SK1082003A3 - Particulate composition of eletriptane - Google Patents

Particulate composition of eletriptane Download PDF

Info

Publication number
SK1082003A3
SK1082003A3 SK108-2003A SK1082003A SK1082003A3 SK 1082003 A3 SK1082003 A3 SK 1082003A3 SK 1082003 A SK1082003 A SK 1082003A SK 1082003 A3 SK1082003 A3 SK 1082003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
eletriptan
composition according
core
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK108-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Raspide Manaud Pierre Frede De
Ross James Macrae
Mathias Walther
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK1082003A3 publication Critical patent/SK1082003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka časticového prostriedku obsahujúceho eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, ktorý je schopný dosahovať sigmoidálny model riadeného uvoľňovania drogy a spôsobov prípravy farmaceutických prostriedkov, ktoré ho obsahujú a použitia takého prostriedku.
Doterajší stav techniky
Eletriptán, 3-{[l-metylpyrrolidín-2(R)-yllmetyl}-5-(2fenylsulfonyletyl)-lH-indol, je popísaný v svetovom patentovom spise číslo WO-A-92/06973. Výhodná hydrobromidová sol eletriptánu je popísaná v svetovom patentovom spise číslo WO-A-96/06842 a výhodný monohydrát hydrobrómidovej soli je opísaný v svetovom patentovom spise číslo WO-A-OO/32589. Farmaceutický prostriedok, obsahujúci hemisulfát eletriptánu a kofeín, je opísaný v svetovom patentovom spise číslo WO-A-99/01135 a komplex eletriptánu s cyclodextrínom je opísaný v svetovom patentovom spise číslo WO-A-01/00243.
Eletriptán je agonistom receptora 5-HTib/id a ukázalo sa, že je veľmi účinný pri liečení migrény. Nedávno bolo opísané použitie eletriptánu v prevencii recidívy migrény v svetovom patentovom spise číslo WO-A-00/06161. Recidíva migrény je zvláštny stav pochádzajúci od migrény samotnej a môže byť definovaný (WO-A-OO/O6161) ako návrat miernej alebo silnej bolesti hlavy počas 48 hodín, obzvlášť počas 24 hodín od prvého dávkovania liekov.
V určitých prípadoch je užitočné podávanie eletriptánu pacientovi riadeným spôsobom počas časového úseku. Pri preventívnej liečbe napríklad recidívy migrény je užitočné dosiahnuť oneskorené a/alebo vytrvalé uvoľňovanie eletriptánu, ktoré ochráni pacienta od recidívy miernej alebo závažnej migrénovej bolesti hlavy v časovom úseku 24 až 48 hodín od prvého dávkovania drogy. Úlohou vynálezu je teda poskytnúť dobre znášaný farmaceutický prostriedok eletriptánu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vhodný na orálne podávanie, ktorý uvoľňuje eletriptán v pacientovom zažívacom trakte, po počiatočnom oneskorení a/alebo počas trvalého časového úseku sigmoidálnym spôsobom. Pretože je pacientom, ktorý sú náchylní na recidívu migrény, výhodnejšie podávať dostatok eletriptánu ako na liečenie počiatočného migrénového záchvatu tak na prevenciu recidívy migrény, je ďalej úlohou vynálezu poskytnúť farmacutický prostriedok s dvojím uvoľňovaním eletriptánu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, obsahujúcej ako riadené uvoľňovanie sigmoidálnym spôsobom, tak formy s okamžitým uvoľňovaním drogy.
Na dosiahnutie orálnej formulácie drogy s riadeným uvoľňovaním schopnej dosahovať sigmoidálne uvoľňovanie, pozostávajúce z jadra drogy povlieknutého vodou nerozpustnou polymérnou membránou, musí mať zvolená droga určité vlastnosti. Najmä musí byť jej rozpustnosť vo vode a charakteristiky rozpustenia také, aby sa primerane rozpúšťala na rozhraní membrána-droga a prestupovala vhodnou rýchlosťou membránou, keď je formulácia hydrarovaná v pacientovom zažívacom trakte, čo sú vlastnosti, ktoré je velmi ťažké, pokiaľ je to vôbec možné predpovedať alebo stanoviť v izolácii. Idiosynkratické vlastnosti rôznych drog a foriem ich individuálnych solí bránilo všeobecnej použiteľnosti takej technológie a znemožňovalo predpovedať, či uvedená droga v danej forme môže alebo nemôže byť uvoľňovaná sigmoidálne riadeným spôsobom. V každom prípade sa má za to, že použiteľnosť takej technológie riadeného uvoľňovania môže byť obmedzená na určité vodou silne rozpustné drogy, ako je diltizemhydrochlórid (Journal of Controlled Release 44, str. 263 až 270, 1997) .
Ukázalo sa, že niektoré soli eletriptánu majú vlastnosti, pre ktoré sú obzvlášť výhodné ako drogové substancie. Ako také sa uvádzajú hydrobrómidová soľ, ktorá má nízku rozpustnosť vo vode (4 mg/ml pri teplote 20 °C) podobnou voľnej zásade eletriptánu (2,5 mg/ml pri teplote 20 °C) a hemisulfátová soľ, ktorá má vysokú rozpustnosť vo vode (> 200 mg/ml pri teplote 20 °C) . Je teda žiadúce, poskytovať formuláciu s riadeným uvoľňovaním, schopnú dosiahnuť sigmoidálny spôsob uvoľňovania drogy a vhodnú na orálne podanie, ktorá je tiež vhodná na uvoľňovanie akejkoľvek formy eletriptánu, nezávisle na rozpustnosti. S prekvapením sa teraz výhodne zistilo, že ak je eletriptán alebo jeho farmaeuticky prijateľná soľ formulovaná ako jadro drogy, povlieknuté určitou vo vode nerozpustnou polymérnou membránou, je taká formulácia schopná vykazovať sigmoidálny model spôsobu riadeného uvoľňovania drogy, ak je podávaná orálne, navzdory nepredvídatlnosti takej technológie a premenlivej, niekedy nízkej rozpustnosti rôznych foriem solí.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostriedok vo forme častíc vhodný na orálne podanie, spočíva podľa vynálezu v tom, že obsahuje jadro obsahujúce eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, pričom je jadro povlieknuté vo vode nerozpustným permeabilnými povlakom zahrnujúcim: jeden alebo niekolko akrylových kopolymérov obsahujúcich trimetylamóniumetylakrylátové skupiny, pričom je prostriedok schopný dosahovať sigmoidálne riadené uvoľňovanie drogy.
Označenie „riadené uvoľňovanie drogy zámená riadenie rýchlosťou rozpustenia drogy v teľnej tekutiny (napríklad v zažívacom trakte) tak, že je pomalšie ako vnútorná rýchlosť rozpustenia drogy v takom prostredí. Inak alebo prídavné môže znamenať oneskorené uvoľňovanie drogy. Vo všetkých prípadoch je také riadené uvoľňovanie dané povahou formulácie drogy. Tento účinok sa prejavuje tým, že droga je uvoľňovaná do roztoku počas dlhšieho časového predĺženia ako aké by sa dosiahlo, keby bola droga podaná bez riadenia jeho modelu uvoľňovania a/alebo po počiatočnom predĺžení. Model riadeného uvoľňovania drogy dosahovaný touto formuláciou je známy ako sigmoidálny, čo je profil uvoľňovania, vykazujúci a) prípadné predĺženie od podania drogy, počas ktorého sa neuvoľní žiadna droga, alebo iba jej malá časť (napríklad menej ako hmotnostné 5 %) . Nasledovanou druhou fázou b) , v ktorej sa rýchlosť uvoľňovania zvyšuje, a potom sa c) sa rýchlosť uvoľňovania vo formulácii je keď množstvo drogy blíži nule, spotrebované.
