ES2250429T3 - Composicion en particulas de hidrobromuro de eletriptan que muestra un patron sigmoideo de liberacion controlada. - Google Patents
Composicion en particulas de hidrobromuro de eletriptan que muestra un patron sigmoideo de liberacion controlada.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica en forma de partículas, adecuada para la administración por vía oral, que incluye un núcleo que contiene hidrobromuro de eletriptán, estando revestido el núcleo con un revestimiento insoluble en agua, y permeable, consistente en uno o más copolímeros acrílicos que contienen grupos de metacrilato de trimetilamonioetilo y, opcionalmente, uno o más plastificantes, agentes antiadherentes, o agentes humectantes, y siendo dicha composición capaz de conseguir un curso sigmoideo de liberación controlada del fármaco.
Description
Composición en partículas de hidrobromuro de
eletriptán que muestra un patrón sigmoideo de liberación
controlada.
Esta invención se refiere a una composición en
forma de partículas que contiene eletriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es capaz de conseguir un
curso sigmoideo de liberación controlada del fármaco, y a
procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas que
contienen esta composición, y a los usos de esta composición.
El eletriptán,
3-{[1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil}-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
está descrito en el documento
WO-A-92/06973. En el documento
WO-A-96/06842 se describe una sal
preferida de hidrobromuro de eletriptán, y en el documento
WO-A-00/32589 se describe un
monohidrato preferido de sal de hidrobromuro. En el documento
WO-A-99/01135 se describe una
composición farmacéutica que comprende hemisulfato de eletriptán y
cafeína, y en el documento
WO-A-01/00243 se describe un
complejo de eletriptán con una ciclodextrina.
El eletriptán es un agonista de receptor
5-HT_{1B/1D}, y se ha demostrado que es sumamente
eficaz para el tratamiento de la migraña. Más recientemente, en el
documento WO-A-00/06161 se ha
descrito el uso de eletriptán en la prevención de la recurrencia de
la migraña. La recurrencia de la migraña es un estado distinto de la
migraña en sí, y puede ser definido (véase el documento
WO-A-00/06161) como el retorno de un
dolor de cabeza migrañoso moderado o grave en el plazo de 48 horas,
especialmente en el plazo de 24 horas desde la primera
administración de una dosis de medicación.
En algunos casos es útil administrar eletriptán a
un paciente de una manera controlada a lo largo de un período de
tiempo. Por ejemplo, en el tratamiento preventivo de la recurrencia
de la migraña resulta útil conseguir una liberación retardada y/o
sostenida de eletriptán, que ha de proteger al paciente del retorno
de un dolor de cabeza migrañoso moderado o grave dentro de un plazo
de 24 a 48 horas desde la administración inicial de una dosis del
fármaco. De acuerdo con esto, es un objeto de la invención
proporcionar una composición farmacéutica bien tolerada de
eletriptán, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
adecuada para la administración por vía oral, que libere eletriptán
en el tracto gastrointestinal de un paciente, tras un retardo
inicial y/o a lo largo de un período sostenido de tiempo, de una
manera sigmoidea. Puesto que en los pacientes susceptibles a la
recurrencia de la migraña será más conveniente administrar
eletriptán suficiente por un medio que trate un ataque inicial de
migraña y al mismo tiempo prevenga la recurrencia de la migraña,
constituye un objeto adicional de la presente invención proporcionar
una formulación farmacéutica de eletriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con liberación dual, que
contenga una forma del fármaco con liberación controlada de tipo
sigmoideo y una forma del fármaco de liberación inmediata.
Para conseguir una forma de liberación controlada
por vía oral de un fármaco, capaz de conseguir una liberación
sigmoidea, que comprenda un núcleo de fármaco revestido con una
membrana polímera insoluble en agua, el fármaco elegido debe tener
ciertas propiedades. En particular, su solubilidad en agua y sus
características de disolución deben ser tales que se disuelva
adecuadamente en la interfase membrana-fármaco, y al
mismo tiempo pase a un ritmo adecuado a través de la membrana
cuando la formulación se hidrate en el tracto gastrointestinal,
propiedades que son extremadamente difíciles de predecir o
determinar, si no imposibles, aisladamente. Las propiedades
idiosincráticas de los diferentes fármacos y sus formas salinas
individuales han impedido la aplicabilidad general de esta
tecnología y han hecho imposible predecir si un fármaco dado, en una
forma dada, puede ser suministrado en una manera sigmoidea de
liberación controlada. En cualquier caso, se cree que la utilidad
de esta tecnología de liberación controlada puede quedar
restringida a ciertos fármacos muy solubles en agua tales como
hidrocloruro de diltiazem (véase Journal of Controlled
Release, 1997, 44, 263-270). El documento
US-A-5 112 621 describe una
formulación de diltiazem en la cual un núcleo del fármaco es
revestido con una mezcla que comprende etilcelulosa y una resina
acrílica.
