HRP20030036A2 - Particulate composition of eletriptan - Google Patents
Particulate composition of eletriptanInfo
- Publication number
- HRP20030036A2 HRP20030036A2 HR20030036A HRP20030036A HRP20030036A2 HR P20030036 A2 HRP20030036 A2 HR P20030036A2 HR 20030036 A HR20030036 A HR 20030036A HR P20030036 A HRP20030036 A HR P20030036A HR P20030036 A2 HRP20030036 A2 HR P20030036A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- eletriptan
- preparation according
- drug
- preparation
- core
- Prior art date
Links
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 title claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 19
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical group CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 title claims 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 105
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 34
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 33
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 11
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 claims description 6
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003470 eletriptan hydrobromide Drugs 0.000 claims description 5
- UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N eletriptan hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N 0.000 claims description 5
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000004002 serotonin 1B agonist Substances 0.000 claims 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 36
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- -1 hemisulfates Chemical class 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229920003101 Methocel™ E50 LV Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- UQXXXASXLPAXEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CN(C)C.COC(=O)C(C)=C UQXXXASXLPAXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na pripravak partikulata koji sadrži eletriptan ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kojim se ostvaruje sigmoidalni oblik kontroliranog otpuštanja lijeka, a odnosi se i na procese pripremanja farmaceutskog pripravka koji sadrži takve sastojke te na njegovu upotrebu.
Eletriptan, 3-{[1-metilpirolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol, prikazan je u WO-A-92/06973. Hidrobromidna sol eletriptana kojoj se daje prednost prijavljena je u WO-A-00/32589. Farmaceutski pripravak koji sadrži eletriptan-hemisulfat i kofein prikazan je u WO-A-99/01135, a kompleks eletriptana s ciklodekstrinom prijavljena je u WO-A-01/00243.
Eletriptan je agonist receptora 5-HT1B/1D i pokazano je da je vrlo učinkovit u tretmanu migrenskih glavobolja. U posljednje vrijeme upotreba eletriptana u prevenciji ponovljenog pojavljivanja migrene prijavljena je u WO-A-00/06161. Ponovljeno pojavljivanje migrene pojava je različita od same migrene i može se definirati (pogledati WO-A-00/06161) kao povratak umjerene ili jake migrenske glavobolje unutar 48 sati, a posebice unutar 24 sata, nakon prvog uzimanja lijeka.
U pojedinom slučaju korisno je bolesniku dati eletriptan na kontrolirani način kroz određeni vremenski period. Primjerice, prilikom preventivnog tretmana ponovnog pojavljivanja migrene, korisno je postići odgođeno i/ili usporeno otpuštanje eletriptana koje će zaštiti bolesnika od ponovnog javljanja umjerene ili jake migrenske glavobolje unutar 24 do 48 sati od prve doze lijeka. U skladu s time, cilj je ovog izuma osigurati farmaceutski pripravak eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji će bolesnik dobro podnositi, koja će biti prikladna za oralnu upotrebu te koja će oslobađati eletriptan u probavilo bolesnika nakon početne odgode i/ili kroz neko vrijeme u sigmoidalnom obliku. S obzirom da je kod bolesnika podložnima ponovnom pojavljivanju migrene bolje primijeniti dostatnu količinu eletriptana za tretiranje početnog migrenskog napada i spriječiti ponovljeno pojavljivanje migrene, predmet je prikazanog izuma dvojno otpuštanje farmaceutskog pripravka eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, s time da je jedan tip otpuštanja sigmoidalan, a drugi trenutačan.
U želji da se proizvede oralni lijek koji bi omogućavao kontrolirano otpuštanje sigmoidalnog oblika, a da se, pri tom, sastoji od srži lijeka obloženog polimernom membranom netopivom u vodi, odabrana supstanca mora imati specifična svojstva. Točnije, njegova topivost u vodi i rastapanje moraju biti takovi da se primjereno topi na spoju između lijeka i membrane i prolazi u primjerenoj koncentraciji kroz membranu u času kad je pripravak hidratiran u probavilu, a to su svojstva koja je teško, ako ne i nemoguće, predvidjeti ili odrediti u izolaciji. Idiosinkratična svojstva različitih lijekova i forme njihovih soli spriječila su opću primjenu takve tehnologije, a učinila su nemogućim predviđanje može li se određena sol u određenom obliku osloboditi u kontroliranom i sigmoidalnom obliku. Smatra se, naime, da je korisnost tehnologije kontroliranog otpuštanja ograničena na određene lijekove izuzetno topive u vodi kao što je diltiazem-hidroklorid (vidi Journal of Controlled Release, 1997, 44, 263-270).
Otkriveno je nekoliko tipova soli eletriptana koje posjeduju svojstva posebno podesna za razvoj lijeka. U grupu tih soli pripada i hidrobromid koji je slabo topiv u vodi (4 mg/ml pri 20oC slično kao i slobodna baza eletriptana (2.5 mg/ml pri 20oC) te hemisulfat koji je jako topiv u vodenoj otopini (>200 mg/ml pri 20oC). Prema tome, poželjno je osigurati pripravak oralnog lijeka koja se kontrolirano, sigmoidalno otpušta i koja je jednako upotrebljiva za dostavu bilo koje forme eletriptana, bez obzira na njenu topivost. Neočekivano je otkriveno da pripravak lijeka u kojem se eletriptan ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol nalaze u srži koja je izvana obložena određenom polimernom membranom netopivom u vodi, pokazuje kontrolirano otpuštanje sigmoidalnog oblika ukoliko se uzima oralno unatoč nepredvidljivosti koje nosi takva tehnologija i promjenljiva ponekad i mala topivost različitih formi soli.
Shodno tome, izum donosi farmaceutski pripravak u formi partikulata prikladnog za oralnu primjenu, koji u srži sadrži eletriptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, s time da je srž obložena u vodi netopivom, propusnom membranom koja se sastoji od jednog ili više akrilnih kopolimera koji sadrže trimetilamonijmetilmetakrilatne grupe, a spomenuti sastav omogućava sigmoidalni oblik kontroliranog otpuštanja lijeka.
Izraz «kontrolirano otpuštanje lijeka» podrazumijeva kontroliranu brzinu topljenja lijeka u tjelesnim tekućinama (primjerice u probavilu) i to takvo da je sporije od intrinzičke brzine topljivosti lijeka u takvom mediju. Drugim riječima to može značiti odgođeno otpuštanje lijeka. U svim takvim slučajevima takvo kontrolirano otpuštanje omogućeno je prirodom pripravka samog lijeka. Taj efekt rezultira otpuštanjem lijeka u otopinu tijekom duljeg vremenskog perioda nego u slučaju kad bi se lijek primijenio bez kontrole otpuštanja i/ili poslije početne odgode. Oblik kontroliranog otpuštanja lijeka koji se postiže ovim pripravkom zove se sigmoidalni oblik tj. takvog je profila da a) pokazuje odgodu u otpuštanju u odnosu na trenutak konzumacije lijeka, a tijekom odgode otpušta se ništa ili vrlo malo lijeka (manje od 5 težinskih postotaka), b) slijedi faza u kojoj se brzina otpuštanja lijeka povećava, a slijedi c) faza u kojoj brzina otpuštanja smanjuje prema nuli kako se smanjuje količina lijeka u pripravku. Promjena iz faze b) i fazu c) događa se najčešće u trenutku kad se već oslobodilo 50 težinskih postotaka lijeka. Specifični primjeri sigmoidalnog kontroliranog profila otpuštanja lijeka prikazani su u Primjeru 6, kao primjer predloženog izuma. Ostali primjeri sigmoidalnog kontroliranog oslobađanja lijeka prikazani su na slici 1.