K prechodu fázy b) do fázy c) dochádza obvykle, keď aspoň hmotnostné 50% drogy bolo uvoľnené. Špecifické príklady profilov sigmoidálneho riadeného uvoľňovania drogy sú uvedené v príklade 6, state Príklady uskutočnenia vynálezu. Iné obrazce sigmoidálneho riadeného uvoľňovania drogy sú znázornené na obr.l.
Vynález sa ďalej prostriedku na použitie choroby, pre ktorú je a týka časticového zhora uvedeného ako liečivo, zvlášť na liečenie indikovaný agonisra receptora 55
HT1B/1D, b) liečenie migrény alebo c) prevenciu recidívy migrény.
Vynález sa týka použitia zhora uvedeného časticového prostriekdu na výrobu liečiva na liečenie choroby, pre ktorú je a) indikovaný agonista receptora 5-HT1E/iD/ b) liečenie migrény alebo c) prevenciu recidívy migrény.
Vynález sa ďalej týka spôsobu a) liečenia choroby, pre ktorú je indikovaný agonista receptora 5-HTib/id, b) liečenia migrény alebo c) prevencie recidívy migrény u cicavcov, vrátane ľudí, spočívajúcej z podávaní týmto cicavcom účinné množstvo zhora uvedeného prostriedku.
Ako farmaceutický prijateľné soli eletriptánu sa uvádzajú jeho adičné soli s kyselinami. Vhodné adičné soli s kyselinami sa pripravujú za použitia kyselín, ktoré vytvárajú netoxické soli, napríklad hydrochlorid, hydrobrómid, hydrojódid, sulfát, hemisulfát, nitrát, fosfát, hydrogénfosfát, acetát,maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfénát, paratoluénsulfonát a pamoát.
Výhodnými adičnými sólami eletriptánu s kyselinou na použitie podľa vynálezu sú hydrobrómid a hemisulfát.
Prehiad výhodných solí popísal Berge a kol. (J.Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977).
Farmaceutický prijateľné adičné soli eletriptánu s kyselinami sa pripravia ľahko zmiešaním roztokov eletriptánu a žiadanej kyseliny. Soľ sa môže vyzrážať z roztoku a zhromáždi sa filtráciou alebo sa získa odparením rozpúšťadla.
Vynález zahrnuje tiež polymorfy a solváty (vrátane hydrátov) eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí .
Jadro časticového prostriedku, ktoré výhodne neobsahuje organickú kyselinu, sa môže vytvoriť niekoľkými spôsobmi. Napríklad v jednom uskutočnení, sa eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ prípadne kombinuje s farmaceutický prijateľným pretláčacím pomocným prostriedkom (ako sú napríklad mikrokryštalická celulóza, mikrokryštalický kolagén, amylóza, predželatínovaný škrob, bentonit, alebo farmaceutický polyvinylpyrrolidón, kopolymér vinylpyrrolidón/vinylacetát, hydroxypropylmetylcelulóza alebo nátriumkarboxymetylcelulóza) alebo s riedidlami (ako napríklad laktóza alebo sacharóza) a tvaruje sa do častíc vhodných na povlieknutie (napríklad pretláčacou s féronizáciou, priamou peletizáciou/granuláciou s vysokým alebo s nízkym šmykom, granuláciou vo vznose, alebo želatínáciou taveniny sušením v spreji) na vytvorenie jadra alebo jeho drogy. V inom farmaceutický v kombinácii uskutočnení sa eletriptát prijatelná sol, poprípade s farmaceutický prijateľným spájadlom, (ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, akácia, nátriumkarboxymetylcelulóza, dextrín, etylcelulóza, želatína, glukóza, guarová klovatína, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, polymetakrylát, polyvinylpyrrolidón, predželatinovaný škrob. Alginát sodný alebo zein), vrství na povrch farmaceutický prijateľného zárodku, spravidla častice (napríklad guľového tvaru) sacharózy, škrobu, mikrokryštalickej celulózy alebo ich kombinácie na vytvorenie jadra drogy. Toto pokrývanie vrstvou sa môže uskutočňovať v roztoku (vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda alebo zmes vody a etanolu) alebo ukladaním prášku. Výhodné uskutočnenie závisí od príslušnej formy použitej drogy. Napríklad drogy, ktoré majú primeranú rozpustnosť vo vhodných rozpúšťadlách, ako je hemisulfát eletriptánu, sa môže dať prednosť ukladaniu roztoku drogy na farmaceutický prijateľný zárodok.
Takým farmaceutický prijateľným zárodkom je výhodne odlišného zloženia (non-pareil) guľôčka cukru/škrobu s priemerom v rozmedzí 1000 až 850 pm, 710 až 600 pm, 500 až 425 pm alebo Celsphere CP-507 guľôčka mikrokryštalického škrobu a najčastejšie guľôčka cukru/škrobu s priemerom 710 až 600 pm.
Obvykle máva jadro šírku alebo priemer v rozmedzí 0,2 až 2 mm, výhodne 0,5 až 1,4 mm. Množstvo eletriptánu obsiahnutého v jadre, je obvykle hmotnostne 10 až 90 %, výhodne 20 a ž 60 %, najvýhodnejšie 40 až 60 %.
Na zaistenie hladkého povrchu jadra, na zabránenie abrázie jadra počas nasledujúcich stupňov výroby, alebo na zabránenie difúzie eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z jadra počas výroby alebo skladovania prostriedku, vkladá sa výhodne medzi jadro a vodou nerozpustný preambilný povlak prídavná ochranná vrstva, spravidla tvorená polyvinylalkoholom) iným hydrofilným polymérom alebo ich zmesou. Ochrannú vrstvu tvorí výhodne hydroxypropylmetylcelulóza. Ochranná vrstva obnáša hmotnostne 1 až 10 %, výhodne 1 až 3 %.
Jadro môže tiež prípadne obsahovať antioxidant, napríklad kyselinu askorbovú alebo citrónovú.
Výrazom „vodou nerozpustný permeabilný povak sa mieni povlak, ktorý je odolný odbúraniu vo vodnom prostrediu, s ktorým sa stretáva v zažívacom trakte po dobu najmenej 24 hodín, avšak ktorý je priepustný pre eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ak je v styku s vodným prostredím tak, že dovoľuje prechod rozpustenej drogy povlakom. Rýchlosť uvoľňovania drogy sa mení v závislosti od hrúbky povlaku, ktorá je obvykle v rozmedzí 10 až 100 pm, výhodne 20 až 50 alebo 40 až 80 pm.
