CZ2003241A3

CZ2003241A3 - Částicový prostředek eletriptanu

Info

Publication number: CZ2003241A3
Application number: CZ2003241A
Authority: CZ
Inventors: Raspide Manaud Pierre Frederick De; Ross James Macrae; Mathias Walther
Original assignee: Pfizer, Inc.
Priority date: 2000-08-02
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2004-02-18
Also published as: NZ522976A; UY26861A1; HUP0301453A2; CA2417887C; DE60114887D1; TNSN01115A1; EP1365748B1; EP1365748A2; SK1082003A3; DE60114887T2; CN1630511A; PA8523101A1; NO20030498L; AR030099A1; WO2002009675A1; MXPA03000999A; AP2001002233A0; JP2004505034A; ES2250429T3; EE200300051A

Description

Vynález se týká eástieového prostředku obsahujícího eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který je schopen dosahovat sigmoidálního modelu řízeného uvolňování drogy a způsobů přípravy farmaceutických prostředků, které ho obsahují a použití takového prostředku.

Dosavadní stav techniky

Eletriptán, 3-í[1-methylpyrrolidin-2(R)-yllmeř-hy11-5-(2fenylsulfonylethyl)-lH-indol, je popsán ve světovém patentovém spise číslo V0-A-92/06973. Výhodná hydrobromidová sůl eletriptanu je popsána ve světovém patentovém spise číslo VO-A-96/ 06842 a výhodný monohydrát hydrobromidové soli je popsán ve světovém patentovém spise číslo W0-A-00/32589. Farmaceutický prostředek, obsahující hemisulfát eletriptanu a kofein, je popsán ve světovém patentovém spise číslo W0-A-99/01135 a komplex eletriptanu s cyclodextrinem je popsán ve světovém patentovém spise číslo V0-A-01/00243.

Eletriptan je agonistem receptoru 5-HTib/w a ukázalo se, že je velmi účinný v léčení migrény. Nedávno bylo popsáno použití eletriptanu v prevenci recidivy migrény ve světovém patentovém spise číslo W0-A-00/06161. Recidiva migrény je zvláštní stav pocházející od migrény samotné a může být definován (V0-A-00/06161) jako návrat mírné nebo silné bolesti hlavy během 48 hodin, obzvláště během 24 hodin od prvního dávkování léků.

V určitých případech je užitečné podávat eletriptan paci.

entovi řízeným způsobem během časového úseku. Při preventivní léčbě například recidivy migrény je užitečné dosáhnout zpožděného a/nebo vytrvalého uvolňování eletriptanu, které ochrání pacienta od recidivy mírné nebo závažné migrénové bolesti hlavy v časovém úseku 24 až 48 hodin od prvního dávkování drogy. Úkolem vynálezu tedy je poskytnout dobře snášený farmaceutický prostředek eletriptanu, nebo jeho frmaceuticky přijatelné soli, vhodný pro orální podání, který uvolňuje eletriptan v pacientově zažívacím traktu, po počáteční prodlevě a/nebo během trvalého časového úseku sigmoidálním způsobem. Jelikož u pacientů, kteří jsou náchylní na recidivu migrény, je výhodnější podávat dostatek eletriptanu jak k léčení počátečního migrénového záchvatu tak k prevenci recidivy migrény, je dále úkolem vynálezu poskytnou farmaceutický prostředek s dvojím uvolňováním eletriptanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, obsahující jak řízené uvolňování sigmoidálním způsobem, tak formy s okamžitým uvolňováním drogy.

K dosažení orální formulace drogy s řízeným uvolňováním, schopné dosahovat sigmoidálního uvolňování, sestávající z jádra drogy povlečeného vodou nerozpustnou polymerní membránou, musí mít zvolená droga určité vlastnosti. Zejména musejí být její rozpustnost ve vodě a charakteristiky rozpouštění takové, aby se přiměřeně rozpouštěla na rozhraní membrána-droga a prostupovala vhodnou rychlostí membránou, když je formulace hydratována v pacientově zažívacím traktu, což jsou vlastnosti, které lze velmi obtížně, pokud vůbec předpovídat nebo stanovit v izolaci- Idiosynkratické vlastnosti různých drog a forem jejich individuálních solí bránilo obecné použitelnosti takové technologie a znemožňovalo předpovědět, zda daná droga v dané formě může nebo nemůže být uvolňována sigmoi dálně řízeným způsobem. V každém případě se má zato, že použitelnost takové technologie řízeného uvolňování může být omezena na určité vodou silně rozpustné drogy, jako je diltiazemhydrochlorid (Journal of Controlled Release 44, str. 263 až 270, 1997).

• ·

Ukázalo se, že některé soli eletriptanu mají vlastnosti, pro které jsou obzvláště výhodné jako drogové substance. Jako takové se uvádějí hydrobromidová sůl, která má nízkou rozpustnost ve vodě (4 mg/ml při teplotě 20 C) podobnou volné zásadě eletriptanu (2,5 mg/ml při teplotě 20 O a hemisulfátová sůl, která má vysokou rozpustnost ve vodě 0200 mg/ml při teplotě 20 C) . Je tedy žádoucí, poskytnout formulaci s řízeným uvolňováním, schopnou dosáhnout sigmoidálního způsobu uvolňování drogy a vhodnou pro orální podání, která je rovněž vhodná pro uvolňování jakékoli formy eletriptanu, nezávisle na rozpustnosti. S překvapením se nyní s výhodou zjistilo, že je-li eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl formulována jako jádro drogy, povlečené určitou ve vodě nerozpustnou polymerní membránou, je taková formulace schopna vykazovat sigmoidální model způsob řízeného uvolňování drogy, je-li podávána orálně, navzdory nepředvídatelnosti takové technologie a proměnlivé, někdy nízké rozpustnosti různých forem solí.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek ve formě částic vhodný pro orální podání, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jádro obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž je jádro povlečeno ve vodě nerozpustným permeabilním povlakem zahrnujícím jeden nebo několik akrylových kopolymerů obsahujících trimethylamoniumethylakrylátové skupiny, přičemž je prostředek schopný dosahovat dosahovat sigmoidální řízené uvo1ňován í drogy.

