلبة باستخدام 60 مجم من الكريات بالإطلاق المعدل من دوكسيل أمين سكسينات و60 مجم من الكريات بالإطلاق المعدل من بيريدوكسين هيدروكلوريد Tay للاختراع الحالي على النحو المحدد أعلاه باستخدام ماكينة ملء كبسولة آلية -Bosch Zanussi E48 2. اختبار الذويان حالة الذويان تتطلب حالة الذويان المستهدفة أن يتم إذابة SIS من الدوكسيل أمين سكسينات والبيريدوكسين هيدروكلوريد بشكل خفيف تحت ظروف المعدة وحيث تم تحقيق التركيز العلاجي الرئيسي في القناة المعوية بسبب معدل ذويانها السريع. على وجه التحديد؛ تسمح عملية التحضير وفقاً للاختراع 0 الحالي بالحصول على كبسولات؛ معبأة بهذه الكريات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات وكريات بإطلاق معدل من بيريدوكسين هيدروكلوريد؛ حيث تظهر حالة ذويان ly لها: يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى دوكسيل أمين عند الساعة رقم 1 في 0.1 ع وسط هيدروكلوريد (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات 5 منظم) وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 745 إلى 770 بالوزن من محتوى الدوكسيل أمين المبدئي التراكمي؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات) وعند الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من محتوى الدوكسيل أمين المبدئي المتراكم؛ يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من (gine البيريدوكسين عند الساعة رقم 1 في 0.1 ع وسط هيدروكلوريد (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات منظم) وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 740 إلى 765 بالوزن من محتوى البيريدوكسين المبدئي المتراكم؛ و
بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات) وعند الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من محتوى البيريدوكسين المبدئي المتراكم . حيث يتم قياس dlls الذويان باستخدام جهاز USP من النوع 11 (سلة)ء مع وضع التركيبة في 900 مل من الوسط المقابل/ المنظم 37 درجة مثوية + 0.5 درجة مئوية و100 لفة بالدقيقة. ظروف حمام الذويان - سرعة المجداف: 100 لفة بالدقيقة - درجة حرارة وسط الذويان: 37 درجة مثئوية + 0.5 درجة مئوية - وسط الذويان: حمض هيدروكلوريك 0.1 ع aan - 0 الوعاء: 900 مل - الزمن: 1 ساعة - وسط الذويان: رقم هيدروجيني 4.5؛ 0.05 مولار محلول أسيتات منظم - حجم الوعاء: 900 مل - الزمن: من الساعة 1 إلى الساعة 4 5 - وسط الذويان: رقم هيدروجيني 6.8؛ 0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات - حجم الوعاء: 900 مل - الزمن: من الساعة 4 إلى الساعة 7 ظروف التحليل الكروماتوجرافي chromatographic analysis - تحضير العينة: سحب قسامة تقريباً 10 مل وترشيحها خلال مرشح ذو غشاء 0.70 ميكرو مترء 0 ثم ترشيحها خلال مرشح آخر ذو غشاء 0.22 ميكرو متر. - التدفق: 1 مل/ دقيقة - العمود: x 150 16018511 100-5 C18 4.0 مم - الأطوار: ميثائول في الماء - حجم الحقن: 100 ميكرو لتر 5 - الطول الموجي للإثارة: 220 نانو Jie - الزمن الكروماتوجرافي: 25 دقيقة.