Akrylové kopolyméry, obsahujúce trimetylamóniumetylmetakrylátové skupiny začlenené do vodou nerozpustného, permeabilného povlaku, sú výhodne volené zo súboru zahrnujúceho kopolyméry Eutragitu RL™ a Eutragitu RS™ (obchodné produkty spoločnosti Roehm Pharma GmbH). Kopolyméry obsahujú chlóridové protijonty, ktorými sú výhodne protijonty podľa vynálezu. Prednosť sa dáva hlavne hmotnostnému pomeru 95:5 Eutragitu RS™ ku Eutragitu RL™.
obsahujúci ako j e
Vodou nerozpustný permeabilný povlak môže obsahovať jednu alebo niekolko prídavných látok iných ako je akrylátový kopolymér trimetylamóniummetylmetakrylátové skupiny, zmäkčovadlo (ako je napríklad acetylovaný monoglycerid, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát, iný citrátový estér, dibutylftalát, dietylftalát, iný ftalátový estér, dietylsebakát, dibutylsebakát, dietylfumarát, dietylsukcinát, polyetylénglykol, glycerol, sezámový olej, lanolinalkohol, alebo triacetin), činidlo proti prilnievaniu (ako je napríklad mastenec, stearát vápenatý, koloidný oxid kremičitý, glycerín, stearát horečnatý, minerálny olej, polyetylénglykol, stearát zinočnatý, stearát hlinitý alebo monostearátglycerol) , nátriumlaurylsulfát, benzalkoniumchlórid, cetostearylalkohol, namáčadlo (ako je napríklad stearylalkohol, akáciu, cetomakrogolový emulgačný vosk, cetylalkohol, cholesterol, dietanolamín, stearát sodný, glycerolmonostearát, hydroypropylcelulózu, lanolínalkohol, trietanolamín, lecitín, poloxamer, polyoxyetylénalkyléter, sorbitanestér, stearylalkohol alebo simeticone) alebo vo vode nerozpustný polymér (ako je napríklad etylcelulóza, acetát celulózy, alebo polymetakrylátový kopolymér). Prípadne použitým zmäkčovadlom je trietylcitrát, výhodným činidlom proti prilnievaniu je mastenec a výhodným nátriumlaurylsulfát. Množstvo použitého výhodne v rozmedzí hmotnostné 0 až 30 %, výhodne približne 20 % so zreteľom na použitý akrylový kopolymér. Množstvo použitého činidla proti prilnievaniu je výhodne v rozmedzí hmotnostné 0 až 150 % so zretelom na množstvo použitého akrylového kopolyméru a je najvýhodnejšie 50 až 100 %.
Množstvo použitého namáčadla je výhodne v rozmedzí hmotnostné 0 až 5 % so zretelom na množstvo použitého akrylového kopolyméru.
namáčadlom je zmäkčovadla je
Časticový prostriedok môže byť prípadne ďalej povlieknutý hydrofilným polymérom na zaistenie hladkého povrchu, aby sa zabráni abrázii počas neskorších stupňov výroby alebo sfarbeniu guľôčok. Ďalší povlak pozostáva obvykle z hydroxypropylmetylcelulózy, z hydroxypropylcelulózy, z poly(vinylalkoholu) alebo z akejkolvek ich kombinácie a môže obsahovať tiež farbivo alebo pigment. Taký ďalší povlak tvorí výhodne hydroxypropylmetylcelulóza. Na tento prípadne použitý ďalší povlak pripadá obvykle hmotnostné 1 až 10 %, výhodne 1 až 3 % so zreteľom na konečný produkt.
Výhodný profil sigmoidálneho uvolňovania drogy pódia vynálezu môže byť definovaný nasledujúcimi stupňami, ktoré udávajú množstvo drogy uvoľnenej do fosfátového pufru s hodnotou pH 7,5 (European Pharmacopeia for preparation), obsahujúceho chlorid sodný v koncentrácii 0,1 mol/1. Profily rozpustenia sa merajú za použitia bubnového prístroja typu 1{„baskets) podlá UPS XXIV, pri otáčkach 100 za minútu a pri teplote 37 °C.
Mr.cžstvo uvoľnenej drogy (v hmotnostných %)
ČaS (v hodinách)
5 1,5 a ž 12
50 5, 0 až 15
80 6, 5 až 20
Vynález sa tiež týka ďalej farmaceutického prostriedku schopného uvoľňovať eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol so sigmoidálnym profilom riadeného uvolňovania do vodného roztoku pufrovaného pri hodnote pH 7,5, pričom (a) hmotnostne 5 % drogy je uvoľnené v čase od
1,5 do 12 hodín po pridaní do vodného roztoku, (b) hmotnostne 50 % drogy je uvoľnených v čase 5 až 15 hodín nasledujúcich po prísade do vodného roztoku a (c) hmotnostne 80 % drogy je uvoľnených v čase 6,5 až 20 hodín nasledujúcich po prísade do vodného roztoku.
Taký časticový prostriedok na dosiahnutie sigmoidálneno modelu riadenéh uvoľňovania drogy, ako je zhora opísané, môže byť skombinovaný s prostriedkom drogy, ktorý dosahuje okamžité uvoľnenie na zaistenie dvojitej uvoľňovacej formulácie. Celkové uvoľnenie drogy z takej formulácie dvojiuého uvolňovania v zažívacom trakte je potom charakterizované (a) rýchlym uvoľnením drogy pri podaní dávkovacej formy, ktorá rýchlo dosiahne vrchol a potom klesne späť na takmer nulu (b) prípadné predĺženie počas ktorého sa neuvoľňuje žiadna droga alebo iba veľmi málo drogy (c) fáza pri ktorej rýchlosť uvoľňovania opäť vzrastie a (d) fáza pri ktorej rýchlosť uvoľňovania klesne k nule keď množsto drogy vo formulácii je spotrebované. Fáza (a) môže byť pričítaná okamžitému uvoľňovaniu prostriedku a fáza (b) až (d) sigmoidálnemu riadenému uvoľňovaniu prostriedku. Taká dvojitá formulácia uvoľňovania je obzvlášť užitočná pri liečení pacienta, ako pri migréne, tak pri prevencii recidívy migrény jedinou dávkou drogy.
Vynález sa tiež týka formulácie s dvojím uvoľňovaním, ktorá zahrnuje sigmoidálne riadené uvoľňovanie časticového prostriedku eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako je zhora definované, v kombinácii s prostriedkom s okamžitým uvoľňovaním eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález sa ďalej týka použitia formulácie s dvojím uvoľňovaním, ako je zhora definované, vo výrobe liečiva na liečenie migrény alebo prevencie recidívy migrény.
Vynález sa ďalej týka formulácie s dvojím uvoľňovaním, ako je zhora definované, na použitie pri liečení migrény a prevenciu recidívy migrény.
Ďalej sa vynález týka spôsobu liečenia migrény a prevenciu recidívy migrény pri cicavcoch vrátane ľudí spočívajúceho v podávaní takým cicavcom účinného množstva formulácie s dvojím uvoľňovaním ako je zhora definané.