Slijedeći aspekt izuma donosi, kao što je ranije navedeno, sastav partikulata koji se koristi kao lijek, posebice u (a) tretiranju bolesnih stanja koji zahtijevaju agoniste 5-HT1B/1D receptora, (b) tretiranju migrenskih glavobolja ili (c) prevenciji ponovnog pojavljivanja migrene.
Slijedeći aspekt izuma donosi upotrebu pripravka partikulata u obliku lijeka, kao što je ranije definirano, za (a) tretiranje bolesnih stanja koji zahtijevaju agoniste 5-HT1B/1D receptora, (b) tretiranje migrenske glavobolje ili (c) prevenciju ponovnog pojavljivanja migrene.
U slijedećem aspektu, izum donosi metodu za (a) tretiranje bolesnih stanja koji zahtijevaju agoniste 5-HT1B/1D receptora, (b) tretiranje migrenske glavobolje ili (c) prevenciju ponovnog pojavljivanja migrene u sisavaca, uključujući čovjeka, a sastoji se od davanja terapeutski učinkovite količine sastavljenog partikulata spomenutim sisavcima, kao što je prije definirano.
Farmaceutski prihvatljive soli eletriptana uključuju njegove soli nastale dodatkom kiseline. Takve prikladne soli rade se od kiselina koje stvaraju neotrovne soli, a primjeri su hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, hemislulfati, nitrati, fosfati, hidrogenfosfati, acetati, maleati, fumarati, laktati, tartarati, citrati, glukonati, sukcinati, saharati, benzoati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, paratoluensulfonati i pamoati.
Soli eletriptana kojima se da je prednost u ovom izumu su hidrobromid i hemislulfat.
Pregled soli koje se mogu koristiti pogledati u Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Farmaceutski prihvatljiva sol eletriptana nastala dodavanjem kiseline može se lako pripremiti miješanjem otopine eletriptana i željene kiseline. Sol se može istaložiti iz otopine te sakupiti filtracijom ili isparavanjem otapala.
U ciljeve ovog izuma uključuju se i polimorfi i solvati (uključujući i hidrate) eletriptana i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Srž partikulata, koji po mogućnosti ne bi trebao sadržavati organske kiseline, može biti sastavljen na više različitih načina. U jednom dijelu, primjerice, eletriptan ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol može se prema želji kombinirati s jednom ili više farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima za ekstruziju (npr. mikrokristalna celuloza, mikrokristalni kolagen, škrob, preželirani škrob, bentonit ili farmaceutski prihvatljiva glina kao što je npr. kaolin), tvarima za vezivanje (npr. polivinil-pirolidon, kopolimer pirolidon/vinil-acetata, hidroksipropil-metilceluloza ili natrij-karboksimetilceluloza) ili razrjeđivačima (npr. laktoza, manitol ili saharoza) i slagati u čestice podobne za oblaganje (primjerice ekstruzijskom sferonizacijom, direktnim taloženjem/brzoreznim ili spororeznim granuliranjem, granuliranjem u fluidiziranom sloju ili sušenje raspršivanjem/grušanje topljenjem da bi se dobila srž lijeka. U idućem dijelu eletriptan ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol može se, prema želji, kombinirati s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za vezivanje (npr. hidroksipropil-metilceluloza, hidroksipropil-celuloza, gumiarabika, natrij-hidroksimetilceluloza, dekstrin, etilceluloza, želatina, glukoza, guar guma, hidroksietil-celuloza, metilceluloza, polimetakrilat, polivinil-pirolidon, preželatinizirani škrob, natrij-alginat, zein) i položiti na površinu farmaceutski prihvatljive, najčešće sferoidne jezgre od saharoze, škroba, mikrokristalne celuloze, ili njihovih kombinacija, da bi se dobila srž lijeka. Može se oblagati otopinom lijeka (u podobnom otapalu kao što je voda ili mješavina vode i etanola) ili se oblaganje vrši u prahu. Kako će se oblaganje izvesti ovisi o lijeku koji se koristi. Primjerice za lijekove koji su u dovoljnoj mjeri topivi u odgovarajućim otapalima, kao što je to eletriptan-hemisulfat, preporuča se oblaganje otopinom lijeka na farmaceutski prihvatljivu jezgru.
Takva farmaceutski prihvaljiva jezgra najčešće je «non-pareil» kuglica od šećera/škroba veličine (US-mesh) 18-20, 25-30 ili 35-40 ili Celphere CP-507 kuglica od mikrokristalnog škroba s time da se prednost daje «non-pareil» kuglicama od šećera/škroba US-mesh veličine 25-30.
Srž je najčešće promjera 0.2 do 2 mm, po mogućnosti od 0.5 do 1.4 mm. Količina eletriptana u srži obično se kreće od 10–90 težinskih postotaka, po mogućnosti od 20–60% ili još bolje od 40–60%.
Sa željom da se na srži napravi glatka površina te da se spriječi mrvljenje srži u daljnjem postupku proizvodnje ili pak difuzija eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz srži tijekom izrade ili pohrane lijeka, na srž se dodaje zaštitni sloj. Zaštitni sloj uglavnom se proizvodi od hidroksipropil-metilceluloze, hidroksipropil-celuloze, poli(vinil-alkohol), hidrofilni polimeri, ili neka kombinacija navedenih tvari, a postavlja se između srži i u vodi netopivog, propusnog ovoja. uobičajeno je da protektivni sloj obuhvaća 1–10 težinskih postotaka lijeka, po mogućnosti 1–3%.
Srž može sadržavati i antioksidans primjerice, askorbinsku ili limunsku kiselinu.
Izraz «u vodi netopiv i propusan ovoj» u definiciji gore spomenutog pripravka partikulata zapravo znači ovoj koji je otporan na raspadanje u vodenoj otopini probavila barem 24 sata, ali koji je istovremeno propusan za eletriptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u istoj toj vodenoj otopini tako da dozvoljava prolaz otopljenom lijeku kroz ovoj. Brzina otpuštanja lijeka varirat će s obzirom na debljinu ovoja, a on najčešće iznosi od 10–100 mikrona, po mogućnosti od 20–40 ili od 40–80 mikrona.