Se han identificado varias sales de eletriptán
que poseen propiedades que las hacen particularmente adecuadas para
el desarrollo como sustancias medicamentosas. Estas sales incluyen
la sal de hidrobromuro, que tiene una baja solubilidad en agua (4
mg/ml a 20ºC), similar a la del eletriptán base libre (2,5 mg/ml a
20ºC), y la sal de hemisulfato, que tiene una elevada solubilidad
en agua (>200 mg/ml a 20ºC). Por tanto, resulta deseable
proporcionar una formulación de liberación controlada capaz de
conseguir un curso sigmoideo de liberación de fármaco, y adecuada
para la administración por vía oral, que sea igualmente útil para
el suministro de cualquier forma de eletriptán, con independencia
de su solubilidad. Se ha hallado ahora, de manera inesperada y
ventajosa, que cuando se formula eletriptán o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como un núcleo de fármaco, y
se reviste con una determinada membrana polímera insoluble en agua,
esta formulación es capaz de conseguir un curso sigmoideo de
liberación controlada del fármaco cuando es administrada por vía
oral, a pesar de la impredecibilidad de tal tecnología y de la
solubilidad variable, y a veces baja, de las diferentes formas
salinas.
De acuerdo con esto, la invención proporciona una
composición farmacéutica en forma de partículas, adecuada para la
administración por vía oral, que incluye un núcleo que contiene
hidrobromuro de eletriptán, estando revestido el núcleo con un
revestimiento insoluble en agua, y permeable, consistente en uno o
más copolímeros acrílicos que contienen grupos de metacrilato de
trimetilamonioetilo y, opcionalmente, uno o más plastificantes,
agentes anti-adherentes o agentes humectantes, y
siendo dicha composición capaz de conseguir un curso sigmoideo de
liberación controlada del fármaco.
La expresión "liberación controlada del
fármaco" significa el control de la velocidad de disolución del
fármaco en un fluido corporal (por ejemplo en el tracto
gastrointestinal), de manera tal que es menor que la velocidad
intrínseca de disolución del fármaco en un medio semejante. La
expresión puede significar de manera alternativa o adicional una
liberación retardada del fármaco. En ambos casos, dicha liberación
controlada está originada por la naturaleza de la formulación del
fármaco. Este efecto da como resultado que el fármaco es liberado
hacia la solución a lo largo de un período más prolongado de lo que
se conseguiría si se administrase el fármaco sin control de su modo
de liberación y/o tras un retraso inicial. El curso de liberación
controlada de fármaco conseguido mediante la presente formulación
se conoce como curso sigmoideo, es decir, el perfil de liberación
presenta (a) un intervalo de tiempo opcional desde la administración
durante el cual no se libera fármaco, o bien se libera muy poco
fármaco (por ejemplo menos de 5% en peso), seguido por (b) una fase
en la cual aumenta el ritmo de liberación del fármaco, seguida por
(c) una fase en la cual el ritmo de liberación del fármaco disminuye
hacia cero a medida que se agota la cantidad de fármaco presente en
la formulación. El cambio de la fase (b) a la fase (c) se produce
usualmente cuando se ha liberado al menos 50% en peso del fármaco.
En el Ejemplo 6 se ofrecen ejemplos específicos de perfiles
sigmoideos de liberación controlada de fármaco, para Ejemplos de la
presente invención. En la Figura 1 se ilustran otros cursos
sigmoideos de liberación controlada de un fármaco.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
una composición en forma de partículas, tal como ha sido definida
antes, para ser usada como medicamento, especialmente en (a) el
tratamiento de una enfermedad para la cual está indicado un
agonista de receptor 5-HT_{1B/1D}, (b) el
tratamiento de la migraña, o (c) la prevención de la recurrencia de
la migraña.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de una composición en forma de partículas, tal como ha sido
definida antes, en la fabricación de un medicamento para (a) el
tratamiento de la migraña, o (b) la prevención de la recurrencia de
la migraña.
Una sal de eletriptán por adición de ácido
bromhídrico, farmacéuticamente aceptable, puede ser preparada
fácilmente mezclando juntas soluciones de eletriptán y de ácido
bromhídrico. La sal puede precipitar de la solución y puede ser
recogida mediante filtración, o bien puede ser recuperada por
evaporación del disolvente.
También están incluidos dentro del alcance de la
presente invención polimorfos y solvatos (inclusive hidratos) de
hidrobromuro de eletriptán.
El núcleo de la composición en forma de
partículas, que preferentemente no contiene un ácido orgánico,
puede ser constituido de varias maneras. Por ejemplo, en una
realización, se combina opcionalmente hidrobromuro de eletriptán,
con uno o más coadyuvantes de extrusión farmacéuticamente
aceptables (por ejemplo una celulosa microcristalina, un colágeno
microcristalino, una amilosa, almidón pregelatinizado, bentonita o
una arcilla farmacéuticamente aceptable tal como caolín), uno o más
aglutinantes (por ejemplo una polivinilpirrolidona, un copolímero
de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una
hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica) o uno o
más diluyentes (por ejemplo lactosa, manitol o sacarosa), y se
conforma en partículas adecuadas para el revestimiento (por ejemplo
mediante extrusión y esferonización, peletización
directa/granulación con elevado o reducido esfuerzo cortante,
granulación en lecho fluidizado, o secado por
pulverización/aglomeración en estado fundido) para formar el núcleo
de fármaco. En otra realización, se dispone hidrobromuro de
eletriptán, opcionalmente en combinación con un aglutinante
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo una
hidroxipropilmetilcelulosa, una hidroxipropilcelulosa, goma laca,
carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina,
glucosa, goma guar, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, un
polimetacrilato, una polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado,
alginato de sodio, o zeína) como una capa sobre la superficie de
una semilla farmacéuticamente aceptable, de manera típica una
partícula (por ejemplo una esfera) de sacarosa, almidón, celulosa
microcristalina o cualquier combinación de los mismos, para formar
el núcleo de fármaco. Esta aplicación de capa puede realizarse
mediante aplicación de capa en solución (en un disolvente adecuado
tal como agua o una mezcla de agua y etanol) o mediante aplicación
de capa en polvo. La realización preferida dependerá de la forma
particular de fármaco que se utilice. Por ejemplo, con fármacos que
posean una solubilidad adecuada en disolventes apropiados, tales
como el hemisulfato de eletriptán, puede ser preferido aplicar como
capa una solución del fármaco sobre una semilla farmacéuticamente
aceptable.