Prostridkom, eletriptánu je ktorý by dosiahol j adro zhora okamžité uvoľnenie časticového opísaného prostriedku, teda bez vodou nerozpustného preambilného povlaku, prípadne obsahujúce rozpadavé činidlo, ako je zosieťovaná nátriumkarboxymetylcelulóza.
Rôzne časticové prostriedky podľa vynálezu sa môžu tiež navzájom zmiešavať na získanie formulácie s profilom uvoľňovania kompozitu, ktorý môže byť v niektorých prípadoch nulového rádu.
Časticový prostriedok podľa vynálezu sa môže podávať samotný alebo v zmesi s vhodným farmaceutickým excipientom, rozpúšťadlom alebo nosičom, voleným so zreteľom na zámernú cestu podania a na štandardnú farmaceutickú prax.
Vynález sa týka tiež farmaceutickej formulácie zahrnujúcej časticový prostriedok podľa vynálezu a jeden alebo niekoľko farmaceutických excipientov, riedidiel alebo nosičov.
Časticová formulácia sa podáva výhodne orálne vo forme tabliet, kapsúl alebo ovulí, ktoré môžu obsahovať ochucovacie alebo farbiace činidlá.
Také tablety môžu obsahovať excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dibázický kalciumforsfát, a glycín, desintegranty, ako je škrob, (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový) , sodný škrobový glykolát, sodnú kroskarmelózu a niektoré komplexné silikáty a spájadlá granulátov, ako je polyvinylpyrrolidón,hydroxypropylmetylcelulóza ÍHPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a akácie. Okrem toho môžu byť začlenené mazadlá, ako je stearát horečnatý, kyselina steárová, glycervlbehenár a mastenec.
Také kapsule môžu byť z tvrdej alebo mäkkej želatíny alebo z hydroxypropylmetylcelulózy a môžu obsahovať excipienty, ako je laktóza, škrob, celulóza, mliečny cukor alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly.
Časticové prostriedky podlá vynálezu sa najvýhodnejšie podávajú v tvrdých želatínových kapsuliach.
Denná dáva eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je obvykle v rozmedzí 1 až 4 mg/ kg (ako jednotlivá dávka alebo ako delené dávky).
Tablety alebo kapsule obsahujúce časticováý prostriedok podľa vynálezu obsahujú obvykle 20 až 240 mg eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na podanie naraz alebo v niekoľkých dávkach podľa potreby. Lekár v každom prípade stanoví aktuálne dávkovanie, ktoré je najvhodnejšie pre ktoréhokolvek jednotlivého pacienta. Zhora uvedené dávky sú príklady priemerného prípadu. Môžu však byť individuálne okolnosti, keď sú opodstatnené nižšie dávky a také sú tiež v rozsahu vynálezu.
Časticový prostriedok podlá vynálezu môže byť podávaný tiež v kombinácii s prokinetickým alebo antiemetickým činidlom, ako je metoclopramid (napríklad podľa svetového patentového spisu číslo WO A 00/25778).
Je zrejmé, že všetky tu uvedneé odkazy na liečenie zahrnujú kuratívne, paliatívne a profylatické liečenie.
Vynález bližšie objasňujú pripojené diagramy. Vynález bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú mienené vždy hmotnostné, pokial nie je uvedené inak.
Prehlad obrázkov na výkresoch
Na obr.l sú reprezentatívne obrazce sigmoidálneho riadeného uvoľňovania drogy. Na osi x je čas v hodinách, na osi y je percento uvoľnenej drogy.
Na obr.2 je obrazec sigmoidálneho riadeného uvoľňovania drogy dosahovaný prostriedkom kačdého z príkladov 1 a 3. Na osi x je čas v hodinách, na osi y je percento uvoľnenej drogy. Krivka a kosoštvorčeky je pre prostriedok podľa príkladu 3, s trojúholníčkami pre prostriedok podľa príkladu 1.
Na obr.3 je znázornený profil uvoľňovania drogy in vivo prostriedku s dvojím uvoľňovaním podľa príkladu 2 alebo 3 (príklad 7). Na osi x je doba po dávke, na osi y je priemerná koncentrácia v ng/ml). Čiara s trojúholníčkami platí pre režim A, čiara s kolieskami platí pre režim B, čiara s kosoštvorčekmi platí pre režim C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Časticový prostriedok obsahujúci hydrobrómid eletriptánu
Príprava jadra obsahujúceho drogu
Pripraví sa suchá zmes zmiešaním 1455,0 g hydrobrómidu eletriptánu, 773,0 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel
PH101) a 773,0 g laktózy v pianetovom miesiči (EG20,
Peerles). Pridá sa vyčistená voda (1400 g) k získaniu vlhkej hmoty, ktorá sa pretláča sitom s velkosťou očiek 1 min (Nica Extrudér E140, Aeromatic Fielder) . Extrudáty sa zaoblia vo sferoniséri (Caleva Model 15) a sušia sa 12 hodín v sušiarni s ventilátorom pri teplote 40 °C. Extrudáty majú nasledujúcu približnú granulometriu vztiahnuté na ich priemer : 8 % menších ako 0,71 mm, 89 % s priemerom 0,71 až 1,18 mm, 2 % s priemerom 1,18 až 1,4 mm, 0,5% väčších ako 1,4 mm. Frakcia s priemerom 0,71 až 1,18 mm sa použije v nasledujúcom povliekacom stupni.
Príprava povliekacej disperzie
Povliekacia disperzia sa pripraví takto: Do nádrže vybavenej miešadlom sa do 20,0 g mastenca pridá 331,7 g vyčistenej vody na získanie mastencovej disperzie. Potom sa pridá 8,0 g trietylcitrátu (TEC), následne 126,7 g Eudragitu (tm) RS3OD ( s obsahom 30 % pevných látok) a 6,7 g Eudragitu (tm) RL30D (s obsahom 30 % pevných látok). Povliekacia disperzia sa dôkladne mieša.
Postup povliekania
Jadra obsahujúce drogu (500 g ) sa vnesú do povliekacej jednotky s fluidizovanou vrstvou Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder(. Povlikacia disperzia sa aplikuje až do spotrebovania. Keď je nanesenie povlaku ukončené, suší sa produkt pri rovnakých podmienkach 5 minút a hodnotí sa. Získa sa nasledujúce rozdelenie podlá priemeru častíc: 2,6 % s menším priemerom ako 0,71 mm, 97,3 % s priemerom 0,71 až 1,8 mm, 0,1 % s priemerom 1,18 až 1,4 mm, 0 % väčších ako 1,4 mm. Častice sa poprášia 28,4 g mastenca, aby sa nezlepovali pri nasledujúcej povliekacej operácii. Častice sa vytvrdia v sušiarni s ventilátorom 24 hodín pri teplote 40 °C na dokončenie procesu vytvárania membrány a naodstránenie prebytku vlhkosti. Prebytok mastenca sa odstráni preosievaním sitom s vhodnou veľkosťou očiek.
Príklad 2
Časticový prostriedok obsahujúci hemisulfát eletriptánu
Pripraví sa nasledujúci časticový prostriedok hemisulfátu elektriptánu volený tak, aby mal rýchlosť uvoľňovania takú, že sa polovica obsahu drogy uvoľní v prvých 12 hodinách po orálnom podaní.
