BG107361A

BG107361A - Елетриптанов състав под формата на частици със сигмоидален модел на контролирано освобождаване

Info

Publication number: BG107361A
Application number: BG107361A
Authority: BG
Inventors: RASPIDE Manaud DE; Ross MACRAE; Mathias Walther
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-08-02
Filing date: 2002-12-06
Publication date: 2003-06-30
Also published as: TNSN01115A1; NO20030498L; DE60114887T2; CA2417887C; NO20030498D0; IL153494A0; ZA200300868B; GB0018968D0; EP1365748A2; CZ2003241A3; PL359847A1; CN1630511A; PE20020385A1; EE200300051A; EP1365748B1; IS6649A; AR030099A1; MA26934A1; SV2002000574A; ECSP034451A

Abstract

Съставът се използва за предотвратяване на пристъпи на хронична мигрена и е подходящ за орално приложение. Той включва ядро от елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол, като ядрото е обвито с водонеразтворимо проницаемо покритие. Покритиетовключва един или повече акрилови кополимери, съдържащи триметиламониеви етилметакрилатни групи. Съставът осигурява сигмоидален модел на контролирано освобождаване на лекарството.

Description

ЕЛЕТРИПТАНОВ СЪСТАВ ПОД ФОРМАТА НА ЧАСТИЦИ СЪС

СИГМОИДАЛЕН МОДЕЛ НА КОНТРОЛИРАНО

ОСВОБОЖДАВАНЕ

ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Настоящото изобретение се отнася до състав под формата на частици на базата на елетриптан или фармацевтично приемливите му соли, при който се осъществява постигане на сигмоидален модел на контролирано освобождаване на лекарството, до метод за получаване на фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, както и до приложението на тези състави.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Елетриптанът, 3- {[ 1 -метилпиролидин-2(К)-ил] метил} -5(2-фенилсулфонилетил)-1Н-индол, е описан в WO-A-92/06973. Предпочитан хидробромид на елетриптана е описан в WO-A96/06842 и предпочитан хидробромид монохидрат е описан в WOА-00/32589. Фармацевтичен състав, съдържащ елетриптан хемисулфат и кофеин е описан в WO-A-99/01135 и комбинация от елетриптан и циклодекстрин е описана в WO-A-01/00243.

Елетриптанът представлява 5-НТш/ю рецепторен агонист и за него е установено, че е високо ефективен при лекуване на мигрена. По-специално, приложението на елетриптана за профилактика на хронична мигрена е описано в WO-A- 00/06161. Хроничната мигрена представлява състояние, различно от самата мигрена и може да бъде дефинирано (виж WO-A-00/06161) като възвръщане на умерено или силно мигренозно главоболие след 48 часа, поточно 24 часа след приемане на дозата от медикамент.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО И ПРЕДИМСТВА

Установено е, че за препоръчване е елетриптанът да се въвежда в пациентите, като се контролира целият период от време. При профилактично приложение за хронична мигрена, например, се препоръчва да се постигне забавено и/или задържащо освобождаване на елетриптана, което да предпази пациента от повторно появяване на умерено или засилено мигренозно главоболие 24 до 48 часа след началото на въвеждането на лекарството. Съответно, обект на изобретението е получаването на леко поносим фармацевтичен състав на елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол, подходящи за орално приложение, при което се отделя елетриптан в гастроинтестиналния тракт на пациента, след първоначално забавяне и/или след поддържащ период от време в сигмоидалната форма. Тъй като при пациенти, които са склонни към хронични мигрени е по-удобно да се въведе достатъчно елетриптан и в двата случая-лечение на вече появила се мигренна атака или предотвратяване появяването на хроничен пристъп на мигрена, то друг обект на изобретението е двуфункционална по отношение на освобождавенето фармацевтична форма на елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол, съдържаща както сигмоиделен тип контролираноосвобождаваща, така и мигновено-освобожаваща се форма на лекарството.

За да се получи орална контролирано-освобождаваща форма, подходяща за сигмоидалния тип освобождаване, лекарствената форма включва сърцевина от лекарството, покрита с водонеразтворима полимерна мембрана, така че формата да притежава подходящи свойства. По-специално, нейните характеристики водоразтворимост и неразтворимост трябва да бъдат такива, че тя едновременно да се разтваря в достатъчна степен на фазовата граница обвивка-лекарство и да преминава с подходяща скорост през мембраната, когато препаратът се хидратира в гастроинтестиналния тракт, характеристики, които е извънредно трудно, дори невъзможно да се предвидят или да се опредлят индивидуално. Идиосинкратичните свойства (свръхчувсвителностга) към различните препарати и техните индивидуални солеви форми препятстват общото приложение на такива технологии и е невъзможно да се предвиди дали даденото лекарство в дадената форма може да се освобождава по контролирано-освобождаващия начин, или не. В някои случаи, е вероятно приложението на такива контролирано-освобождаващи технологии да се ограничава до високо водоразтворими препарати, като дилтиазем хидрохлорид ( виж Journal of Controlled Release, 1997, 44, 263-270).

За някои соли на елетриптана е установено, че притежават свойства, които ги правят специално подходящи за прилагане като лекарствени средства. Това са хидробромида, който е с ниска водоразтворимост (4 mg/ml при 20°С), подобна на елетриптановата свободна база ( 2,5 mg/ml при 20°С), и хемисулфата, който е с висока водоразтворимост (>200 mg/ml при 20°С). Ето защо е желателно да се създадат контролирано-освобождаващи се състави, които да позволяват постигането на сигмоидалната тип на освобождаване на лекарството, както и да са подходящи за орален прием, което е еднакво полезно за освобождаването на всички форми на елетриптана, независимо от тяхната разтворимост. Съвсем неочаквано и изгодно е установено, че когато елетриптанът или фармацевтично приложимите му соли са приготвени като съцевина от лекарството, покрита с подходяща водонеразтворима полимерна мембрана, по такъв начин лекарствените форми са удачни за постигане на сигмоидална форма на контролирано освобождаване при орално въвеждане, въпреки непредвидимостта на такава технология и променливата понякога ниска разтворимост на различните солеви форми.