Esta semilla farmacéuticamente aceptable es
preferentemente una esfera de azúcar/almidón
"non-pareil" de 18-20 mallas,
25-30 mallas o 35-40 mallas, o bien
una esfera de almidón microcristalino Celphere
CP-507, y muy preferentemente es una esfera de
azúcar/almidón "non-pareil" de
25-30 mallas.
El núcleo tiene típicamente una anchura o
diámetro de 0,2 a 2 mm, preferentemente de 0,5 a 1,4 mm. La
cantidad de eletriptán presente en el núcleo se situará típicamente
en 10 a 90 en peso, preferentemente 20 a 60% en peso, muy
preferentemente 40 a 60% en peso.
Para proporcionar una superficie lisa en el
núcleo, a fin de evitar la atrición del núcleo durante las fases
posteriores de la fabricación, o bien para evitar la difusión de
eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hacia
fuera del núcleo durante la fabricación o almacenamiento de la
composición, preferentemente se inserta entre el núcleo y el
revestimiento permeable insoluble en agua, una capa protectora
adicional, compuesta típicamente por una hidroxipropilmetilcelulosa,
una hidroxipropilcelulosa, un poli(alcohol vinílico), otro
polímero hidrófilo, o cualquier mezcla de los mismos. La capa
protectora comprende preferentemente una hidroxipropilmetilcelulosa.
De manera típica, los niveles de revestimiento protector variarán
de 1 a 10% en peso, preferentemente 1 a 3% en peso.
El núcleo puede comprender también, de manera
opcional, un antioxidante, por ejemplo ácido ascórbico o ácido
cítrico.
La expresión "revestimiento permeable insoluble
en agua" empleada en la definición de la composición en forma de
partículas que se ha dado más arriba, significa un revestimiento
que es resistente a la degradación durante al menos 24 horas en las
condiciones acuosas que se encuentran en el tracto gastrointestinal,
pero que es permeable a eletriptán o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo cuando está en contacto con un medio acuoso, de
manera tal que permite el paso de fármaco disuelto, a través del
revestimiento. La velocidad de liberación del fármaco variará con el
espesor de revestimiento, que mide típicamente de 10 a 100
micrómetros, con preferencia de 20 a 50 micrómetros o de 40 a 80
micrómetros.
El o los copolímeros acrílicos que contienen
grupos de metacrilato de trimetil-amonioetilo
incluidos en el revestimiento permeable insoluble en agua, está o
están seleccionados preferentemente de los copolímeros Eudragit RL
(marca comercial) y Eudragit RS (marca comercial) fabricados por
Röhm Pharma GmbH. Estos copolímeros contienen contraiones de
cloruro, que son contraiones preferidos para la presente invención.
Se prefiere particularmente una proporción de aproximadamente 95:5
en peso de Eudragit RS (marca comercial):Eudragit RL (marca
comercial).
El revestimiento permeable insoluble en agua
puede incluir una o más sustancias adicionales distintas de un
copolímero acrílico que contiene grupos de metacrilato de
trimetilamonioetilo, tales como un plastificante (por ejemplo un
monoglicérido acetilado, citrato de trietilo, acetilcitrato de
trietilo, citrato de tributilo, acetilcitrato de tributilo, otros
ésteres de citrato, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, otros
ésteres de ftalato, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
fumarato de dietilo, succinato de dietilo, un polietilenglicol,
glicerol, aceite de sésamo, un alcohol de lanolina o triacetina), un
agente anti-adherente (por ejemplo talco, estearato
de calcio, dióxido de silicio coloidal, glicerina, estearato de
magnesio, aceite mineral, un polietilenglicol, estearato de zinc,
estearato de aluminio o monoestearato de glicerol), o un agente
humectante (por ejemplo laurilsulfato sódico, alcohol estearílico,
goma laca, cloruro de benzalconio, cera emulsionante de
cetomacrogol, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, colesterol,
dietanolamina, estearato de sodio, monoestearato de glicerol,
hidroxipropilcelulosa, un alcohol de lanolina, trietanolamina,
lecitina, poloxámero, un polioxietilen-éter de alquilo, un éster de
sorbitán, un alcohol estearílico o simeticona). Cuando se emplean,
el plastificante preferido es citrato de trietilo, el agente
antiadherente preferido es talco, y el agente humectante preferido
es laurilsulfato de sodio. La cantidad de plastificante empleado se
sitúa preferentemente en 0- 30% en peso, respecto a la cantidad de
copolímero acrílico empleado, y con mucha preferencia es
aproximadamente 20%. La cantidad de agente antiadherente empleado se
sitúa preferentemente en 0-150% en peso, respecto a
la cantidad de copolímero acrílico empleado, y con mucha preferencia
es 50-100%. La cantidad de agente humectante
empleado se sitúa preferentemente en 0-5% en peso,
respecto a la cantidad de copolímero acrílico empleado.