Príprava jadra povlieknutého drogou
Pripraví sa roztok drogy pridaním 640 g vyčistenej vody do nádrže opatrenej miešadlom. Za intenzívneho miešania sa v roztoku drogy rozpustí 26,7 g hydroxypropylmetylcelulózy (Methocel E50LV), 2,7 g polyetylénglykolu (PEG 400) a 133,3 g hemisulfátu eletriptánu. V miešaní sa pokračuje až na dosiahnutie úplného rozpustenia. Nakoniec sa pridá 426,7 g etanolu a roztok sa dôkladne premieša.
Do povliekacej jednotky s fluidizovanou vrstvou Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder) sa vnesú zárodky odišného zloženia (134,8 g, 1000 až 850 pm [18/20meshl, NuPareil]. Po fluidizácii zárodkov odlišného zloženia sa začne nástrek roztoku drogovej vrstvy na účinné povlieknutie zárodkov roztokom drogy. V nástreku sa pokračuje až do spotrebovania roztoku drogovej vrstvy. Guľôčky sa sušia pri rovnakých podmienkach 15 minút. Guľôčky majú nasledujúcu približnú granulometriu podľa svojho priemeru: 9,9% má priemer menší ako 1,18 mm, 70,5 % má priemer 1,18 až 1,4 mm, 14,6 % má priemer 14,4 aý 1,7 mm a 5 % má priemer väčší ako 1,7 mm. Frakcia s priemerom 1,18 až 1,4 mm sa použije v nasledujúcom povliekacom stupni.
Príprava povliekacej disperzie
Povliekacia disperzia sa pripraví takto: Do nádrže opatrenej miešadlom sa do 22,5 g mastenca pridá 292,5 g vyčistenej vody na získanie mastencovej disperzie. Potom sa pridá 9,0 g trietylcitrátu (TEC) , následne 142-,5 g Eudragitu™ RS3OD ( s obsahom 30 % pevných látok), a 7,5 h Eudragitu™ RL30D (s obsahom 30% pevných látok). Povliekacia disperzia sa dôkladne mieša.
Postup povliekania
Jadra, obsahujúce drogu (200 g) , sa vnesú do filmovej povliekacej jednotky Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Povliekacia disperzia sa aplikuje až do sptorebovania. Keď je nanesenie povlaku ukončené, suší sa produkt pri rovnakých podmienkach 5 minút a potom sa hodnotí. Získa sa nasledujúce rozdelenie veľkosti častíc podľa ich priemeru: 8 % má priemer menší ako 1,18 mm, 56 % má priemer 1,18 až 1,4 mm, 30 % má priemr 1,4 až 1,7 mm a 6 % má priemer väčší ako 1,7 mm. Častice frakcie 1,18 až 1,4 mm sa poprášia 12,5 g mastenca, aby sa nezlepovali pri nasledujúcej povliekacej operácii. Častice sa vytvrdzujú v sušiarni s ventilátorom 24 hodín pri teplote 40 °C na dokončenie procesu vytvárania membrány a na odstránenie prebytku vlhkosti. Prebytok mastenca sa odstráni preosievaním sietom s vhodnou veľkosťou očiek.
Príklad 3
Časticový prostriedok obsahujúci hemisulfát elektriptánu
Pripraví sa nasledujúci časticový prostriedok hemisulfátu elektriptánu volený tak, aby mal rýchlosť uvoľňovania takú, aby sa polovica obsahu drogy uvoľnila v prvých siedmich hodinách po orálnom podaní.
Príprava povliekacej disperzie
Povliekacia disperzia sa pripraví takto: Do nádrže opatrenej miešadlom sa vnesie 30,0 g mastenca do 390,0 g vyčistenej vody na získanie mastencovej disperzie. Pridá sa 12,0 trietylcitrátu (TEC), následne 190,0 EudragituiM RS3OD (s obsahom 30 % pevných látok) a 10,0 g Eudragitu™ RL3OD (s obsahom 30 % pevných látok). Povliekacia disperzia sa dôkladne mieša.
Postup povliekania
Jadra obsahujúce drogu (400 g), pripravené spôsobom podľa príkladu 2, sa vnesú do filmovej povliekacej jednotky Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Povliekacia disperzia sa aplikuje až do spotrebovania. Keď je nanesenie povlaku ukončené, suší sa produkt pri rovnakých podmienkach 5 minút a potom sa hodnotí. Častice sa poprášia 50 g mastenca, aby sa nezlepili pri vytvrdzovaní. Častice sa vytvrdzujú v sušiarni s ventilátorom 24 hodín pri teplote 40 °C na dokončenie procesu vytvárania membrány a na odstránenie prebytku vlhkosti. Prebytok mastenca sa odstráni preosievaním sietom s vhodnou veľkosťou očiek.
Príklad 4
Príprava drogou povlieknutého jadra
Roztok drogovej vrstvy sa pripraví rozpustením hemisulfátu eletriptánu (1017,8 g) vo vyčistenej vode (1690 g) za miešania. Potom sa v roztoku disperguje mastenec (203,6 g) .
Zárodky odlišného zloženia (1000 g, 710 až 600 pm [25/30 meshl], Nu-Pareil) sa dispergujú v povliekacej jednotke s fluidizovanou vrstvou Wurster (GPCG-1, Glatt). Po fluidizácii zárodkov odlišného zloženia sa začne nástrek roztoku drogovej vrstvy na účinné povlieknutie zárodkov roztokom drogy. V nástreku sa pokračue až do spotrebovania roztoku drogovej vrstvy. Na zárodky sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy (Opadry Orange™ 2 [55,3 g]) vo vyčistenej vode (405,4 g). Guľôčky sa sušia pri rovnakých podmienkach 5 minút.
Príprava povliekacej disperzie
Povliekacia disperzia sa pripraví takto: Do nádrže opatrenej miešadlom sa vnesie 182,8 g mastenca do 1216 g vyčistenej vody na získanie mastencovej disperzie. Pridá sa 73,2 g trietylcitrátu (TEC), 1157,7 g Eudragitu™ RS3OD (s obsahom 30 % pevných látok) a 60,9 g Eudragitu™ RL3OD (S obsahom 30 % pevných látok). Povliekacia disperzia sa dôkladne mieša.
Postup povliekania
Jadra obsahujúce drogu (1000 g) sa vnesú do filmovej povliekacej jednotky Wurster (GPCG-1, Glatt). Povliekacia disperzia sa aplikuje až do spotrebovania. Potom sa na zárodky nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy [Opadry Blue™ 2 (40g) vo vyčistenej vode (293 g)]. Keď je nanášanie povlaku ukončené, produkt sa suší 5 minút pri rovnakých podmienkach a potom sa hodnotí. Získajú sa častice s priemerom 1,0 až 1,18 mm. Častice sa vytvrdzujú v sušiarni opatrenej ventilátorom 24 hodín pri teplote 40 °C na ukončenie procesu vytvorenia membrány a na odstránenie nadbytočnej vlhkosti.
