ES2321980T3 - Composicion farmaceutica de liberacion controlada que contiene carvedilol. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende carvedilol según la fórmula en forma de un pelete estratificado, en la que dicho pelete contiene un núcleo (1) que contiene un ácido orgánico sólido, una capa entérica (2) sobre la superficie del núcleo, una capa (3) que contiene carvedilol y un agente aglutinante soluble en agua, sobre la superficie de la capa entérica (2), y una capa (4) externa que controla la disolución, que contiene una mezcla de polímero soluble en agua y un polímero entérico, sobre la superficie de la capa que contiene el ingrediente activo.
Description
Composición farmacéutica de liberación
controlada que contiene carvedilol.
Los carvediloles,
1-[9'H-carbazol-4'-iloxil]-3-{(2''-(2''''-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]propan-2-ol
de la fórmula
es un antagonista de los
adrenorreceptores \alpha y \alpha_{1}, no selectivo, que se
usa para el tratamiento a largo plazo de hipertonía esencial y
angina de pecho. El efecto antagonista del
\beta-adrenorreceptor del compuesto inhibe el
desarrollo de taquicardia refleja, y el efecto antagonista del
\alpha_{1}-adrenorreceptor provoca
vasodilatación. Además, el compuesto tiene propiedades
antioxidantes; por lo tanto, asimismo, se puede usar para el
tratamiento de la
descompensación.
Las composiciones farmacéuticas de carvedilol
actualmente comercializadas son comprimidos de liberación inmediata,
o comprimidos revestidos con una película. El ingrediente activo se
disuelve en el estómago y permite la absorción inmediata del
ingrediente activo. El uso de estas composiciones farmacéuticas
exige una administración dos veces al día, y la elevada
concentración plasmática provocada por la absorción inmediata de un
ingrediente activo puede provocar efectos secundarios, tales como
cefalea sinusal, fatiga, ortoestasia, pérdida pasajera del
conocimiento o de la memoria, disnea, bradicardia, hipertensión,
etc.
Debido a los efectos secundarios descritos
anteriormente, en el caso de carvedilol, se debería de desarrollar
una composición farmacéutica que liberase el ingrediente activo en
un periodo de unas pocas horas, en lugar de una liberación
inmediata. Estas composiciones se denominan en la bibliografía como
"composiciones de liberación controlada".
Según la técnica anterior, se conocen tres tipos
diferentes de composiciones farmacéuticas de liberación controlada,
tales como las composiciones de matriz, composiciones osmóticas
revestidas, o composiciones de difusión revestidas.
En el caso de la composición de matriz, los
comprimidos se preparan a partir de la mezcla del ingrediente
farmacéutico activo y los agentes auxiliares adecuados, a partir de
los que el ingrediente farmacéutico activo se disuelve mediante
difusión o durante la desintegración de la matriz. La preparación de
estas composiciones es barata, pero el tiempo de paso de estas
composiciones a través del tubo digestivo es pequeño, la composición
se puede detener en el estómago o en las diferentes partes del tubo
digestivo, y por lo tanto las concentraciones plasmáticas muestran
asimismo, en la mayoría de los casos, una desviación muy elevada en
el caso de composiciones que tienen disolución in vitro
óptima (por ejemplo, disolución independiente del pH, de cinética de
orden cero).
En el caso de composiciones osmóticas
revestidas, los comprimidos son esencialmente iguales que los
comprimidos de matriz. Los comprimidos se revisten con una membrana
semipermeable, y se perfora un orificio a través del revestimiento,
para ayudar a la disolución del ingrediente activo. Después de la
administración, el líquido se absorbe en el comprimido a través del
revestimiento semipermeable, disuelve los ingredientes farmacéuticos
activos y/o los agentes auxiliares, y la presión osmótica resultante
empuja el contenido del comprimido a través de los orificios del
revestimiento. Aunque estas composiciones son muy adecuadas para
lograr el perfil óptimo de disolución in vitro, puesto que
con el uso de las composiciones osmóticas revestidas pueden aparecer
en este caso las desventajas mostradas anteriormente con referencia
a los comprimidos de matriz, las concentraciones plasmáticas
muestran también habitualmente desviaciones muy elevadas.
Las composiciones de difusión revestidas no
contienen el ingrediente farmacéutico activo en una sola porción,
sino en forma de un gran número de pequeñas partículas, generalmente
partículas revestidas (gránulos esferoideos, es decir, peletes) que
tienen 0,2-2,0 mm de diámetro, e introducidas en
cápsulas o prensadas en comprimidos a fin de obtener las
composiciones farmacéuticas finales. Puesto que, tras la
desintegración del comprimido o cápsula en el estómago, las
partículas revestidas se mezclan con el contenido del estómago y
pasan suavemente a través del tubo digestivo, se pueden maximizar
las ventajas de la disolución in vitro óptima, y la
disolución del ingrediente activo en las diferentes partes del tubo
digestivo -teniendo cada parte diferentes velocidades de absorción-
no da como resultado concentraciones demasiado elevadas o demasiado
bajas del ingrediente activo, la concentración plasmática y los
efectos de la composición farmacéutica se hacen más moderados, y se
reduce el riesgo de efectos secundarios.
El carvedilol tiene propiedades desventajosas
desde el punto de vista de la preparación de composiciones de
liberación controlada. La base débil carvedilol tiene una baja
solubilidad en agua, dependiendo del pH de la disolución. En el
intervalo de pH 1 a 8, la solubilidad disminuye de 1 mg/ml a 0,01
mg/ml. Tal baja solubilidad de carvedilol en el tubo digestivo, en
el que el pH es 6,5-7, provoca una absorción muy
baja. Por ejemplo, si en el caso de un ingrediente activo oralmente
administrado y absorbido la velocidad de absorción es 100%, la
absorción de la composición administrada en el yeyuno es 56%, en el
íleo es 28% y en el colon sólo 7%. Debido a las circunstancias
anteriores, la preparación de una fórmula farmacéutica de liberación
controlada requiere medidas técnicas especiales.
Existen tres técnicas especiales usadas
frecuentemente para llevar a cabo la disolución mejorada de
carvedilol directamente en medios acuosos, a saber: la preparación
de nuevas sales, que tengan mejor solubilidad en agua; la
preparación de compuestos de complejos; y el uso de agentes
auxiliares adecuados.
Según la solicitud de patente internacional nº
WO 03/092622, el monocitrato de carvedilol es 100 veces más soluble
en agua que carvedilol base. Se pueden aplicar, según la solicitud
de patente Internacional nº WO 2004/002419, la sal de fosfato de
carvedilol y, según la solicitud de patente internacional nº
WO2004/002472, la sal de hidrobromuro y sus solvatos. Estos
compuestos tienen una solubilidad significativamente mayor en agua
que el carvedilol base. Ninguna de estas solicitudes de patentes
contienen descripciones del uso de estos compuestos en composiciones
farmacéuticas de liberación controlada.
Según la solicitud de patente Internacional nº
WO01/35958, la solubilidad de la sal de metanosulfonato de
carvedilol en agua es (8 mg/ml) considerablemente mejor que la de
carvedilol base (0,01 mg/ml); por lo tanto, según los inventores,
esta sal es adecuada para la preparación de una composición de
liberación controlada. Aunque en la solicitud de patente citada se
describen algunas composiciones en comprimidos y en comprimidos
revestidos, no se han publicado datos de disolución in vitro
ni datos in vivo.
En la solicitud de patente internacional nº WO
03/028718 se mencionan complejos especiales de carvedilol con
ciclodextrina (complejos de
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina
y de hidroxipropil-ciclodextrina). La solubilidad de
estos compuestos es considerablemente mayor que la solubilidad de
las bases libres. Usando estos compuestos, se puede lograr una mejor
absorción del fármaco en el colon; por lo tanto, se sugiere el uso
de estos compuestos para la preparación de composiciones
farmacéuticas de liberación controlada. La descripción no contiene
ninguna sugerencia para la formulación de composiciones de
liberación controlada sólidas. Aunque los datos in vivo de
las suspensiones orales descritas mostraron un efecto prolongado en
experimentos con perros, la desviación de los datos es muy
amplia.