Označení řízené uvolňování drogy znamená řízení rychlosti rozpouštění drogy v tělní tekutině (například v zažívacím traktu) tak, že je pomalejší než vnitřní rychlost rozpouštění drogy v takovém prostředí. Jinak nebo přídavně může znamenat zpožděné uvolňování drogy. Ve všech těchto případech je takové řízené uvolňování dáno povahou formulace drogy. Tento • · ·

účinek se projevuje tím, že droga je uvolňována do roztoku během delší časové prodlevy než jaké by se dosáhlo, kdyby byla droga podána bez řízení jeho modelu uvolňování a/nebo po počáteční prodlevě. Model řízeného uvolňování drogy dosahovaný touto formulací je znám jako sigmoidální, což je profil uvolňování, vykazující Ca) případnou prodlevu od podání drogy, během níž se neuvolní žádná droga nebo jen její malá část (například méně než hmotnostně 5 %), následovanou druhou fází Cb), ve které se rychlost uvolňování zvyšuje, načež se Cc) rychlost uvolňování blíží nule, kdy množství drogy ve forulaci je spotřebováno. K přechodu fáze Cb) do fáze Cc) dochází obvykle, když alespoň hmotnostně 50 % drogy bylo uvolněno. Specifické příklady profilů sigmoidálního řízeného uvolňování drogy jsou uvedeny v příkladu 6, stati Příklady provedení vynálezu. Jiné obrazce sigmoidálního řízeného uvolňování drogy jsou znázorněny na obr. 1.

Vynález se dále týká částicového shora uvedeného prostředku pro použití jako léčivo, zvláště pro léčení nemoci, pro kterou je Ca) indikován agonist receptoru 5-HTibxid, Cb) léčení migrény nebo Cc) prevenci recidivy migrény.

Vynález se týká použití shora definovaného částicového prostředku k výrobě léčiv pro léčení nemoci, pro kterou je Ca) indikován agonist receptoru 5-HTibxid, Cb) léčení migrény nebo C c) prevenc i rec i d i vy m i grény.

Vynález se dále týká způsobu Ca) léčení nemoci, pro kterou je indikován agonist receptoru 5-HTibxid, Cb) léčení migrény nebo Cc) prevenci recidivy migrény u savců, včetně lidí, spočívající v podávání těmto savcům účinné množství shora definovaného peostředku.

Jakožto farmaceuticky přijatelné soli eletriptanu se uvádějí jeho adiční soli s kyselinami. Vhodné adiční soli s kyšelinámi se připravují za použití kyselin, které vytvářejí netolické soli, například hydrochlorid, hydrohromid, hydrojodid, sulfát, hemisulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, paratoluensulfonát a pamoát.

Výhodnými adičními solemi eletriptanu s kyselinou pro použití podle vynálezu jsou hydrohromid a hemisulfát.

Přehled výhodných solí popsal Berge a kol. (J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977).

Farmaceuticky přijatelné adiční soli eletriptanu s kyselinami se připraví snadno smísením roztoků eletriptanu a žádané kyseliny- Sůl se může vysrážet z roztoku a shromáždí se filtrací nebo se získá odpařením rozpouštědla.

Vynález zahrnuje také polymorfy a solváty (včetně hydrátů) eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Jádro částicového prostředku, které s výhodou neobsahuje organickou kyselinu, se může vytvořit několika způsoby. Například v jednom provedení, se eletrlptan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl případně kombinuje s farmaceuticky přijatelným protlačovacím pomocným prostředkem (jako jsou například mikrokrystalická celulóza, mikrokrystalický kolagen, amylóza, předželatinovaný škrob, bentonit, nebo farmaceuticky přijatelná hlinka, jako je kaolin), s pojivý (jako jsou například polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát, hydroxypropyImethylcelulóza nebo natřiumkarboxymethylcelulóza) nebo s ředidly (jako jsou například laktóza nebo sacharóza) a tvaruje se do částic vhodných k povlečení (například protlačovací sféronizací, přímou peletizací/granulací s vysokým nebo s nízkým smykem, granulací ve vznosu, nebo želatinací taveniny suAA AAAA šením ve spreji) k vytvoření jádra drogy. V jiném provedení se eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, popřípadě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným pojivém (jako jsou například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, akácie, natriumkarboxymethylcelulóza, dextrinem, ethylcelulóza, želatina, glukóza, guarová klovatina, hydroxyethylcelulóza, raethylcelulóza, polymethakrylát, polyvinylpyrrolidon, předželatinovaný škrob, alginát sodným nebo zein), vrství na povrch farmaceuticky přijatelného zárodku, zpravidla částice (například kulového tvaru) sacharózy, škrobu, mikrokrystalické celulózy nebo jejich kombinace k vytvoření jádra drogy. Toto pokrývání vrstvou se může provádět v roztoku (ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo směs vody a ethanolu) nebo ukládáním prášku. Výhodné provedení závisí na příslušné formě použité drogy- Například u drog, které mají přiměřenou rozpustnost ve vhodných rozpouštědlech, jako je hemisulfát eletriptanu, může se dát přednost ukládání roztoku drogy na farmaceuticky přijatelný zárodek.

Takovým farmaceuticky přijatelným zárodkem je s výhodou odlišného složení (non-pareil) kulička cukru/škrobu o průměru v rozmezí 1000 až 850 μη, 710 až 600 pm, 500 až 425 pm nebo Celsphere CP-507 kulička mikrokrystalického škrobu a nejčastěji kulička cukru/škrobu o průměru 710 až 600 pm.