Príklad 5
Okamžité uvolňovanie prostriedku hemisulfátu eletriptánu
Pripraví sa roztok drogového povlaku vnesením 640 g vyčistenej vody do nádrže opatrenej miešadlom. Za intenzívneho miešania sa v nej rozpustí 26,7 g hydroxypropylglykolu (PEG 400) a 133,3 g hemisulfátu eletriptánu. V miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia. Nakoniec sa pridá 426,7 g etanolu a roztok sa dôkladne mieša.
Zárodky odlišného zloženia (134,8 g 1000 až 850 pm [18/20 meshl, Nu-Pareil]) sa vnesú do povliekacej jednotky s fluidizovanou vrstvou Wurster (Strea-1, Aeromatic
Fielder)
Po fluidizácii zárodkov odlišného zloženia sa účinne na začne nástrek roztoku drogovej vrstvy povlieknutie zárodkov roztokom drogy. V nástreku sa pokračuje až do spotrebovania roztoku drogovej vrstvy. Guľôčky sa sušia pri rovnakých podmienkach 15 minút. Získa sa nasledujúce rozdelenie podlá priemeru častíc: 9,9 % má priemer menší ako 1,18 mm, 70,5 % má priemer 1,18 až 1,4 mm, 14,6 % má priemer 14, až 1,7 mm a 5 % má priemer väčší ako 1,7 mm. Frakcia 1,18 až 1,4 mm sa uchová na použitie.
Príklad 6
Stanovenie profilov in vitro uvoľňovania drogy podľa príkladov 1 až 3
Sigmoidálne riadené uvoľňovanie drogy je objasnené na obr.2, kde je vynesená rýchlosť uvoľňovania hydrobrómidu eletriptánu a hemisulfátu elektriptánu z oddelených časticových prostriedkov podľa vynálezu vo vode pufrovanej na hodnotu pH 7,5 (European Pharmacopeia) obsahujúca 0,1 mol/ 1 chloridu sodného. Použitými časticovými prostriedkami sú dve formulácie popísané v príklade 1 a 3. Použijú sa disolučné jednotky typu 1 s košíkami podľa USP XXIV pri otáčkach 10/min. a pri teplote 37 °C.
Pri prostriedku podľa príkladu 1 bolo predĺženie do uvoľnenia 5 % drovy približne 2,5 hodiny, 50 % drogy sa uvoľnilo za 5,75 hodín a 95 % drogy bolo uvoľnených za približne 10 hodín. V príklade 3 bolo predĺženie do uvoľnenia 5 % drogy približne 3,5 hodiny, 50 % drogy sa uvoľnilo za 6,5 hodiny a 95 % drogy sa uvoľnilo za približne 14,5 hodiny.
Príklad 7
Profily uvoľňovania in vivo drogy formulácie s dvojitým uvoľňovaním v prípade prostriedkov podľa príkladu 2 alebo 3 a fomulácia s okamžitým uvoľňovaním podľa príkladu 5.
Dvanásť zdravých dobrovoľníkov (6 mužov a 6 žien) dostávalo na lačno hemisulfát eletriptánu podľa nasledujúcich troch režimov A až C.
Dávka hemisulfátu eletripoánu Podaná formuláciou s oka.mžitým uvoľnením (príklad 5)
Dávka hemisulfátu eletriptánu podaná formuláciou so sismoidál nym uvoľnením
A 4 0 mg
B 40 mg 40 mg (príklad 2)
C 4 0 mg mg (príklad 3)
Droga sa podávala vo forme tvrdých želatínových kapsúl (veľkosť 1). V režime A bola kapsula naplnené 100 mg formulácie podlá príkladu 5, v režime B bola kapsula plnená 100 mg formulácie podľa príkladu 5 a 138 mg prostriedku podľa príkladu 2, v režime C bola kapsula plnená 100 mg formulácie podľa príékladu 5 a 125 mg prostriedku podľa príkladu 3.
Dobrovoľníci tak dostali bezprostredne sa uvoľňujúci hemisulfát eletriptánu (40 mg) v režime A a fomulácii s dvojím uvoľňovaním obsahujúcu formulácie s okamžitým uvoľňovaním hemisulfátu eletriptánu (40 mg) a sigmoidálne uvoľňujúcu formuláciu hemisulfátu eletriptánu (40 mg) v režimoch B a C. Režimy boli časovo oddelené, takže uplynulo najmenej sedem dní medzi podávaním drogy. Vzorky krvi sa zhromáždili v časoch predĺženia 48 hodín po podaní v každom prípade a vzorky sa analyzovali na eletriptán. Výsledky sú na obr.3, kde je vynesená stredná koncentrácia eletriptánu v plazme 12 dobrovoľníkov v závislosti od času po podaní drogy.
Formulácie hemisulfátu eletriptánu s dvojím uvoľňovaním vykázali všetky strednú koncentráciu v plazme väčšiu ako 10 ng/ml 20 hodín po podaní, zatiaľ čo poskytli strednú vrcholovú koncentráciu v plazme menšiu ako 100 ng/ml v prvých 10 hodinách po podaní.
Priemyselná využiteľnosť
Častice na výrobu farmaceutického prostriedku na orálne podanie so sigmoidálnym riadeným uvoľňovaním drogy zvlášť na ošetrovanie migrény a na prevenciu recidívy migrény.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 . Farmaceutický prostriedok vo forme častíc vhodný na orálne podanie, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje jadro obsahujúce eletiptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, pričom je jadro povlieknuté vo vode nerozpustným permeabilným povlakom zahrnujúcim jeden alebo niekolko akrylových kopolymérov obsahujúcich trimetylamóniummetylakrylátovej skupiny, pričom je prostriedok schopný dosahovať sigmoidálne riadenie uvoľňovanie drogy.
  2. 2 . Farmaceutický prostriedok podľa nároku
    1, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje eletriptánhydrobrómid.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku
    1, vyznačuj úci sa tým, že jadro obsahuje elektriptánhemisulfát.
    1 až 3, vy zn a tvorené časticami prijateľnej soli a súboru zahrnujúceho a riedidlá.
    Farmaceutický čujúci eletriptánu alebo poprípade aspoň prísadu uľahčujúcu podľa nároku že jadro je jeho farmaceutický jedným činidlom zo vytláčanie, spájadlá prostriedok i sa tým,
  4. 5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku
    1 až 3, v y z n a č u j ú c i sa tým, že jadro je tvorené vrstvou eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a prípadne spájadlom na povrchu jadra.
  5. 6.
    9.
    10 .
    11.
    12 .
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 5, v y z n a č u j ú c i sa tým, že jadro má priemer v rozmedzí 0,2 až 2 mm.
    Farmaceutický prostriedok podlá nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jadro má priemer v rozmedzí 0,5 až 1,4 mm.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jadro obsahuje hmotnostné 10 až 90 % eletriptánu.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje hmotnostné 40 až 60 % eletriptánu.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že jadro zahrnuje eletriptánhydrobrómid, mikrokryštalickú celulózu a laktózu.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že jadro zahrnuje eletriptánhemisulfát, hydroxypropylmetylcelulózu, polyetylénglykol a častice odlišného zloženia.
    Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, 3 alebo 5 až 9, vyznačujúci sa tým, že jadro zahrnuje eletriptánhemisulfát, mastenec a non-pareil častice.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    13 .
    prídavnú chrániacu skupinu medzi jadrom a vo vode nerozpustným permeabilným povlakom.