Следователно, изобретението се отнася до фармацевтичен състав под формата на частици, подходящи за орално въвеждане, включващи съпевина, съдържаща елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол, която сърцевина е покрита с водонеразтворимо проницаемо покритие, състоящо се от един или повече акрилови кополимери с триметиламониева метилметакрилатна група, като споменатият състав е подходящ за сигмоидален модел на контролирано лекарствено освобождаване.

Терминът “контролирано лекарствено освобождаване” означава контрол върху скоростта на разтваряне на лекарството в телесната течност ( напр. в гастроинтестиналния тракт ), така че тя да бъде по-ниска от обичайната скорост на разтваряне на лекарството в дадената среда. Това с други думи означава забавено освобождаване на лекарството. Във всеки случай, това контролирано освобождаване идва от същността на лекарствената форма. Това води до освобождаване на лекарството в разтвора за по-дълъг период от време спрямо този, който се постига ако лекарството се въвежда без контролиране на неговия модел на освобождаване и/или след едно първоначално забавяне. Моделът на контролирано освобождаване на лекарството, постигнат чрез състава, съгласно настоящото изобретение, е известен като сигмоидален модел, т. е. профилът на освобождаване показва: а) по избор време на закъснение след въвеждането, през което никакво лекарство или минимално количество от него (напр. по-малко от 5% тегл.) се освобождава, следвано от б) фаза, през която скоростта на освобождаване на лекарството се повишава, следвана от с) фаза, през която скоростта на освобождаване на лекарството се понижава до достигане на нула, когато количеството на лекарството в състава е изчерпано. Смяната на фаза (б) с фаза (с) обикновено се осъществява, когато 50% тегл. от лекарството са се освободили. Характерен пример за профила на сигмоидален модел на освобождаване на лекарството е даден в Пример 6 от примерите в настоящото изобретение. Други модели на сигмоидално контролирано освобождаване са илюстрирани чрез фиг. 1.

Съгласно друг аспект, изобретението се отнася до състав под формата на частици, както е дефиниран по-горе за приложение като медикамент, по-специално за (а) лечение на заболявания, за които

5-HTjb/id рецептори агонист е индикиран, (б) лечение на мигрена или (с) профилактика на пристъпи на хронична мигрена.

Съгласно един друг аспект, изобретението се отнася до използване на състав под формата на частици, както е дефиниран по-горе, за производството на лекарствен препарат за (а) лечение на заболявания, за които 5-НТш/ю рецептори агонист е индикиран, (б) лечение на мигрена или (с) профилактика на пристъпи на хронична мигрена.

Съгласно един друг аспект, изобретението се отнася до метод за (а) лечение на заболявания, за които 5-НТ_1В/ш рецептори агонист е индикиран, (б) лечение на мигрена или (с) профилактика на пристъпи на хронична мигрена при млекопитаещи, в това число човек, който метод се състои във въвеждане в споменатото млекопитаещо терапевтично ефективно количество от състава под формата на частици, както е казано по-горе.

Фармацевтично приемливите соли на елетриптана включват неговите кисели присъединителни соли. Подходящи кисели присъединителни соли са получени от киселини, които образуват нетоксични соли, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, сулфат, хемисулфат, нитрат, фосфат, хидрогенфосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, паратолуолсулфонат и памоат.

Предпочитани кисели присъединителни соли на елетриптана, съгласно изобретението, са хидробромид и хемисулфат.

Преглед на подходящите соли е даден в Berge et al, Pharm. Sci., 66,1-19, 1977.

Фармацевтично приемливите кисели присъединителни соли на елетриптана могат лесно да бъдат получени чрез смесване на разтвори на елетриптан и желаната киселина. Солта може да се утаи от разтвора и да се събере чрез филтруване или може да се извлече чрез изпаряване на разтвора.

В обсега на настоящото изобретението се включват също така и полимерите и солватите ( включително хидрати ) на елетриптана или фармацевтично приемливите им соли.

Обвивката на частиците от състава, която за предпочитане не съдържа органична киселина, може да бъде получена по няколко начина. Например, при един от вариантите, елетриптан или фармацевтично приемлива сол, се смесва с едно или повече фармацевтично приемливи екструдиращи помощни средство(а) ( напр. микрокристална целулоза, микрокристален колаген, амилоза, двойно желирано нишесте, бентонит или фармацевтично приемлива глина, като каолин), свързващо(и) вещества ( напр. поливинил пиролидон, кополимер на винилпиролидона и винилацетата, хидроксипропил метилцелулоза или натриева сол на карбоксиметилцелулозата) или разредител(и) ( като лактоза, манитол или захароза), като се формират частички, удобни за покриване ( напр. чрез екструзионен сферонизатор, директна пелетизация/слабо или силно раздробяваща гранулация, гранулация в течна среда или струйно сушене/втвърдяване на стопилка) до образуване на ядрото на лекарството. При друг вариант елетриптан или фармацевтично приемлива сол, по избор в комбинация с фармацевтично приемливо свързващо вещество ( напр. хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, акация, натриева сол на карбоксиметилцелулозата, декстрин, етилцелулоза, желатин, глюкоза, гуар-гум, хидроксиетилцелулоза, метилцелулоза, полиметакрилат, поливинилпиролидон, двойно желатинирано нишесте, натриев алгинат или зеин) се наслояват върху повърхността на фармацевтично приемлив зародиш, обикновено под формата на частичка ( напр. сфера ) от захароза, нишесте, микрокристална целулоза или техни комбинации, до образуване на сърцевината на лекарството. Това наслояване може да бъде напластяване от разтвор ( в в подходящ разтворител като вода или смес от вода и етанол ), или прахово напластяване. Предпочитаният вариант зависи от конкретната форма на приложение на лекарството. Например, при лекарствени форми, кото имат задоволителна разтворимост в подходящи разтворители, като елетриптан хемисулфат, се предпочита наслояване на лекарството от разтвор върху фармацевтично приемливия зародиш.