Obvykle mívá jádro šířku nebo průměr v rozmezí 0,2 až 2 mm, s výhodou 0,5 až 1,4 mm. Množství eletriptanu, obsaženého v jádru, je obvykle hmotnostně 10 až 90 s výhodou 20 až 60 nejvýhodněji 40 až 60 %.

K zajištění hladkého povrchu jádra, k zabránění abraze jádra během následujících stupňů výroby, nebo k zabránění difúze eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z jádra během výroby nebo skladování prostředku, vkládá se s výhodou mezi jádro a vodou nerozpustný prmeabilní povlak • · · · · · • ·

přídavná ochranná vrstva. zpravidla tvořená polyívinylalkoholem), jiným hydrofilním polymerem nebo jejich směsí. Ochrannou vrstvu tvoří s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza. Ochranná vrstva obnáší hmotnostně 1 až 10 s výhodou 1 až 3 %.

Jádro může také případně obsahovat antioxidant, například kyselinu askorbovou nebo citrónovou.

Výrazem vodou nerozpustný permeabilní povlak se míní povlak, který je odolný odbourání ve vodném prostředí, se kterým se setkává v zažívacím traktu po dobu nejméně 24 hodin, avšak který je propustný pro eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, je-li ve styku s vodným prostředím tak, že dovoluje průchod rozpuštěné drogy povlakem. Rychlost uvolňování drogy se mění v závislosti na tlouštce povlaku, která je obvykle v rozmezí 10 až 100 μια, s výhodou 20 až 50 nebo 40 až 80 pm.

Akrylové kopolymery, obsahující trimethylamoniummethy1 methakrylátové skupiny začleněné do vodou nerozpustného, permeabilního povlaku, jsou s výhodou voleny ze souboru zahrnujícího kopolymery Eutragitu RL™ a Eutragitu RS™ (obchodní produkty společnosti Rohm Pharma GmbH>. Kopolymery obsahují chloridové protijonty, kterými jsou s výhodou protijonty podle vynálezu. Přednost se dává hlavně hmotnostnímu poměru 95=5 Eutragitu RS™ ku Eutragitu RL™.

Vodou nerozpustný permeabilní povlak může obsahovat jednu nebo několik přídavných látek jiných než je akrylátový kopolymer obsahující tri met-hy lamoniummethy lmethakry látové skupiny, jako je změkčovadlo (jako je například acetylovaný monoglycerid, tri ethyl citrát, acety ltriet-hylcitrát, tributy lei trát, acety1tributyleitrát, jiný citrátový ester, dibuty1ftalát, diethylftalát, jiný ftalátový ester, diethylsebakát, dibutylsebakát, diethylfumarát, diethylsukcinát, polyethylenglykol, • · · · · • · · · · • ·· · ·· *· glycerol, sezamový olej, lanolinalkohol, nebo triacetin), činidlo proti ulpívání (jako je například mastek, stearát vápenatý, koloidní oxid křemičitý, glycerin, stearát hořečnatý, minerální olej, polyethy1englýko1, stearát zinečnatý, stearát hlinitý nebo monostearátglycerol), smáčedlo (jako je například natriumlaurylsulf át, stearylalkohol, akácii, benzalkoniumchlorid, cetomakrogolový emulgační vosk, cetostearylalkohol, cetylalkohol, cholesterol, diethanolamin, stearát sodný, glycerolmonostearát, hydroxypropylcelulózu, lanolinalkohol, triethanolamin, lecitin, poloxamer, polyoxyethyléna1kylether, sorbitanester, stearylalkohol nebo simethicone) nebo ve vodě nerozpustný polymer’ (jako je například ethylcelulóza, acetát celulózy, nebo polymethakrylátový kopolymer). Případně použitým změkčovadlem je triethyleitrát, výhodným činidlem proti ulpívání je mastek a výhodným sraáčedlem je natriuralaurylsulfát. Množství použitého změkčovadla je s výhodou v rozmezí hmotnostně 0 až 30 s výhodou přibližně 20 % se zřetelem na použitý akrylový kopolymer. Množství použitého činidla proti ulpívání je s výhodou v rozmezí hmotnostně 0 až 150 % se zřetelem na množstvím použitého akrylového kopolymeru a je nejvýhodněji 50 až 100 %- Množství použitého smáčedla je s výhodou v rozmezí hmotnostně 0 až 5 % se zřetelem na množstvím použitého akrylového kopolymeru.

Cásticový prostředek může být případně dále povlečen hydrofilním polymerem k zajištění hladkého povrchu, aby se zabránilo abrazi během pozdějších stupňů výroby nebo vybarvení kuliček- Další povlak sestává obvykle z hydroxypropylmethylcelulózy, z hydroxypropylcelulózy, z póly(vinylalkoholu) nebo z jakékoli jejich kombinace a může obsahovat také barvivo nebo pigment. Takový další povlak tvoří s výhodou hydroxypropylmethylcelulóza. Na tento popřípadě použitý další povlak připadá obvykle hmotnostně 1 až 10 %, s výhodou 1 až 3 % se zřetelem na konečný produkt.

·· ····

• · · • · · · • · · · ·· ·*

Výhodný profil sigmoidálního uvolňování drogy podle vynálezu může být. definován následujícími stupni, které udávají množství drogy uvolněné do fosfátového pufru s hodnotou pH 7,5 (European Pharmacopeia for preparation), obsahujícího chlorid sodný v koncentraci 0,1 mol/1. Profily rozpouštění se měří za použití bubnového přístroje typu 1 Cbaskets) podle o

USP XXIV, při otáčkách 100 za minutu a při teplotě 37 C.