En base a los hechos descritos anteriormente, es
ambiguo saber si es posible o no el uso de las nuevas sales,
solvatos y complejos sugeridos, para la preparación de una
composición farmacéutica de liberación controlada. Otro problema es
que estos compuestos son compuestos químicos esencialmente nuevos, y
por lo tanto el ensayo químico, fisiológico y clínico requerido
implica más tiempo y costes más elevados.
Otras medidas para desarrollar composiciones de
liberación controlada que contienen carvedilol con una absorción
apropiada se dirigen a composiciones farmacéuticas especiales.
Debido a la baja solubilidad de carvedilol en el
caso de composiciones de matriz, la disolución del ingrediente
activo no toma parte en la difusión, sino sólo en la descomposición
gradual de la matriz.
La composición de matriz según la solicitud de
patente internacional WO 99/24017 contiene un polímero hidrófilo
(hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) (Carbopol)),
manitol y, si es necesario, una capa de revestimiento entérico.
La composición de matriz (osmótica) según la
solicitud de patente internacional WO 02/092078 contiene un polímero
hidrófilo (poli(oxido de etileno)) y celulosa
microcristalina, y, si es necesario, un agente auxiliar osmótico y
un revestimiento semipermeable con orificios adecuados.
La composición de matriz según la solicitud de
patente internacional WO 02/065834 contiene un ácido orgánico
(ácido cítrico) fisiológicamente inerte, y, si es necesario, una
capa de revestimiento entérico.
La composición de matriz según la solicitud de
patente internacional WO 2004/016249 contiene un derivado de
celulosa que se hincha, un polímero aniónico (derivado de ácido
algínico) y un polímero catiónico (copolímero dimetilaminoetilamino
del ácido metacrílico).
En la descripción de la solicitud de patente
internacional WO 03/024426 se describe una composición de matriz
especial en la que el núcleo cilindriforme de la composición
contiene una dispersión sólida de carvedilol y un polímero
hidrófilo, y el núcleo está rodeado por un revestimiento (que
contiene etilcelulosa) con un extremo abierto, similar a un
conducto, que es erosionable en agua.
El uso de un revestimiento entérico en el caso
de carvedilol, según las solicitudes de patentes internacionales WO
99/24017 y WO 02/065834, provoca la disminución de la disolución de
carvedilol después del tratamiento ácido, supuestamente debido a la
unión química formada entre carvedilol y el polímero del
revestimiento entérico usado. Estos efectos se han examinado en los
presentes experimentos, en los que se examinó la disolución de
carvedilol procedente de cápsulas con revestimiento entérico.
Como se mencionó anteriormente, las desventajas
de las composiciones de matriz son características para todas las
composiciones de matriz que son dosis unitarias. Durante el paso de
estas composiciones a través del tubo digestivo, la composición se
puede detener en el estómago o en las diferentes partes del tubo
digestivo, y por lo tanto las concentraciones plasmáticas muestran,
en la mayoría de los casos, una desviación muy elevada desde los
valores óptimos en la disolución in vitro.
Según la solicitud de patente internacional WO
98/10754, si los peletes habituales que contienen carvedilol y
celulosa microcristalina y de peletes revestidos entéricamente, la
disolución de carvedilol tiene lugar sólo en parte debido a la
solubilidad muy baja de carvedilol.
Las instrucciones de la solicitud exigen peletes
degradables inmediatamente, y proponen el uso de tenso activos.
Estos peletes están revestidos con capas de diferentes grosores, y
por lo tanto se degradan a tiempos diferentes debido a la diferente
velocidad de hinchamiento del núcleo, y liberan el ingrediente
activo más o menos a los intervalos de tiempo requeridos. La teoría
es que el perfil de disolución deseado se puede lograr con la mezcla
apropiada de los peletes que tienen diferentes capas de
revestimiento. Un examen de estos peletes muestra que los perfiles
de disolución de los peletes revestidos y no revestidos pueden ser
muy diferentes. Sin embargo, puesto que la descripción no contiene
ningún dato sobre los perfiles de disolución de las composiciones en
medios acuosos de diferentes valores de pH, no es previsible si las
composiciones preparadas según el procedimiento propuesto son
realmente apropiadas.
Según la solicitud de patente internacional nº
WO02/080887, la composición con un revestimiento conformado se
prepara en forma de comprimido en lugar de en forma de pelete. La
aplicabilidad de la composición farmacéutica en este caso es
controvertida, debido a que no todos estos comprimidos funcionan
como se diseñan, y por lo tanto se puede provocar graves efectos
secundarios mediante la disolución de una gran cantidad de
ingrediente activo si el comprimido se queda en el estómago.
El documento WO 2004/056336 describe una forma
de dosificación de múltiples unidades, comprendiendo cada unidad un
núcleo, una capa de revestimiento que incluye carvedilol, y una capa
que controla la velocidad.
Teniendo en cuenta los posibles fallos de las
soluciones técnicas descritas anteriormente, se deseó desarrollar
una composición que contenga partículas que tengan un perfil de
disolución uniforme en el intervalo de pH de
1,2-6,8, y que sean capaces de mantener una
concentración plasmática constante.
El objeto de la presente invención ha sido
desarrollar una composición farmacéutica de liberación controlada en
una forma de pelete estratificado que contiene carvedilol,
composición la cual tiene(1) un núcleo que contiene un ácido
orgánico sólido, (2) una capa de revestimiento entérico sobre el
núcleo, (3) una capa que contiene carvedilol y un aglutinante
soluble en agua, sobre la superficie del revestimiento entérico, y
(4) una capa que controla la disolución, que contiene una mezcla de
un polímero soluble en agua y un polímero entérico, mostrada en la
Fig.1.
Durante el desarrollo de la composición de
liberación controlada, se encontró sorprendentemente que la
composición, que satisface los requisitos de terapia, se puede
preparar en forma de pelete estratificado en el que el núcleo (1)
del pelete contiene un ácido orgánico sólido que no es tóxico ni
provoca la degradación de carvedilol. Este núcleo está cubierto con
un revestimiento entérico (2) que inhibe la disolución, y está
revestido con la capa que contiene carvedilol (3), cubierta con otra
capa (4) que controla la disolución, que contiene una mezcla de un
polímero entérico y un polímero soluble en agua. Estos peletes se
pueden introducir en cápsulas de gelatina dura, o se pueden prensar
en comprimidos para formar la composición farmacéutica final.
La presente invención se basa en dos
reconocimientos. En primer lugar, se encontró muy sorprendentemente
que no es ventajoso usar en la misma capa (en la misma matriz)
carvedilol y el ácido orgánico sólido que ayuda a su disolución,
debido a que la disolución de los ácidos orgánicos sólidos en medios
acuosos es más rápida, ralentizando o deteniendo la disolución de
las partículas de carvedilol. Por lo tanto, el ácido orgánico se ha
de colocar en una capa diferente, a saber, en el núcleo, debido a
que tiene que restringir la disolución del ácido orgánico en el
estómago. Para lograr este objetivo, se ha de proporcionar al núcleo
con un revestimiento, que sea insoluble en medios ácidos, pero
soluble por encima de pH 5,5 del tubo digestivo.
El otro hallazgo sorprendente es que la capa,
que controla la disolución de carvedilol, ha de contener una mezcla
de un polímero de revestimiento en película soluble en agua y un
polímero de revestimiento en película entérico, y no debe contener
polímero de revestimiento en película que no se disuelvan en medios
acuosos y se usen según la técnica anterior. En el caso del uso de
polímeros que no se disuelvan en agua, no se puede lograr la
disolución del ingrediente activo independiente del pH. Se encontró
que, cuando se usa un polímero de revestimiento en película entérico
solo, la disolución se detiene a la velocidad de disolución de
60-70% del carvedilol. Se encontró sorprendentemente
que la disolución apropiada se puede lograr mediante el uso de una
capa de control que contiene una mezcla de polímeros soluble en agua
y de revestimiento en película entérico.
La expresión núcleo del pelete (núcleo) se usa
como se usa generalmente en la industria farmacéutica. El núcleo es
la parte opcionalmente esferoidal más interna del pelete, sobre la
que se colocan algunas capas de las diferentes composiciones.
Según la presente invención, los ácidos
orgánicos sólidos en el núcleo del pelete, que no provocan la
degradación del carvedilol, son ácidos di- y tricarboxílicos
saturados y no saturados, que contienen 4-5 átomos
de carbono, preferentemente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido maleico, ácido succínico. Pero el ácido fumárico no se
puede usar, debido a la interacción entre el carvedilol y el ácido
fumárico.