Като фармацевтично приемливи зародиши се предпочитат незагладени сфери от захар/нишесте с размери 18-20 меша, 25-30 меша, 35-40 меша или Celphere СР-507 сфери от микрокристална целулоза и най-предпочитани са незагладените сфери от захар/нишесте с размери 26-30 меша.

Ядрото най-често е с диаметър 0,2 до 2 mm, за предпочитане 0,5 до 1,4 mm. Количеството на елетриптана в ядрото обикновено е 10 до 90 тегл. %, за предпочитане 20-60 тегл. %, а най-добре 40 до 60 тегл. %.

За да се получи гладка повърхност на ядрото, с цел да се предотврати изтриването му повреме на следващите етапи, или да се предотврати дифузия на елетриптана или неговите фармацевтично приемливи соли от ядрото навън повреме на получаването или съхраняването на състава, между ядрото и водонеразтворимото проницаемо покритие се добавя за предпочитане един допълнителен защитен слой, съставен от хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилалкохол, други хидрофилни полимери или различни техни смеси. За предпочитане е защитният слой да включва хидроксипропилметилцелулоза. Най-често дебелината на защитния слой е от 1 до 10 тегл. %, за предпочитане от 1 до 3 тегл. %.

Ядрото по избор може да включва също антиоксидант, напр. аскорбинова киселина или лимонена киселина.

Терминът “водонеразтворимо проницаемо покритие” се използва при определянето на състава под формата на частици погоре със значението на покритие, което е устойчиво на разграждане в присъствие на вода, когато се намира в гастроинтестиналния тракт в продължение най-малко на 24 часа, но което е проншцаемо по отношение на елетриптана или фармацевтично приемливите му соли, когато когато са в контакт с водната среда, така че да преминава разтвореното лекарство през покритието. Скоростта на освобождаването на лекарството зависи от дебелината на покритието, която е средно от 10 до 100 микрона, за предпочитане от 20 до 50 микрона или от 40 до 80 микрона.

Акриловите кополимери, съдържащи триметиламониеви *·* етилметакрилатни групи, включени в водонеразтворимото проницаемо покритие е/са за предпочитане подбрани от групата на следните кополимери Eudragit RL® и Eudragit RS®, произведени от Rohm Pharma GmbH. Тези кополимери съдържат хлорни противоположно натоварени йони, които са предпочитаните противоположно натоварени йони за настоящото изобретение. Поспециално се предпочита тегловно съотношение около 96:5 за Eudragit RS® : Eudragit RL®.

* Водонеразтворимото проницаемо покритие съдържа едно или повече допълнителни субстанции, различни от акрилови кополимери, съдържащи триметиламониеви етилметакрилатни групи, като пластификатори ( напр. ацетилиран моноглицерид, триетилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, други цитратни естери, дибутилфталат, диетилфталат, други талатни естери, диетилсебацат, дибутилсебацат, диетилфумарат, дитилсукцинат, полиетиленгликол, глицерол, сусамово масло, ланолинов алкохол или триацетин ), противослепващ агент ( напр.

'‘Ще** талк, калциев стеарат, колоидален силициев диоксид, глицерин, магнезиев стеарат, минерално масло, полиетиленгликол, цинков стеарат, алуминиев стеарат или глицерол моностеарат), омокрящ агент ( напр. натриев лаурилсулфат, стеарилов алкохол, акация, бензалконхлорид, цетомакроголова емулгираща смола, цетостеарилов алкохол, цетилов алкохол, холестерол, диетаноламин, натриев стеарат, глицеролмоностеарат, хидроксипропилцелулоза, ланолинов алкохол, триетаноламин, лецитин, полоксамер, полиоксиетиленалкилетер, сорбитанестер, стеарилов алкохол или симетикон ) или водонеразтворим полимер ( напр. етилцелулоза, целулозен ацетат или полиметакрилатен кополимер ). Когато се използва, предпочитаният пластификатор е триетилцитрат, предпочитаният противослепващ агент е талк и предпочитаното омокрящо средство е натриев лаурилсулфат. Количеството на използвания пластификатор е за предпочитане от 0 до 30 тегл. %, като сравнено с количеството използван акрилов кополимер е най-добре да бъде около 20%. Количеството на използвания противослепващ агент е за предпочитане от 0 до 150 тегл. %, като в сравнение с количеството използван акрилов кополимер е най-добре да бъде от 50 до 100%. Количеството на използвания омокрящ агент е за предпочитане от 0 до 5 тегл. % по отношение на количеството използван акрилов кополимер.

Частичките от състава може по-нататък по избор да бъдат покрити с хидрофилен полимер за получаване на равномерна повърхност, с цел да се предотврати изтриване повреме на следващите етапи на производството или оцветяването на гранулите. Следващото покритие най-често се сътои от хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилов алкохол или техни комбинации и може също да съдържа оцветител или пигмент. За предпочитане това покритие е от хидроксипропилметилцелулоза. Когато това покритие е отложено, то представлява 1 до 10 тегл. % от крайния продукт, за предпочитане от 1 до 3%.