Množství uvolněné drogy Čas Cv hmotnostních %) Cv hodinách

5	1,5	až	12
50	5,0	až	15
80	6,5	až	20

Vnález se také týká dále farmaceutického prostředku schopného uvolňovat eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl se sigmoidálním piOfilem řízeného uvolňování do vodného roztoku pufrovaného při hodnotě pH 7,5, přičemž Ca) hmotnostně 5 % drogy je uvolněno v čase od 1,5 do 12 hodin po přidání do vodného roztoku, Cb) hmotnostně 50 % drogy je uvolněno v době 5 až 15 hodin následující po přísadě do vodného roztoku a Cc) hmotnostně 80 % drogy je uvolněno v době 6,5 až 20 hodin následující po přísadě do vodného roztoku.

Takový částicový prostředek k dosažení sigmoidálního modelu řízeného uvolňování drogy, jak shora popsáno, může být zkombinován s prostředkem drogy, který dosahuje okamžité uvolnění k zajištění dvojí uvolňovací formulace. Celkové uvolnění drogy z takové formulace dvojího uvolňování v zažívacím traktu je pak charakterizováno Ca) rychlým uvolněním drogy při podání dávkovači formy, která rychle dosáhne vrcholu a pak klesne zpět na téměř nulu Cb) případná prodleva během níž se neuvolňuje žádná droga nebo jen velmi málo drogy Cc) fáze při které ·· ···· rychlost uvolňování opět vzroste a Cd) fáze při které rychlost uvolňování klesne k nule když množství drogy ve formulaci je spotřebováno. Fáze Ca) může být přičítána okamžitému uvolňování prostředku a fáze Cb) až Cd) sigmoidálnímu řízenému uvolňování prostředku. Taková dvojí formulace uvolňování je obzvlášť užitečná při léčení pacienta, jak při migréně, tak při prevenci recidivy migrény jedinou dávkou drogy.

Vynález se také týká formulace s dvojím uvolňováním, která zahrnuje sigmoidální řízené uvolňování částicového prostředku eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak shora definováno, v kombinaci s prostředkem s okamžitým uvolňováním eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se dále týká použití formulace s dvojím uvolňováním, jak shora definováno, ve výrobě léčiva k léčení migrény nebo prevence recidivy migrény.

Vynález se dále týká formulace s dvojím uvolňováním, jak shora definováno, k použití při léčení migrény a prevence reci d i vy m i gr ény.

Dále se vynález týká způsobu léčení migrény a prevence recidivy migrény u savců včetně lidí spočívajícího v podávání takovým savcům účinného množství formulace s dvojím uvolňováním jak shora definováno.

Prostředkem, který by dosáhl okamžitějšího uvolnění eletriptanu je jádro shora popsaného částicového prostředku, tedy bez vodou nerozpustného permeabiIního povlaku, ppopřípadě obsahující rozpadavé činidlo, jako je zesítěná natřiumkarboxymethy1ce1u1óza.

Různé částicové prostředky podle vynálezu se mohou také navzájem směšovat k získání formulace s profilem uvolňování • · · · komposit.u, který může být v některých případech nulového řádu.

Částicový prostředek podle vynálezu se může podávat samotný nebo ve směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, rozpouštědlem nebo nosičem, voleným se zřetelem na záměrnou cestu podání a na standardní farmaceutickou praxi.

Vynález se tedy týká také farmaceutické formulace zahrnující částicový prostředek podle vynálezu a jeden nebo několik farmaceutických excipientů, ředidel nebo nosičů.

Částicvá formulace se podává s výhodou orálně ve formě tablet, kapslí nebo ovulí, které mohou obsahovat ochucovací nebo barvicí činidla.

Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystal ická celulóza, laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dibázický kalciumfosfát, a glycin, desintegranty, jako je škrob, (s výhodou kukuřičný, bramborový nebo tapiokový), sodný škrobový glykolát, sodnou kroskarmelózu a některé komplexní silikáty a pojivá granulátů, jako je polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethyleelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho mohou být začleněna mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.

Takové kapsle mohou být z tvrdé nebo měkké želatiny nebo z hydroxypropylmethy1celulózy a mohou obsahovat excipienty, jako je laktóza, škrob, celulóza, mléčný cukr nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly.

Částicové prostředky podle vynálezu se nejvýhodněji podávají ve tvrdých želatinových kapslích.

Denní dávka eletriptanu nebo jeho farmaceuticky při. jatel ····

né soli je obvykle v rozmezí 1 až 4 mg/kg (jako jednotlivá dávka nebo jako dělené dávky!.

Tablety nebo kapsle obsahující částicový prostředek podle vynálezu obsahují obvykle 20 až 240 mg eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k podání najednou nebo v několika dávkách podle potřeby. Lékař v každém případě stanoví aktuální dávkování, které je nejvhodnější pro kteréhokoli jednotlivého pacienta. Shora uvedené dávky jsou příklady průměrného případu. Mohou ovšem být individuální okolnosti, kdy jsou opodstatněné nižší dávky a takové jsou rovněž v rozsahu vynálezu .

Částicový prostředek podle vynálezu může být podáván také v kombinaci s prokinetiekým nebo antimetickým činidlem, jako je metoclopramid <například podle světového patentového spisu číslo WO-A 00/25778!.

Je zřejmé, že všechny zde uvedené odkazy na léčení zahrnují kurativní, paliativní a profylatické léčení.

Vynález blíže objasňují připojené diagramy. Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud nen í uvedeno j i nak.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 jsou reprezentativní obrazce sigmoidálního řízeného uvolňování drog. Na ose x je čas v hodinách, na ose y je procento uvolňované drogy.

Na obr. 2 je obrazec sigmoidálního řízeného uvolňování drog dosahovaného pi-ostředkem každého z příkladů 1 a 3. Na ose x je čas v hodinách, na ose y je procento uvolňované drogy. Křivka ·· ·»·· ··· 4· s kosočtverečky je pro prostředek podle příkladu 3, s trojúhelníčky pro prostředek podle příkladu 1.