La composición en forma de partículas puede ser
revestida adicionalmente con un polímero hidrófilo con el fin de
proporcionar una superficie lisa, para evitar la atrición durante
fases posteriores de la fabricación, o para dar color a la perla.
Este revestimiento adicional está compuesto típicamente por una
hidroxipropilmetilcelulosa, una hidroxipropilcelulosa, un
poli(alcohol vinílico), o cualquier combinación de los
mismos, y puede contener también un colorante o un pigmento. Este
revestimiento adicional comprende preferentemente una
hidroxipropilmetilcelulosa. Cuando está presente, este
revestimiento adicional supone típicamente de 1 a 10% en peso del
producto final, preferentemente
de 1 a 3%.
de 1 a 3%.
El perfil preferido de liberación sigmoidea de
fármaco de acuerdo con la presente invención puede ser definido por
medio de los siguientes intervalos, que se refieren a la cantidad
de fármaco liberado hacia un tampón de fosfato de pH 7,5 (respecto a
su preparación, véase la Farmacopea Europea), que contiene cloruro
de sodio a una concentración de 0,1 mol/l. Los perfiles fueron
medidos empleando un aparato de disolución tipo 1 (cestas) de
acuerdo con USP XXIV, a 100 r.p.m. y 37ºC.
| Cantidad de fármaco liberado (% en peso) | Tiempo (horas) |
| 5 | 1,5-12 |
| 50 | 5,0-15 |
| 80 | 6,5-20 |
Una composición en forma de partículas semejante,
para conseguir un curso sigmoideo de liberación controlada de
fármaco tal como se ha descrito antes, puede estar combinada con
una composición del fármaco que consiga una liberación inmediata, a
fin de proporcionar una formulación de liberación dual. Así, la
liberación global de fármaco desde una formulación de liberación
dual semejante hacia el tracto gastrointestinal estará
caracterizada por (a) una rápida liberación de fármaco en el momento
de la administración de la forma de dosificación, que rápidamente
alcanza el máximo y cae de nuevo hasta casi cero, (b) un intervalo
de tiempo opcional durante el cual no se libera fármaco, o se
libera en muy pequeña cantidad, (c) una fase en la cual el ritmo de
liberación de fármaco asciende de nuevo, y (d) una fase en la cual
el ritmo de liberación de fármaco disminuye hacia cero a medida que
se agota la cantidad de fármaco en la formulación. La fase (a) puede
ser atribuida a la composición de liberación inmediata, y las fases
(b)-(d) a la composición de liberación controlada sigmoidea. Una
formulación de liberación dual semejante es particularmente útil en
el tratamiento de un paciente, tanto respecto de la migraña como
para la prevención de la recurrencia de la migraña con una única
dosis de fármaco.
Así, en un aspecto adicional, la invención
proporciona una formulación de liberación dual que comprende una
composición en forma de partículas, con liberación controlada
sigmoidea, de hidrobromuro de eletriptán, tal como ha sido definida
más arriba, en combinación con una composición de liberación
inmediata de eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de una formulación con liberación dual tal como ha sido
definida más arriba, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la migraña y para la prevención de la recurrencia de
la migraña.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
una formulación con liberación dual tal como ha sido definida más
arriba, para ser empleada en el tratamiento de la migraña y en la
prevención de la recurrencia de la mi-
graña.
graña.
Una composición que conseguiría una liberación
más inmediata de eletriptán es el núcleo de la composición en forma
de partículas descrita más arriba, solo, es decir sin el
revestimiento permeable insoluble en agua, que de manera opcional
comprende adicionalmente un desintegrante tal como
carboximetilcelulosa reticulada.
También se pueden mezclar juntas diferentes
composiciones en forma de partículas de acuerdo con la invención,
para proporcionar formulaciones con perfiles de liberación
compuestos, que en ciertos casos pueden ser de orden
cero.
cero.
Una composición en forma de partículas puede ser
administrada sola o en mezcla con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado con vistas a la ruta
prevista de administración y de acuerdo con la práctica farmacéutica
habitual.
Así, en un aspecto adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica que incluye una
composición en forma de partículas de la invención y uno o más
excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Una composición en forma de partículas de la
invención es administrada preferentemente por vía oral en forma de
comprimidos, cápsulas u óvulos, que pueden contener agentes
saborizantes o colorantes.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio,
carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, y glicina,
desintegrantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz,
de patata o de tapioca), almidón-glicolato de
sodio, croscarmellosa sódica, y ciertos silicatos complejos, y
aglutinantes para granulación tales como polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
sacarosa, gelatina y goma laca. Pueden incluirse, además, agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico,
behenato de glicerilo, y talco.
Dichas cápsulas pueden estar confeccionadas con
gelatina dura o con gelatina blanda, o bien con
hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden contener excipientes tales
como lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o un
polietilenglicol de alto peso molecular.
Muy preferentemente, las composiciones en forma
de partícula de la invención son administradas contenidas en
cápsulas de gelatina dura.
El nivel de dosificación diario de eletriptán o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se situará
usualmente en 1 a 4 mg/kg (en una dosis única o en dosis
divididas).