Предпочитаният профил на сигмоидално освобождаване на лекарството, съгласно настоящото изобретение, може да се определи с помощта на следните степени, които са отнесени към количеството лекарство, освободено във фосфатен буфер при pH 7,5 ( виж European Pharmacopeia for preparation ), съдържащ натриев хлорид с концентрация 0,1 mol/1. Профилите са измерени, като се използва апарати за разтваряне тип 1 (кошници), съгласно USP XXIV, при 100 грт и 37°С.

Количество освободено Време лекарство(тегл.%) (часове)

1,5-12

5,0-15

6,5-20

Съгласно един следващ аспект, изобретението се отнася до фармацевтичен състав, подходящ при освобождаване на елетриптан или фармацевтично приемливите му соли със сигмоидален тип контролирано освобождаване, спрямо воден разтвор, буфериран при pH 7,5, при което (а) 5 тегл. % от лекарството се освобождават от часова точка 1,5 до 12 часа след добавянето към водния разтвор, (б) 50 тегл.% от лекарството се освобождават от часова точка 5 до 15-ия час след добавяне на лекарството към водния разтвор и (с) 80 тегл.% от лекарството се освобождават от 6,5 до 20-ия час след добавяне на лкарството към водния разтвор.

Състав от частички за постигате на сигмоидален тип за контролирано освобождаване, както е описано по-горе, може да се комбинира със състав на лекарството, който цели постигането на моментно започване на освобождаването му, за създаване на двуфункционална по отношение на освобождаването форма. Пълното освобождаване на лекарството от такава двуфункционална форма в гастроинтестиналния тракт може да се халактеризира по следния начин чрез (а) бързо освобождаване на лекарството при въвеждането на дозажната форма, което бързо стига максимума си и пада до нула (б) време на забавяне, през което никакви или съвсем малки количества от лекарството се освобождават (с) фаза, през която скоростта на освобождаване на лекарството отново се повишава и (д) етап, през който скоростта на освобождаване на лекарството намалява до достигане на нула, поради изразходване на количеството на лекарството. Фаза (а) се дължи на състава за бързо освобождаване, а фазите (б)-(д) - на състава със сигмоидален тип контролирано освобождаване. Такава двуфункционална форма по отношение на освобождаването е по-специално приложима както за лечение на пациент с мигрена, така и за предотвратяване на атаки от хронична мигрена с помощта само на единична доза от лекарството.

И така, друг аспект на настоящото изобретение се отнася до двуфункционална форма по отношение на освобождаването, която включва състав на елетриптан или неговите фармацевтично приемливи соли със сигмоидален тип контролирано освобождаване, както е дефинирано по-горе, в комбинация със състав на елетриптан или неговите фармацевтично приемливи соли с бързо освобождаване.

По-нататък, друг аспект на изобретението касае приложението на двуфункционална форма по отношение на освобождаването, както е определена по-горе, за лечение на мигрена и предотвратяване на пристъпи на хронична мегрена.

По-нататък, друг аспект на изобретението се отнася до метод за лечение на мигрена и предотвратяване на пристъпи на хронична мегрена в млекопитаещи, включително хора, състоящ се във въвеждане в споменатия бозайник на ефективно количество от двуфункционалната форма по отношение на освобождаването, както е определена по-горе.

Състав, който би започнал освобождаването на елетриптан по-бързо, е с ядро на частиците, съдържащо само състава, описан по-горе, т. е. без водоразтворимото проницаемо покритие, съдържащо по избор дезинтегратор като натриева сол на омрежена карбоксиметилцелулоза.

Различни състави под формата на частици, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат смесвани, също така, за получаване на състави с комбинирани профили на освобождаване, които в съответните случаи могат да бъдат от нулев порядък.

Съставът под формата на частички, съгласно настоящото изобретение, може да бъде въведен самостоятелно или в смес с подходящи фармацевтични екципиенти, разредители или носители, избрани в зависимост от начинът, по който ще се въвеждат и съобразно стандартната фармацевтична практика.

По-нататък, друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтична композиция, сътояща се от състав под формата на частици, съгласно изобретението и един или повече фармацевтично приемливи ексципиени, разредители и носители.

Фармацевтичният, състав, съгласно настоящото изобретение, за предпочитане се въвежда орално под формата на таблети, капсули или глобули, които могат да съдържат ароматизиращи или оцветяващи агенти.

Таблетките могат да съдържат ексципиенти, като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат и глицин, дезинтегратори, като нишесте ( за предпочитане царевично, картофено или от касава), натриев глюконат от нишесте, натриева кроскармелоза, подходящи комплексни силикати и гранулиращи свързващи вещества, като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), сукроза, желатин и акация. Допълнително може да се включат лубрикатори, като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерилбехенат и талк.

Капсулите могат да бъдат изготвени от твърд или мек желатин или хидроксипропилметилцелулоза, като съдържат и ексципиенти, като лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или полиетиленгликол с високо молекулно тегло.

Съставът под формата на частици, съгласно изобретението, в най-предпочитания вариант се въвежда под формата на твърди желатинови капсули.

Дневното дозирано ниво от елетриптан или фармацевтично примливите му соли обокновено трябва да бъде от 1 до 4 mg/Kg ( в единична доза или на отделни дози).

Таблетките и капсулите, съдържащи състава под формата на частици, съгласно изобретението, най-често съдържат от 20 до 240 mg елетриптан или фармацевтично приемлива негова сол за въвеждане в единична доза или за въвеждане, съгласно предписанието, на два или три пъти. Лекарят, при всеки отделен случай, определя актуалната доза, която е най-подходяща за всеки отделен пациент. Горните дози са илюстрация на средна доза. Може, разбира се, да има отделни случаи, при които по-ниски или по-високи дози са подходящи и те също са в обсега на изобретението.