— 6 4 — - الطور المائي: محلول منظم بأسيتات أمونيوم Ammonium acetate 0.06 مولار برقم هيدروجيني 0 + 70.1 صوديوم هكسان سلفونات :((PICB6) sodium hexanesulfonate - التدرج : الزمن ميثانول الطور المائي (دقيقة) 7 2 ا [ms a »ااا ل "ا اا hn "سا د" اا ww |! 2 النتائج 5 حالة old الكبسولة الخاصة بالاختراع الحالي التي تشتمل على كريات من دوكسيل أمين سكسينات وبيربدوكسين هيدروكلوريد )+ دوكسيل أمين سكسينات | بيريدوكسين هيدروكلوريد الهيدروجي| الزمن (ساعات) : ٍ مذاب 0 مذاب ( 0 ني :. is — توضح حالة الذويان كما تمت مناقشتها أعلاه أن كبسولات الاختراع لها حالة الذويان المطلوية. بالتالي؛ يكون ذويان SIS من الدوكسيل أمين سكسينات والبيريدوكسين هيدروكلوريد عند تعريضها لظروف المعدة؛ على الأقل 710 من إجمالي الكمية في 1 ساعة وبتم إذابة على الأقل 740 من 0 دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد بعد 4 ساعات عند تعريضها إلى ظروف
BY) عشر (الرقم الهيدروجيني = 4.5( وبتم إذابة على الأقل 780 من دوكسيل أمين سكسينات وبيربدوكسين هيدروكلوريد بعد 7 ساعات عند تعريضها إلى ظروف القولون. قائمة الاقتباس 1. براءة الاختراع الدولية رقم 2013123569 2. براءة الاختراع الدولية رقم 2016029290
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- عملية لتحضير صور جرعة فموية oral dosage forms متعددة الوحدات بإطلاق معدل modified release تشتمل على: مجموعة أولى من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشتمل على:sls - 5 خاملة ¢inert nucleus - طبقة طلاء نشط active coating layer داخلية تشتمل على كمية فعغّالة علاجياً من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منهء واحد من عوامل الطلاء coating agents أو توليفة منها وواحد من عوامل تشكيل مسام أو توليفة منها؛ واختيارياً واحد من سواغات excipients مقبولةصيدلانياً أو توليفة منها؛ 0 - طبقة طلاء coating layer وسيطة بإطلاق معوي enteric release تشتمل على واحد من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents أو توليفة منها وواحد من عوامل تشكيل مسام أو توليفة منها؛ و - طبقة طلاء coating layer خارجية بإطلاق معدل modified release تشتمل على واحد من عوامل الطلاء المعوي أو توليفة منهاء واحد من عوامل الطلاء coating agents بإطلاق معدل modified release 5 أو توليفة منها وواحد من عوامل تشكيل مسام أو توليفة منها؛ و مجموعة ثانية من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من بيربدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشتمل على:- نواة خاملة ¢inert nucleus 20 - طبقة طلاء نشط active coating layer داخلية تشتمل على كمية فعّالة Ladle من بيريدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وواحد من عوامل الطلاء coating agents أو توليفة منها؛و - طبقة طلاء coating layer خارجية بإطلاق معدل modified release تشتمل على واحد من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents أو توليفة منهاء واحد من عوامل الطلاء coating agents بإطلاق معدل modified release أو توليفة منها وواحد من عوامل تشكيل مسام pore-forming agentsأو توليفة منها؛ حيث تشتمل العملية على: - تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل modified release pellets من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلاتياً منه بواسطة طلاء الكريات من دوكسيل أمين doxylamine 5 أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء النشط active coating layer الداخلية وطبقة الطلاء المعوية enteric coating layer الوسيطة عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء coating agents بالإطلاق المعدل modified release بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام pore-forming agents في صورة 00 مسحوق؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents من 300 إلى 1200 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة inert nucleus يكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من عوامل تشكيل المسام pore-forming agents من إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة tinert nucleus وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents ومعدل إضافة 5 عوامل تشكيل المسام pore-forming agents في صورة صلبة من 90: 10 إلى 60: 40؛ و - تحضير المجموعة الثانية من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من بيريدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً die بواسطة طلاء الكريات من بيريدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلاثياً منه بها طبقة الطلاء النشط coating layer ©2607 الداخلية عن طريق رش بشكل 0 متزامن لخليط يشتمل على ما بين 2.0 إلى 7.5 7 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents ومن 15.0 إلى 35.0 7 بالوزن من عوامل الطلاء coating agents بالإطلاق المعدل modified release بنسبة وزنية من 5: 95 إلى 30: 70؛ وإضافة عوامل تشكيل المسام pore-forming agents في صورة مسحوق»؛ حيث: يكون معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents من 300 إلى 1200 [ane دقيقة لكل كجم من النواة 5 الخاملة nucleus 0©1:؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من عوامل تشكيل المسام pore-forming agents من 75 إلى 500 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة inert¢nucleus وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents ومعدل إضافة عوامل تشكيل المسام pore-forming agents صورة صلبة من 90: 0 إلى 60: 40. 2- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل العملية على: - تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل modified release pellets من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول die WV ana وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من عوامل تشكيل المسام pore-forming agents من 88 إلى 195 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة ¢inert nucleus و - تحضير المجموعة الثانية من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من بيربدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من عوامل تشكيل المسام pore-forming agents من 193 إلى 425 [ane دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة nucleus عضا 3- العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث تشتمل العملية على: - تحضير المجموعة الأولى من الكريات بالإطلاق المعدل modified release pellets من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث العلاقة بين معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents ويكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من عوامل تشكيل المسام pore-forming agents من 90: 0 إلى 60: 40؛ و - تحضير المجموعة الثانية من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من بيربدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث العلاقة بين5. معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents ويكون معدلإضافة المادة الصلبة the solid addition rate من عوامل تشكيل المسام pore-forming agents من 0: 10 إلى 60: 40. 4- العملية Gag لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل الخليط على ما بين 2.5 إلى 75.5 بالوزن من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents ومن 18 إلى 7230 بالوزن من عوامل الطلاء.modified release coating agents بالإطلاق المعدل 5- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل العملية أيضاً على خطوة سابقة لطلاء بشكل منفصل: 0 - طلاء الكريات من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه بها طبقة الطلاء coating layer النشط الداخلية عن طريق رش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 5 إلى 715 من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents وإضافة من 5.5 إلى 6.0 جم لكل كجم من النواة الخاملة inert nucleus بعوامل تشكيل المسام pore-forming agents في صورة مسحوق؛ حيث يكون معدل تدفق الرش pray flow rae للخليط المشتمل على ما بين 5 إلى 715 بالوزن من واحد من 5 عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents أو توليفة منها من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة tinert nucleus يكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من عامل تشكيل المسام pore forming agent من 45 إلى 100 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة tinert nucleus وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents ومعدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من 87: 13 إلى 93: 7؛ 0 و - طلاء النواة الخاملة inert nucleus برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 745 من واحد من عوامل الطلاء coating agents أو توليفة منها وإضافة الكمية الفعّالة علاجياً من بيربدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه في صورة مسحوق: حيث يكون معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على ما بين 30 إلى 745 من واحد من عوامل الطلاء coating agents 5 أو توليفة منها من 385 إلى 850 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة inert ¢nucleus يكون معدل إضافة المادة solid addition rate الصلبة من المسحوق من 770 إلى 1700— 2 5 — مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة inert nucleus وتكون العلاقة بين معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل الطلاء coating agents والخليط المسحوق من 25: 75 إلى 40: 60. 6- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون حجم جسيمات الدوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً die والبيريدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه من 1 ميكرو متر إلى 250 ميكرو متر. 7- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل العملية Load على خطوة إضافية تشتمل على 0 طلاء النواة الخاملة inert nucleus برش بشكل متزامن لخليط يشتمل على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد من عوامل الطلاء coating agents أو توليفة منها وإضافة خليط مسحوق من الكمية الفغالة علاجياً من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه من 22 إلى 0 73 بالوزن من عوامل تشكيل المسام «pore-forming agents واختيارياً واحد من سواغات excipients مقبولة صيدلانياً أو توليفة منها؛ حيث يكون معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل 5 على ما بين 30 إلى 740 بالوزن واحد من عوامل الطلاء coating agents أو توليفة منها من 445 إلى 1000 مجم/ دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة 106008106؛ يكون معدل إضافة المادة الصلبة من الخليط المسحوق من 1.64 إلى 3.62 fan دقيقة لكل كجم من النواة الخاملة ¢inert nucleus والعلاقة بين معدل تدفق الرش spray flow rate للخليط المشتمل على عوامل اتطلاء coating agents ويكون معدل إضافة المادة الصلبة solid addition rate من الخليط المسحوق من 15: 85 إلى 25: 0 75 8- العملية La, لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون لعامل تشكيل المسام pore-forming agent حجم جسيم من 1 ميكرو متر إلى 250 ميكرو متر. 5 9- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل صورة الجرعة فموية oral dosage form متعددة الوحدات multiple unit بالإطلاق المعدل modified release على دوكسيل أمين سكسينات CaS gd yng doxylamine succinate هيدروكلوريد .pyridoxine hydrochloride0- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون صورة الجرعة الفموية oral dosage form متعددة الوحدات multiple units بالإطلاق المعدل modified release عبارة عن كبسولة تشتمل على ما بين 3 مجم إلى 50 مجم لكل كبسولة من دوكسيل أمين سكسينات doxylamine succinate ومن 5 مجم إلى 50 مجم لكل كبسولة من بيريدوكسين هيدر وكلورية .pyridoxine hydrochloride 1- العملية وفقاً لعنصر الحماية Cua] يتم اختيار عوامل الطلاء coating agents بطبقة الطلاء النشط active coating layer الداخلية من كريات من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه من المجموعة التي تتكون من بولي قينيل بيروليدون <polyvinylpyrrolidone اللك 0 المصفى shellac هيبروميلوز chypromellose هيدروكسي بروبيل سيلولوز chydroxypropylcellulose سيلولوز دقيق البلورة microcrystalline cellulose وخليط منها؛ أو على نحو بديل يتم اختيار عامل تشكيل المسام pore-forming agent من المجموعة التي تتكون من تالك 101 سكر ميكروني cmicronized sugar كلوريد صوديوم أو بوتاسيوم sodium or potassium chloride وخليط منها.2- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختيار عوامل الطلاء المعوي enteric coating 5 من المجموعة التي تتكون من بوليمر مشترك copolymer من حمض ميثاكربليك methacrylic acid وميثيل ميثاكريلات methyl methacrylate بوليمر مشترك copolymer من حمض ميتاكريليك methacrylic acid وميثيل أكريلات emethyl acrylate سيلولوز أسيتات فقالات cellulose cacetate phthalate 0 هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز فثالات hydroxypropyl methyl cellulose «phthalate بولي قينيل أسيتات فثالات ¢polyvinyl acetate phthalate صوديوم ألجينات sodium calginate سيلولوز أسيتات تراي ميليتات cellulose acetate trimellitate وخليط منها. 3- العملية Lay لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل العملية أيضاً على خطوة إضافية لتجفيف 5 بشكل منفصل كل من مجموعة الكريات التي تم الحصول عليها في كل خطوة الطلاء؛ حيث يتم تنفيذ خطوة التجفيف عند درجة حرارة من 15 درجة مثوية إلى 60 درجة مئوية وتدفق هواء >1fa (ساعة لكل كجم من النواة الخاملة (inert nucleus خلال الفترة الزمنية الملائمة للحصول علىأقل من 5000 63a بالمليون من كل من المذيبات solvents المستخدمة في العملية.4- العملية وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تظهر صورة الجرعة فموية oral dosage form 5 متعددة الوحدات multiple unit بالإطلاق المعدل modified release حالة ذويان dissolutionprofile وفقاً لها:يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى دوكسيل أمين doxylamine عند الساعة رقم 1 في1 ع وسط هيد روكلوريد (HCI) hydrochloride (الرقم الهيدروجيني = 1)؛بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات0 منظم (acetate buffer وعند الساعة رقم 4 تمت إذابة من 745 إلى 770 بالوزن من محتوى الدوكسيل أمين doxylamine المبدئي المتراكم؛ بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات (phosphate buffer وعند الساعة رقم 7 تمت إذابة على الأقل 780 من محتوى الدوكسيل أمين doxylamine المبدئي المتراكم؛5 يتم إذابة من 710 إلى 735 بالوزن من محتوى البيريدوكسين pyridoxine عند الساعة رقم 1 في 1 ع وسط هيدروكلوريد hydrochloride (الرقم الهيدروجيني = 1)؛ بعد ذلك»؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 4.5 )0.05 مولار محلول أسيتات منظم (acetate buffer وعند الساعة رقم 4 يتم إذابة من 740 إلى 765 بالوزن من محتوى البيربدوكسين pyridoxine المبدئي المتراكم؛0 بعد ذلك؛ يتم استبدال الوسط بواسطة وسط برقم هيدروجيني = 6.8 )0.05 مولار محلول منظم بالفوسفات (phosphate buffer وعند الساعة رقم 7 يتم إذابة على الأقل 780 من محتوى البيريدوكسين pyridoxine المبدئي المتراكم؛ و حيث يتم قياس حالة الذويان dissolution profile باستخدام جهاز يو اس بي USP من النوع I (AL) مع وضع التركيبة في 900 مل من الوسط المقابل/ المنظم عند 37 درجة مئوية + 0.55 درجة مثوية و100 لفة بالدقيقة.5- العملية وفقاً لعنصر الحماية Cuno] تشتمل صورة الجرعة فموية oral dosage form متعددة الوحدات multiple unit بالإطلاق المعدل modified release على: مجموعة أولى من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشتمل على:- نواة خاملة ¢inert nucleus - طبقة طلاء نشط active coating layer داخلية تشتمل على كمية فغالة علاجياً من دوكسيل أمين doxylamine أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ من 7 إلى 11 7 بالوزن من واحد من عوامل الطلاء coating agents أو توليفة منها ومن 20 إلى 28 7 بالوزن من واحد من عامل تشكيل مسام pore- forming agent أو توليفة منها؛ واختيارياً واحد من سواغات excipients مقبولة صيدلانياً أو توليفةtie 0 - طبقة طلاء coating layer وسيطة بإطلاق معوي Jails enteric release على ما بين 45 إلى 65 7 بالوزن من واحد من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents أو توليفة منها ومن 55 إلى 5 7 بالوزن من واحد من عامل تشكيل مسام pore-forming agent أو توليفة منها؛ و - طبقة طلاء coating layer خارجية بإطلاق معدل modified release تشتمل على ما بين # إلى5 14 2 بالوزن من واحد من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents أو توليفة منهاء من 38 إلى 46 7 بالوزن من واحد من عوامل الطلاء coating agents بإطلاق معدل modified release أو توليفة منها ومن 42 إلى 52 7 بالوزن من واحد من عامل تشكيل مسام pore-forming agent أو توليفة منها؛ و0 مجموعة ثانية من كريات بإطلاق معدل modified release pellets من بيربدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول صيدلانياً منه تشتمل على:slg - خاملة ¢inert nucleus - طبقة طلاء نشط active coating layer داخلية تشتمل على كمية Ladle alas من بيريدوكسين pyridoxine أو ملح مقبول edie WV ua ومن 14 إلى 20 7 بالوزن من واحد من عوامل الطلاءcoating agents 5 أو توليفة منها؛ و طبقة طلاء coating layer خارجية بإطلاق معدل modified release تشتمل على ما بين 2 إلى 6 7— 6 5 — بالوزن من واحد من عوامل الطلاء المعوي enteric coating agents أو توليفة منهاء من 30 إلى 45 # بالوزن من واحد من عوامل الطلاء coating agents بإطلاق معدل modified release أو توليفة منها ومن 50 إلى 65 7 بالوزن من واحد من عوامل تشكيل مسام أو توليفة منها.الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18382687.4A EP3628311B1 (en) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride |
| PCT/EP2019/076140 WO2020064985A1 (en) | 2018-09-27 | 2019-09-27 | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA521421557B1 true SA521421557B1 (ar) | 2022-10-30 |
Family
ID=63722327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA521421557A SA521421557B1 (ar) | 2018-09-27 | 2021-03-24 | عملية لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3628311B1 (ar) |
| JP (1) | JP7444862B2 (ar) |
| KR (1) | KR20210066864A (ar) |
| CN (1) | CN112839638B (ar) |
| AR (1) | AR116480A1 (ar) |
| AU (1) | AU2019348630B2 (ar) |
| BR (1) | BR112021005192A8 (ar) |
| CL (1) | CL2021000687A1 (ar) |
| CO (1) | CO2021005412A2 (ar) |
| CR (1) | CR20210208A (ar) |
| CY (1) | CY1123785T1 (ar) |
| DK (1) | DK3628311T3 (ar) |
| DO (1) | DOP2021000052A (ar) |
| EA (1) | EA202190700A1 (ar) |
| EC (1) | ECSP21029863A (ar) |
| ES (1) | ES2847648T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20210181T1 (ar) |
| HU (1) | HUE053082T2 (ar) |
| MX (1) | MX2021003357A (ar) |
| MY (1) | MY197676A (ar) |
| NI (1) | NI202100021A (ar) |
| PE (1) | PE20211462A1 (ar) |
| PH (1) | PH12021550640A1 (ar) |
| PL (1) | PL3628311T3 (ar) |
| PT (1) | PT3628311T (ar) |
| RS (1) | RS61368B1 (ar) |
| SA (1) | SA521421557B1 (ar) |
| SI (1) | SI3628311T1 (ar) |
| UA (1) | UA127768C2 (ar) |
| WO (1) | WO2020064985A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA202101279B (ar) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR121619A1 (es) * | 2020-03-25 | 2022-06-22 | Inibsa Ginecologia S A | Una forma de dosificación oral de múltiples unidades de liberación modificada de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina y un procedimiento para su preparación |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| CA2350195C (en) * | 2000-12-20 | 2003-06-10 | Duchesnay Inc. | Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate |
| US20070141147A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
| BRPI0711606A2 (pt) * | 2006-05-22 | 2012-02-14 | Teva Pharma | formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada |
| WO2010037849A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Duloxetine enteric pellets |
| CA2761212A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-07 | Pharmascience Inc. | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing |
| WO2013123569A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Duchesnay Inc. | Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof |
| MX355912B (es) * | 2012-02-22 | 2018-05-04 | Duchesnay Inc | Formulación de doxilamina y piridoxina y/o sus metabolitos o sales. |
| CN103142552A (zh) * | 2013-02-22 | 2013-06-12 | 广州科的信医药技术有限公司 | 一种洛伐他汀肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 |
| CN103690506B (zh) * | 2013-11-08 | 2015-05-13 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法 |
| HUE038969T2 (hu) | 2014-08-29 | 2018-12-28 | Duchesnay Inc | A doxilamin és piridoxin és/vagy metabolitjai vagy sói plurimodális felszabadulású kiszerelési formája |
| HUE049247T2 (hu) * | 2014-11-26 | 2020-09-28 | Evonik Operations Gmbh | Etanol hatásával szemben ellenálló gyógyászati vagy táplálék-gyógyszerészeti kompozíció |
| CN106606502B (zh) * | 2015-10-27 | 2019-12-31 | 四川海思科制药有限公司 | 一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-09-27 RS RS20210089A patent/RS61368B1/sr unknown
- 2018-09-27 PT PT183826874T patent/PT3628311T/pt unknown
- 2018-09-27 PL PL18382687T patent/PL3628311T3/pl unknown
- 2018-09-27 DK DK18382687.4T patent/DK3628311T3/da active
- 2018-09-27 HU HUE18382687A patent/HUE053082T2/hu unknown
- 2018-09-27 SI SI201830208T patent/SI3628311T1/sl unknown
- 2018-09-27 ES ES18382687T patent/ES2847648T3/es active Active
- 2018-09-27 EP EP18382687.4A patent/EP3628311B1/en active Active
-
2019
- 2019-09-23 AR ARP190102692A patent/AR116480A1/es unknown
- 2019-09-27 WO PCT/EP2019/076140 patent/WO2020064985A1/en active Application Filing
- 2019-09-27 MY MYPI2021001522A patent/MY197676A/en unknown
- 2019-09-27 KR KR1020217012326A patent/KR20210066864A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-09-27 EA EA202190700A patent/EA202190700A1/ru unknown
- 2019-09-27 BR BR112021005192A patent/BR112021005192A8/pt unknown
- 2019-09-27 JP JP2021516918A patent/JP7444862B2/ja active Active
- 2019-09-27 AU AU2019348630A patent/AU2019348630B2/en active Active
- 2019-09-27 MX MX2021003357A patent/MX2021003357A/es unknown
- 2019-09-27 UA UAA202101817A patent/UA127768C2/uk unknown
- 2019-09-27 PE PE2021000345A patent/PE20211462A1/es unknown
- 2019-09-27 CN CN201980063235.6A patent/CN112839638B/zh active Active
- 2019-09-27 CR CR20210208A patent/CR20210208A/es unknown
-
2021
- 2021-01-27 CY CY20211100065T patent/CY1123785T1/el unknown
- 2021-02-02 HR HRP20210181TT patent/HRP20210181T1/hr unknown
- 2021-02-25 ZA ZA2021/01279A patent/ZA202101279B/en unknown
- 2021-03-19 PH PH12021550640A patent/PH12021550640A1/en unknown
- 2021-03-19 CL CL2021000687A patent/CL2021000687A1/es unknown
- 2021-03-23 NI NI202100021A patent/NI202100021A/es unknown
- 2021-03-24 SA SA521421557A patent/SA521421557B1/ar unknown
- 2021-03-26 DO DO2021000052A patent/DOP2021000052A/es unknown
- 2021-04-26 CO CONC2021/0005412A patent/CO2021005412A2/es unknown
- 2021-04-26 EC ECSENADI202129863A patent/ECSP21029863A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6066339A (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| MX2013005896A (es) | Metodo para producir preparaciones farmaceuticas con contenido de inhibidores de la bomba de protones (ibp). | |
| JPH02300126A (ja) | 活性化合物を制御して解放する薬物 | |
| CZ284382B6 (cs) | Pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky | |
| MX2010010052A (es) | Sistemas de suministro de farmacos que comprenden farmacos debilmente basicos y acidos organicos. | |
| CA2383405A1 (en) | Process for making aqueous coated beadlets | |
| CA2961097C (en) | Extended-release pharmaceutical formulation comprising arimoclomol | |
| US6613361B1 (en) | Ketoprofen microgranules, method for preparing same and pharmaceutical compositions | |
| BR112015031417B1 (pt) | Forma de dosagem farmacêutica | |
| SA521421557B1 (ar) | عملية لتحضير صورة جرعة فموية متعددة الوحدات بإطلاق معدل من دوكسيل أمين سكسينات وبيريدوكسين هيدروكلوريد | |
| BG107361A (bg) | Елетриптанов състав под формата на частици със сигмоидален модел на контролирано освобождаване | |
| KR20160021095A (ko) | 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물 | |
| KR20070091960A (ko) | 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물 | |
| JP2002284694A (ja) | 一日一回投与に適した経口投与用リチウム塩の多粒子製剤 | |
| JPH0873345A (ja) | 医薬製剤 | |
| EA044924B1 (ru) | Способ получения многоэлементной пероральной дозированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением сукцината доксиламина и гидрохлорида пиридоксина | |
| OA20182A (en) | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride. | |
| Khan | Oral Controlled Release Liquid Dosage Forms (Reconstitutable Powder) by Ion Exchange Resins | |
| US20220249479A1 (en) | Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment | |
| KR20220158703A (ko) | 독실아민 석시네이트 및 피리독신 염산염의 변형 방출 다중 단위 경구 제형 및 이의 제조 방법 | |
| CA2558783C (en) | Oral morphine multiparticulate formulation | |
| EP1895985A1 (en) | Morphine sulphate formulations | |
| WO2010138064A1 (en) | Aqueous film coating composition | |
| WADHER et al. | HOT MELT COATI G TECH IQUES I SUSTAI ED RELEASE FORMULATIO AD EVALUATIO OF WATER SOLUBLE DRUG | |
| Krishnakumar et al. | International Journal of Research and Reviews in Pharmacy and Applied science www. ijrrpas. com |