Akrilni kopolimeri koji sadrže trimetilamonijmetilmetakrilatne grupe, koji su dio netopivog, propusnog ovoja izabrani su od Eudragit RL (robni žig) i Eudragit RS (robni žig) kopolimera proizvedenih u Roehm Pharma GmbH. Ovi kopolimeri sadrže kloridne protuione, koji se smatraju najprihvatljivijima za prikazani izum. Posebice se smatra povoljnim omjer Eudragit RL (robni žig): Eudragit RS (robni žig), 95:5.
U vodi netopivi, propusni ovoj može sadržavati jednu ili više dodatnih tvari, pored akrilnog kopolimera koji sadrži trimetilamonijmetilmetakrilatne grupe, a to mogu biti plastifikatori (npr. acetilirani monogliceridi, trietil-citrat, acetiltrietil-citrt, tributil-citrat, acetiltrbutil-citrat, drugi citratni esteri, dibutil-falat, dietil-falat, drugi falatni esteri, dietil-sebakat, dietil-sebakat, dietil-fumarat, dietil-sukcinat, polietilen-glikol, glicerol, sezamovo ulje, lanolinski alkohol, ili triacetin) ili tvari protiv sljepljivanja kao što je to puder, kalcij-stearat, koloidalni silikon-dioksid, glicerin, magnezij-stearat, mineralno ulje, polietilen-glikol, cink-stearat, aluminij-stearat, glikol-monostearat, ili tvari za vlaženje kao što je natrij-lauril-sulfat, stearilni alkohol, gumiarabika, benzalkonij-klorid, cetomakrogol-emuzirajući vosak, ketostearili alkohol, celilni alkohol, kolesterol, dietanolamin, natrij-stearat, glicerol-monstearat, hidroksipropilceluloza, lanolinski alkohol, trietanolamin, lecitin, poloksamer, polioksetilen-akril-eter, sorbitanski ester, stearilni alkohol ili simetikon) ili u vodi netopive polimere (npr. elilceluloza, celulozni acetat, polimetakrilatni kopolimer). Ukoliko se upotrebljava plastifikator prednost se daje trietilcitratu, talku, kao tvari protiv sljepljivanja ili natrij-lauril-sulfatu ukoliko se koristi sredstvo za vlaženje. Količina upotrebljenog plastifikatora kreće se od 0–30 težinskih postotaka u usporedbi s akrilnim kopolimerom, a preporuča se koristiti od 20%. Također se preporuča upotrebljavati od 0–150% tvari protiv sljepljivanja (u usporedbi s akrilnim kopolimerom), a najbolje 50–100%. Nadalje preporuča se koristiti od 0–50 težinskih postotaka tvari za vlaženje s tim da je optimalno koristiti od 0–5% u usporedbi s količinom akrilnog kopolomera).
Pripravak partkulata može se još, dodatno, obložiti hidrofilnim polimerom da bi se dobila glatka površina, te na taj način spriječilo mrvljenje tijekom daljnjeg procesa proizvodnje ili zato da bi se lijek obojio. Vanjski ovoj sastoji se najčešće od hidroksipropi-metilceluloze, hidroksipropil-celuloze, poli(vinilalkohola) ili kombinacije navedenih tvari, često sadrži i boju ili pigment. Takav, vanjski ovoj najčešće se sastoji od hidroksipropil-metilceluloze. Ukoliko se stavlja, vanjski ovoj zauzima do 10 težinskih postotaka završnog proizvoda, po mogućnosti od 1–3%.
Povoljan profil sigmoidalnog otpuštanja lijeka u skladu s predloženim izumom može se definirati unutar slijedećeg raspona koji se odnosi na količinu lijeka koji se oslobodio u fosfatni pufer pH 7.5 (recepturu pogledati u European Pharmacopeia), koji sadrži natrij-klorid u koncentraciji 0.1 mol/L. Profili su mjereni u aparatu za rastapanje tip 1 u skladu s USP XXIV, pri 100 okretaja u minuti i 37oC.
[image]
Nadalje, izum donosi farmaceutski pripravak kojim se može izručiti eletriptan ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol sa sigmoidalnim obrascem kontroliranog otpuštanja u vodenoj otopini pH 7.5 u kojem se a) 5 težinskih postotaka lijeka oslobodi se u periodu od 1.5. do 12. sata u nakon dodavanja u vodenu otopinu, b) 50 težinskih postotaka lijeka oslobodi se u razdoblju od 5. do 15. sata nakon dodavanja u vodenu otopinu, c) 80 težinskih postotaka lijeka oslobodi se u razdoblju od 6.5 do 20 sata nakon dodavanja u vodenu otopinu.
Takav partikulat koji postiže sigmoidalni profil kontroliranog otpuštanja lijeka može se kombinirati s lijekom koji postiže trenutačno otpuštanje kako bi se postigao pripravak za dvojno otpuštanje. Ukupno otpuštanje lijeka iz pripravka koji ima dvojno otpuštanje u probavilo bit će karakterizirana s a) brzim otpuštanjem lijeka odmah po konzumiranju doze, brzim postizanjem «pika» koncentracije koja onda pada blizu nule, b) moguća stacionarnom fazom tijekom koje se lijek uopće ne oslobađa ili u vrlo maloj količini, c) fazom u kojoj brzina oslobađanja lijeka ponovno raste, d) fazom u kojoj otpuštanje lijeka opet pada prema nuli jer se ukupna količina lijeka potrošila. Faza a) se pripisuje pripravku koji trenutačno otpušta lijek, a faze b) - d) pripravku sa sigmoidalnim, kontroliranim otpuštanjem. Dvojno otpuštanje pripravka posebno je korisno u tretiranju bolesnika koji pate od migrenskih glavobolja te prevencije ponovnog pojavljivanja migrena sa samo jednom dozom lijeka (jednom tabletom).
U slijedećem aspektu izum donosi pripravak s dvojnim oslobađanjem koji se sastoji od sigmoidalnog kontroliranog otpuštanja partikulata eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je prethodno definirano, u kombinaciji s pripravkom eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja se trenutačno otpušta.
U slijedećem aspektu izum predstavlja upotrebu pripravka s dvojnim otpuštanjem, kako je prethodno definirano, u stvaranju lijeka za tretiranje migrenske glavobolje i prevenciju ponovnog pojavljivanja migrene.
U slijedećem aspektu izum donosi metodu za tretiranje migrenske glavobolje i prevenciju ponovnog pojavljivanja migrene u sisavca, uključujući čovjeka, a odnosi se na davanje učinkovite doze pripravka s dvojnim otpuštanjem, kako je gore navedeno, spomenutim sisavcima.
Pripravak kojim se postiže trenutačno otpuštanje eletriptana sastoji se od srži sastavljene od partikulata kao je već gore navedeno, tj. bez u vodi netopivog, propusnog ovoja, ali može sadržavati sredstva protiv raspadanja kao što je to natrij-«cross-linked»- karboksimetilceluloza.
Različiti sastavi partikulata, prema izumu, mogu se miješati kao bi se dobili pripravci složenih profila otpuštanja koje u pojedinim slučajevima mogu biti ravne nuli.