Así, los comprimidos o cápsulas que comprenden
las formulaciones en forma de partículas de la invención contendrán
de 20 a 240 mg de hidrobromuro de eletriptán, para administrar de
manera única o bien dos o más a la vez, según sea apropiado. En
cualquier caso, el médico determinará la dosificación real que sea
más adecuada para cada paciente individual. Las dosificaciones
anteriores son ilustrativas del caso promedio. Naturalmente, pueden
darse casos individuales en los cuales interesen intervalos de
dosificación superiores o inferiores, y éstos están dentro del
alcance de esta invención.
Las composiciones en forma de partículas de la
invención pueden ser administradas también en combinación con un
agente procinético o antiemético tal como la metoclopramida (por
ejemplo, véase el documento
WO-A-00/25778).
Debe entenderse que todas las referencias que se
hacen en la presente memoria al tratamiento, incluyen el tratamiento
curativo, el paliativo, y el profiláctico.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
Se prepara una mezcla en seco mezclando en una
mezcladora planetaria (EG20, Peerless) 1455,0 g de hidrobromuro de
eletriptán, 773,0 g de celulosa microcristalina (Avicel PH101) y
773,0 g de lactosa. Se añade agua purificada (1400 g) para
proporcionar una masa húmeda que posteriormente es extruida
empleando un tamiz de 1,0 mm (extrusora Nica E140, Aeromatic
Fielder). Se redondean los extrusionados en una esferonizadora
(Caleva modelo 15), y se secan a fondo en una estufa provista de
ventilador, a 40ºC y durante 12 horas. Los extrusionados tienen la
siguiente distribución aproximada de partículas, referida a su
diámetro: <0,71 mm 8% (en peso); 0,71-1,18 mm
89,5% (en peso); 1,18-1,4 mm 2% (en peso); >1,4
mm 0,5% (en peso). La fracción de 0,71-1,18 mm es
utilizada en el paso de revestimiento que figura a continuación.
Se prepara una dispersión para revestimiento de
la siguiente manera. En un recipiente equipado con una mezcladora,
se añaden 20,0 g de talco a 331,7 g de agua purificada, para
preparar una dispersión de talco. A continuación se añaden 8,0 g de
citrato de trietilo (CTE), seguidos por 126,7 g de Eudragit (marca
comercial) RS30D (contenido de sólidos 30% peso/peso) y 6,7 g de
Eudragit (marca comercial) RL30D (contenido de sólidos 30%
peso/peso). Se mezcla a fondo la dispersión para revestimiento.
Se disponen núcleos que contienen fármaco (500 g)
en una revestidora en lecho fluidizado Wurster
(Strea-1, Aeromatic Fielder). Se aplica la
dispersión para revestimiento hasta que se acaba. Cuando se ha
completado la aplicación del revestimiento, se seca el producto en
las mismas condiciones durante cinco minutos, y después se
descarga. Se obtiene la siguiente distribución aproximada de tamaño
de partícula, referida al diámetro: <0,71 mm, 2,6% (en peso);
0,71-1,18 mm, 97,3% (en peso);
1,18-1,4 mm 0,1% (en peso); >1,4 mm 0% (en
peso). Se empolvan las partículas con 28,4 g de talco para evitar
que se adhieran durante la fase de curado. Se curan las partículas
en una estufa provista de ventilador, a 40ºC y durante 24 horas,
para completar el procedimiento de formación de membrana y eliminar
el exceso de humedad. El talco en exceso es eliminado tamizando a
través de un tamiz de abertura adecuada.
La siguiente composición de hemisulfato de
eletriptán en forma de partículas está diseñada para presentar una
velocidad de liberación tal que se libere la mitad del contenido
del fármaco dentro de las primeras 12 horas después de la
administración por vía oral.
Se prepara una solución para formar una capa de
fármaco, añadiendo 640 g de agua purificada a un recipiente equipado
con una mezcladora. Mezclando enérgicamente se disuelven en la
misma 26,7 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E50LV), 2,7 g
de polietilenglicol (PEG 400) y 133,3 g de hemisulfato de
eletriptán. Se continúa mezclando hasta que se consigue una
disolución completa. Finalmente se añaden 426,7 g de etanol, y se
mezcla a fondo la solución.
Se disponen semillas
"non-pareil" (134,8 g, malla 18/20,
Nu-Pareil) en una revestidora en lecho fluidizado
Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Una vez
fluidizados los non-pareil, se comienza el rociado
con la solución para formar una capa de fármaco, para efectivamente
formar una capa de fármaco sobre las semillas. Se continúa el
rociado hasta que se acaba la solución para formar una capa de
fármaco. Se secan las perlas en las mismas condiciones
durante
15 minutos. Las perlas tienen la siguiente distribución aproximada de tamaño de partícula, referida a su diámetro: <1,18 mm, 9,9% (en peso); 1,18-1,4 mm, 70,5% (en peso); 1,4-1,7 mm 14,6% (en peso); >1,7 mm 5% (en peso). En la siguiente fase de revestimiento se emplea la fracción de 1,18-1,4 mm.
15 minutos. Las perlas tienen la siguiente distribución aproximada de tamaño de partícula, referida a su diámetro: <1,18 mm, 9,9% (en peso); 1,18-1,4 mm, 70,5% (en peso); 1,4-1,7 mm 14,6% (en peso); >1,7 mm 5% (en peso). En la siguiente fase de revestimiento se emplea la fracción de 1,18-1,4 mm.