Съставът под формата на частици, съгласно изобретението, може да се въвежда също и в комбинация с прокинетични или противоповръщаки средства, като метоклопрамид (напр. виж WOА-00/25778).

Съвсем разбираемо е, че всички цитирани източници за лечение се отнасят до лечебно, палиативно и профилактично лечение.

Следните примери илюстрират изобретението.

ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Ч**·’

Пример 1: Състав под формата на частици, съдържащ елетриптан хидробромид

Получаване на ядро, съдържащо лекарството:

Получава се суха смес от 1455,0 g елетриптан хидробромид, 773,0 g микрокристална целулоза (Avicel PH101)H773,0 g лактоза в планетарен смесител (EG20, Peerless). Добавя се пречистена вода (1400 g ) за овлажняване на масата, която след това се екструдира, като се използва отвор 1,0 mm ( Nica extruder Е140, AeromaticFielder). Екструдатите се въртят в сферолизатор (Caleva Model 15) и внимателно се сушат в сушилня, снабдена с вентилатор при 40°С в продължение на 12 часа. Екструдатите са с следното разпределение по приблизителни размери на диаметъра им: 8 тегл.% - < 0,71 mm; 89,5 тегл.% - 0,71-1,18 mm; 2 тегл.% -

1,18-1,4 mm; 0,5 тегл.% - >1,4 mm. Фракция 1,71-1,18 mm се използва при следващия етап на покриване.

Получаване на дисперсия за покриване.

Покриващата дисперсия се получава по следния начин. В съд, снабден с бъркалка се добавят 20,0 g талк към 331,7 g пречистена вода до образуването на талкова дисперсия. Последователно се добавят 8,0 g триетилцитрат (TEC), 126,7 g Eudragit® RS30D (30% т/т твърдо вещество) и 6,7 g Eudragit® RL30D (30% т/т твърдо вещество). Сместа се хомогенизира внимателно.

Процедура на покриване.

Съдържащите лекарството ядра (500 g) се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Покриваща дисперсия се добавя преди да се е изразходвала. Когато отлагането на покритието приключи, продуктът се изсушава при същите условия в продължение на пет минути, след което се отстранява от устройството. Получават се следните приблизителни размери по диаметър на частиците във всяка фракция: 2,6 тегл.% - < 0,71 mm; 97,3 тегл.% - 0,71-1,18 mm; 0,1 тегл.% -1,18-1,4 mm; 0 тегл.% - >1,4 mm. Частиците се опудрят с 28,4 g талк за предотвратяване на слепването повреме на следващото втвърдяване. Последното се осъществява в пещ, снабдена с вентилатор при 40°С в продължение на 24 часа с цел да се осъществи процеса на формиране на мембраната и отстраняване на излишната влага. Излишният талк се отстранява чрез отсяване през сито с подходящ размер на отворите.

Пример 2: Състав под формата на частици, съдържащ елетриптан хемисулфат

Следващият състав под формата на частици, съдържащ елетриптан хемисулфат е предназначен да има такава скорост на освобождаване, че съдържанието на лекарството да се освободи в първите 12 часа след оралното въвеждане.

Получаване на покрита лекарствена сърцевина.

Разтворът за покриване на лекарственото ядро се получава, като се наливат 640 g пречистена вода в съд, оборудван с бъркалка. След това се добавят и разтварят чрез енергично разбъркване 26,7 g хидроксипропилметилцелулоза (Methocel E50LV), 2,7 g полиетиленгликол (PEG 400) и 133,3 g елетриптан хемисулфат. Разбъркването продължава до пълно разтваряне. Накрая се добавят

426,7 g етанол и разтворът се разбърква внимателно.

Незагладени топчета (134,8 g, 18/20 меша, NU-Pareil) се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). След флуидизация тези незагладени зърна се пръскат с разтвора на лекарството, като по този начин започва ефективно отлагане на лекарството на слоеве. Пръскането продължава до изразходване на лекарствения разтвор. Получават се следните приблизителни размери по диаметър на зърната във всяка фракция: 9,9 тегл.% - < 0,18 mm; 70,5 тегл.% -

1,18-1,4 mm; 14,6 тегл.% - 1,4-1,7 mm; 5 тегл.% - >1,7. Фракция

1,18-1,4 mm се използва при следващия етап на покриване.

Получаване на покриващата дисперсия

Покриващата дисперсия се получава по следния начин. В съд, снабден с бъркалка се добавят 22,5 g талк към

292,5 g пречистена вода до образуването на талкова дисперсия. Последователно се добавят 9,0 g триетилцитрат (TEC), 142,5 g Eudragit® RS30D (30% т/т твърдо вещество) и 7,5 g Eudragit® r*·

RL30D (30% т/т твърдо вещество). Сместа се хомогенизира внимателно.

Процедура на покриване.

Съдържащите лекарството ядра (200 g) се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Покриваща дисперсия се добавя преди да се е изразходвала. Когато отлагането на покритието приключи, продуктът се изсушава при същите условия в продължение на пет минути, след което се отстранява от устройството. Получават се следните приблизителни размери по диаметър на частиците във всяка фракция: 8,0 тегл.% - < 1,18; 56% - 1,18-1,4 mm; 30 тегл.% -

1,4-1,7 mm; 6 тегл.% - >1,7. Частиците от фракция 1,18-1,4 mm се опудрят е 12,5 g талк за предотвратяване на слепването повреме на следващото втвърдяване. Последното се осъществява в пещ, снабдена с вентилатор при 40°С в продължение на 24 часа с цел да се осъществи процеса на формиране на мембраната и отстраняване на излишната влага. Излишният талк се отстранява чрез отсяване през сито с подходящ размер на отворите.