La presente invención define polímeros entéricos
como polímeros que son capaces de formar una capa de revestimiento
resistente a ácidos gástricos, soluble en el tubo intestinal. Los
polímeros adecuados para la preparación de capas entéricas son, por
ejemplo, el copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo, el copolímero de
ácido metacrílico-acrilato de etilo,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo).
En la presente invención, la expresión
"agentes aglutinantes solubles en agua" se refiere a polímeros
solubles en agua que se usan generalmente en la industria
farmacéutica, o a una mezcla de estos polímeros. Por ejemplo, los
polímeros pueden ser derivados de celulosa -tales como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, o derivados de glicol, como polietilenglicoles
y sus copolímeros, tales como copolímero de injerto de
poli(alcohol vinílico) con polietilenglicol, o derivados de
vinilpirrolidona, tales como polivinilpirrolidona o copolímeros de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, o poli(alcoholes
vinílicos), o sus mezclas.
Según la presente invención, la capa que
controla la disolución es una capa que cubre a la capa que contiene
el ingrediente activo, y que tiene la función de controlar la
disolución del ingrediente activo. Contiene una mezcla de un
polímero de revestimiento en película soluble en agua y un polímero
de revestimiento en película entérico. Los polímeros que, según la
presente invención, se pueden usar para la preparación de la capa
que contiene carvedilol, son capaces de funcionar como un polímero
soluble en agua, y se pueden usar polímeros enumerados anteriormente
como polímeros de revestimiento en película entéricos para la
preparación del revestimiento en película entérico sobre la
superficie del núcleo.
Más particularmente, el objetivo de la presente
invención es producir una composición farmacéutica de liberación
controlada que contiene carvedilol en forma de pelete estratificado,
conteniendo el núcleo (1) del pelete 5-50% en peso,
preferentemente 10-40% en peso, más preferentemente
20-40% en peso de un ácido orgánico sólido, basado
en el peso total del pelete. Opcionalmente, el núcleo contiene
5-20% en peso, preferentemente
10-40% en peso, más preferentemente
20-40% en peso de uno o más agentes auxiliares; una
capa entérica (2) sobre la superficie del núcleo, que contiene
0,5-5% en peso, preferentemente 1-5%
en peso, más preferentemente 1-3% en peso de un
polímero entérico, basado en el peso total del pelete, y
opcionalmente otros agentes auxiliares; sobre la superficie de la
capa entérica se encuentra una capa (3) adicional que contiene
5-30% en peso, preferentemente
10-20% en peso, más preferentemente
10-15% en peso de carvedilol, basado en el peso
total del pelete, y 5-30% en peso, preferentemente
10-20% en peso, más preferentemente
10-15% en peso de aglutinante soluble en agua,
basado en el peso total del pelete, y opcionalmente otros agentes
auxiliares, y sobre la superficie de la capa que contiene
carvedilol, una capa (4) adicional que contiene una mezcla de
0,5-10% en peso, preferentemente
1-5% en peso, más preferentemente
1-3% en peso de un polímero soluble en agua, basado
en el peso total del pelete, y 0,5-10% en peso,
preferentemente 1-5% en peso, más preferentemente
1-3% en peso de un polímero entérico, basado en el
peso total del pelete, y opcionalmente otros agentes auxiliares.
El núcleo (1) del pelete contiene ácidos di- o
carboxílicos orgánicos, saturados o insaturados, que quieren
4-5 átomos de carbono, excluyendo ácido fumárico,
preferentemente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
maleico, ácido succínico, más preferentemente ácido succínico.
Opcionalmente, el núcleo (1) del pelete puede
contener uno o más agentes auxiliares usados generalmente en la
industria farmacéutica para la preparación de peletes,
preferentemente lactosa, almidón, celulosa en polvo, celulosa
microcristalina, dióxido de silicio coloidal y dimetilpolisiloxano,
o sus mezclas, más preferentemente celulosa microcristalina y
dimetilpolisiloxano.
Como capa entérica (2) sobre la superficie del
núcleo (1), se pueden usar polímeros entéricos, preferentemente
copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo, copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de
etilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa o
poli(acetato-ftalato de vinilo). La capa (2)
entérica puede contener opcionalmente suavizantes como otros agentes
auxiliares, y también agentes antiadhesivos. En este caso se pueden
usar como suavizantes propilenglicol, citrato de trietilo,
polietilenglicol, o sus mezclas, y como agentes antiadhesivos se
puede usar talco, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas.
\newpage
La capa que contiene carvedilol (3) también
puede contener hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas, como
aglutinante soluble en agua.
La capa (4) que controla la disolución, sobre la
superficie de la capa con carvedilol (3), contiene, como polímero
soluble en agua, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas,
preferentemente hidroxipropilcelulosa, y, como polímero entérico,
copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de
etilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa o
poli(acetato-ftalato de vinilo), o sus
mezclas, preferentemente copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo.
La forma de realización preferida de la presente
invención es una composición farmacéutica de liberación controlada
que contiene carvedilol en forma de pelete estratificado que
contiene un núcleo (1) del pelete que contiene
25-35% en peso de ácido succínico,
25-35% en peso de celulosa microcristalina y
0,4-1% en peso de dimetilpolisiloxano, basado en el
peso total del pelete, una capa entérica (2) sobre la superficie del
núcleo, que contiene 1-5% en peso de copolímero de
ácido metacrílico-acrilato de etilo y opcionalmente
0,1-0,35% en peso de propilenglicol, basado en el
peso total del pelete; y sobre la superficie de la capa entérica hay
una capa adicional (3) que contiene 10-15% en peso
de carvedilol, basado en el peso total del pelete, y
10-15% en peso de una mezcla de
hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol, basado en el peso
total del pelete, y opcionalmente otros agentes auxiliares, y, sobre
la superficie de la capa que contiene carvedilol, una capa adicional
(4) que contiene una mezcla de 1-3% en peso de
hidroxipropilcelulosa, basado en el peso total del pelete, y
1-3% en peso de copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo, basado en el peso
total del pelete. También puede haber otros agentes auxiliares.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de
liberación controlada que contiene carvedilol en forma de peletes
estratificado, de la siguiente manera:
- a.)
- un ácido orgánico sólido o uno o más agentes auxiliares se granulan de manera conocida, y los gránulos se secan si es necesario,
- b.)
- los núcleos (1) de los peletes obtenidos se revisten con una capa entérica (2) que contiene un polímero de revestimiento en película entérico, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares. Si es necesario, los peletes revestidos obtenidos se secan,
- c.)
- los peletes se revisten de manera conocida con una capa (3) que contiene una mezcla del ingrediente activo y un agente aglutinante soluble en agua y opcionalmente uno o más agentes auxiliares. Si es necesario, los peletes revestidos obtenidos se secan,
- d.)
- la capa (3) obtenida, que contiene carvedilol, se reviste de manera conocida con una capa (4) que contiene una mezcla de un polímero de revestimiento en película soluble en agua y un polímero de revestimiento en película entérico.
La preparación de los peletes revestidos es
conocida por las persona expertas en la técnica; el procedimiento se
logra con aparato y materiales generalmente aplicados para fines
similares en la industria farmacéutica. El núcleo también se puede
preparar usando diferentes procedimientos, por ejemplo granulación
acumulativa, granulación centrífuga,
extrusión-esferonización, granulación con
cizallamiento elevado, y procedimientos de rotogranulación en
fluidización.
La capa entérica (2) que está sobre el núcleo
del pelete y controla la disolución del compuesto de ácido orgánico
sólido desde el núcleo, conteniendo la capa el ingrediente activo
(3) y la capa (4) que controla la disolución del ingrediente activo,
se puede preparar también mediante granulación acumulativa,
granulación centrífuga, fluidización Wurster, procedimiento de
rotogranulación mediante fluidización.
La optimización de los parámetros tecnológicos
que dependen del proceso y aparato usados es tarea de la persona
experta en la técnica. Los polímeros se pueden usar como
disoluciones orgánicas o como dispersiones acuosas, dependiendo del
aparato disponible o la calidad de los polímero en cuestión.