Se prepara una dispersión para revestimiento de
la siguiente manera. En un recipiente equipado con una mezcladora,
se añaden 22,5 g de talco a 292,5 g de agua purificada, para
preparar una dispersión de talco. A continuación se añaden 9,0 g de
citrato de trietilo (CTE), seguidos por 142,5 g de Eudragit (marca
comercial) RS30D (contenido de sólidos 30% peso/peso) y 7,5 g de
Eudragit (marca comercial) RL30D (contenido de sólidos 30%
peso/peso). Se mezcla a fondo la dispersión para revestimiento.
Se disponen los núcleos que contienen fármaco
(200 g) en una revestidora de película Wurster
(Strea-1, Aeromatic Fielder). Se aplica la
dispersión para revestimiento hasta que se acaba. Cuando se ha
completado la aplicación del revestimiento, se seca el producto en
las mismas condiciones durante cinco minutos, y después se
descarga. Las partículas así obtenidas tienen la siguiente
distribución aproximada de tamaño de partícula, referida a su
diámetro: <1,18 mm, 8% (en peso); 1,18-1,4 mm,
56% (en peso); 1,4-1,7 mm 30% (en peso); >1,7 mm
6% (en peso). Se empolvan las partículas de la fracción
1,18-1,4 mm con 12,5 g de talco para evitar que se
adhieran durante la fase de curado. Se curan las partículas en una
estufa provista de ventilador, a 40ºC y durante 24 horas, para
completar el proceso de formación de membrana y eliminar el exceso
de humedad. El talco en exceso es eliminado tamizando a través de
un tamiz de abertura adecuada.
Este ejemplo no está dentro del alcance de las
reivindicaciones.
La siguiente composición de hemisulfato de
eletriptán en forma de partículas está diseñada para presentar una
velocidad de liberación tal que se libere la mitad del contenido
del fármaco dentro de las primeras 7 horas después de la
administración por vía oral.
Se prepara una dispersión para revestimiento de
la siguiente manera. En un recipiente equipado con una mezcladora,
se añaden 30,0 g de talco a 390,0 g de agua purificada, para
preparar una dispersión de talco. A continuación se añaden 12,0 g de
citrato de trietilo (CTE), seguidos por 190,0 g de Eudragit (marca
comercial) RS30D (contenido de sólidos 30% peso/peso) y 10,0 g de
Eudragit (marca comercial) RL30D (contenido de sólidos 30%
peso/peso). Se mezcla a fondo la dispersión para revestimiento.
Se disponen núcleos que contienen fármaco (400
g), preparados por el método del Ejemplo 2, en una revestidora de
película Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Se
aplica la dispersión para revestimiento hasta que se acaba. Cuando
se ha completado la aplicación del revestimiento, se seca el
producto en las mismas condiciones durante cinco minutos, y después
se descarga. Se empolvan las partículas con 50 g de talco para
evitar que se adhieran durante la fase de curado. Se curan las
partículas en una estufa provista de ventilador, a 40ºC y durante
24 horas, para completar el procedimiento de formación de membrana
y eliminar el exceso de humedad. El talco en exceso es eliminado
tamizando a través de un tamiz de abertura adecuada.
Se prepara una solución para formar una capa de
fármaco, disolviendo hemisulfato de eletriptán (1017,8 g) en agua
purificada (1690 g), y mezclando. Después se dispersa talco (203,6
g) en la solución.
Se disponen semillas
"non-pareil" (1000 g, malla 25/30,
Nu-Pareil) en una revestidora en lecho fluidizado
Wurster (GPCG-1, Glatt). Una vez fluidizados los
non-pareil, se comienza el rociado con la solución
para formar una capa de fármaco, para efectivamente formar una capa
de fármaco sobre las semillas. Se continúa el rociado hasta que se
acaba la solución para formar una capa de fármaco. A continuación se
rocía sobre las semillas una solución de hidroxipropilmetilcelulosa
[Opadry Orange (marca comercial) 2 (55,3 g)] en agua purificada
(405,4 g). Se secan las perlas en las mismas condiciones durante 5
minutos.
Se prepara una dispersión para revestimiento de
la siguiente manera. En un recipiente equipado con una mezcladora,
se añaden 182,8 g de talco a 1216 g de agua purificada, para
preparar una dispersión de talco. A continuación se añaden 73,2 g de
citrato de trietilo (CTE), seguidos por 1157,7 g de Eudragit (marca
comercial) RS30D (contenido de sólidos 30% peso/peso) y 60,9 g de
Eudragit (marca comercial) RL30D (contenido de sólidos 30%
peso/peso). Se mezcla a fondo la dispersión para revestimiento.
Se disponen los núcleos que contienen fármaco
(1000 g) en una revestidora en lecho fluidizado Wurster
(GPCG-1, Glatt). Se aplica la dispersión para
revestimiento hasta que se acaba. A continuación se rocía sobre los
núcleos una solución de hidroxipropilmetilcelulosa [Opadry Blue
(marca comercial) 2 (40 g)] en agua purificada (293 g). Cuando se
ha completado la aplicación del revestimiento, se seca el producto
en las mismas condiciones durante cinco minutos, y después se
descarga. Las partículas así obtenidas tienen una distribución
aproximada de tamaño de partícula, referida a su diámetro, de
1,0-1,18 mm. Se curan las partículas en una estufa
provista de ventilador, a 40ºC y durante 24 horas, para completar
el procedimiento de formación de membrana y eliminar el exceso de
humedad.