Пример 3: Състав под формата на частици, съдържащ елетриптан хемисулфат

Следващият състав под формата на частици, съдържащ елетриптан хемисулфат е предназначен да има такава скорост на освобождаване, че съдържанието на лекарството да се освободи в първите 7 часа след оралното въвеждане.

Получаване на покриващата дисперсия

Покриващата дисперсия се получава по следния начин. В съд, снабден с бъркалка се добавят 30,0 g талк към 390,0 g пречистена вода до образуването на талкова дисперсия. Последователно се добавят 12,0 g триетилцитрат (TEC), 190,0 g Eudragit® RS30D (30% т/т твърдо вещество) и 10,0 g Eudragit® RL30D (30% т/т твърдо вещество). Сместа се хомогенизира внимателно.

Процедура на покриване.

Съдържащите лекарството ядра (400 g), получени по метода от Пример 1, се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Покриваща дисперсия се добавя преди да се е изразходвала. Когато отлагането на покритието приключи, продуктът се изсушава при същите условия в продължение на пет минути, след което се отстранява от устройството. Частиците се опудрят с 50 g талк за предотвратяване на слепването повреме на следващото втвърдяване. Последното се осъществява в пещ, снабдена с вентилатор при 40°С в продължение на 24 часа с цел да се осъществи процеса на формиране на мембраната и отстраняване на излишната влага. Излишният талк се отстранява чрез отсяване през сито с подходящ размер на отворите.

Пример 4: Състав под формата на частици, съдържащ елетриптан хемисулфат

Разтворът за покриване на лекарственото ядро се получава чрез разтваряне на елетриптан хемисулфат (1017,8 g) в 1690 g пречистена вода чрез разбъркване. След това в разтвора се диспергират 203,6 g талк.

Незагладени гранули (1000,0 g, 25/30 меша, NU-Pareil) се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). След флуидизация тези незагладени зърна се пръскат с разтвора на лекарството, като по този начин започва ефективно отлагане на лекарството на слоеве. Пръскането продължава до изразходване на лекарствения разтвор. След това зърната се пръскат с разтвор на ^w хидроксипропилметилцелулоза (Opadry Orange® 2 (55,3 g) в пречистена вода (405,4 g). Гранулите се сушат при същите условия в продлжение на 5 минути.

Получаване на покриващата дисперсия

Покриващата дисперсия се получава по следния начин. В съд, снабден с бъркалка се добавят 182,8 g талк към 1216,0 g пречистена вода до образуването на танкова дисперсия. Последователно се добавят 73,2 g триетилцитрат (TEC), 1157,7 g

Eudragit® RS30D (30% т/т твърдо вещество) и 7,5 g Eudragit® RL30D (30% т/т твърдо вещество). Сместа се хомогенизира внимателно.

Процедура на покриване.

Съдържащите лекарството ядра (1000 g) се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (GPCG-1, Glatt). Покриваща дисперсия се добавя преди да се е изразходвала. След това ядрата се пръскат с разтвор на хидроксипропилметилцелулоза (Opadry Blue®2 (40,0 g) в пречистена вода (293,0 g). Когато отлагането на покритието приключи, продуктът се изсушава при същите условия в продължение на пет минути, след което се отстранява от устройството. Получават се следните приблизителни размери по диаметър на частиците : 1,0-1,18. Частиците се втвърдяват в пещ, снабдена с вентилатор при 40°С в продължение на 24 часа с цел да се осъществи процеса на формиране на мембраната и отстраняване на излишната влага.

Пример 5: Състав на елетриптан за бързо освобождаване

Разтворът за покриване на лекарственото ядро се получава, като се наливат 640 g пречистена вода в съд, оборудван с бъркалка. След това се добавят и разтварят чрез енергично разбъркване 26,7 g хидроксипропилметилцелулоза (Methocel E50LV), 2,7 g полиетиленгликол (PEG 400) и 133,3 g елетриптан хемисулфат.

Разбъркването продължава до пълно разтваряне. Накрая се добавят

Незагладени гранули (134,8 g, 18/20 меша, NU-Pareil) се дозират в устройство за нанасяне на слоисто покритие от течност Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). След флуидизация тези незагладени зърна се пръскат с разтвора на лекарството, като по този начин започва ефективно отлагане на лекарството на слоеве. Пръскането продължава до изразходване на лекарствения разтвор. Зърната се сушат при същите условия в продължение на 15 минути. Получават се следните приблизителни размери по диаметър на зърната във всяка фракция: 9,9 тегл.% - < 0,18 mm; 70,5 тегл.% 1,18-1,4 mm; 14,6 тегл.% - 1,4-1,7 mm; 5 тегл.% - >1,7. Фракция 1,18-1,4 mm се използва при следващия етап на покриване.

Пример 6: Определяне in vitro профилите на освобождаване на лекарството от Пример 1 и Пример 3

Сигмоидално контролирано освобождаване на лекарството е илюстрирано на фиг. 2, където е показана скоростта на освобождаване на елетриптан хидробромид и елетрептан хемисулфат от различни състави под формата на частици, съгласно изобретението, разтворени във вода, буферирана при pH 7,5 (виж Eurupean Pharmacopeia), съдържаща 0,1 mol/1 натриев хлорид. Използваните състави под формата на частици са двете рецептури от Примери 1 и 3 съответно. Използва се апарат за разтваряне тип 1 с кошници, съгласно USP XXIV при 100 грш и 37°С.