    14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v y značujúci sa tým, že prídavná chrániaca vrstva zahrnuje hydrcxypropylmetylcelulózu.
    15. Farmaceutický prostriedok pódia nároku 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že akrylový kopolymér alebo akrylové kopolyméry obsahujúce trmetylamóniumetylakrylátové skupiny sú volené zo súboru zahrnujúceho Eduragit R1 (obchodná značka) a Eudragit Rs (obchodná značka).
    16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že akrylovými kopolvmérmi sú zmes hmotnostne 95:5 Eudragitu RS (obchodná značka) : Eudragitu RL (obchodná značka).
    17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že vo vode nerozpustný permeabilný povlak má hrúbku v rozmdzí 10 až 100 mikrometrov.
    18. Farmaceutický prostriedok podía nároku 17, vyznačujúci sa tým, že vo vode nerozpustný permeabilný povlak má hrúbku v rozmedzí 40 až 80 mikrometrov.
    19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že vo vode nerozpustný permeabilný povlak zahrnuje Eudragit RL (obchodná značka) a Eudragit RS (obchodná značka), mastenec a tretylcitrát.
    20.
    22 .
    23 .
    Farmaceutický prostriedok, vyznač u j ú c i sa t ý m, že obsahuje eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú zložku a je schopný uvoľňovať eletriptán alebo jeho farmacueticky prijateľnú sol sigmoidálnym profilom riadeného uvoľňovania do vodného roztoku pufrovaného pri hodnote pH 7,5, pričom a) hmotnostne 5 % drogy sa uvoľní v čase od 1,5 do 12 hodín po vnesení do vodného roztoku, b) hmotnostne 50 % drogy sa uvoľní v čase 5 až 15 hodín nasledujúcich po vnesení do vodného roztoku a c) hmotnostne 80 % drogy sa uvoľní v-čase
    6,5 až 20 hodín nasledujúcich po vnesení do vodného roztoku.
    21.
    u j u c i s a farmaceutický
    Farmaceutický prostriedok, vyznač tým, že obsahuje eletriptán alebo jeho prijateľnú sol a aspoň jednu inú farmaceutický prijateľnú zložku a je schopný uvoľňovať drogy pri aspoň časť uvoľňovania sigmoidálnym profilom riadeného dosahovaní strednej koncentrácie eletriptánu v plazme zdravých dobrovolníkov väčším ako 10 ng/ml v čase 20 hodín po podaní, pričom maximálna stredná koncentrácia v plazme je menšia ako 100 ng/ml v prvých 10 hodinách po podaní.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prostriedok podľa nároku 1 až 19.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo niekolko farmaceutický prijateľných excipientov, riedidiel alebo nosičov.
    Farmaceutický prostriedok podľa 23, vyznačujúci sa tým, že je vo forme želatínovej kapsule.
    nároku tvrdej
    25. Farmaceutický prostriedok, vyznač u j ú c i sa t ý m, že obsahuje prostriedok s duálnym uvoľňovaním vykazujúci sigmoidálne riadené uvoľňovanie prostriedku podlá nároku 1 až 22 v kombinácii s okamžite uvoľňovaným prostriedkom eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
    26. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 alebo 22 alebo prostriedok podlá nároku 23 až 25 na použitie ako liečivo.
    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 22 alebo prostriedok podlá nároku 23 až 25 na použitie ako agonista 5-HTib/id receptora.
    1 alebo použitie recidívy
    Farmaceutický prostriedok podlá nároku 22 alebo prostriedok podlá nároku 23 až 25 na a) na ošetrovanie migrény alebo b) na prevenciu migrény.
    Farmaceutický prostriedok s duálnym uvoľňovaním podľa nároku 25 na použitie na ošetrovanie migrény alebo na prevenciu recidívy migrény.
    30. Použitie farmaceutického prostriedku podlá nároku 1 alebo 22 alebo prostriedku podlá nároku 23 až 25 na výrobu liečiva na ošetrovanie choroby, pre ktorú sa indikuje agonista receptora .
    31. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 alebo 22 alebo prostriedku podľa nároku 23 až 25 na výrobu liečiva na použitie a) na ošetrovanie migrény alebo b) na prevenciu recidívy migrény.
    32. Použitie farmaceutického prostriedku s duálnym uvoľňovaním podľa nároku 25 na výrobu liečiva na ošetrovanie migrény alebo na prevenciu recidívy migrény.
    33. Spôsob ošetrovania choroby, pre ktorú sa indikuje agonista HTib/id receptora v prípade cicavco vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcom terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 22 alebo prostriedku podľa nároku 23 až 25.
    34. Spôsob a) ošetrovania migrény alebo b) prevencie recidívy migrény v prípade cicavcov vrátane ľudí, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa podáva cicavcom terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 22 alebo prostriedku podľa nároku 23 až
    25.
    35. Spôsob ošetrovania migrény alebo prevencie recidívy migrény v prípade cicavcov vrátane ľudí, vyznačujúci sa t ý m, že sa podáva cicavcom terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku s duálnym uvľňovaním podľa nároku 25.
    36. Spôsob podávania eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli cicavcom vrátane ľudí, vyznačujúci sa t ý m, že sa podáva prostriedok uvoľňujúci eletriptán do vodného roztoku pufrovaného pri hodnote pH 7,5, pričom a) hmotnostné 5 % drogy sa uvoľní v čase od 1,5 do 12 hodín po vnesení do vodného roztoku, b) hmotnostné 50 % drogy sa uvoľní v čase 5 až 15 hodín nasledujúcich po vnesení do vodného roztoku a c) hmotnostné 80 % drogy sa uvoľní v čase 6,5 až 20 hodín nasledujúcich po vnesení do vodného roztoku.
    37 . Spôsob podávania eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli cicavcom vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa podáva prostriedok uvoľňujúci aspoň časť drogy sigmoidálnym profilom riadeného uvoľňovania pri dosahovaní strednej koncentrácie eletriptánu v plazme zdravých dobrovoľníkov väčšej ako 10 ng/ml v čase 20 hodín po podaní, pričom maximálna stredná koncentrácia v plazme je menšia ako 100 ng/ml v prvých 10 hodinách po podaní.
    38. Spôsob podľa nároku 36 alebo 37, vy značujúci sa tým, že sa uvoľňovanie dosahuje použitím prostriedku podľa nároku 1 až 19.
    39. Sigmoidálne riadené uvoľňovanie farmaceutického prostriedku obsahujúceho eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
    40. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku vo forme častíc podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že a) vytvára sa jadro obsahujúce eletriptán alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a b) jadro sa povlieka vo vode nerozpustným permeabilným povlakom zahrnujúcim jeden alebo niekoľko akrylových kopolymérov obsahujúcich trimetylamóniumetylakrylátové s kupiny.
    41. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku vo forme častíc podlá nároku 1 alebo 3, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že a) vytvára sa jadro nanesením eletriptánu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a prípadne farmaceutický prijateľného spájadla na farmaceutický prijateľný zárodok a b) povlieka sa jadro vo vode nerozpustným permeabilným povlakom zahrnujúcim jeden alebo niekoľko akrylových kopolymérov obsahujúcich trimetylamóniummetylakrylátové skupiny.