Na obr. 3 je znázorněn profil uvolňování drogy in vivo prostředku s dvojím uvolňováním podle příkladu 2 nebo 3 (příklad 7). Na ose x je doba po dávce, na ose y je průměrná koncentrace v ng/ml). Cárá s trojúhelníčky platí pro režim A, čára s kolečky platí pro režim B, čára s kosočtverečky platí pro režim C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Částicový prostředek obsahující hydrobromid eletriptanu

Příprava jádra obsahujícího drogu

Připraví se suchá směs smísením 1455,0 g hydrobromidu eletriptanu, 773,0 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH101) a 773,0 laktózy v planetovém mísiči (EG20, Peerles). Přidá se vyčištěná voda (1400 g) k získání vlhké hmoty, která se protlačuje sítem o velikosti ok 1 mm (Nica Extruder E140, Aeromatic Fielder). Extrudáty se zaoblí ve sferoniseru (Caleva Model 15) a suší se 12 hodin v sušárně s ventilátorem při teplotě 40 °C. Extrudáty mají následující přibližnou granulometri i vztaženo na jejich průměr: 8 % menších než 0,71 mm, 89 % o průměru 0,71 až 1,18 mm, 2 % o průměru 1,18 až 1,4 mm, 0,5 % větších než 1,4 mm. Frakce o průměru 0,71 až 1,18 mm se použije v následujícím povlékacím stupni.

Příprava povlékací disperze

Povlékací disperze se připraví takto: Do nádrže vybavené míchadlem se do 20,0 g mastku přidá 331,7 g vyčištěné vody

k získání mastkové disperze. Nato se přidá 8,0 g triethylcitrátu (TEC), následně 126,7 g Eudragitu™ RS30D <s obsahem 30 % pevných látek) a 6,7 g Eudragi tu™ RL30D <s obsahem 30 % pevných látek). Povlékací disperze se důkladně míchá.

Postup povlékání

Jádra obsahující drogu <500 g) se vnesou do povlékacího povlékací jednotky s fluidizovanou vrstvou Wurster <Strea-l, Aeromatic Fielder). Povlékací disperze se aplikuje až do spotřebování. Když je nanesení povlaku ukončeno, suší se produkt za stejných podmínek 5 minut a hodnotí se. Získá se následující rozdělení podle průměru částic: 2,6 % o menším průměru než 0,71 mm, 97,3 % o průměru 0,71 až 1,8 mm, 0,1 % o průměru 1,18 až 1,4 mm, 0 % větších než 1,4 mm. Částice se popráší 28,4 g mastku, aby se neslepovaly při následující povlékací operaci. Částice se vytvrdí v sušárně s ventilátorem 24 hodin při teplotě 40 C k dokončení procesu vytváření membrány a k odstranění přebytku vlhkosti. Přebytek mastku se odstraní proséváním sítem s vhodnou velikostí ok.

Příklad 2

Částicový prostředek obsahující hemisulfát eletriptanu

Připraví se následující částicový prostředek hemisulfátu eletriptanu volený tak, aby měl rychlost uvolňování takovou, že se polovina obsahu drogy uvolní v prvních 12 hodinách po orá1n ím podán í.

Příprava jádra povlečeného drogou

Připraví se roztok drogy přidáním 640 g vyčištěné vody do nádrže opatřené míchadlem. Za intenzivního míchání se v roztoku drogy rozpustí 26,7 g hydroxypropylmethylcelulózy CMethocel • · · · · · · • · · · ···· · ·· · · ····

E5QLV), 2,7 g polyethylenglykolu CPEG 400) a 133,3 g hemisulfátu eletriptanu. V míchání se pokračuje až k dosažení úplného rozpuštění. Nakonec se přidá 426,7 g ethanolu a roztok se dflkladně prouíchá.

Do povlékací jednotky s fluidizovanou vrstvou Vurster (Strea-1, Aeromatic Fielder) se vnesou zárodky odlišného složení <134,8 g, 1000 až 850 μιη [18/20 mesh], Nu-Pareil). Po fluidizaci zárodků odlišného složení se začne nástřik roztoku drogové vrstvy k účinnému povlečení zárodků roztokem drogy. V nástřiku se pokračuje až do spotřebování roztoku drogové vrstvy- Kuličky se suší za stejných podmínek 15 minut. Kuličky mají následující přibližnou granul ometl i i podle svého průměru 9,9 % má průměr menší než 1,18 mm, 70,5 % má průměr 1,18 až

1,4 mm, 14,6 % má průměr 1,4 až 1,7 mm a 5 % má průměr větší než 1,7 mm. Frakce o průměru 1,18 až 1,4 mm se použije v nás 1 edu jícím pov 1 ékac ím s tupil i .

Příprava povlékací disperze

Povlékací disperze se připraví takto: Do nádrže opatřené míchadlem se do 22,5 g mastku přidá 292,5 g vyčištěné vody k získání mastkové disperze. Nato se přidá 9,0 g triethylcitrátu CTEC), následně 142,5 g Eudragitu™ RS30I) Cs obsahem 30 % pevných látek) a 7,5 g Eudragitu™ RL30D Cs obsahem 30 % pevných látek). Povlékací disperze se důkladně míchá.

Postup povlékání

Jádra, obsahující drogu <200 g), se vnesou do filmové povlékací jednotky Vurster CStrea-1, Aeromatic Fielder). Povlékací disperze se aplikuje až do spotřebování. Když je nanesení povlaku ukončeno, suší se produkt za stejných podmínek 5 minut a pak se hodnotí. Získá se následující rozdělení velikosti částic podle jejich průměru: g % má průměr menší než 1,18 mm,

56	% má průměr 1,18	až 1,4 mm, 30 % má	průměr	1,4 až 1,7	mm <3.
6 %	má průměx? větší	než 1,7 mm. Částice	frakce	1,18 až 1	, 4 mm

se popráší 12,5 g mastku, aby se neslepovaly při následující povlékací operaci. Částice se vytvrzují v sušárně s ventilátorem 24 hodin při teplotě 40 C k dokončení procesu vytváření membrány a k odstranění přebytku vlhkosti- Přebytek mastku se odstraní proséváním sítem s vhodnou velikostí ok.