За състава от Пример 1, времето на забавяне, през което до 5 тегл.% от лекарството се освобождава, е около 2,5 часа, 50 тегл.% от лекарството се освобождава за около 5,75 часа и 95 тегл.% от лекарството се освобождава за около 10 часа. За състава от Пример 3, времето на забавяне, през което до 5 тегл.% от лекарството се освобождава, е около 3,5 часа, 50 тегл.% от лекарството се освобождава за около 6,5 часа и 95 тегл.% от лекарството се освобождава за около 14,5 часа.

Пример 7: Определяне in vivo профилите на освобождаване на двуфункционалната по отношение на освобождаването форма, включваща състава от Пример 2 или Пример 3 и състава за бързо освобождаване от Пример 5,

Дванадесет здрави доброволци (6 мъже и 6 жени) приемат елетриптан хемисулфат, съгласно следните три схеми А-С:

Режим Доза елетриптан хемисулфат Доза елетриптан хемисулфат от състав от Пример 5 с бързо от състав със сигмоидално освобождаване освобождаване

А	40 mg	-
В	40 mg	40 mg(TIpHMep2)
С	40 mg	40 mg(npHMep3)

Лекарството е въведено под формата на твърда желатинова капсула (размер 1). При схема А капсулата е пълна с 100 mg от състава от Пример 5. При схема В капсулата е пълна с 100 mg от състава от Пример 5 и 138 mg от състава от Пример 2. При схема С капсулата е пълна с 100 mg от състава от Пример 5 и 125 mg от състава от Пример 3.

И така, доброволците са получили по схема А 40 mg състав на елетриптан хемисулфат с бързо освобождаване и двуфункционален състав, съдържащ 40 mg елетриптан хемисулфат с бързо освобождаване и 40 mg елетриптан хемисулфат със сигмоидално освобождаване по схема В и С. Схемите са разпределени така, че да има най-малко 7 дни между приемането на дозите. Кръвните проби се събират на определени периоди от време в продължение на 48 часа след поемане на дозата за всеки един от случаите, след което пробите се анализират за елетриптан. Резултатите са показани на фиг. 3, където е дадена плазмената концентрация на елетриптан при 12-те доброволеца в зависимост от времето на дозиране.

Двуфункционалните по отношение на освобождаването форми на елетриптан хемисулфат дават средна плазмена концентрация над 10 ng/ml 20 часа след дозирането, докато освобождаването е с пикова концентрация не по-ниска от 100 ng/ml за първите 10 часа след дозирането.

ПОЯСНЕНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ

Фигури от 1 зо 3 илюстрират същността на изобретението, като:

Фигура 1 показва нагледно модел на симоидално контролирано освобождаване на лекарството;

Фигура 2 показва модел на симоидално контролирано освобождаване на лекарството, получено при съставите от Примери 1 и 3; и

Фигура 3 показва in vivo профил на освобождаване на двуфункционалната форма на лекарството, включващо съставите от Пример 2 или Пример 3 (виж Пример 7).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНИИ

1. Фармацевтичен състав под формата на частици, подходящ за орално приложение, които частици се състоят от ядро, съдържащо елетриптан или фармацевтично приемлива негова сол, което ядро е обвито с водонеразтворимо проницаемо покритие, включващо един или няколко кополимера, съдържащи триметиламониеви метилметакрилатни групи, като споменатият състав е подходящ за осъществяване на сигмоидален модел на освобождаване на лекарството.
2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ядрото съдържа елетриптан хидробромид.
3. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ядрото съдържа елетриптан хемисулфат.
4. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че ядрото е формирано от частички елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол и по избор едно или повече помощни средства, свързващи вещества или разредители.
5. Състав, съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че ядрото е формирано от слой елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол и по избор свързващо вещество върху повърхността на зърното.
6. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че ядрото е с диаметър от 0,2 до 2 mm.
7. Състав, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че ядрото е с диаметър от 0,5 до 1,4 mm.
8. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че ядрото съдържа от 10 до 90% т/т елетриптан.
9. Състав, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че ядрото съдържа от 40 до 60% т/т елетриптан.
10. Състав, съгласно която и да е от претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че ядрото се състои от елетриптан хидробромид, микрокристална целулоза и лактоза.
11. Състав, съгласно която и да е от претенции 1 или 3, характеризиращ се с това, че ядрото се състои от елетриптан хемисулфат, хидроксипропилметилцелулоза, полиетиленгликол и незагладени зърна.

’’W
12. Състав, съгласно която и да е от претенции 1, 3 или 5 до 9, характеризиращ се с това, че ядрото се състои от елетриптан хемисулфат, талк и незагладени зърна.
13. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че един защитен слой е добавен между ядрото и водонеразтворимото проницаемо покритие.
14. Състав, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че допълнителният защитен слой се състои от хидроксипропил метилцелулоза.
15. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че акрилкополимерите, съдържащи триметиламониеви метилметакрилатни групи, са подбрани от Eudragit® RS и Eudragit® RL.
16. Състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че акрилкополимерите са смес в тегловно съотношение 95:5 от Eudragit® RS и Eudragit® RL.
17. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че водонеразтворимото проницаемо покритие е с дебелина от 10 до 100 микрона.
18. Състав, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че водонеразтворимото проницаемо покритие е с дебелина от 40 до 80 микрона.
19. Състав, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че водонеразтворимото проницаемо покритие включва Eudragit® RS и Eudragit® RL, талк и триетилцитрат.
20. Фармацевтичен състав, включващ елетриптан или фармацевтично приемливите му соли и най-малко едно фармацевтично приемливо съединение, което спомага за сигмоидалното освобождаване на елетриптана или фармацевтично приемливите му соли във воден разтвор, буфериран при pH 7,5, при което (а) 5 тегл. % от лекарството се освобождават от часова точка