La capa entérica, además del polímero de
revestimiento entérico, puede contener otros agentes auxiliares,
incluyendo suavizantes, por ejemplo propilenglicol, citrato de
trietilo, polietilenglicol, etc. También puede comprender agentes
antiadhesivos, por ejemplo talco, dimetilpolisiloxano, u otros
agentes auxiliares.
La capa que contiene el ingrediente activo (3)
consta de una mezcla de carvedilol y un agente aglutinante soluble
en agua, y también puede incluir otros agentes auxiliares. Como
agente aglutinante soluble en agua se puede usar cualquier agente
aglutinante soluble en agua usado generalmente en la industria
farmaceuta para fines similares. Tales agentes son, por ejemplo,
polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de
vinilo, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, copolímero
de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y especialmente la
mezcla de hidroximetilcelulosa y polietilenglicol. La capa también
puede comprender otros agentes auxiliares, especialmente
dimetilpolisiloxano, que tiene propiedad antiadhesiva.
La capa que contiene el ingrediente activo se
puede preparar con procedimientos conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo la granulación acumulativa, granulación
centrífuga, fluidización Wurster, procedimiento de rotogranulación
mediante fluidización. El ingrediente activo se puede introducir en
el pelete mediante la aplicación subsiguiente de la disolución
acuosa del agente aglutinante soluble en agua y el polvo del
ingrediente activo, o mediante la aplicación de una suspensión del
polvo y la disolución acuosa del agente aglutinante.
En la presente invención, la capa externa (4),
que controla la disolución del ingrediente activo, contiene una
mezcla de un polímero de revestimiento en película entérico y un
polímero de revestimiento en película soluble en agua. Como
polímeros solubles en agua, deberían ser adecuados los mismos
polímeros que se mencionan anteriormente en la descripción de la
capa que contiene el ingrediente activo (3). Con polímeros
entéricos, se pueden usar los mismos polímeros que se enumeran en la
descripción de la capa (2) de revestimiento entérico sobre el
núcleo. Es especialmente ventajoso el uso de una mezcla de
hidroxipropilcelulosa y copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo desde el punto de
vista de la aplicación industrial y el perfil de disolución del
ingrediente activo. Los polímeros se pueden usar como una disolución
en un disolvente orgánico, o como una disolución acuosa. Además, los
polímeros de los revestimientos pueden contener otros agentes,
suavizantes, por ejemplo propilenglicol, citrato de trietilo,
polietilenglicol, etc., y agentes antiadhesivos, como talco o
dimetilpolisiloxano.
La capa que controla la disolución del
ingrediente activo se puede preparar como un procedimiento
arbitrario conocido por el experto en la materia. Por ejemplo, se
puede usar la granulación acumulativa, la fluidización Wurster y el
proceso de rotogranulación mediante fluidización.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de
liberación controlada que contiene carvedilol en peletes
estratificados, que comprende
- a.)
- granular de la manera habitual 5-50% en peso, preferentemente 10-40% en peso, más preferentemente 20-40% en peso de un ácido orgánico sólido, basado en el peso total del pelete, y opcionalmente 5-20% en peso, preferentemente 10-40% en peso, más preferentemente 20-40% en peso de uno o más agentes auxiliares, y los gránulos se secan, seguido de
- b.)
- revestir los núcleos (1) de los peletes obtenidos según el método generalmente conocido con una capa entérica (2) que contiene 0,5-5% en peso, preferentemente 1-5% en peso, más preferentemente 1-3% en peso de polímero entérico, basado en el peso total del pelete. Opcionalmente, se puede usar uno o más agentes auxiliares, y, si es necesario, los peletes revestidos obtenidos se secan,
- c.)
- revestir los peletes con una capa (3) que contiene una mezcal de 5-30% en peso, preferentemente 10-20% en peso, más preferentemente 10-15% en peso de carvedilol, basado en el peso total del pelete, y 5-30% en peso, preferentemente 10-20% en peso, más preferentemente 10-15% en peso de un aglutinante soluble en agua, basado en el peso total del pelete. Opcionalmente, se usa uno o más agentes auxiliares, y, si es necesario, los peletes revestidos obtenidos se secan,
- d.)
- revestir la capa (3) que contiene el carvedilol con una capa (4) que contiene una mezcla de 0,5-10% en peso, preferentemente 1-5% en peso, más preferentemente 1-3% en peso de un polímero soluble en agua, basado en el peso total del pelete, y 0,5-10% en peso, preferentemente 1-5% en peso, más preferentemente 1-3% en peso del polímero entérico, basado en el peso total del pelete.
La preparación del los peletes
multiestratificados se puede lograr según lo siguiente:
- a.)
- la mezcla del ácido orgánico sólido y de los otros agentes auxiliares se homogeneiza, la mezcla obtenida se granula con agua que contiene opcionalmente otros agentes auxiliares, y, si es necesario los gránulos se secan,
- b.)
- los núcleos (1) de los peletes obtenidos se revisten pulverizando una suspensión que contiene una dispersión de polímero entérico y opcionalmente otros agentes auxiliares sobre el núcleo, y después
- c.)
- se aplica una capa de recubrimiento adicional pulverizando una mezcla acuosa de carvedilol, un agente aglutinante soluble en agua y opcionalmente otros agentes auxiliares, o mediante aplicación subsiguiente del carvedilol en polvo y la dispersión del agente aglutinante soluble en agua, y opcionalmente los peletes revestidos obtenidos se secan, y después
- d.)
- sobre la capa que contiene carvedilol (3) se aplica una mezcla de un polímero de revestimiento en película soluble en agua, un polímero de revestimiento en película entérico y opcionalmente otros agentes auxiliares, disuelta en un disolvente orgánico o una dispersión acuosa. Se prefiere el uso de una disolución alcohólica o una dispersión acuosa.
La preparación del núcleo se pude lograr con
granulación acumulativa, granulación centrífuga, proceso de
extrusión-esferonización, granulación de
cizallamiento elevado o proceso de rotogranulación mediante
fluidización, en los cuales los ácidos di- y tricarboxílicos,
saturados o insaturados, que contienen 4- 5 átomos de carbono,
excepto ácido fumárico. Preferentemente se usa ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido maleico, y lo más preferible ácido
succínico. Asimismo, en la preparación del núcleo (1) del pelete se
pueden usar agentes auxiliares usados generalmente para la
preparación de peletes en la industria farmacéutica, especialmente
lactosa, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina,
dióxido de silicio coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas.
La superficie del núcleo (1) recibe un
revestimiento entérico que consiste en copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo, copolímero de
ácido metacrílico-acrilato de etilo,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo). Lo más
ventajoso, se usa copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo. Además de los
polímeros entéricos, esta capa puede contener suavizantes y/o
agentes antiadhesivos como agentes auxiliares. Como suavizantes, se
puede usar propilenglicol, citrato de trietilo, polietilenglicol, o
sus mezclas, y, como agentes antiadhesivos, se puede usar talco,
dimetilpolisiloxano, o sus mezclas. La capa se puede preparar con un
proceso de granulación acumulativa, proceso de granulación
centrífuga, fluidización Wurster, o procesos de rotogranulación
mediante fluidización.
Para la preparación de la capa que contiene
carvedilol (3), se usa, como agente aglutinante soluble en agua,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas,
preferentemente la mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y
polietilenglicol. La capa se puede preparar mediante aplicación
subsiguiente de la disolución acuosa de agente aglutinante soluble
en agua y carvedilol en polvo, o pulverizando una suspensión que
contiene carvedilol en polvo y el agente aglutinante soluble en
agua. La persona experta en la técnica puede escoger y optimizar el
proceso más apropiado entre la granulación acumulativa, granulación
centrífuga, fluidización Wurster, rotogranulación mediante
fluidización u otros procedimientos de revestimiento según el estado
de la técnica.
Si es necesario, se pueden usar otros agentes
auxiliares en el procedimiento para la preparación de la capa que
contiene carvedilol (3).
La capa (4) sobre la superficie de la capa que
contiene carvedilol (3), que controla la disolución del ingrediente
activo, contiene hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas
-preferentemente hidroxipropilcelulosa para el polímero soluble en
agua, y copolímero de ácido metacrílico-metacrilato
de metilo, copolímero de ácido metacrílico-acrilato
de etilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo), o sus
mezclas, preferentemente copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo, para el polímero
entérico.