Příklad 3

Částieový prostředek obsahující hemisulfát eletriptanu

Připraví se následující částieový prostředek hemisulfátu eletriptanu volený tak, aby měl rychlost uvolňování takovou, aby se polovina obsahu drogy uvolnila v prvních sedmi hodinách po orálním podání.

Příprava povlékací disperze

Povlékací disperze se připraví takto: Do nádrže opatřené míchadlem se vnese 30,0 g mastku do 390,0 g vyčištěné vody k získání mastkové disperze. Přidá se 12,0 g triethyle itrátu (TEC), následně 190,0 g Eudragitu™ RS30D <s obsahem 30 % pevných látek) a 10,0 g Eudragitu™ RL30D <s obsahem 30 % pevných látek). Povlékací disperze se důkladně míchá.

Postup povlekání

Jádra obsahující drogu <400 g), připravená způsobem podle příkladu 2, se vnesou do filmové povlékací jednotky Wurster <Strea-l, Aeromatic Fielder). Povlékací disperze se aplikuje až do spotřebování. Když je nanesení povlaku ukončeno, suší se produkt za stejných podmínek 5 minut a pak se hodnotí. Částice se popráší 50 g mastku, aby se nelepily při vytvrzování. Částice se vytvrzují v sušárně s ventilátorem 24 hodin při teplo17 • · · · · ··· ···· · ···· · • · · · · · · · · ··· ·· · · · · · · · · · · tě 40 C k dokončení procesu vytváření membrány a k odstranění přebytku vlhkosti. Přebytek mastku se odstraní proséváním sítem s vhodnou velikostí ok.

Příklad 4

Příprava drogou povlečeného jádra

Roztok drogové vrstvy se připraví rozpuštěním hemisulfátu eletriptanu <1017,8 g) ve vyčištěné vodě <1690 g) za míchání. Pak se v roztoku disperguje mastek <203,6 g).

Zárodky odlišného složení <1000 g, 710 až 600 um [25/30 mesh], Nu-Pareil) se dispergují v povlékací jednotce s fluidizovanou vrstvou Vurster <GPCG-1, Glatt). Po fluidizaci zárodků odlišného složení se začne nástřik roztoku drogové vrstvy k účinnému povlečení zárodků roztokem drogy. V nástřiku se pokračuje až do spotřebování roztoku drogové vrstvy. Na zárodky se nastříkne roztok hydroxypropylmethyleelulózy <0padry Orange™ 2 [55,3 g] ) ve vyčištěné vodě <405,4 g). Kuličky se suší za stejných podmínek 5 minut.

Příprava povlékací disperze

Povlékací disperze se připraví takto: Do nádrže opatřené míchadlem se vnese 182,8 g mastku do 1216 g vyčištěné vody k získání mastkové disperze. Přidá se 73,2 g triethylcitrátu <TEC), 1157,7 g Eudragitu™ RS30D <s obsahem 30 % pevných látek) a 60,9 g Eudragitu™ RL30D <s obsahem 30 % pevných látek). Povlékací disperze se důkladně míchá.

Postup povlékání

Jádra obsahující drogu <1000 g) se vnesou do filmové povlékací jednotky Vurster <GPCG-1, Glatt). Povlékací disperze

se aplikuje až do spotřebování. Pak se na zárodky nestříkne roztok hydroxypropylmethylcelulózy [Opadry Blue™ 2 <40 g)l ve vyčištěné vodě <293 g). Když je nanášení povlaku ukončeno, produkt se suší 5 minut za stejných podmínek a pak se hodnotí. Získají se částice o průměru 1,0 až 1,18 mm. Částice se vytvrzují v sušárně opatřené ventilátorem 24 hodin při teplotě 40 o

C k ukončení procesu vytvoření membrány a k odstranění nadbytečné vlhkosti.

Příklad 5

Okamžité uvolňování prostředku hernísulfátu eletriptanu

Připraví se roztok drogového povlaku vnesením 640 g vyčištěné; vody do nádrže opatřené míchadlem- Za intensivního míchání se v ní rozpustí 26,7 g hydroxypropylmethylcelulózy CMethocel E50LV), 2,7 g polyethylenglykolu CPEG 400) a 133,3 g hemisulfátu eletriptanu. V míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění. Nakonec se přidá 426,7 g ethanolu a roztok se důkladně míchá.

Zárodky odlišného složení <134,8 g, 1000 až 850 pm [18/20 mesh], Nu-Pareil) se vnesou do povlékací jednotky s fluidizovanou vrstvou Vurster CStrea-1, fleromatic Fielder). Po fluidizaci zárodků odlišného složení se začne nástřik roztoku drogové vrstvy k účinnému povlečení zárodků roztokem drogy. V nástřiku se pokračuje až do spotřebování roztoku drogové vrstvy. Kuličky se suší za stejných podmínek 15 minut. Získá se následující rozdělení podle průměru částic; 9,9 % má průměr menší než 1,18 mm, 70,5 % má průměr 1,18 až 1,4 mm, 14,6 % má průměr

1,4 až 1,7 mm a 5 % má průměr’ větší než 1,7 mm. Frakce 1,18 až

1,4 mm se uchová k použití.

• ·· ·

Příklad 6

Stanovení profilů in vitro uvolňování drogy podle příkladů 1 a 3

Sigmoidální řízené uvolňování drogy je objasněno na obr. 2, kde je vynesena rychlost uvolňování hydrobromidu eletriptanu a hemisulfátu eletriptanu z oddělených částieovýeh prostředků podle vynálezu ve vodě pufrované na hodnotu pH 7,5 (European Pharmacopeia) obsahující 0,1 mol/1 chloridu sodného. Použitými částicovými prostředky jsou dvě formulace popsané v příkladu 1 a 3. Použije se disoluční jednotky typu 1 s košio ky podle USP XXIV při otáčkých 10/min a při teplotě 37 C.