Se prepara una solución para formar una capa de
fármaco, añadiendo 640 g de agua purificada a un recipiente equipado
con una mezcladora. Mezclando enérgicamente se disuelven en la
misma 26,7 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E50LV), 2,7 g
de polietilenglicol (PEG 400) y 133,3 g de hemisulfato de
eletriptán. Se continúa mezclando hasta que se consigue una
disolución completa. Finalmente se añaden 426,7 g de etanol, y se
mezcla a fondo la solución.
Se disponen semillas
"non-pareil" (134,8 g, malla 18/20,
Nu-Pareil) en una revestidora en lecho fluidizado
Wurster (Strea-1, Aeromatic Fielder). Una vez
fluidizados los non-pareil, se comienza el rociado
con la solución para formar una capa de fármaco, para efectivamente
formar una capa de fármaco sobre las semillas. Se continúa el
rociado hasta que se acaba la solución para formar una capa de
fármaco. Se secan las perlas en las mismas condiciones
durante
15 minutos. Las perlas tienen la siguiente distribución aproximada de tamaño de partícula, referida a su diámetro: <1,18 mm, 9,9% (en peso); 1,18-1,4 mm, 70,5% (en peso); 1,4-1,7 mm 14,6% (en peso); >1,7 mm 5% (en peso). Se conserva para el uso la fracción de 1,18-1,4 mm.
15 minutos. Las perlas tienen la siguiente distribución aproximada de tamaño de partícula, referida a su diámetro: <1,18 mm, 9,9% (en peso); 1,18-1,4 mm, 70,5% (en peso); 1,4-1,7 mm 14,6% (en peso); >1,7 mm 5% (en peso). Se conserva para el uso la fracción de 1,18-1,4 mm.
La liberación controlada sigmoidea de fármaco
está ilustrada por la Figura 2, que representa gráficamente la
velocidad de liberación de hidrobromuro de eletriptán y de
hemisulfato de eletriptán a partir de distintas composiciones en
forma de partícula de la presente invención, hacia agua tamponada a
pH 7,5 (véase la Farmacopea Europea) que contiene cloruro de sodio
0,1 mol/l. Las composiciones en forma de partícula empleadas son
las dos formulaciones descritas respectivamente en los Ejemplos 1 y
3. Se emplea un aparato de disolución de tipo 1 con cestas de
acuerdo con USP XXIV a 100 rpm y 37ºC.
Para la formulación del Ejemplo 1, el intervalo
de tiempo durante el cual se había liberado hasta 5% en peso del
fármaco era aproximadamente 2,5 horas, se había liberado 50% en
peso del fármaco al cabo de aproximadamente 5,75 horas, y se había
liberado 95% en peso del fármaco al cabo de aproximadamente 10
horas. Para la formulación del Ejemplo 3, el intervalo de tiempo
durante el cual se había liberado hasta 5% en peso del fármaco era
aproximadamente 3,5 horas, se había liberado 50% en peso del fármaco
al cabo de aproximadamente 6,5 horas, y se había liberado 95% en
peso del fármaco al cabo de aproximadamente 14,5 horas.
Se administró dosificadamente hemisulfato de
eletriptán a doce voluntarios sanos (seis varones y seis mujeres),
en ayunas, de acuerdo con los siguientes tres regímenes de
tratamiento A-C.
\vskip1.000000\baselineskip
| Dosis de hemisulfato de eletriptán suministrado por | Dosis de hemisulfato de eletriptán suministrado | |
| la formulación de liberación inmediata (Ejemplo 5) | formulación de liberación por la sigmoidea | |
| A | 40 mg | - |
| B | 40 mg | 40 mg (Ejemplo 2) |
| C | 40 mg | 40 mg (Ejemplo 3) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró el fármaco en forma de cápsulas de
gelatina dura (tamaño 1). En el régimen A se llenó la cápsula con
100 mg de la formulación del Ejemplo 5. En el régimen B se llenó la
cápsula con 100 mg de la formulación del Ejemplo 5 y 138 mg de la
composición del Ejemplo 2. En el régimen C se llenó la cápsula con
100 mg de la formulación del Ejemplo 5 y 125 mg de la composición
del Ejemplo 3.
Así, los voluntarios recibieron una formulación
de liberación inmediata de hemisulfato de eletriptán (40 mg) en el
régimen A, y formulaciones de liberación dual que contenían una
formulación de liberación inmediata de hemisulfato de eletriptán
(40 mg) y una formulación de liberación sigmoidea de hemisulfato de
eletriptán (40 mg) en los regímenes B y C. Se espaciaron los
regímenes de manera que se dejaron al menos 7 días entre cada
administración dosificada de fármaco. En cada caso se extrajeron
muestras de sangre en puntos temporales espaciados durante un
período de 48 horas después de la dosificación, y se analizó el
eletriptán presente en las muestras. Se muestran los resultados en
la Figura 3, en la cual se ha representado gráficamente la
concentración plasmática media en el conjunto de los 12 voluntarios
frente al tiempo transcurrido desde la administración.
Todas las formulaciones de hemisulfato de
eletriptán con liberación dual proporcionaron una concentración
plasmática media superior a 10 ng/ml a las 20 horas después de la
administración, al tiempo que proporcionaban una concentración
plasmática media máxima inferior a 100 ng/ml en el espacio de las
primeras 10 horas después de la administración.