Sastavljeni partikulati predloženog izuma mogu se davati sami ili pomiješani s farmaceutskim dodacima s time da se razrjeđivači i nosači odabiru s obzirom na to na koji će se način lijek davati i s obzirom na uobičajenu farmaceutsku praksu.
U slijedećem aspektu izum donosi farmaceutski pripravak koji uključuje sastav partikulata izuma i jedan ili više farmaceutski podobnih dodataka, razrjeđivača ili nosača.
Najbolje je da se pripravak partikulata uzima oralno u obliku tablete, kapsule ili «ovule», koja može sadržavati tvari za bojenje ili okus.
Takve tablete mogu sadržavati dodatke kao što je to mikrokristalna celuloza, laktoza, natrij-citrat, kalcij-karbonat, dvobazni kalcij-fosfat i glicin, razrjeđivače kao što su škrob (po mogućnosti od kukuruze, krumpira ili tapioke), natrij-škrob-glikolat, natrij-kroskarameloza ili neki kompleksni silikati, i tvari za vezivanje granulata kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatina ili gumiarabika. Dodatno mogu se dodati i lubrikanti (sredstva za podmazivanje) kao što su magnezij-stearat, stearatna kiselina, gliceril-behebat, a može se dodati i talk.
Takve kapsule mogu biti napravljene od tvrde ili meke želatine ili hidroksipropilmetilceluloze i sadržavati dodatke kao što su laktoza, škrob, celuloza, mliječni šećer ili visokomolekularni polietilenglikol.
Partikulat ovog izuma najbolje je davati uklopljenog u kapsule od tvrde želatine.
Dnevna doza eltriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli uobičajeno iznosi od 1 do 4 mg/kg (u jedinoj ili više doza).
Prema tome, tablete ili kapsule koje sadrže pripravak partikulata ovog izuma uobičajeno sadrže od 20 do 240 mg eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pa se mogu davati u samo jednokratno ili višekratno već prema potrebi. Pravilnu dozu lijeka odredit će liječnik prema potrebama pojedinog bolesnika. Gore navedene doze samo su primjeri prosječnog slučaja. Može, naravno, biti pojedinačnih slučajeva kad je potrebna viša ili niža doza lijeka i takvi su slučajevi unutar dosega ovog izuma.
Pripravci partikulata koji su predmet ovog izuma mogu se također davati bolesniku u kombinaciji s prokineticima ili antiemeticima kao što su metoklopramid (za primjer pogledati WO-A-00/25778).
Smatra se razumljivim da su sve navedene reference uključuju kurativno, palijativno i profilaktičko liječenje.
Primjeri koji slijede ilustriraju izum.
Primjer 1: Pripravak partikulata koji sadrži eletriptan-hidrobromid
Pripremanje srži koja sadrži lijek:
Suha mješavina priprema se miješanjem 1455.0 g eletriptan-hidrobromida, 773.0 g mikrokristalne celuloze (Avicel PH101) i 773.0 g laktoze u mješalici (EG20, Peerless). Dodaje se pročišćena voda (1400 g) kako bi se dobila vlažna masa koja se potom ekstrudira upotrebom 1.0 mm profila (Nica extruder E140, Aeromatic Fielder). Ekstrudat se oblikuje u sferonizatoru (Caleva Model 15) i dobro suši u peći sa strujom zraka 12 sati pri 40 oC. Ekstrudati imaju slijedeće veličine čestica: <0.71 mm, 8 težinskih postotaka; 0.71-1.18 mm, 89.5 težinskih postotaka; 1.18-1.4 mm, 2 težinska %; >1.4 mm, 0.5 težinskih postotaka. Frakcija čestica veličine 0.71-1-18 mm koristi se u postupku oblaganja koji slijedi.
Pripremanje disperzije ovoja
Disperzija ovoja načinjena je na slijedeći način. U posudu opremljenu mješalicom dodaje se 20.0 g talka na 331.7 g pročišćene vode da bi se napravila disperzija. Nadalje, dodaje se 8.0 g trietil-citrata (TEC) nakon čega slijedi dodavanje 126.7 g Eudragita (Trade mark) RS30D (30% masenog udjela krute tvari) i 6.7 g Eudragita (Trade mark) RL30D (30% masenog udjela krute tvari). Disperzija ovoja se dobro promiješa.
Postupak oblaganja (stavljanja ovoja)
Kuglice koje sadrže lijek (500 g) raspodjele se u «Wuster film» napravu za oblaganje (Strea-1, Aeromatic Fielder). Ovoj se nanosi dok se ne iscrpi cijela otopina. Kad se završi oblaganje proizvod se suši pet minuta pod istim uvjetima. Dobivene kuglice s obzirom na promjer, imaju slijedeći raspon veličina: <0.71 mm, 2.6 težinskih postotaka; 0.71-1.18 mm, 97.3 težinskih postotaka; 1.18-1.4 mm, 0.1 težinskih postotaka; >1.4 mm, 0 težinskih postotaka. Kuglice se praše s 28.4 g talka da se ne bi međusobno sljepljivale tijekom daljnjeg sušenja. Završno sušenje izvodi se u peći sa strujom zraka pri 40oC 24 sata kako bi se do kraja formirala membrana te da bi se uklonio višak vlage. Višak talka uklanja se prosijavanjem kroz sito određenog promjera otvora.
Primjer 2: Pripravak partikulata koji sadrži eletriptan-hemisulfat
Partikulat koji sadrži eletriptan-hemisulfat sastavljen je tako da je brzina otpuštanja takva da se polovica ukupne količine lijeka otpusti u prvih 12 sati nakon uzimanja lijeka.
Pripremanje srži sa slojem lijeka
Otopina lijeka priprema se tako da se stavi 640 g pročišćene vode u posudu opremljenu miješalicom. Uz jako miješanje u njoj se otapa 26.7 g hidroksipropil-metilceluloze (Methocel E50LV), 2.7 g polietilen-glikola (PEG 400) i 133,3 g eletriptan-hemisulfata. Miješanje se nastavlja dok se sastojci u potpunosti ne otope. Na kraju se doda 426.7 g etanola te se otopina još dobro promiješa.
«Non-pareil» kuglice (134.8 g, US-mesh veličine 18/20, Nu-Pareil) su raspodjeljene u napravu za oblaganje u fluidiziranom sloju (Strea-1, Aeromatic Fielder). Nakon fluidizacije «non-pareil» kuglica, započinje naprašivanje otopine lijeka direktno na kuglice. Naprašivanje se obavlja dok se ne iscrpi otopina lijeka. Dobivene kuglice se potom suše pod istim uvjetima. Kuglice, s obzirom na promjer, imaju slijedeći raspon veličina: <1.18 mm, 9.9 težinskih postotaka; 1.18–1.4 mm, 70 težinskih postotaka; 1.4–1.7 mm, 14.6 težinskih postotaka; > 1.7 mm, 5 težinskih postotaka. U koraku oblaganja koji slijedi koristi se frakcija 1.18-1.4 mm.