Según el procedimiento más ventajoso de la
presente invención
- a.)
- se homogeneiza 25-35% en peso de ácido succínico, basado en el peso total de los peletes, y 25-35% en peso de celulosa microcristalina, y después se granulan con una mezcla de 0,4-1% en peso de dimetilpolisiloxano, basado en el peso total de los peletes, y agua, y los gránulos se secan,
- b.)
- los núcleos de los peletes obtenidos (1) se revisten con 1-5% en peso de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, basado en el peso total de los peletes, u opcionalmente 0,1-0,35% en peso de propilenglicol, y, si es necesario, se pulverizan 0,1-0,15% en peso de agente antiadhesivo, sobre la superficie del núcleo, y después los peletes se secan opcionalmente, y después
- c.)
- los peletes se revisten pulverizándolos con una mezcla de 10-15% en peso de carvedilol, basado en el peso total de los peletes, y 10-15% en peso de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol. Opcionalmente, la mezcla contiene otros agentes auxiliares,
- o,
- los peletes se revisten con la aplicación subsiguiente de 5-30% en peso de carvedilol en polvo, basado en el peso total de los peletes, 5-30% en peso de una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol. Opcionalmente, la mezcla contiene otros agentes auxiliares; y, si es necesario, los peletes revestidos obtenidos se secan.
- d.)
- sobre la capa que contiene carvedilol (3) se pulveriza una mezcla alcohólica de 1-3% en peso de hidroxipropilcelulosa y 1-3% en peso de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo.
La cantidad y la calidad de los liquidos usados
en la diferente etapas de la preparación de peletes estratificados
depende del método y aparatos escogidos. La optimización de las
condiciones es tarea de la persona experta en la técnica.
Un objetivo adicional de la presente invención
es obtener una forma y proceso de dosificación farmacéutica sólida
usando peletes, en los que los peletes se mezclan con agentes
auxiliares usados generalmente en la industria farmacéutica para
formar dosificaciones galénicas.
La forma ventajosa es una forma de comprimido
que contiene, basado en el peso de los comprimidos,
40-90% en peso, preferentemente
60-90% en peso, más preferentemente
80-90% en peso de un pelete, 10-50%
en peso, preferentemente 10-40% en peso, más
preferentemente 10-20% en peso de excipientes,
1-10% en peso, preferentemente 2-6%
en peso, más preferentemente 3-5% en peso del agente
disgregante, 2-10% en peso, preferentemente
3-8% en peso, más preferible 0,1-5%
en peso del agente aglutinante, 0,1-2% en peso,
preferentemente 0,1-1% en peso del lubricante. Los
comprimidos se pueden preparar mezclando los peletes con la carga y
opcionalmente con los agentes disgregantes y aglutinantes y con el
lubricante. Finalmente, se prensan en su forma de comprimido
normal.
Según la presente invención, otra forma de
dosificación sólida ventajosa es la cápsula, que contiene, basado en
el peso del comprimido, 40-100% en peso,
preferentemente 60-100% en peso, más preferentemente
80-100% en peso de los peletes, opcionalmente
0,1-60% en peso, preferentemente
0,1-40% en peso, más preferentemente
0,1-20% en peso de carga, 0,1-10% en
peso, preferentemente 0,1-10% en peso, más
preferentemente 0,1-5% en peso de agente
disgregante, 0,1-10% en peso, preferentemente
0,1-5% en peso, más preferentemente
0,1-2% en peso de agente aglutinante; y
0,1-2% en peso, o preferentemente
0,1-1% en peso de lubricante. Las cápsulas se pueden
formar mezclando los peletes con la carga y opcionalmente con el
agente disgregante, el agente aglutinante y el lubricante, e
introduciendo la composición en cápsulas.
También es adecuada para la preparación de
cápsulas la gelatina dura.
La disolución in vitro de los peletes
durante los ensayos de la invención se examinó según lo
siguiente:
Se tomaron en cuenta los parámetros fisiológicos
eficaces durante el paso de la composición farmacéutica a través del
tubo digestivo. Según el conocimiento actual, el valor del pH de los
contenidos del estómago es alrededor de 1,2, y el valor del pH del
contenido del tubo intestinal es alrededor de 6,8. Las pequeñas
partículas sólidas (menores que 5 mm de diámetro) se vacían
inmediatamente (no más tarde de 2 horas) cuando todas las partículas
pasan al tubo intestinal. Por lo tanto, los limites de tiempo
extremos para la disolución del ingrediente activo a partir de los
peletes estratificados según la presente invención, que tienen
1-2 mm de diámetro, en medio ácido en circunstancias
in vivo son cero o dos horas. Se puede observar que la
disolución es independiente de las circunstancias fisiológicas si
la velocidad de disolución en una disolución que tiene un valor de
pH de 1,2, durante dos horas, seguido de la disolución en una
disolución que tiene un valor de pH de 6,8, es similar a la
velocidad de disolución de los peletes en una disolución de pH 6,8
solamente.
La disolución in vitro se midió según lo
siguiente:
- Aparato: PhEUR I (cesto), agitador: 100 rpm, temperatura: 37ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Medios de disolución:
- A/
- 0-24 horas, tampón de fosfato pH 6,8
- B/
- 0-2 horas, ácido clorhídrico 0,1M; 2-24 horas, tampón de fosfato pH 6,8
\vskip1.000000\baselineskip
- Ingrediente activo:
- 6,25 mg/1 l
- \quad
- 25 mg/4 l
\vskip1.000000\baselineskip
Método para el análisis del ingrediente activo:
HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
El factor de similitud (F_{2}) se calcula en
base a la siguiente fórmula
F_{2} =
50log{100[1+(1/n)\Sigma_{t=1}^{n}(R_{t}-T_{t})^{-2}]}
en la que R_{t} y T_{t} son las
velocidades de disolución medidas de las composiciones farmacéuticas
comparadas (Referencia y Ensayo) en el momento
t.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que la disolución de las dos
composiciones es similar si F_{2} >50.
En la Figura 2 se muestran las velocidades de
disolución de los peletes de liberación controlada que contienen
carvedilol según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los peletes de liberación controlada tienen
varias propiedades ventajosas según la presente invención. La más
importante de ellas es que las composiciones farmacéuticas que
contienen los peletes obtenidos son composiciones de liberación
controlada de múltiples partículas. El uso de estas composiciones de
múltiples partículas hace evitable una concentración extrema del
ingrediente activo en el tubo digestivo.
Además, estas formas de dosificación aseguran la
uniformidad relativa de la absorción.
Si se comparan las curvas de disolución que
muestran la disolución a pH 6,8 con aquellas que siguieron las tasas
de pH en el estómago y después en el tubo intestinal, no hay ninguna
diferencia significativa entre ellas. Esto significa que la
disolución no depende demasiado del pH real del estomago.
Es una ventaja adicional el que la composición,
que tiene excelentes propiedades de disolución, se puede preparar
fácilmente a partir de carvedilol base y otros agentes auxiliares
usados generalmente en la industria farmacéutica, y por lo tanto no
es necesario modificar los métodos conocidos para la preparación del
ingrediente activo.
Una ventaja adicional del procedimiento es que,
según el método inventado, los peletes se pueden preparar usando los
aparatos y etapas tecnológicas conocidos en la industria
farmacéutica.
Los peletes obtenidos según la presente
invención facilitan la formulación de las composiciones
farmacéuticas.
La preparación de los peletes según la presente
invención se muestra particularmente según lo siguiente.
Se homogeneizó una mezcla de 600 g de ácido
succínico y 600 g de celulosa microcristalina durante 5 minutos en
una rotogranuladora de fluidización Glatt GPCG 3.1, y después se
pulverizo sobre el homogeneizado una mezcla de 40 g de emulsión al
35% de dimetilpolisiloxano y 1000 ml de agua. La tasa de
pulverización de la disolución se ajustó a 10g/min., y la presión
del aire pulverizador se ajustó a 1,5 bares (0,15 MPa). La
revolución del rotor es 500 rpm durante la humectación, y después se
eleva y se mantiene a 900 rpm durante la rotación. La velocidad
volumétrica del aire de fluidización se mantiene a 80 m^{3}/hora
durante los cinco primeros minutos, y después se eleva y se mantiene
a 100 m^{3}/hora.