En las Figuras que aparecen más adelante:
La Figura 1 muestra cursos representativos de
liberación controlada sigmoidea de fármaco;
la Figura 2 muestra un curso de liberación
controlada sigmoidea de fármaco conseguido mediante las
composiciones de cada uno de los Ejemplos 1 y 3; y
la Figura 3 muestra el perfil de liberación in
vivo de una formulación de liberación dual que comprende la
composición del Ejemplo 2 o del Ejemplo 3 (véase el Ejemplo 7).
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica en forma de
partículas, adecuada para la administración por vía oral, que
incluye un núcleo que contiene hidrobromuro de eletriptán, estando
revestido el núcleo con un revestimiento insoluble en agua, y
permeable, consistente en uno o más copolímeros acrílicos que
contienen grupos de metacrilato de trimetilamonioetilo y,
opcionalmente, uno o más plastificantes, agentes antiadherentes, o
agentes humectantes, y siendo dicha composición capaz de conseguir
un curso sigmoideo de liberación controlada del fármaco.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la cual el núcleo tiene un diámetro de 0,5 a 1,4 mm.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la cual el núcleo contiene de 40 a 60%
peso/peso de eletriptán.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la cual el núcleo incluye hidrobromuro de eletriptán, celulosa
microcristalina y lactosa.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la cual se ha insertado una capa
protectora adicional entre el núcleo y el revestimiento permeable
insoluble en agua.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
la cual la capa protectora adicional incluye una
hidroxipropilmetilcelulosa.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la cual el o los copolímeros
acrílicos que contienen grupos de metacrilato de
trimetilamonioetilo está o están seleccionados de Eudragit RL
(marca comercial) y Eudragit RS (marca comercial).
8. Una composición según la reivindicación 7, en
la cual los copolímeros acrílicos son una mezcla 95:5, en peso, de
Eudragit RS (marca comercial):Eudragit RL (marca comercial).
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la cual el revestimiento permeable
insoluble en agua tiene un grosor de 40 a 80 micrómetros.
10. Una composición según la reivindicación 7, en
la cual el revestimiento permeable insoluble en agua incluye
Eudragit RL (marca comercial), Eudragit RS (marca comercial), talco
y citrato de trietilo.
11. Una composición farmacéutica que incluye una
composición según ha sido definida en cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, y uno o más excipientes, diluyentes o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
12. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, que es una cápsula de gelatina dura.
13. Una formulación de liberación dual que
incluye una composición de liberación controlada sigmoidea en forma
de partículas, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
en combinación con una composición de liberación inmediata de
eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o una formulación según una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 13, para ser usada como medicamento.
15. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una formulación según
una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la fabricación
de un medicamento para (a) el tratamiento de la migraña o (b) la
prevención de la recurrencia de la migraña.
16. El uso de una formulación de liberación dual
según la reivindicación 13, para ser usada en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la migraña y en la prevención de
la recurrencia de la migraña.
17. Un procedimiento para preparar una
composición en forma de partículas, según la reivindicación 1, que
comprende (a) formar un núcleo que contiene hidrobromuro de
eletriptán, y (b) revestir el núcleo con un revestimiento insoluble
en agua, y permeable, que comprende uno o más copolímeros acrílicos
que contienen grupos de metacrilato de trimetilamonioetilo y,
opcionalmente, uno o más plastificantes, agentes antiadherentes, o
agentes humectantes.
18. Un procedimiento para preparar una
composición en forma de partículas, según la reivindicación 1, que
comprende (a) formar un núcleo aplicando en capas hidrobromuro de
eletriptán y, opcionalmente, un aglutinante farmacéuticamente
aceptable, sobre la superficie de una semilla farmacéuticamente
aceptable, y (b) revestir el núcleo con un revestimiento insoluble
en agua, y permeable, consistente en uno o más copolímeros
acrílicos que contienen grupos de metacrilato de trimetilamonioetilo
y, opcionalmente, uno o más plastificantes, agentes antiadherentes,
o agentes humectantes.
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|---|---|---|---|---|
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| US20060134012A1 (en) * | 2002-12-16 | 2006-06-22 | Symington John M | Temporary pharmacologically-inactive dental coating for the in situ protection of dental therapeutic agents from saliva and abrasion from chewing |
| JP2006522790A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ファイザー・インク | エレトリプタンと重炭酸ナトリウムを含む医薬組み合わせ物 |
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| WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
| KR20070115918A (ko) * | 2005-01-31 | 2007-12-06 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법 |
| ES2434416T3 (es) | 2005-08-10 | 2013-12-16 | Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Preparación oral con liberación controlada |
| US20070134322A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram |
| EP2359830B1 (en) | 2006-04-26 | 2012-09-19 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| WO2008115797A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Pavo, Inc. | Therapeutic compositions and methods |
| US8137661B2 (en) | 2007-07-25 | 2012-03-20 | Biolex Therapeutics, Inc. | Controlled release interferon drug products and treatment of HCV infections using same |
| WO2011057676A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Evonik Röhm Gmbh | A process for converting a solid (meth)acrylate copolymer into a dispersed form by means of a dispersing agent |
| FR3025425A1 (fr) * | 2014-09-09 | 2016-03-11 | Charleston Lab Inc | Compositions pharmaceutiques |
| GB201716716D0 (en) * | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
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| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
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