Pripravljanje disperzije ovoja
Disperzija ovoja radi se na slijedeći način. U posudu opremljenu miješalicom dodaje se 22.5 g talka u 292.5 g pročišćene vode i tako se priprema disperzija talka. Nakon toga dodaje se 9.0 g trietil-citrata (TEC), 142.5 g Eudragita (Trade mark) RS30D (30% udjela u krutoj tvari) i 7.5 g Eudragita (Trade mark) RL30D (30% udjela u krutoj tvari). Otopina ovoja dobro se izmiješa.
Postupak oblaganja (stavljanja ovoja)
Kuglice koje sadrže lijek (200 g) raspodjele se u «Wuster film» napravu za oblaganje (Strea-1, Aeromatic Fielder). Ovoj se nanosi dok se ne iscrpi cijela otopina. Kad se završi oblaganje proizvod se suši pet minuta pod istim uvjetima. Dobivene kuglice s obzirom na promjer, imaju slijedeći raspon veličina: <1.18 mm, 8 težinskih postotaka; 1.18–1.4 mm, 56 težinskih postotaka; 1.4–1.7 mm, 30 težinskih postotaka; > 1.7 mm, 6 težinskih postotaka. Kuglice veličine 1.18–1.4 mm praše se talkom da se ne bi međusobno sljepljivale tijekom daljnjeg sušenja. Završno sušenje izvodi se u peći sa strujom zraka pri 40oC 24 sata kako bi se do kraja formirala membrana te da bi se uklonio višak vlage. Višak talka uklanja se prosijavanjem kroz sito određenog promjera otvora.
Primjer 3: Pripravak partikulata koji sadrži eletriptan-hemisulfat
Partikulat koji se navodi sastavljen je od eletriptan-hemisulfata, a načinjen je tako da se polovina lijeka otpusti u prvih sedam sati nakon uzimanja lijeka.
Pripravljanje disperzije ovoja
Disperzija ovoja radi se na slijedeći način. U posudu s miješalicom koja sadrži 390.0 g pročišćene vode stavi se 30.0 g talka kako bi se napravila disperzija talka. Nakon tog au disperziju se dodaje 12.0 g trietil-citrata (TEC), te 190 g Eudragita (Trade mark) RS30D (30% udjela u krutoj tvari) i 10.0 g Eudragita (Trade mark) RL30D (30% udjela u krutoj tvari). Disperzija ovoja dobro se izmiješa.
Postupak oblaganja (stavljanja ovoja)
Kuglice koje sadrže lijek (400 g) pripremaju se prema metodi opisanoj u Primjeru 2 i raspoređuju se u «Wuster film» napravu za oblaganje (Strea-1, Aeromatic Fielder). Ovoj se nanosi dok se ne iscrpi cijela otopina. Kad se završi oblaganje proizvod se suši pet minuta pod istim uvjetima. Kuglice se praše s 50 g talka da bi se spriječilo sljepljivanje tijekom daljnjeg sušenja. Završno sušenje izvodi se u peći sa strujom zraka pri 40oC 24 sata kako bi se do kraja formirala membrana te da bi se uklonio višak vlage. Višak talka uklanja se prosijavanjem kroz sito određenog promjera otvora.
Primjer 4: Pripravak partikulata koji sadrži eletriptan-hemisulfat
Pripravljanje srži sa slojem lijeka
Otopina od kojeg će nastati sloj lijeka pripravlja se otapanjem eletriptan hemisulfata (1017.8 g) u pročišćenoj vodi (1690 g) uz miješanje. Nakon toga se u otopini razmućuje talk (203.6 g).
«Non-pareil» kuglice (100 g, US-mesh veličine 25/30, Nu-Pareil) su raspodjeljene u napravu za oblaganje u fluidiziranom sloju (GPCG-1, Glatt). Nakon fluidizacije «non-pareil» kuglica, započinje naprašivanje otopine lijeka direktno na kuglice. Naprašivanje se obavlja dok se ne iscrpi otopina lijeka. Na kuglice se nadalje, naprašuje otopina dobivena od 55.3 g hidroksipropil-meticeluloze [Opadry Orange (Trade mark) 2] otopljene u 405.4 g pročišćene vode. Dobivene kuglice suše se pod istim uvjetima 5 minuta.
Pripravljanje disperzije ovoja
Disperzija ovoja načinjena je na slijedeći način. U posudu opremljenu miješalicom dodaje se 182.8 g talka i 1216 g purificirane vode da bi se dobila disperzija talka. Nadalje se dodaje 73,2 g trietil-citrata (TEC), pa potom slijedi1157.7 g Eudragita (Trade mark) RS30D (30% udjela u krutoj tvari) i 60.9 g Eudragita (Trade mark) RL30D (30% udjela u krutoj tvari). Disperzija za oblaganje dobro se izmiješa.
Postupak oblaganja (stavljanja ovoja)
Kuglice koje sadrže lijek (1000 g) raspodjele se u «Wuster film» napravu za oblaganje (GPCG-1, Glatt). Ovoj se nanosi dok se ne iscrpi cijela otopina. Kad se završi oblaganje proizvod se suši pet minuta pod istim uvjetima. Na kuglice se, nadalje naprašuje otopina dobivena otapanjem 40 g hidroksipropil-meticeluloze [Opadry Orange (trade mark) 2] otopljene u 293 g pročišćene vode. Po završetku oblaganja proizvod se suši u istim uvjetima pet minuta. Dobivene kuglice s obzirom na promjer, imaju prosječan raspon veličine od 1.0-1.18 mm. Završno sušenje izvodi se u peći sa strujom zraka pri 40oC 24 sata kako bi se do kraja formirala membrana te da bi se uklonio višak vlage.
Primjer 5: Pripravak za trenutno otpuštanje eletriptan-hemisulfata
Otopina od kojeg će nastati sloj lijeka pripravlja se dodavanjem 640 g pročišćene vode u posudu opremljenu miješalicom. U vodu se dodaje 26.7 g hidroksipropil-metilceluloze (Methocel E50LV), 2.7 g polietilen-glikola (PEG 400) i 133.3 g eletriptan-hemisulfata uz snažno miješanje do potpunog otapanja svih sastojaka. Na kraju se dodaje 426.7 g etanola te sve dobro izmiješa.
«Non-pareil» kuglice (134.8 g, US-mesh veličine 18/20, Nu-Pareil) raspodijeljene su u napravu za oblaganje u fluidiziranom sloju (Strea-1, Aeromatic Fielder). Nakon fluidizacije «non-pareil» kuglica, započinje naprašivanje otopine lijeka direktno na kuglice. Naprašivanje se obavlja dok se ne iscrpi otopina lijeka. Dobivene kuglice se potom suše pod istim uvjetima 15 minuta. Kuglice, s obzirom na promjer, imaju slijedeći raspon veličina: <1.18 mm, 9.9 težinskih postotaka; 1.18–1.4 mm, 70.5 težinskih postotaka; 1.4–1.7 mm, 14.6 težinskih postotaka; > 1.7 mm, 5 težinskih postotaka. U koraku oblaganja koji slijedi koristi se frakcija 1.18-1.4 mm.