U prostředku podle příkladu 1 byla prodleva do uvolnění 5 % drogy přibližně 2,5 hodiny, 50 % drogy se uvolnilo za 5,75 hodin a 95 % drogy bylo uvolněno za přibližně 10 hodin. V příkladu 3 byla prodleva do uvolnění 5 % drogy přibližně 3,5 hodiny, 50 % drogy se uvolnilo za 6,5 hodin a 95 % drogy se uvolnilo za přibližně 14,5 hodin.

Příklad 7

Profily uvolňování in vivo drogy formulace s dvojím uvolňováním v případě prostředků podle příkladu 2 nebo 3 a formulace s okamžitým uvolňováním podle příkladu 5

Dvanáct zdravých dobrovolníků (6 mužů a 6 žen) dostávalo na lačno hemisulfát eletriptanu podle následujících tří režimů A až C.

Dávka hemisulfátu eletriptanu Dávka hemisulfátu eletriptanu podaná formulací s okamžitým podaná formulací se sisrnoidáluvolněním Cpříklad 5) ním uvolněním

A 40 mg B 40 mg C 40 mg mg Cpříklad 2) 40 mg Cpříklad 3) • · • · ·

Droga se podávala ve formě tvrdých želatinových kapslí (velikosti 1). V režimu A byla kapsle plněna 100 mg formulace podle příkladu 5, v režimu B byla kapsle plněna 100 mg formulace podle příkladu 5 a 138 mg prostředku podle příkladu 2, v režimu C byla kapsle plněna 100 mg formulace podle příkladu 5 a 125 mg prostředku podle příkladu 3.

Dobrovolníci tak dostali bezprostředně se uvolňující hemisulfát eletriptanu (40 mg) v režimu A a formulaci s dvojím uvolňováním obsahující formulaci s okamžitým uvolňováním hemisulfátu eletriptanu (40 mg) a sigmoidálně uvolňující formulaci hemisulfátu eletriptanu (40 mg) v režimech B a C. Režimy byly časově odděleny, takže uplynulo nejméně sedm dní mezi podáváním drogy. Vzorky krve se shromáždily v dobách prodlev 48 hodin po podání v každém případě a vzorky se analyzovaly na eletriptan. Výsledky jsou na obr. 3, kde je vynesena střední koncentrace elektriptanu v plasmě 12 dobrovolníků v závislosti na čase od podání drogy.

Formulace hemisulfátu eletriptanu s dvojím uvolňováním vykázaly všechny střední koncentraci v plasmě větší než 10 ng/ml 20 hodin po podání, zatímco poskytly střední vrcholovou koncentraci v plasmě menší než 100 ng/ml v prvních 10 hodinách po podán í.

Průmyslová využitelnost

Částice pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podání se sigmoidálním řízeným uvolňování drogy zvláště pro ošetřování migrény a k prevenci recidivy migrény.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY • ·· ·

1. Farmaceutický prostředek ve formě částic vhodný pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje jádro obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž je jádro povlečeno ve vodě nerozpustným permeabilním povlakem zahrnujícím jeden nebo několik akrylových kopolymerfl obsahujících trimethylamoniumethylakrylátová skupiny, přičemž je prostředek schopný dosahovat sigmoidální řízené uvolňování drogy.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro obsahuje eletriptanhydrobromid.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro obsahuje eletriptanhemlsulfát.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že je jádro tvořeno částicemi eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě alespoň jedním Činidlem ze souboru zahrnujícího přísadu usnadňující vytlačování, pojidla a ředidla.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vyznačující se t í m, že je jádro tvořeno vrstvou eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě pojidlem na povrchu jádra.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 5, vyznačující se t í m, že jádro má průměr v rozmezí 0,2 až 2 mm.
7.

Farmaceutický prostředek podle nároku 6, v y z n a č u• · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·· · 9 9

9 9 · · 9 9 9 • ••9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9999

999 99 999 999 99 99 jící se tím, že jádro má průměr v rozmezí 0,5 až

1,4 mm 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že jádro obsahuje hmotnostně 10 až 90 % eletrxptanu.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jádro obsahuje hmotnostně 40 až 60 % eletriptanu.

I. 0. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jádro zahrnuje eletriptanhydrobromid, mikrokrystalickou celulózu a laktózu.

II. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že jádro zahrnuje eletriptanhem i s u1f át, hydroxypropylmethy1ce1u1ózu, polyethy1englýko1 a částice odlišného složení.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, 3 nebo 5 až 9, vyznačující se t í m, že jádro zahrnuje eletriptanhemisulfát, mastek a non-pareíl částice.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje přídavnou chránící vrstvu mezi jádrem a ve vodě nerozpustným permeabilním povlakem.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n ačující se tím, že přídavná chránící vrstva zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 14, v y zn ač uj íc ís et ím, že akrylový kopolymer nebo • φφ φφ φ φ φ • · φ φ φ · ·

Φ 9 Φ

ΦΦΦ ΦΦ Φ • ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ akrylové kopolymery obsahující trimethy lamon i umethylaki-y látové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího Eudragit RL (obchodní značka) a Eudragit RS (obchodní značka).
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se t í m, že akrylovými kopolymery jsou směs hmotnostně 95=5 Eudragitu RS (obchodní značka): Eudragitu RL (obchodní značka).
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 16, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustný permeabilní povlak má tlouštku v rozmezí 1O až ÍOO mikrometrů.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustný permeabilní povlak má tlouštku v rozmezí 40 až 80 mikrometrů.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 18, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustný permeabilní povlak zahrnuje Eudragit RL (obchodní značka) a Eudragit RS (obchodní značka), mastek a triethylcitrát.
20- Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu jinou farmaceuticky přijatelnou složku a je schopný uvolňovat eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl sigmoidálním profilem řízeného uvolňování do vodného roztoku pufrovaného při hodnotě pH 7,5, přičemž (a) hmotnostně 5 % drogy se uvolní v době od 1,5 do 12 hodin po vnesení do vodného roztoku, (b) hmotnostně 50 % drogy ae uvolní v době 5 až 15 hodin následující po vnesení do vodného roztoku a (c) hmotnostně 80 % drogy se uvolní v době 6,5 až 20 hodin následující po vnesení do vodného roztoku.
21.

Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í • · • fl fl··· • flfl • fl tím, že obsahuje eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu jinou farmaceuticky přijatelnou složku a je schopný uvolňovat alespoň část drogy sigmoidálním profilem řízeného uvolňování při dosahování střední koncentrace eletriptanu v plasmě zdravých dobrovolníků větší než 10 ng/ml v době 20 hodin po podání, přičemž maximální střední koncentrace v plasmě je menší než 100 ng/ml v prvních 10 hodinách po podání.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21, v y~ z n ač u jící se tím, že obsahuje prostředek podle nároku 1 až 19.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 22, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných excipientů, ředidel nebo nosičů.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, v y z na č u j í c í se tím, že je ve formě tvrdé želatinové kapsle.
25. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje prostředek s duálním uvolňováním vykazující sigmoidální řízené uvolňování prostředku podle nároku 1 až 22 v kombinaci s okamžitě uvolňovaným prostředkem eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 22 nebo prostředek podle nároku 23 až 25 pro použití jako léčivo.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 22 nebo prostředek podle nároku 23 až 25 pro použití jako agonist 5-HTibxid receptoru.

• ·· ···· • · · · · * · · · • * · · · • · · · · • *·· ·· ·*
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 22 nebo prostředek podle nároku 23 aš 25 pro použití Ca) pro ošetřování migrény nebo Cb) pro prevenci recidivy migrény.
29. Farmaceutický prostředek s duálním uvolňováním podle nároku 25 pro použití pro ošetřování migrény nebo pro prevenci rec i d i vy mi greny.
30. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 nebo 22 nebo prostředku podle nároku 23 až 25 pro výrobu léčivo pro ošetřování nemoci, pro kterou se indikuje agonist 5-HTib/id receptoru.
31. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 nebo 22 nebo prostředku podle nároku 23 aš 25 pro výrobu léčiva pro použití Ca) pro ošetřování migrény nebo Cb) pro prevenci recidivy migrény.
32. Použití farmaceutického prostředku s duálním uvolňováním podle nároku 25 pro výrobu léčivo pro ošetřování migrény nebo pro prevenci recidivy migrény.
33. Způsob ošetřování nemoci, pro kterou se indikuje agonist 5-HTibzid receptoru v případě savců včetně lidí, vyznačující se tím, že se podává savcům terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1 aš 22 nebo prostředku podle nároku 23 až 25.
34. Způsob Ca) ošetřování migrény nebo Cb) prevence recidivy migrény v případě savců včetně lidí, vyznačuj í c í se tím, že se podává savcům terapeuticky úšinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 22 nebo prostředku podle nároku 23 až 25.
35.

Způsob ošetřování migrény nebo prevence recidivy migAA AAAA • A · AAAA

AAA A A A A AAA

AAA A A reny v případě savců včetně lidí, vyznačující se tím, že se podává savcům terapeuticky úšinné množství farmaceutického prostředku s duálním uvolňováním podle nároku 25.
36. Způsob podávání eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli savcům včetně lidí, vyznačující se tím, že se podává prostředek uvolňující eletriptan do vodného roztoku pufrovaného při hodnotě pH 7,5, přičemž (a) hmotnostně 5 % drogy se uvolní v době od 1,5 do 12 hodin po vnesení do vodného roztoku, (b) hmotnostně 50 % drogy se uvolní v době 5 až 15 hodin následující po vnesení do vodného roztoku a (c) hmotnostně 80 % drogy se uvolní v době 6,5 až 20 hodin následující po vnesení do vodného roztoku.
37. Způsob podávání eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli savcům včetně lidí, vyznačující se tím, že se podává prostředek uvolňující alespoň část drogy sigmoidálním profilem řízeného uvolňování při dosahování střední koncentrace eletriptanu v plasmě zdravých dobrovolníků větší než 10 ng/ml v době 20 hodin po podání, přičemž maximální střední koncentrace v plasmě je menší než 100 ng/ml v prvních 10 hodinách po podání.
38. Způsob podle nároku 36 nebo 37, vyznač u j íc í setím, že se uvolňování dosahuje použitím prostředku podle nároku 1 až 19.
39. Sigmoidální řízené uvolňování farmaceutického prostředku obsahujícího eletriptan nebo jeho farmacetuticky přijatelnou sůl .
40. Způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě částic podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se t. í m, že (a) vytváří se jádro obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (b) jádro se povléká ve vodě

2.7 ·· nerozpustným permeabilním povlakem zahrnujícím jeden nebo několik akrylových kopolymerů obsahujících trimethylamoniumethylakrylátové skupiny.
41. Způsob přípravy farmaceutického prostředku ve formě částic podle nároku 1 nebo 3, vy z načující se tím, že Ca) vytváří se jádro nanesením eletriptanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě farmaceuticky přijatelného pojidla na farmaceuticky přijatelný zárodek a Cb) povléká se jádro ve vodě nerozpustným permeabilním povlakem zahrnujícím jeden nebo několik akrylových kopolymeru obsahujících trimethylamoniumethylakrylátové skupiny.

• · «· ···· • · • · • · · • · · • · · · • · · · ·· ··

1/2

Ýl/