Los peletes secos se separan en tres fracciones
diferentes mediante tamices que tienen distancias de hilo de 0,63 mm
y 1,25 mm. El rendimiento de la fracción de tamiz entre 0,63 mm y
1,35 mn es 96% en peso.
En un equipo de fluidización Glatt GPCP, se
revistieron 500 g de peletes, que contienen ácido succínico y que se
prepararon según el Ejemplo 1, con una dispersión de la mezcla de 2
g de propilenglicol, 15 g de copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo y 210 g de agua usando
una unión Wurster con una tasa de pulverización más baja. La tasa de
pulverización del fluido de revestimiento se ajusta a
4-10 ml/minuto, y la presión del aire de
pulverización se ajustó a 1,5 bares (0,15 MPa). Durante el proceso
de revestimiento, la corriente de aire de fluidización se mantuvo a
30-35 m^{3}/hora. La temperatura del aire de
entrada es 36ºC.
En un equipo de fluidización Glatt GPCG, se
revistieron 500 g de peletes, preparados según el Ejemplo 2, con una
dispersión de la mezcla de 100 g de carvedilol y una suspensión que
contiene 90 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 g de
polietilenglicol, 40 g de dimetilpolisiloxano al 35% y 1000 g de
agua pura, usando una unión Wurster con una tasa de pulverización
más baja. La tasa de pulverización del fluido de revestimiento se
ajustó a 6 g/minuto, y la presión del aire de pulverización se
ajustó a 1,7 bares (0,17 MPa). Durante el proceso de revestimiento,
la corriente de aire de fluidización se mantuvo en 38 m^{3}/hora.
La temperatura de la corriente del aire de entrada se mantuvo a
60ºC.
En un equipo de fluidización Glatt GPCG, se
revistieron 500 g de peletes, preparados según el Ejemplo 3, con una
disolución de 11 g de hidroxipropilcelulosa, 13 g de copolímero de
ácido metacrílico-acrilato de etilo, 1,3 g de
citrato de trietilo, en 350 g de etanol de pureza elevada. La tasa
de pulverización del fluido de revestimiento se ajustó a 6 g/minuto,
y la presión del aire de pulverización a 1,7 bares (0,17 MPa).
Durante el proceso de revestimiento, la corriente de aire de
fluidización se mantuvo a 35 m^{3}/hora. La temperatura de la
corriente del aire de entrada se mantuvo a 60ºC durante el proceso
de revestimiento.
Claims (42)
1. Composición farmacéutica que comprende
carvedilol según la fórmula
en forma de un pelete
estratificado, en la que dicho pelete contiene un núcleo (1) que
contiene un ácido orgánico sólido, una capa entérica (2) sobre la
superficie del núcleo, una capa (3) que contiene carvedilol y un
agente aglutinante soluble en agua, sobre la superficie de la capa
entérica (2), y una capa (4) externa que controla la disolución, que
contiene una mezcla de polímero soluble en agua y un polímero
entérico, sobre la superficie de la capa que contiene el ingrediente
activo.
2. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de un pelete estratificado según la
reivindicación 1, en la que el pelete tiene un núcleo (1) que
contiene 5-50% en peso de un ácido orgánico sólido,
basado en el peso total del pelete, y opcionalmente
5-50% en peso de uno o más agentes auxiliares, una
capa entérica (2) sobre la superficie del núcleo, que contiene
0,5-10% en peso de polímero entérico, basado en el
peso total del pelete, y opcionalmente otros agentes auxiliares, una
capa (3) adicional sobre la superficie de la capa entérica, que
contiene 5-30% en peso de carvedilol, basado en el
peso total del pelete, y 5-30% en peso de un
aglutinante soluble en agua, basado en el peso total del pelete, y
opcionalmente otros agentes auxiliares, una capa (4) adicional que
controla la disolución, sobre la superficie de la capa que contiene
el ingrediente activo, que contiene una mezcla de
0,5-10% en peso de un polímero soluble en agua,
basado en el peso total del pelete, y 0,5-10% en
peso de un polímero entérico, basado en el peso total del pelete, y
opcionalmente otros agentes auxiliares.
3. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según la reivindicación
1, en la que el pelete tiene un núcleo (1) que contiene
10-40% en peso de ácido orgánico sólido, basado en
el peso total del pelete, y opcionalmente 10-40% en
peso de uno o más agentes auxiliares, una capa entérica (2) sobre la
superficie del núcleo, que contiene 1-5% en peso de
polímero entérico, basado en el peso total del pelete, y
ocasionalmente otros agentes auxiliares, y, sobre la superficie de
la capa entérica, una capa (3) adicional que contiene
10-20% en peso de carvedilol, basado en el peso
total del pelete, y 10-20% en peso de aglutinante
soluble en agua, basado en el peso total del pelete, y opcionalmente
otros agentes auxiliares, y, sobre la superficie de la capa con el
ingrediente activo, una capa (4) adicional que controla la
disolución, que contiene un mezcla de 1-5% en peso
de polímero soluble en agua, basado en el peso total del pelete, y
1-5% en peso de polímero entérico, basado en el peso
total del pelete, y opcionalmente otros agentes auxiliares.
4. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de un pelete estratificado según la
reivindicación 1, en la que el pelete tiene un núcleo (1) que
contiene 20-40% en peso de ácido orgánico sólido,
basado en el peso total del pelete, y opcionalmente
20-40% en peso de uno o más agentes auxiliares, una
capa entérica (2) sobre la superficie del núcleo, que contiene
1-3% en peso de polímero entérico, basado en el peso
total del pelete, y opcionalmente otros agentes auxiliares, y, sobre
la superficie de la capa entérica, una capa (3) adicional que
contiene 10-15% en peso de carvedilol, basado en el
peso del pelete, y 10-15% en peso de un aglutinante
soluble en agua, basado en el peso total del pelete, y opcionalmente
otros agentes auxiliares, y, sobre la superficie de la capa con el
ingrediente activo, una capa (4) adicional que controla la
disolución, que contiene una mezcla de 1-3% en peso
de polímero soluble en agua, basado en el peso total del pelete, y
1-3% en peso de polímero entérico, basado en el peso
total del pelete, y opcionalmente otros agente auxiliares.
5. Composición farmacéutica que comprende
carvedilol en forma de un pelete estratificado según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque el núcleo contiene un ácido orgánico sólido fisiológicamente
inerte, preferentemente un ácido di- o tricarboxílico, saturado o
insaturado, que tiene 4-5 átomos de carbono, excepto
ácido fumárico, más preferentemente ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, y lo más preferible
ácido succínico.
6. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en la que los agentes
auxiliares usados para la preparación del núcleo (1) del pelete son
aceptados generalmente para la preparación de peletes en la
industria farmacéutica, preferentemente lactosa, almidón, celulosa
en polvo, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal,
dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, lo más preferible celulosa
microcristalina y opcionalmente dimetilpolisiloxano.
7. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de peletes estratificados según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en la que la capa entérica
(2) sobre la superficie del núcleo (1) del pelete contiene un
polímero de revestimiento entérico, preferentemente copolímero de
ácido metacrílico-acrilato de etilo, copolímero de
ácido metacrílico-metacrilato de metilo,
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo), más
preferentemente copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo.
8. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la que la capa entérica (2)
sobre la superficie del núcleo (1) del pelete contiene otros agentes
auxiliares, tales como suavizantes y opcionalmente agentes
antiadhesivos.
9. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de un pelete estratificado según la
reivindicación 8, en la que la capa entérica (2) contiene
propilenglicol, citrato de trietilo, polietilenglicol, o sus
mezclas, como suavizante.
10. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según cualquiera de las
reivindicaciones 8 ó 9, en la que la capa entérica (2) contiene
talco, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, como agentes
antiadhesivos.
11. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en la que la capa que
comprende carvedilol (3) contiene hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de
vinilo, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, copolímero
de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas,
preferentemente una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y
polietilenglicol, como agentes aglutinantes solubles en agua.
12. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en la que la capa (4) sobre
la superficie de la capa que comprende carvedilol (3) contiene
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas,
preferentemente hidroxipropilcelulosa, como agente de revestimiento
en película soluble en agua.
13. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en la que la capa (4) sobre
la superficie de la capa que comprende carvedilol (3) contiene
copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo,
copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroximetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo), o sus
mezclas, preferentemente copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo, como agente de
revestimiento en película entérico.
14. Composición farmacéutica que contiene
carvedilol en forma de pelete estratificado según la reivindicación
1, en la que el pelete tiene un núcleo (1) que contiene
25-35% en peso de ácido succínico, basado en el peso
total del pelete, y 25-35% en peso de celulosa
microcristalina, y 0,4-1% en peso de
dimetilpolisiloxano, una capa entérica (2) sobre la superficie del
núcleo, que contiene 1-5% en peso de copolímero de
ácido metacrílico-acrilato de etilo y opcionalmente
además 0,1-0,35% en peso de propilenglicol, y, sobre
la superficie de la capa entérica, una capa (3) adicional que
contiene 10-15% en peso de carvedilol, basado en el
peso total del pelete, y 10-15% en peso de una
mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilengliclol, basado en
el peso total del pelete, y, sobre la superficie de la capa que
contiene el ingrediente activo, una capa (4) adicional que contiene
una mezcla de 1-3% en peso de hidroxipropilcelulosa,
basado en el peso total del pelete, y 1-3% en peso
de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de
etilo, basado en el peso total del pelete.
15. Forma de dosificación sólida farmacéutica de
liberación controlada que contiene peletes según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, y opcionalmente otros agentes
auxiliares usados en la industria farmacéutica.
16. Forma de dosificación sólida farmacéutica de
liberación controlada según la reivindicación 15,
caracterizada porque la forma de dosificación es un
comprimido o una cápsula.
17. Forma de dosificación sólida según la
reivindicación 16, caracterizada porque los comprimidos
contienen 40-90% en peso, preferentemente
60-90% en peso, más preferentemente
80-90% en peso de peletes, 10-50% en
peso, preferentemente 10-40% en peso, más
preferentemente 10-20% en peso de carga,
1-10% en peso, preferentemente 2-6%
en peso, más preferible 3-5% en peso de agente
disgregante, 2-10% en peso, preferentemente
3-8% en peso, más preferentemente
0,1-5% en peso de agente aglutinante,
0,1-1% en peso, preferentemente
0,1-1% en peso de lubricante.
18. Forma de dosificación sólida según la
reivindicación 16, caracterizada porque las cápsulas
contienen 40-100% en peso, preferentemente
60-100% en peso, más preferentemente
80-100% en peso de peletes, opcionalmente
0,1-60% en peso, preferentemente
0,1-40% en peso, más preferentemente
0,1-20% en peso de carga, 0,1-10% en
peso, preferentemente 0,1-5% en peso de agente
disgregante, 0,1-2% en peso, preferentemente
0,1-1% en peso de lubricante.
19. Cápsulas según la reivindicación 18,
caracterizadas porque se usan cápsulas de gelatina dura.
20. Forma de dosificación sólida farmacéutica de
liberación controlada que contiene peletes según cualquiera de las
reivindicaciones 15-19, caracterizada porque,
como carga farmacéuticamente aceptable, se usan preferentemente
lactosa, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina,
dióxido de silicio coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, más
preferentemente celulosa microcristalina, dióxido de silicio
coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, como cargas, y, como
agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, preferentemente
carboximetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y,
como agente disgregante farmacéuticamente aceptable, preferentemente
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada,
carboximetilalmidón sódico, o hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
más preferentemente crospovidona, y, como lubricantes
farmacéuticamente aceptables, preferentemente estearato de calcio y
de magnesio, behenato de glicerilo, ácido esteárico, talco o aceites
vegetales
hidrogenados.
hidrogenados.
21. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que contiene carvedilol en una forma de
peletes estratificados, caracterizado porque
- a.)
- se granulan de manera conocida un ácido orgánico sólido y opcionalmente uno o más excipientes, el núcleo (1) del pelete obtenido
- b.)
- se reviste de manera conocida con un polímero de revestimiento entérico, los peletes revestidos obtenidos se secan opcionalmente,
- c.)
- la superficie de la capa entérica (2) se reviste de manera conocida con una mezcla de carvedilol y un agente aglutinante soluble en agua, usando opcionalmente otros agentes auxiliares, y opcionalmente se seca,
- d.)
- los peletes revestidos obtenidos se revisten de manera conocida con una mezcla de un polímero soluble en agua y un polímero de revestimiento entérico.
22. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que contiene carvedilol en forma de peletes
estratificados según la reivindicación 21, caracterizado
porque
- a.)
- se granulan de manera conocida 5-50% en peso de un ácido orgánico sólido, basado en el peso total de los peletes, y opcionalmente 5-50% en peso de uno o más agentes auxiliares, basado en el peso total de los peletes, los núcleos (1) de los peletes obtenidos se secan, y
- b.)
- se revisten de manera habitual con 0,5-10% en peso de un polímero de revestimiento en película entérico, basado en el peso total de los peletes, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares, preferentemente suavizantes y agentes antiadhesivos, y opcionalmente se secan,
- c.)
- la superficie de la capa entérica (2) se reviste de manera conocida con una mezcla de 5-30% en peso de carvedilol, basado en el peso total de los peletes, y 5-30% en peso de una agente aglutinante soluble en agua, y opcionalmente se usan otros agentes auxiliares, los peletes revestidos obtenidos se secan opcionalmente, y después
- d.)
- la capa que contiene carvedilol (3) se reviste de manera habitual con una capa (4) que controla la disolución, con una mezcla de 0,5-10% en peso de un polímero de revestimiento entérico, y 0,5-10% en peso de un polímero soluble en agua, basado en el peso total de los peletes.
23. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que contiene carvedilol en forma de peletes
estratificados según la reivindicación 21, caracterizado
porque:
- a.)
- el peso total de los peletes y opcionalmente 10-40% en peso de uno o más excipientes, basado en el peso total de los peletes, se granula de manera conocida, los núcleos (1) de los peletes obtenidos se secan, y
- b.)
- se revisten de manera habitual con 1-5% en peso de un polímero de revestimiento en película entérico, basado en el peso total de los peletes, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares, preferentemente suavizantes y agentes antiadhesivos, y opcionalmente se secan,
- c.)
- la superficie de la capa entérica (2) se reviste de manera habitual con una mezcla de 10-20% en peso de carvedilol, basado en el peso total de los peletes, y 10-20% en peso de un agente aglutinante soluble en agua, y opcionalmente usando otros agentes auxiliares, los peletes revestidos obtenidos se secan opcionalmente, y después
- d.)
- la capa que contiene carvedilol (3) se reviste de manera habitual como una capa (4) que controla la disolución, con una mezcla de 1-5% en peso de un polímero de revestimiento entérico y 1-5% en peso de un polímero soluble en agua, basado en el peso total de los peletes.
\newpage
24. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que contiene carvedilol en forma de peletes
estratificados según la reivindicación 21, caracterizado
porque:
- a.)
- se granulan de manera conocida 20-40% en peso de un ácido orgánico sólido, basado en el peso total de los peletes, y opcionalmente 20-40% en peso de uno o más agentes auxiliares, basado en el peso total de los peletes, los núcleos (1) de los peletes obtenidos se secan, y
- b.)
- se revisten de manera conocida con 1-3% en peso de un polímero de revestimiento en película entérico, basado en el peso total de los peletes, y opcionalmente uno o más agentes auxiliares, preferentemente suavizantes y agentes antiadhesivos, y opcionalmente se secan,
- c.)
- la superficie de la capa entérica (2) se reviste de manera conocida con una mezcla de 10-15% en peso de carvedilol, basado en el peso total del os peletes, y 10-15% en peso de un agente aglutinante soluble en agua, y opcionalmente usando otros agentes auxiliares, los peletes revestidos obtenidos se secan opcionalmente, y después
- d.)
- la capa que contiene carvedilol (3) se reviste de manera conocida con una capa (4) que controla la disolución, con una mezcla de 1-3% en peso de un polímero de revestimiento entérico, y 1-3% en peso de un polímero soluble en agua, basado en el peso total de los peletes.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-24, caracterizado
porque:
- a.)
- el ácido orgánico y los agentes auxiliares se homogeneizan, después la mezcla homogeneizada obtenida se granula con agua, que puede contener opcionalmente otros agentes auxiliares, y los gránulos obtenidos se secan,
- b.)