Primjer 6: Određivanje profila otpuštanja lijekova iz primjera 1 i 3 u in vitro uvjetima
Sigmoidalno, kontrolirano otpuštanje lijeka ilustrirano Slikom 2 koja prikazuje brzinu otpuštanja eletriptan-hidrobromida i eletriptan-hemisulfata iz različitih partikulata prikazanog izuma u vodu puferiranu na pH 7.5 (pogledati European Pharmacopeia) koja sadrži 0.1 mol/L natrij-klorida. Upotrijebljeni su pripravci partikulata iz primjera 1 i 2. Profili su mjereni u aparatu za rastapanje tip 1 u skladu s USP XXIV, pri 100 okretaja u minuti i 37oC.
Za pripravak opisan u primjeru 1 stacionarno vrijeme u kojem se otpusti 5% ukupne mase lijeka iznosi 2.5 sati, 50% ukupne mase lijeka otpusti se za otprilike 5.75 sati, a 95% ukupne mase lijeka za 10 sati. Za pripravak u primjeru 3 stacionarno vrijeme tijekom kojeg se otpusti 5% ukupne mase lijeka iznosi 3.5 sati, 50% ukupne mase lijeka otpusti se za 6.5 sati, a 95% ukupne mase lijeka otpusti se za, otprilike, 14.5% sati.
Primjer 7 – In vivo profili dvojnog otpuštanja lijeka koji se sastoji od pripravaka iz primjera 1 i 2 te pripravka za trenutno otpuštanje iz primjera 5
Dvanaest zdravih dobrovoljaca (šest muškaraca i šest žena) uzimali su natašte eletriptan-hemisulfat u skladu s tri različita režima liječenja od A-C.
[image]
Lijek se davao u obliku kapsule od tvrde želatine (veličina 1). U režimu A kapsula je bila napunjena s 100 mg pripravka iz primjera 5. U režimu B kapsula je bila punjena sa 100 mg pripravka iz primjera 5 i 138 mg pripravka iz primjera 2. U režimu C kapsula je bila punjena sa 100 mg pripravka iz Primjera 5 i 125 mg pripravka iz primjera 3.
Iz navedenog slijedi da su dobrovoljci u režimu A primili pripravak s trenutnim otpuštanjem eletriptan-hemisulfata (40 mg), a dobrovoljci u režimu B i C primili su lijek s dvojnim otpuštanjem koji sadrži pripravak s trenutnim otpuštanjem eletriptan-hemisulfata (40 mg) i pripravak sa sigmoidalnim otpuštanjem eletriptan-hemisulfata (40 mg). Ispitivanja su se izvodila u razmaku od najmanje 7 dana između dva uzastopna davanja doze lijeka. Uzorci krvi sakupljani su u određenim razmacima u ukupnom vremenu od 48 sati nakon uzimanja lijeka te analizirati na koncentraciju eletriptana. Rezultati su prikazani na slici 3 kao ovisnost srednje koncentracije eletriptana u plazmi 12 ispitanih dobrovoljaca u ovisnosti o vremenu koje je proteklo od trenutka uzimanja lijeka.
Svi pripravci eletriptan-hemisulfata s dvojnim otpuštanjem pokazali su srednju koncentraciju u krvnoj plazmi veću od 10 ng/ml 20 sati nakon uzimanja lijeka s tim da je najveća srednja koncentracija eletriptana u krvi bila manja od 100 ng/ml unutar prvih deset sati nakon uzimanja lijeka.
SLIKE
U slikama koje slijede:
Slika 1 prikazuje obrazac kontroliranog sigmoidalnog otpuštanja lijeka;
Slika 2 prikazuje obrazac kontroliranog sigmoidalnog otpuštanja koje je postignuto kombinacijama pripravaka lijeka koje opisuju primjeri 1 i 3; i
Slika 3 prikazuje in vivo obrazac otpuštanja koje je postignuto s pripravkom s dvojnim otpuštanjem koje opisuju primjeri 2 i 3 (vidjeti primjer 7).
Claims (41)
1. Farmaceutski pripravak naznačen time da je u obliku partikulata, prihvatljiv za oralnu upotrebu, sastoji se od srži koja sadrži eletriptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol s time da je srž obložena propusnim ovojem netopivim u vodi koji sadrži najmanje jedan akrilni kopolimer s trimetilamonijmetilmetakrilatne grupama, a spomenuti pripravak u otopini pokazuje kontrolirani, sigmoidalni obrazac otpuštanja.
2. Pripravak prema zahtjevu 1 naznačen time da srž sadrži eletriptan-hidrobromid.
3. Pripravak prema zahtjevu 1 naznačen time da srž sadrži eletriptan-hemisulfat.
4. Pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da je srž napravljena kao čestica (partikla) eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i prema želji od jednog ili više tvari za ekstruziju, tvari za vezivanje ili razrjeđivanje.
5. Pripravak, prema zahtjevima od 1 do 3, naznačen time da se srž sastoji od sloja eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, prema želji, tvari za vezivanje na površinu kuglice.
6. Pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da srž ima promjer od 0.2 do 2 mm.
7. Pripravak, prema zahtjevu 6, naznačen time da srž ima promjer od 0.5 do 1.4 mm.
8. Pripravak, prema bilo kojem do prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da srž sadrži 10 do 90 težinskih postotaka eletriptana.
9. Pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time da srž sadrži 10 do 90 težinskih postotaka eletriptana.
10. Pripravak, prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time da srž sadrži eletriptan-hidrobromid, mikrokristalnu celulozu i laktozu.
11. Pripravak, prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time da srž sadrži eletriptan-hemisulfat, hidroksipropilmetilcelulozu, polietilen-glikol i «non-pareil» kuglice.
12. Pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1, 3 ili od 5 do 9, naznačen time da srž sadrži eletriptan-hemisulfat, talk i «non-pareil» kuglice.
13. Pripravak, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da sadrži dodatni zaštitni sloj između srži lijeka i u vodi netopivog propusnog ovoja.
14. Pripravak, prema zahtjevu 13, naznačen time da dodatni zaštitni sloj sadrži hidroksipropil-metilcelulozu.
15. Pripravak, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da je akrilni kopolimer (jedan ili više njih) koji sadrži trimetilamonijmetilmetakrilatne grupe odabran iz Eudragit RL (robni žig) i Eudragit RS (robni žig).
16. Pripravak, prema zahtjevu 15, naznačen time da su akrilni kopolimeri Eudragit RS (robni žig) i Eudragit RL (robni žig) izmiješani u težinskom omjeru 95:5.
17. Pripravak, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da je u vodi netopivi, propusni ovoj debeo od 10 do 100 mikrona.
18. Pripravak, prema zahtjevu 17, naznačen time da je u vodi netopivi, propusni ovoj debeo od 40 do 80 mikrona.
19. Pripravak, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time da u vodi netopivi, propusni ovoj sadrži Eudragit RL (robni žig), Eudragit RS (robni žig), talk i trietil-citrat.