SK108-2003A 2000-08-02 2001-07-18 Particulate composition of eletriptane SK1082003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0018968.8A GB0018968D0 (en) 2000-08-02 2000-08-02 Particulate composition
PCT/IB2001/001279 WO2002009675A1 (en) 2000-08-02 2001-07-18 Particulate composition of eletriptan showing a sigmoidal pattern of controlled release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1082003A3 true SK1082003A3 (en) 2004-09-08

Family

ID=9896843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK108-2003A SK1082003A3 (en) 2000-08-02 2001-07-18 Particulate composition of eletriptane

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20020034545A1 (sk)
EP (1) EP1365748B1 (sk)
JP (1) JP2004505034A (sk)
KR (1) KR20030024820A (sk)
CN (1) CN1630511A (sk)
AP (1) AP2001002233A0 (sk)
AR (1) AR030099A1 (sk)
AT (1) ATE308978T1 (sk)
AU (1) AU2001270932A1 (sk)
BG (1) BG107361A (sk)
BR (1) BR0112839A (sk)
CA (1) CA2417887C (sk)
CZ (1) CZ2003241A3 (sk)
DE (1) DE60114887T2 (sk)
EA (1) EA200300110A1 (sk)
EC (1) ECSP034451A (sk)
EE (1) EE200300051A (sk)
ES (1) ES2250429T3 (sk)
GB (1) GB0018968D0 (sk)
GT (1) GT200100149A (sk)
HR (1) HRP20030036A2 (sk)
HU (1) HUP0301453A2 (sk)
IL (1) IL153494A0 (sk)
IS (1) IS6649A (sk)
MA (1) MA26934A1 (sk)
MX (1) MXPA03000999A (sk)
NO (1) NO20030498D0 (sk)
NZ (1) NZ522976A (sk)
OA (1) OA12348A (sk)
PA (1) PA8523101A1 (sk)
PE (1) PE20020385A1 (sk)
PL (1) PL359847A1 (sk)
SK (1) SK1082003A3 (sk)
SV (1) SV2002000574A (sk)
TN (1) TNSN01115A1 (sk)
UY (1) UY26861A1 (sk)
WO (1) WO2002009675A1 (sk)
ZA (1) ZA200300868B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
US20060134012A1 (en) * 2002-12-16 2006-06-22 Symington John M Temporary pharmacologically-inactive dental coating for the in situ protection of dental therapeutic agents from saliva and abrasion from chewing
JP2006522790A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ファイザー・インク エレトリプタンと重炭酸ナトリウムを含む医薬組み合わせ物
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
WO2005120456A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Formulation of eletriptan
WO2006013431A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-09 Pfizer Limited Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan
KR20070115918A (ko) * 2005-01-31 2007-12-06 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법
ES2434416T3 (es) 2005-08-10 2013-12-16 Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Preparación oral con liberación controlada
US20070134322A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Forest Laboratories, Inc. Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram
EP2359830B1 (en) 2006-04-26 2012-09-19 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile
WO2008115797A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Pavo, Inc. Therapeutic compositions and methods
US8137661B2 (en) 2007-07-25 2012-03-20 Biolex Therapeutics, Inc. Controlled release interferon drug products and treatment of HCV infections using same
WO2011057676A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Evonik Röhm Gmbh A process for converting a solid (meth)acrylate copolymer into a dispersed form by means of a dispersing agent
FR3025425A1 (fr) * 2014-09-09 2016-03-11 Charleston Lab Inc Compositions pharmaceutiques
GB201716716D0 (en) * 2017-10-12 2017-11-29 Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation Method for coating particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9825988D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Pfizer Ltd Indole derivatives
GB9922963D0 (en) * 1999-09-28 1999-12-01 Pfizer Ltd Polymorphic salt
FR2795962B1 (fr) * 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release

Also Published As

Publication number Publication date
NZ522976A (en) 2004-11-26
UY26861A1 (es) 2002-02-28
HUP0301453A2 (hu) 2003-08-28
CA2417887C (en) 2006-11-14
DE60114887D1 (de) 2005-12-15
TNSN01115A1 (fr) 2005-11-10
EP1365748B1 (en) 2005-11-09
EP1365748A2 (en) 2003-12-03
DE60114887T2 (de) 2006-07-20
CN1630511A (zh) 2005-06-22
PA8523101A1 (es) 2002-08-26
NO20030498L (no) 2003-01-31
AR030099A1 (es) 2003-08-13
WO2002009675A1 (en) 2002-02-07
MXPA03000999A (es) 2003-06-09
AP2001002233A0 (en) 2001-09-30
JP2004505034A (ja) 2004-02-19
CZ2003241A3 (cs) 2004-02-18
ES2250429T3 (es) 2006-04-16
EE200300051A (et) 2004-10-15
EA200300110A1 (ru) 2003-06-26
CA2417887A1 (en) 2002-02-07
BR0112839A (pt) 2003-06-24
ZA200300868B (en) 2004-04-16
PE20020385A1 (es) 2002-05-11
IL153494A0 (en) 2003-07-06
WO2002009675A9 (en) 2003-07-10
PL359847A1 (en) 2004-09-06
NO20030498D0 (no) 2003-01-31
ATE308978T1 (de) 2005-11-15
US20020034545A1 (en) 2002-03-21
GT200100149A (es) 2002-06-25
BG107361A (bg) 2003-06-30
GB0018968D0 (en) 2000-09-20
SV2002000574A (es) 2002-12-02
MA26934A1 (fr) 2004-12-20
KR20030024820A (ko) 2003-03-26
AU2001270932A1 (en) 2002-02-13
OA12348A (en) 2004-03-19
ECSP034451A (es) 2003-03-10
HRP20030036A2 (en) 2003-04-30
IS6649A (is) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1919473B1 (fr) Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte et son application therapeutique
JP2002532425A (ja) 新規な医薬製剤
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
US20040022846A1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID
SK1082003A3 (en) Particulate composition of eletriptane
KR20100126465A (ko) 미코페놀레이트를 포함하는 변형 방출 제약 조성물 및 그것의 방법
JP2006522099A (ja) 複合粒状体からなる経口徐放性圧縮錠
PL210862B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji
JP2001524131A (ja) 安定な経口医薬品剤形
JP2004501099A (ja) アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物
EP2034974A2 (en) Lipoic acid pellets
WO2006049564A1 (en) New modified release pellet formulations for proton pump inhibitors
US20130216617A1 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
WO2009002416A1 (en) Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CN101208078A (zh) 基于质子泵抑制剂的口服药剂
US20110244033A1 (en) Tamsulosin pellets for fixed dose combination
US20090220593A1 (en) Extended release dosage forms of quetiapine
JP2001500150A (ja) ［Ｒ―（Ｚ）］―α―（メトキシイミノ）―α―（１―アザビシクロ［２．２．２］オクト―３―イル）アセトニトリル一塩酸塩の制御放出投与形態
CA2547586C (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
KR20100130882A (ko) 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물 및 그 제조방법
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
MXPA00008985A (en) Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
MXPA06007316A (en) Controlled-release pharmaceutical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application