- los núcleos (1) de los peletes obtenidos se revisten pulverizando una dispersión de una mezcla de dispersión de polímero de revestimiento en película entérico y opcionalmente otros agentes auxiliares sobre los núcleos, los peletes revestidos obtenidos se secan si es necesario,
- c.)
- los peletes revestidos entéricos se pulverizan con una suspensión de una mezcla de carvedilol y un agente aglutinante soluble en agua, opcionalmente se aplican otros agentes auxiliares a los peletes revestidos entéricamente, o mediante aplicación subsiguiente del carvedilol en polvo y la dispersión del agente aglutinante soluble en agua, y opcionalmente los peletes revestidos obtenidos se secan, y después
- d.)
- se pulveriza una mezcla de polímero de revestimiento entérico, polímero soluble en agua, y opcionalmente otros agentes auxiliares, en forma de una disolución o dispersión que contiene agua o disolventes orgánicos, preferentemente en forma de dispersión o disolución alcohólica sobre la capa que contiene carvedilol.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-25, caracterizado porque
el ácido orgánico usado para la preparación de los núcleos (1) de
los peletes son ácido orgánicos sólidos fisiológicamente inertes,
excepto ácido fumárico, preferentemente ácidos di- y
tricarboxílicos, saturados e insaturados, que tienen
4-5 átomos de carbono, más preferentemente ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido
succínico, y lo más preferible ácido succínico.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-26, en el que los agentes
auxiliares usados para la preparación de los núcleos (1) de los
peletes se usan en la industria farmacéutica, preferentemente
lactosa, almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina,
dióxido de silicio coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, más
preferentemente celulosa microcristalina, dióxido de silicio
coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-27, caracterizado porque
la superficie del núcleo (1) del pelete se reviste con un polímero o
polímeros de revestimiento en película entéricos, preferentemente
copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo,
copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo), más
preferentemente copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo.
29. Procedimiento según la reivindicación 28,
caracterizado porque, en el proceso de aplicación de la capa
(2) de revestimiento entérico sobre el núcleo (1) del pelete,
también se usan otras agentes auxiliares, opcionalmente suavizantes
y compuestos antiadhesivos.
30. Procedimiento según la reivindicación 29,
caracterizado porque, como suavizante, se usa propilenglicol,
citrato de trietilo, polietilenglicol, o sus mezclas, en el proceso
de aplicación de la capa (2) de revestimiento entérico sobre el
núcleo (1) del pelete.
31. Procedimiento según la reivindicación 29,
caracterizado porque, como agente antiadhesivo, se usa talco,
dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, en el proceso de aplicación de
la capa (2) de revestimiento entérico sobre el núcleo (1) del
pelete.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-31, caracterizado porque
la capa que contiene carvedilol (3) se prepara usando
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas,
preferentemente una mezcla de hidroxipropilcelulosa y
polietilenglicol como agente de revestimiento en película soluble en
agua.
33. Procedimiento según la reivindicación 32,
caracterizado porque se usan otros agentes auxiliares.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-33, caracterizado porque
la capa que contiene carvedilol (3) se prepara mediante la
aplicación subsiguiente de carvedilol en polvo y el agente
aglutinante soluble en agua, o pulverizando una suspensión que
contiene una mezcla del carvedilol y la mezcla acuosa del agente
aglutinante soluble en agua.
35. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-34, caracterizado porque
se usan hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
polietilenglicol, copolímero de injerto de poli(alcohol
vinílico)-polietilenglicol, o sus mezclas,
preferentemente hidroxipropilcelulosa, como compuestos de
revestimiento en película solubles en agua para la preparación de
la capa (4) externa sobre la superficie de la capa que contiene
carvedilol (3).
36. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 21-34, caracterizado porque
se usan copolímero de ácido metacrílico-acrilato de
etilo, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato
de metilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroximetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(acetato-ftalato de vinilo), o sus
mezclas, preferentemente copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo, como un compuesto de
revestimiento en película soluble en agua para la preparación de la
capa (4) externa, solo la superficie de la capa que contiene
carvedilol (3).
37. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica que contiene carvedilol en forma de peletes
de múltiples capas según la reivindicación 21, caracterizado
porque
- a.)
- se granulan 25-35% en peso de ácido succínico, y opcionalmente 25-35% en peso de celulosa microcristalina, con agua que contiene 0,4-1% en peso de dimetilpolisiloxano, basado en el peso total de los peletes, los núcleos (1) de los peletes obtenidos se secan, y
- b.)
- se revisten con 1-5% en peso de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, opcionalmente con una mezcla de 0,1-0,35% en peso de propilenglicol, y 0,1-0,15% en peso de agente antiadhesivo, basado en el peso total de los peletes, pulverizando sobre la superficie de los núcleos (1), los peletes revestidos obtenidos se secan opcionalmente, y después
- c.)
- sobre la superficie de la capa (2) entérica se aplica una capa adicional pulverizando los peletes revestidos con una mezcla de 10-15% en peso de carvedilol, basado en el peso total de los peletes, y 10-15% en peso de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, y opcionalmente otros agentes auxiliares
- o,
- la capa se prepara mediante aplicación subsiguiente de 5-30% en peso de carvedilol en polvo y 5-30% en peso de la mezcla de hidroximetilcelulosa, polietilenglicol, y opcionalmente otros agentes auxiliares,
- los peletes obtenidos se secan opcionalmente, y después
- d.)
- la capa obtenida que contiene carvedilol (3) se reviste pulverizando con una mezcla alcohólica de 1-3% en peso de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo y 1-3% en peso de hidroxipropilcelulosa, basado en el peso total del pelete.
38. Procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación sólida de liberación controlada según
cualquiera de las reivindicaciones 1-14,
caracterizado porque los peletes se mezclan opcionalmente con
agentes auxiliares usados generalmente en la industria farmacéutica,
y después se transforman en la forma galénica.
39. Procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación sólida de liberación controlada según la
reivindicación 38, en el que se mezclan y se prensan en comprimidos
40-90% en peso, preferentemente
60-90% en peso, más preferentemente
80-90% en peso de peletes según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, 10-50% en
peso, preferentemente 10-40% en peso, más
preferentemente 10-20% en peso de la carga,
opcionalmente 1-10% en peso, preferentemente
2-6% en peso del agente disgregante,
2-10% en peso, preferentemente 3-8%
en peso, más preferentemente 0,1-5% en peso del
agente aglutinante, y opcionalmente 0,1-1% en peso
de lubricante.
40. Procedimiento para la preparación de la
forma de dosificación sólida de liberación controlada según la
reivindicación 38, en el que se mezclan y se introducen en cápsulas
40-100% en peso, preferentemente
60-100% en peso, más preferentemente
80-100% en peso de los peletes según cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, opcionalmente
0,1-60% en peso, preferentemente
0,1-20% en peso, más preferentemente
0,1-10% en peso de la carga, opcionalmente
0,1-20% en peso, preferentemente
0,1-10% en peso, más preferentemente
0,1-5% en peso del agente disgregante,
2-10% en peso, preferentemente 3-8%
en peso, más preferentemente 0,1-5% en peso del
agente aglutinante, y opcionalmente 0,1-2% en peso,
preferentemente 0,1-1% en peso de lubricante.
41. Procedimiento para la preparación de
cápsulas según la reivindicación 40, caracterizado porque se
usan cápsulas de gelatina dura.
42. Procedimiento para la preparación de formas
de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones
38-41, caracterizado porque se usan los
excipientes generalmente aceptables, preferentemente lactosa,
almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, dióxido de
silicio coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas, más
preferentemente celulosa microcristalina, dióxido de silicio
coloidal, dimetilpolisiloxano, o sus mezclas; se usa cualquier
agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, preferentemente
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa; se usa cualquiera de
los agentes disgregantes farmacéuticamente aceptados,
preferentemente carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona
reticulada, carboximetilalmidón sódico, o hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, más preferentemente crospovidona; y se puede usar
cualquiera de los lubricantes farmacéuticamente aceptables,
preferentemente estearato de calcio y de magnesio, behenato de
glicerilo, ácido esteárico, talco o aceites vegetales
hidrogenados.
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