20. Pripravak koji sadrži eletriptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i barem jednu farmaceutski prihvatljivi sastojak koji omogućava otpuštanje eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema kontroliranom, sigmoidalnom obrascu u vodenu otopinu puferiranu na pH 7.5 naznačen time da se (a) 5 težinskih postotaka otpusti u periodu 1.5 do 12 nakon dodavanja lijeka, (b) 50 težinskih postotaka lijeka otpusti u periodu od 5 do 15 sati nakon dodavanja lijeka i (c) 80 težinskih postotaka lijeka otpusti u periodu od 6.5 do 20 sati nakon dodavanja.
21. Pripravak koji sadrži eletriptan ili njegovu kemijski prihvatljivu sol i barem još jedan farmaceutski prihvatljivi sastojak naznačen time da omogućava otpuštanje lijeka barem djelomično po kontroliranom, sigmoidalnom obrascu s time da je srednja koncentracija eletriptana, u zdravih dobrovoljaca, veća od 10 ng/ml 20 sati nakon doziranja lijeka, a najveća srednja koncentracija u plazmi iznosi manje od 100 ng/ml tijekom prvih 10 sati nakon doziranja lijeka.
22. Pripravak prema zahtjevima 20 ili 21 naznačen time da sadrži pripravak prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 19.
23. Pripravak naznačen time da sadrži pripravak definiran bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka, razrjeđivača ili nosača.
24. Pripravak prema zahtjevu 23, naznačen time da je uklopljen u kapsulu od tvrde želatine.
25. Pripravak s dvojnim otpuštanjem koji uključuje kontrolirano, sigmoidalno otpuštanje, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22, naznačen time da je u kombinaciji s pripravkom eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se trenutačno otpušta.
26. Pripravak, prema bilo kojem do prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22, ili pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25 naznačen time da se koristi kao lijek.
27. Pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22 ili pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25 naznačen time da se koristi kao agonist 5-HT1B/1D receptora.
28. Pripravak, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 od 22, ili pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25 naznačen time da se koristi u (a) liječenju migrenske glavobolje ili (b) sprječavanju ponovnog pojavljivanja migrene.
29. Pripravak s dvojnim otpuštanjem prema zahtjevu 25 naznačen time da se koristi u liječenju migrenske glavobolje ili sprječavanju ponovnog pojavljivanja glavobolje.
30. Upotreba pripravka, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22 ili pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25 naznačena time da se služi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti u kojoj je indicirana upotreba agonista 5-HT1B/1D receptora.
31. Upotreba pripravka, prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22 ili pripravak prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25 naznačena time da se služi za proizvodnju lijeka za (a) liječenje migrenske glavobolje ili (b) sprječavanje ponovnog pojavljivanja migrene.
32. Upotreba pripravka s dvojnim otpuštanjem prema zahtjevu 25 naznačena time da služi za proizvodnju lijeka za liječenje migrenske glavobolje i ponovnog pojavljivanja migrene.
33. Metoda za liječenje bolesti sisavaca uključujući čovjeka u kojoj je indicirana upotreba agonista 5-HT1B/1D receptora, naznačena time da se sastoji od davanja terapeutski efektivne doze pripravka spomenutom sisavcu prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22 ili pripravka prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25.
34. Metoda za (a) liječenje migrenske glavobolje ili (b) sprječavanje ponovnog pojavljivanja migrene u sisavaca uključivši čovjeka, naznačena time da se sastoji od davanja terapeutski djelotvorne doze pripravka prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 22 ili pripravka prema bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 23 do 25.
35. Metoda za liječenje migrenske glavobolje i sprečavanje ponovnog pojavljivanja migrene u sisavaca uključujući čovjeka, naznačena time da se sastoji od davanja terapeutski djelotvorne doze pripravka s dvojnim otpuštanjem prema zahtjevu 25.
36. Metoda za davanje eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sisavcu, uključujući čovjeka, koja se sastoji od otpuštanja eletriptana u vodenu otopinu puferiranu na pH 7.5 naznačena time da se (a) 5 težinskih postotaka otpusti u periodu 1.5 do 12 nakon dodavanja lijeka, (b) 50 težinskih postotaka lijeka otpusti u periodu od 5 do 15 sati nakon dodavanja lijeka i (c) 80 težinskih postotaka lijeka otpusti u periodu od 6.5 do 20 sati nakon dodavanja.
37. Metoda za davanje eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sisavcu, uključujući čovjeka, naznačena time da se sastoji od otpuštanja lijeka barem djelomično po kontroliranom, sigmoidalnom obrascu s time da je srednja koncentracija eletriptana, u zdravih dobrovoljaca, veća od 10 ng/ml 20 sati nakon doziranja lijeka, a najveća srednja koncentracija u plazmi iznosi manje od 100 ng/ml tijekom prvih 10 sati nakon doziranja lijeka.
38. Metoda prema zahtjevu 36 ili 37 naznačena time da je otpuštanje pripravka postignuto kako je definirano u bilo kojem od prethodno navedenih zahtjeva od 1 do 19.
39. Kontrolirano sigmoidalno otpuštanje farmaceutskog pripravka naznačeno time da sadrži eletriptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
40. Proces za proizvodnju pripravka partikulata prema zahtjevima 1 i 2, naznačen time da se sastoji od (a) stvaranja srži koja sadrži eletriptan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i (b) oblaganja srži s u vodi netopivim, propusnim ovojem koji se sastoji od jednog ili više akrilnih kopolimera koji sadrže trimetilamonijmetilmetakrilatne grupe.