1,5 до 12 часа след добавянето, (б) 50 тегл.% от лекарството се освобождават от часова точка 5 до 15-ия час след добавяне на лекарството към водния разтвор и (с) 80 тегл.% от лекарството се освобождават от 6,5 до 20-ия час след добавяне.
21. Фармацевтичен състав, включващ елетриптан или фармацевтично приемливите му соли и най-малко едно фармацевтично приемливо съединение, което спомага поне за частично сигмоидалното освобождаване на елетриптана или фармацевтично приемливите му соли, при което средната плазмена концентрация на елетриптана в здрави доброволци е над 10 ng/ml

20 часа след дозирането, сравнено с освобождаващ пик на средната плазмена концентрация по нисък от 100 ng/ml в продължение на 10 часа след дозирането на лекарството.
22. Състав, съгласно претенции 20 или 21, включващ състава от която и да е от претенциите от 1 до 19.
23. Фармацевтичен състав, включващ състава от която и да е от предходните претенции и един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти, разредители или носители.
24. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че е под формата на твърда желатинова капсула.
25. Двуфункционална по отношение на освобождаването форма, характеризираща се с това, че се състои от състав със сигмоидално контролирано освобождаване, съгласно претенции от 1 до 22, в комбинация със състав за бързо освобождаване на елетриптана или фармацевтично приемлива негова сол.
26. Използване на състав, съгласно претенции от 1 до 22 или на фармацевтичен състав, съгласно претенции от 23 до 25, като медикамент.
27. Използване на състав, съгласно претенции от 1 до 22 или на фармацевтичен състав, съгласно претенции от 23 до 25, като

5-HTib/id рецептор агонист.
28. . Използване на състав, съгласно претенции от 1 до 22 или на фармацевтичен състав, съгласно претенции от 23 до 25 а) за лечение на мигрена и б) за предотвратяване пристъпите на хронична мигрена.
29. Използване на двуфункционална освобождаваща форма, съгласно претенция 25 за лечение на мигрена и за предотвратяване пристъпите на хронична мигрена.
30. Използване на състав, съгласно претенции от 1 до 22 или на фармацевтичен състав, съгласно претенции от 23 до 25 за произвеждане на лекарствено средство за лечение на заболяванея, за които HTiB/iD рецептор агонистът служи като индикатор.
31. Използване на състав, съгласно претенции от 1 до 22 или на фармацевтичен състав, съгласно претенции от 23 до 25 за произвеждане на лекарствено средство за а) за лечение на мигрена и

б) за предотвратяване пристъпите на хронична мигрена.
32. Използване на двуфункционалната фармацевтична форма, съгласно претенция 25 за произвеждане на лекарствено средство за лечение на мигрена и за предотвратяване пристъпите на хронична мигрена.
33. Метод за лечение на заболявания, за които HTib/id рецептор агонистът служи като индикатор, при млекопитаещи, в това число човека, характеризиращ се с това, че в споменатия бозайник се въвежда терапевтично количество от състава, съгласно една от претенциите от 1 до 22 и на фармацевтичния състав, съгласно претенции от 23 до 25.
34. Метод а) за лечение на мигрена и б) за предотвратяване пристъпите на хронична мигрена, характеризиращ се с това, че в споменатия бозайник се въвежда терапевтично количество от състава, съгласно една от претенциите от 1 до 22 и на фармацевтичния състав, съгласно претенции от 23 до 25.
35. Метод за лечение на мигрена и за предотвратяване пристъпите на хронична мигрена, характеризиращ се с това, че в споменатия бозайник се въвежда терапевтично количество от двуфункционалната освобождаваща форма, съгласно претенция 25.
36. Метод за въвеждане на елетриптан или фармацевтично приемлива негова сол в млекопитаещи, в това число и хора, характеризиращ се с това, че включва освобождаване на елетриптан във воден разтвор, буфериран до pH 7,5, при което (а) 5 тегл. % от лекарството се освобождават от часова точка 1,5 до 12 часа след добавянето, (б) 50 тегл.% от лекарството се освобождават от часова точка 5 до 15-ия час след добавяне на лекарството към водния разтвор и (с) 80 тегл.% от лекарството се освобождават от 6,5 до 20ия час след добавяне.
37. Метод за въвеждане на елетриптан или фармацевтично приемлива негова сол в млекопитаегци, в това число и хора, с освобождаване на елетриптан във воден разтвор, което спомага поне за частично сигмоидалното освобождаване на елетриптана или фармацевтично приемливите му соли, характеризиращ се с това, че средната плазмена концентрация на елетриптана в здрави доброволци е над 10 ng/ml 20 часа след дозирането, сравнено с освобождаващ пик на средната плазмена концентрация по нисък от 100 ng/ml в продължение на 10 часа след дозирането на лекарството.
38. Метод, съгласно претенции 36 или 37, характеризиращ се с това, че освобождаването осигурява от използването на съставите, съгласно която и да е от претенции от 1 до 19.
39. Фармацевтичен състав със сигмоидално освобождаване, характеризиращ се с това, че включва елетриптан или фармацевтично приемлива негова сол.
40. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че включва а) формиране на ядро, съдържащо елетриптан или негова фармацевтично приемлива сол и б) покриване на ядрото с водонеразтворимо проницаемо покритие от един или повече акрилови кополимери, съдържащи триметиламониеви етилметакрилатни групи.
41. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно претенции 1 или 3, характеризиращ се с това, че включва а) формиране на ядро чрез отлагане на покритие от елетриптан или фармацевтично приемлива негова сол и по избор, фармацевтично примливо свързващо вещество върху повърхността на фармацевтично приемлив зародиш и б) покриване на ядрото с водонеразтворимо проницаемо покритие от един или повече акрилови кополимери, съдържащи триметиламониеви етилметакрилатни групи.