41. Proces za proizvodnju pripravka partikulata prema zahtjevima 1 ili 3, naznačen time da se sastoji od (a) stvaranja srži od sloja eletriptana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na kuglicu i (b) oblaganja srži s u vodi netopivim propusnim ovojem koji se sastoji od jednog ili više akrilnih kopolimera koji sadrže trimetilamonijmetilmetakrilatne grupe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0018968.8A GB0018968D0 (en) | 2000-08-02 | 2000-08-02 | Particulate composition |
| PCT/IB2001/001279 WO2002009675A1 (en) | 2000-08-02 | 2001-07-18 | Particulate composition of eletriptan showing a sigmoidal pattern of controlled release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030036A2 true HRP20030036A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=9896843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030036A HRP20030036A2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-21 | Particulate composition of eletriptan |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020034545A1 (hr) |
| EP (1) | EP1365748B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004505034A (hr) |
| KR (1) | KR20030024820A (hr) |
| CN (1) | CN1630511A (hr) |
| AP (1) | AP2001002233A0 (hr) |
| AR (1) | AR030099A1 (hr) |
| AT (1) | ATE308978T1 (hr) |
| AU (1) | AU2001270932A1 (hr) |
| BG (1) | BG107361A (hr) |
| BR (1) | BR0112839A (hr) |
| CA (1) | CA2417887C (hr) |
| CZ (1) | CZ2003241A3 (hr) |
| DE (1) | DE60114887T2 (hr) |
| EA (1) | EA200300110A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP034451A (hr) |
| EE (1) | EE200300051A (hr) |
| ES (1) | ES2250429T3 (hr) |
| GB (1) | GB0018968D0 (hr) |
| GT (1) | GT200100149A (hr) |
| HR (1) | HRP20030036A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0301453A2 (hr) |
| IL (1) | IL153494A0 (hr) |
| IS (1) | IS6649A (hr) |
| MA (1) | MA26934A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA03000999A (hr) |
| NO (1) | NO20030498D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ522976A (hr) |
| OA (1) | OA12348A (hr) |
| PA (1) | PA8523101A1 (hr) |
| PE (1) | PE20020385A1 (hr) |
| PL (1) | PL359847A1 (hr) |
| SK (1) | SK1082003A3 (hr) |
| SV (1) | SV2002000574A (hr) |
| TN (1) | TNSN01115A1 (hr) |
| UY (1) | UY26861A1 (hr) |
| WO (1) | WO2002009675A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200300868B (hr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
| CA2510152C (en) * | 2002-12-16 | 2013-04-02 | Chx Technologies, Inc. | Temporary, pharmacologically-inactive dental coating for the in situ protection of dental therapeutic agents from saliva and abrasion from chewing |
| BRPI0409127A (pt) | 2003-04-11 | 2006-03-28 | Pfizer | combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio |
| GB2407498B (en) * | 2003-10-30 | 2008-06-11 | Cipla Ltd | Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient |
| WO2005120456A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Limited | Formulation of eletriptan |
| WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
| EP1847268A1 (en) * | 2005-01-31 | 2007-10-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Multiple unit oral sustained release preparation and process for production of the same |
| WO2007016948A1 (de) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales präparat mit kontrollierter freisetzung |
| US20070134322A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram |
| CA2597740C (en) * | 2006-04-26 | 2012-10-16 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| WO2008115797A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Pavo, Inc. | Therapeutic compositions and methods |
| WO2009015336A2 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Biolex Therapeutics, Inc. | Controlled release interferon drug products and treatment of hcv infection using same |
| ES2671036T3 (es) | 2009-11-16 | 2018-06-04 | Evonik Röhm Gmbh | Un proceso de conversión de un copolímero de (met)acrilato sólido en una forma dispersa por medio de un agente dispersante |
| WO2016040358A1 (en) * | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| GB201716716D0 (en) * | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| GB9922963D0 (en) * | 1999-09-28 | 1999-12-01 | Pfizer Ltd | Polymorphic salt |
| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
-
2000
- 2000-08-02 GB GBGB0018968.8A patent/GB0018968D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-18 NZ NZ522976A patent/NZ522976A/en unknown
- 2001-07-18 AP APAP/P/2001/002233A patent/AP2001002233A0/en unknown
- 2001-07-18 HU HU0301453A patent/HUP0301453A2/hu unknown
- 2001-07-18 ES ES01949819T patent/ES2250429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 DE DE60114887T patent/DE60114887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 EE EEP200300051A patent/EE200300051A/xx unknown
- 2001-07-18 WO PCT/IB2001/001279 patent/WO2002009675A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 AU AU2001270932A patent/AU2001270932A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 PL PL35984701A patent/PL359847A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 OA OA1200300020A patent/OA12348A/en unknown
- 2001-07-18 JP JP2002515228A patent/JP2004505034A/ja active Pending
- 2001-07-18 CN CNA018134041A patent/CN1630511A/zh active Pending
- 2001-07-18 IL IL15349401A patent/IL153494A0/xx unknown
- 2001-07-18 EA EA200300110A patent/EA200300110A1/ru unknown
- 2001-07-18 AT AT01949819T patent/ATE308978T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 BR BR0112839-6A patent/BR0112839A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 EP EP01949819A patent/EP1365748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 SK SK108-2003A patent/SK1082003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 CZ CZ2003241A patent/CZ2003241A3/cs unknown
- 2001-07-18 CA CA002417887A patent/CA2417887C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 KR KR10-2003-7001402A patent/KR20030024820A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 MX MXPA03000999A patent/MXPA03000999A/es active IP Right Grant
- 2001-07-25 US US09/912,774 patent/US20020034545A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-25 PA PA20018523101A patent/PA8523101A1/es unknown
- 2001-07-25 GT GT200100149A patent/GT200100149A/es unknown
- 2001-07-30 SV SV2001000574A patent/SV2002000574A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 UY UY26861A patent/UY26861A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-01 PE PE2001000770A patent/PE20020385A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-01 AR ARP010103668A patent/AR030099A1/es unknown
- 2001-08-01 TN TNTNSN01115A patent/TNSN01115A1/fr unknown
-
2002
- 2002-12-05 IS IS6649A patent/IS6649A/is unknown
- 2002-12-06 BG BG107361A patent/BG107361A/bg unknown
-
2003
- 2003-01-21 HR HR20030036A patent/HRP20030036A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 MA MA27009A patent/MA26934A1/fr unknown
- 2003-01-24 EC EC2003004451A patent/ECSP034451A/es unknown
- 2003-01-31 NO NO20030498A patent/NO20030498D0/no unknown
- 2003-01-31 ZA ZA200300868A patent/ZA200300868B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5395628A (en) | Controlled release succinic acid microcapsules coated with aqueous acrylics | |
| US6077544A (en) | Spheroids, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| AU2002349001C1 (en) | Pharmaceutical containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol and providing delayed release of the active ingredient | |
| JP3015105B2 (ja) | 粉末被覆経口投与剤形 | |
| JP2002531499A (ja) | ゾルピデムまたはその塩からなる制御放出剤形 | |
| JP2004517156A (ja) | 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形 | |
| JP2002527468A (ja) | 脈動用量薬剤経口送達システム | |
| HRP20030036A2 (en) | Particulate composition of eletriptan | |
| EP0629398A1 (en) | Pharmaceutical preparation for controlled release of a medicinal compound at a targeted site in the intestinal tract | |
| JP2002532425A (ja) | 新規な医薬製剤 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| CA2130595A1 (en) | Controlled release-initiation and controlled release-rate pharmaceutical composition | |
| EP1964553A1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine | |
| JP2004521910A (ja) | トラマドール系薬剤 | |
| JP2009504795A (ja) | １−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよびｐＨ調整剤を含む固体医薬組成物 | |
| CA2543689A1 (en) | Pharmaceutical actve-ingredient-containing formulation with coating | |
| CN102046155A (zh) | 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型 | |
| WO2004108117A2 (en) | Extended release osmo-microsealed formulation comprising venlafaxine | |
| WO2004024128A2 (en) | Modified release ketoprofen dosage form | |
| HRP970004A2 (en) | Pharmaceutically controlled release of beads comprising furosemide and a formulation containing said controlled release beads | |
| WO2009065130A2 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
| KR20210066864A (ko) | 독실아민 석시네이트 및 피리독신 하이드로클로라이드의 변형 방출형 다중 단위 경구 제형의 제조방법 | |
| KR0138701B1 (ko) | 딜티아젬의 서방형 펠렛제형 | |
| MXPA99002404A (en) | Controlled release dosage form of [r-(z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |