HU227490B1 - Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol - Google Patents
Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol Download PDFInfo
- Publication number
- HU227490B1 HU227490B1 HU0500803A HUP0500803A HU227490B1 HU 227490 B1 HU227490 B1 HU 227490B1 HU 0500803 A HU0500803 A HU 0500803A HU P0500803 A HUP0500803 A HU P0500803A HU 227490 B1 HU227490 B1 HU 227490B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- pellet
- optionally
- layer
- excipients
- Prior art date
Links
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 58
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims description 58
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 27
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 131
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 79
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 74
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 56
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 31
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 23
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 22
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 15
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 13
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 13
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 2
- ZHPMDNUBUXHJMV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxohept-2-enoic acid Chemical compound CCCC(=O)C=C(C)C(O)=O ZHPMDNUBUXHJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001145 hydrido group Chemical class *[H] 0.000 claims 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- DHERNFAJQNHYBM-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.O=C1CCCN1 DHERNFAJQNHYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 27
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZKJBQXFPPKGKCY-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate 2-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC=C(C(=O)O)C.C(C)OC(C=C)=O ZKJBQXFPPKGKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- KQJGPGHQDDZVHJ-KWMQPODMSA-N (2r,3s,4r,5e,9s)-3,4,9-trihydroxy-2-propyl-2,3,4,7,8,9-hexahydrooxecin-10-one Chemical compound CCC[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)CC\C=C\[C@@H](O)[C@@H]1O KQJGPGHQDDZVHJ-KWMQPODMSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- TVCREPVYTSWAIT-UHFFFAOYSA-N ethene;2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound C=C.OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O TVCREPVYTSWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- XQSFXFQDJCDXDT-UHFFFAOYSA-N hydroxysilicon Chemical compound [Si]O XQSFXFQDJCDXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000020131 mattha Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KQJGPGHQDDZVHJ-YTWAJWBKSA-N pinolide Natural products CCC[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)CCC=C[C@@H](O)[C@@H]1O KQJGPGHQDDZVHJ-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A (Ϊ) képletű earvediiol, kémiai nevén i-(9H-k.arbazol4-.d-oxi)-3·· (Í242-metoxi’ tenox.i)-etn'j-amiao}“2~pmpanol netn-szelektiv, a- és a.i~adre«oreceprór blokkoló hatású, vegyület, amelyet esszenciális magasvémyomás és krónikus stabil angina pectorís tartós kezelésére alkalmaznak, A molekula É~adíenoreeeptor blokkoló hatása megakadályozza a reflex tschikardia kialakulását, mig aj-adreaomceptor blokkoló hatása vazodihatáeiőt eredményez. A vegyület ezen túlmenően antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik, amelynek következtében kardioprotektív hatása is van, és így krónikus szívelégtelenség kezelésében is alkalmazható.
A earvediiol jelenleg .forgalomban lévő gyógy szerionnál azonnali kioldódásé tabletták, vagy fiimtablefták, amelyekből a hatóanyag a gyomorban kioldódik, és amelyek a hatóanyag azonnali felszívódását biztosítják. Ezek a készítmények naponta kétszeri gyógyszerheveielt igényelnek, és a hatóanyag gyors felszívódása következtében kialakuló magas plazmakoncentráció mellékhatásokat (szédülés, fejfájás, fáradékonyság, orthostasís, eszméletvesztés, dyspuoe, hradycardia, hypotensio, stb.) eredményezhet, A fentiek miatt a carvedllol esetében különösen szükség lenne tehát olyan gyógyszerfonnám, amelyből a hatóanyag a bevételt kővetően nem azonnal, hanem több óm alatt folyamatosan szabadni fél. Ezeket a készítményeket a szakiroda lom nyújtott hatóanyagleadású készítményeknek nevezi.
A technika állása szerint a nyújtott hatóanyagleadású készítmények előállítása alapvetően három télé módon, vázrendszeró 'készítmény, bevonatos ozmotikus készítmény vagy bevonatos diffúziós készítmény formájában történik.
A vázrendszert! készítmények esetén a hatóanyag és a megfelelő segédanyagok keverékéből készült tabletta 'típusú győgyszertormáhől a hatóanyag diffúzióval, vagy a vázrendszer eróziója révén szabadni fel. A készítmények előállítása viszonylag olcsó, de a készítmények gyomor-bél rendszeren való áthaladása a bevetek követően igen esetleges, a készítmény elakadhat a gyomorban, vagy a bélrendszer különböző szakaszain, ezért a plazma koncentráció értékek az esetleg optimális in vitro hatóanvagieadás (pl, nullád rendű kinetika, pH-fől független kioldódás) ellenére is a legtöbb esetben Igen nagy szórást mutatnak,
Φ χ φφφ φ φ φφφφ
A bevonatos ozmotikus hatóanyageadású készítmények eseten a lényegében váztabíetta típusú készítményeket szemipermeábilís bevonattal látják el, majd a bevonaton a hatóanyag leadás érdekében lyukal/íyakakaí fúrnak, A bevételt követően a szemipemteábílis bevonaton keresztül a víz behatol a tabletta belsejébe, feloldja a haté és/vagy a segédanyagokat, és az így kialakuló ozmózis nyomás nyomja ki a tabletta tatalmát a bevonaton túrt lyukon/lyukakon keresztül. Bér ez a készítmény különösen alkalmas az optimális ín. vitro kioldódási profil megvalósításéra, a váztabletta típusú készítmények hátrányai ebben az esetben is jelentkezhetnek, ezért a plazma koncentráció értékek is a legtöbb esetben igen nagy szórást mutatnak,
A bevonatos diöuAós készítmények ezzel szemben, a hatóanyagot nem egyetlen adagban, hanem igen sok kisméretű, rendszerűd 02-2,0 mm .közötti, bevont szemcse (gömbalaké granulátum azaz pellet, makrokristály, stb,) formájában tartalmazzák, amelyeket kapszulába töltve, vagy tablettává préselve alakítják ki a végleges győgyszerformát A. készítmény bevételét követően a kapszulának, vagy tablettának. a gyomorban bekövetkező szétesése és a bevont szemcséknek a gyomortartalommal való elkeveredése- után a bevont szemcsék gyomor bélrendszeren való áthaladása egyenletessé válik, és az optimális ín vitro kioldódásból fakadó előnyök maximálisan kihasználhatók, A. felszívódás szempontjából különböző hatékonyságú gyo.mo.rbélszakaszokon & kioldódása során ugyanis nem alakul ki a hatóanyag túl magas, vagy éppen tűt alacsony koncentrációja, és ezáltal a plazma-koncentráció, és a készítmény terápiás hatása is egyenletesebbé válik, és a mellékhatások kialakulásának valószínűsége ts csökken.
A nyújtott hatóanyagleadásű készítmények előállítása szempontjából carvedilol igen. hátrányos tulajdonságokkal rendelkezik, A carvedilolnak, mint. gyenge bázisnak a vizes közegben való oldhatósága 'igen alacsony és erősön pH függő. A felszívódás szempontjából figyelembe veendő pH tartományban pH .1 és pH 8 között, az oldhatóság 1 mg/ml. értékről O,öl mg/ml értékre csökken, és ennék következtében a bélrendszerben, ahol a pH érték ő~7,5 közötti, a hatóanyag ol hatóságának csökkenése miatt a felszívódás mértéke is nagymértékben lecsökken, így pl. orális adagolás esetén a .felszívódott hatóanyag mennyiséget 100 %-nak véve a jejenumba adagolt készítményből Só %, az ·** íleumba adagolt készítményből 28 %, mg a kolonba adagolt készítményből mindössze ? % szívódik fel A fontiek miatt a nyújtóit hatóanyagieadásű earvedilol készítményesetén a hatóanyag megfelelő felszívódásának biztosítása különleges intézkedéseket igényel
A nyújtott kioldódásé earvedilol 'készítmények felszívódási sajátságainak javítására irányuló különleges intézkedések egy része a earvedilol vizes közegben való oldhatóságának növelésére szolgál.
Ezen intézkedések három csoportra oszthatók, az új, vízben jobban .oldható sóik előállítása és alkalmazása, komplex képzés és a kompozícóhoz adott egyéb, az oldhatóságot segítő segédanyagok hozzáadása,
A WO03/Ö92622 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a earvedilol monoeitrát sójának.Oldhatósága vízben löö-szorosa a bázis oldhatóságának. A W020Ö4/002419 sz.. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a earvedilol foszfát sója, míg a WO2ÖÖ4/Ö02472 sz, nemzetközi -szabadalmi bejelentés szerint a. earvedilol feromid sója. és szolvátjai állíthatók elő, amelyeknek szintén jelentősen nagyobb az. oldhatóságuk mini a bázisnak. Ezen bejelentések egyike sem tartalmaz leírást a találmányok szerinti sók retard készítményben való alkalmazásáról.
A WO01/3595S sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a earvedilol metánsxulfonát sójának vízben való oldhatósága a bázishoz képest jelentősen jobb; 0,01 mg/ml helyett. S mg/ml, ezért a só a feltalálók szerint alkalmas nyáj tolt kioldódásé készítmény előállítására. A bejelentés több különböző retard tabletta, és bevont tabletta összetételt közöl, de ezekről sem in vitro kioldódás! adatokat, sem ín vivő mérési eredményeket nem közöl.
A W003/028718 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentésben a earvedilol speciális ciklodextrin komplexeit (sznlfb-bntíléter-p-eiklodextrin, illetve hidroxipropil-βcíklodexírin) igák le. Ezeknek a vizoldhaíósága jóval magasabb a bázis φφ s
vízoidhafőságánál, ezért ezeknek ez anyagoknak az alkalmazása javítja a kolonban történő felszívódást, így a feltalálók szerint .alkalmasnak látszanak nyújtott kioldódásé készítmény előállítására, A leírásban .szilárd módosított hatóanyag leadásé készítmény nem szerepel. A közölt, orális szeszpenzió alkalmazásával mórt in vivő adatok.
amelyeket kutyán mértek ugyan mutatnak ehiyújott hatást, de erősen szórnak.
Á fentiek alapján kérdéses tehát, hogy a javasolt új sók, komplexek, illetve szoivátok alkalmazásával valóban megfelelő készítmények állíthatók-e elő. További problémát jelent, hogy ezekben az esetekben lényegében éj kémiai anyagokról van szó, amelyek kémiai, fiziológiai és terápiái sajátságainak vizsgálata jelentős többlet időt, illetve költséget igényel.
A nyújtott kioldódásé, carvedilol kézíimények megfelelő felszívódásának biztosítására irányuló különleges intézkedések másik része speciális gyógyszer formák előállítására szolgál,
A carvedilol alacsony oldhatósága miatt a mátrix típusú nyújtott kioldódásé készítmények esetén a hatóanyag felszabadulása nem diffúzióval, hanem a mátrix eróziójával, fokozatos lebomlásával történhet
A WÖ99/24Ö17 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a mátrix készítmény hidrofil polimert (hidroxlpropil-metílcellniózt, pohakrilsavat (Carbopol), mannitot, illetve kívánt esetben bőiben oldódó bevonatot tartalmaz,
A WOÖ2/Ö92Ö7& sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan mátrix tablettát ír le, amely hidrofil polimert (políefilón-oxíd) és mikrokristályos cellulózt, illetve kívánt esetben ozmotikus segédanyagot, továbbá lyukkal ellátott szemípormeáhíhs bevonatot tartalmaz (ozmotikus hatóanyag leadási! készítmény).
A WO02/ÖÖ5834 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben szereplő mátrix tabletta fiziológiailag ínért szerves savat (pl. citromsavaf), illetve adott esetben bélben oldódó bevonatot tartalmaz.
A WÖ2ÖÖ4/ŐIŐ249 sz.. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt, mátrix tabletta vízben duzzadó cellulóz származékot, anionos polimert (aíginsav származék), illetve kationos polimert (metakrilsav dímetilanfinoetii-ammö kopolimert) tartalmaz.
•V Φ *
A WÖ03/02442Ö sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés speciális mátrix készítményt ír le, amelynél a mátrix henger alakó. magja c.arvedilolt. és hidrofil polimert tartalmazó szilárd diszperzió, és a henger alakú magot a vizes közegben eródeálódó, (etilcellnlózt tartalmazók kér vegén nyitott, csőszerö bevonat veszi körül,
A mátrix készítmények esetén az enteroszolvens bevonat alkalmazása (WO9W24017 és W0Ö2/Ö65S34 nemzetközi bejelentések) a carvedilol esetében a savas kezelést követően a kioldódott hatóanyag mennyiségének csökkenését okozza, feltehetően a carvedilol és az enteroszolvens .fíbnképzö polimer között létrejövő kémiai kötés miatt, Ezt a jelenséget tapasztattuk a carvedilol enteroszolvens bevonattal ellátott kapszulából való kioldódása esetén is.
Ezekre a mátrix készítményekre ··· mint ezt már előzőleg említettük - minden esetben jellemző a mátrix rendszerek hátránya, miszerint az egyetlen egységből álló készítménynek a bevételt követően a gyomor-bélrendszeren való áthaladása esetleges, a készítmény elakadhat a gyomorban, vagy a bélrendszer különböző szakaszain, ezéri a gyomor bélrendszer különböző szakaszaiból való eltérő felszívódás sebesség miatt a plazma koncentráció értékek az esetleg optimális in vitro hatóanyagleadás (pl. nullad rendű kinetika, pH-től független kioldódás) ellenére is a legtöbb esetben igen nagy szórást mutatnak.
A WÖ9S/W754 találmányi bejelentés szerint a szokásos módon mikrokristályos cellulóz alkalmazásával előállított perietekből, illetve a permeábília bevonattal ellátott péketekből a hatóanyag kioldódása ···· a carvedilol alacsony oldhatósága miatt - csak részben történik meg, ezért szétesést elősegítő, Illetve felületaktív anyagok alkalmazásával gyorsan széteső pelleteket kell előállítani. Ezeket a pelleteket különböző vastagságú fihnbevonattal ellátva, a bevonatok, vizes közegben különböző időtartam után., a mag duzzadása következtében, telrepednek, és a halöanyagiatíáínmkai leadják, A különböző bevonatú pelleteket egymással megfelelő arányban keverve elvileg a kívánt kioldódást profil előállítható.. A vizsgálatok alapján azonban a bevont pelietck kioldódása a bevonafían pclletéföl jelentősen eltérhet. A leírásban nincs adat a készítmények különböző pH-jú vizes rendszerekben való kioldódására, ezért nem φφ *'φ
Φ X Φ X >
* X Φφ * φ φ
Φ Φ φ ΧΦΦ» Φ Φφ Φφ χ ΦΦΦΧ ítélhető meg, hegy a javasolt eljárás alkalmazásával valóban megfelelő készítmények állithatók-e elő.
A WÖ02/0SŐ88? találmányi bejelentés szerint a felszakadó bevonatú készítményt nem. pétiét, hanem tabletta formájában állítják elő. A készítmény gyakorlati alkalmazhatósága ebben az esetben még inkább kérdéses, hiszen a vizsgálatok alapján sem minden tabletta „viselkedik’’ a tervezett módon, illetve amennyiben a tabletta a gyomorban, marad tál nagy dózis szabadulhat fel, ami súlyos mellékhatásokat okozhat.
Figyelembe véve a carvedilol nyújtott hatású készítményének előállítására javasolt megoldások fenti megoldások hibáit, célul tűztük ki tehát olyan mohi partikuláris készítmény kidolgozását, amely készítmény a gyomor-bélrendszeren való áthaladását figyelembe véve az 1,2 ···· 6,3 pH közötti értéken azonos kioldódás! profilt mutat, és így lehetővé teszi sz egyenletes vérszint kialakulását.
Találmányunk tárgya tehát, egy réteges szerkezetű pellet alapú, nyújtott kioldódásé carvedilol tartalmú készítmény, amely szilárd szerves savat tartalmazó magot (1 k a mag felületén enteoszoivens réteget (2), az enferoszolvens réteg .felületén carvedílolból és vízoldhatö kötőanyagból álló réteget (3) valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső felületén egy vízben oldódó polimer és enferoszolvens polimer keverékéből álló réteget tartalmaz (4), és amelyet az IL ábrán szemléltetünk.
A carvedilol tartalmú nyújtott kioldódásé készítmény kifejlesztésére irányuló munkánk sorén meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a terápiás elvárásoknak megfelelő készítmény olyan réteges felépítésű pellet formájában állítható elő, amelynél a pellet, magja fiziológiailag ártalmatlan, a carvedilol bomlását nem okozó, szilárd szerves savat tartalmaz, a magot a sav kioldódását késleltető enteroszolvens bevonat borítja, amelyet a hatóanyag rétege vesz köröl, és legkívül a hatóanyag kioldódásét szabályzó, vízben oldódó polimert és enferoszolvens polimer keverékét tartalmazó réteg található. A pelleteket két részes, kemény kapszulába töltve, vagy tabiettázva alakítható ki a végső gyógyszerforma.
Φ X <
Találniánynnk két .meglepő felismerésen alapul. Áz egyik az a meglepő felismerés, hogy a carvedilol kioldódását elősegítő szilárd szerves savat ős a carvedilolt nem célszerű. egy rétegben .(mátrixban) alkalmazni, mivel vizes közegben a sav sokkal gyorsabban kioldódik, a carvedilol szemesek visszamaradnak, es kioldódásuk lelassul, illetve, leáll. A szerves savat ezért külön rétegben, nevezetesen a peliet magban kell elhelyezni, és meg keli akadályozni, hogy a magból kioldódjék a peliet a gyomorban tartózkodása alatt. .Ennek elérésére a magot savban oldhatatlan, de a béinedv pH-ján, pH
5,5 felett oklödé bevonattal kell ellátni,
A másik meglepő felismerés az, hogy a carvedilol kioldódását szabályzó rétegnek vízben oldódó polimer és enteroszolvens polimer keverékéből kell állnia, azaz a réteg a kioldódás szabályzására a technika állása szerint alkalmazott vízben nem oldódó polimert nem tartalmazhat A vízben nem oldódó polimerek alkalmazásakor ugyanis a pH-tól független kioldódás nem valósítható meg, míg az enteroszolvens polimert önmagában alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy a carvedilol kb. 60-70 %-án.ak. kioldódása után leáll a folyamat. Meglepő módon azonban megfelelő kioldódást értünk el, 'ha a kioldódást szabályzó réteget vízben oldódó polimer és enteroszolvens polimer keverékéből állítottuk elő.
Találmányunk szerint a peliet magot (1), továbbiakban a magot a gyógyszeriparban szokásos értelemben használjak, tehát a mag a peliet legbelső, adott esetben szférikus része, amelynek felületére rétegeket más szóval bevonatot hordunk fel, amely rétegek, bevonatok egymástól eltérő összetételek.
A találmányunk szerinti pellet magban lévő szerves savakon a carvedilol bomlását nem okozó, szilárd szerves savakon 4-5 szénatoniszámű telített, illetve telítetlen dl-, és trí karbonsavakat, értünk, ilyen savak példán! az almasav, a borkősav, a citromsav, a maleinsav és a horostyánkősav. Tapasztalataink szerint a fumársav alkalmazása esetén a fumársav kölcsönhatásba lép a hatóanyaggal.
Enteroszolvens polimereken olyan, a gyógyszerészeibe általánosan használt anyagokat értünk, amelyek olyan bevonat létrehozására alkalmasak, amely bevonat a gyomorsavnak. ellenáll, viszont a bélben oldódik. Az ilyen entetoszoívens típusú bevonatok létrehozására alkalmas fílmképző anyagok például a metílmetakrílátmetakrilsav kopolímerek, az etilakrilát-metakrílsav kopoltmerek, a cellnlóz-aeetát-halát, a hidroxipropihmelilcellulőz-fhtiái, a hidroxtpropil-metilcellalóz-acetát-szukcinát, vagy polivínílacetát-Balát is.
Találmányunk szerinti pellet esetében vízben oldódó kötőanyagként a gyógyszeriparban általánosan, alkalmazott vízben oldódó polimer kötőanyagok egyikét vagy esetleg több különböző kötőanyag keverékét érijük. Ilyen vízben oldható kötőanyagok lehetnek például cellulóz alapúak, mint a bidroxipropil-eellnlóz, a hidmxipropil-metilcellulózt, a hídroxietil-céliulóz, polietilén glikol származékok. mint a polietilén glikolok és kopolimer származékai, például a polívínil-alkobol-polietílén-gtikol kopolimer, víni'lpirrolidon származékok, mint a polívínil-pinolídon vagy a. víníl-pírrolldon-vinücetát kopolimer, vagy poliviml--alkoholok, vagy ezek keverékei.
A kioldódást szabályzó rétegen a találmányunk szerinti pelletnek a hatóanyagot tartalmazó rétegét fedő bevonatát, érijük, amelynek funkciója a hatóanyag kioldódás szabályozása és amely vízben oldódó polimer és enteroszolvens polimer keverékéből áll . Vízben oldódó tilmképzó polimerként a hatóanyagot tartalmazó réteg kialakításához felhasználható polimereket, míg enteroszolvens fílmképző polimerként a. pellef. magra felvitt' enteroszolvens bevonat előállításánál felsorolt polimereket lehel alkalmazni.
Közelebbről, a találmányunk szerinti earvedílolt tartalmazó, réteges szerkezetit pellef alapé, nyújtott kioldódása készítmény azzal jellemezve, amely a pellet tömegére számított 5-50 tömeg % előnyösen 10-40 tömeg %, legelőnyösebben 20-40 tömeg % szilárd szerves savai és adóit esetben a pellet tömegére számított 5-50 tömeg % előnyösen 10-40 tömeg %, legelőnyösebben 20-40 tömeg % egy vagy több különböző segédanyagot tartalmazó magot (1), a mag felületén a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg % előnyösen 1-5 tömeg %» legelőnyösebben 1-3 tömeg % enteoszolvens Slmképző anyagot, és -adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget. (2), az enteroszolvens réteg felületén a puliét tömegére számított 5-30 tömeg %, előnyösen 1010 χ ·>· Φφ φ ΧΦΦ * φ φ φ φ φ φ φ
Φ Φ Φ > φ.φχφ χ «ΓΦΦ X ΧΦΦ Φφ φ φ,ΧΧφ tömeg %, legelőnyösebben 10-15 tömeg % earvediíolbol és a pellet tömegére számított 5-30 tömeg %, előnyösen 10-20 tömeg %, legelőnyösebben 10-· 15 tömeg % vízoldható kötőanyagból álló es adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (3) valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső felületén a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg %, előnyösen 1-5 tömeg %, legelőnyösebben 1-3 tömeg % vízben oldódó polimer ős a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg %, előnyösen 1-5 tömeg %, legelőnyösebben 1-3 tömeg % enteroszolvens polimer keverékéből álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó rétegei tartalmaz (4),
A pellehnag (l) szerves savként fiziológiai szempontból mert szilárd szerves savat, előnyösen 4-5 szénatomszámő telített, illetve telítetlen di-, és irikarbonsaváfcat a fumársav kivételével, még előnyösebben cítromsavat, borkősavat, almasavat, maleínsavat, borostyánkősavat, legelőnyösebben borostyánkősavat tartalmaz.
Adott esetben a pelletmag (1) segédanyagaként a gyógyszeriparban pellet képzéshez használatos segédanyagokat, előnyösen laktózt, keményítők porított cellulózt mikrokristályos cellulózt, kolloid szíííciont-dioxidol, dirnetitpolisziíoxánt vagy ezek keverékeit, meg előnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid szilíeium-dioxidot és dimetfipohszlloxánt vagy ezek keverékeit legelőnyösebben mikrokristályos cellulózt és adott esetben dimetilpoliszíloxánt tartalmazhat.
A mag (1) felületén lévő enteroszolvens rétegként (2) enteroszolvens ölmképző anyagot, előnyösen metílmetakrílát-metakrílsav kopolimert, etllakrilát-metatólsav kopolimert, ee-nulőz-acetáí-ftaláíet, hidmxipropil-metilcőHolőz-ftalátot, h.ídroxi.propilmeíilcellulóz-acetát-szukcinátof, vagy pohvinilaeetát-ífalátot, előnyösen etii&kruátmetakíílsav kopolimert. tartalmaz. Az enteroszolvens réteg (2) az. enteoszolvens fiimképzö anyagon kívül szükség esetén egyéb segédanyagként lágyítókat és adott esetben antíadhéziós anyagokat is tartalmazhat. Ebben az esetben lágyítóként előnyös esetben propilénglikolt, trielilcitráíok poli éti léngliolt, vagy ezek keverékeit, antiadhézíős anyagként talkumot, dimedlpollsziioxánt vagy ezek keverékeit tartalmazhatja.
χ·.φ
A carvediíoít tartalmazó réteg (3) vízben oldódó kötőanyagként hidmxípn>pii~ee11oíózt, hídrozípropil-meliícelíulózt, bidroxíetil-celluíózt, poliviníl-pÜTolidont, víníl-pirrolidonvmileetát kopolimert, polívíníl-alkohoit, polietiíén-ghkolg polivinií-alkoboí-polietiléngllkel kopolimert, vagy ezek keverékeit, előnyösen hidroxtpmpil-meíileellulőz és políetilén-giikoí keverékét tartalmazza.
A carveáíloi hatóanyagot tartalmazó réteg (3) felületén kialakított kioldódást szabályzó réteg (4) vízoldható filmképzö komponenseként hidro'xípropíl-celíoíőzt, hidmxípropílmeti leellulözt, ibdrox i éti 1 - cell uíózt, po li víníl -pirroíídont, viníl -pirro li dón-víntí cetál kopolimert, poiivíníl-alkoholf políetiíén-gfíkoh, pofivíníí-aíkoboí-poíietiíén-glikol kopolimert, vagy ezek keverékeit, előnyösen hídroxiprcpd-eelkdózt, míg enteroszolvens komponenseként metílmetakrílát-metakrtlsav kopolimert, etiíakrtláL metakríísav kopolimert, eeHalóz-acetát-dalátot, hídroxípropil-mefiícélíuíőz-fialátot, hídroxípropil-metilcellulőz-acetát-sznkcmátot, poíivinií-acetát-italától, vagy ezek keverékeit, előnyösen etdakrilát-metakrilsav kopolimert tartalmaz tartalmaz
A carvedíloít tartaimaző, réteges szerkezetű pétiéi alapú, nyögött kioldódásé készítmény egyik előnyös kiviteli módja szerint a pelíet tömegére számított 25-35 tömeg % borostyánkösavat, a pelíet tömegére számkód 25-35 tömeg % mikrokristályos cellulózt és pelíet tömegére számított 0,4-í tömeg % dhnetiípoíísziloxánt tartalmazó magot (1), a mag felületén a pelíet tömegére számított 1-5 tömeg % etilakriíátmetakriísav kopolimert, és adott esetben a pellet -tömegére számított 0,1--0,35 tömeg % propiíénglíkolt tartalmazó réteget (2), az enteroszolvens réteg felületén a pétiét tömegére számított 10-15 tömeg % carvedíloíbóí és a pelíet tömegére számított 10-15 tömeg % hidroxipropíí-metílceilulóz és políetilén-giikoí. keverékéből álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (3), valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső feleletén a peder tömegére számított 1-3 tömeg % biároxipropiícellulóz és a pelíet tömegére számított 1-3 tömeg % etiíakrilát-metakriísav kopolimer keverékéből álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó .kioldódást szabályzó réteget tartalmaz (4).
*4 fr ·*·* frfr frfr frfrfr fr φ # fr fr frfrfrfr fr frfr *· fr frfrX
Találmányunk tárgya továbbá eljárás, réteges szerkezetű pellet alapú nyújtott kioldódása carvedílol tartalmú készítmény előállítására olyan módon, hogy
a. ) szilárd szerves savat és adott esetben egy vagy több különböző segédanyagot önmagában ismert módon granulálunk, adott, esetben a granulátumot szárítjuk, kapod pellet magot (1)
b. ) enteroszolvens bevonatot (2) alkotó enteroszolvens űíroképző anyaggal ós adott esetben egy vagy több különböző segédanyaggal önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szárítjuk, az így kapott bevont pelietet
e.) carvedilo.1 és és.vízoldható kötőanyag, valamint adod esetben egy vagy több különböző segédanyag felhasználásával önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szárítjuk,
d.) az így kapott carvedíiolt tartalmazó bevonatra (3) vízben oldódó polimer és enteroszolvens polimer keverékét önmagában ismert módon visszük lei.
A bevont pellet előállítása szakember számára nyilvánvaló, tekintettel arra, hogy ez esetben ez a művelet -sor a gyógyszeriparban általánosan ilyen céllal használt anyagokkal és berendezésékkel történik. A pellet mag fi) tetszőleges eljárással előállítható, Így gőrdülőréteges, centrifugális granulálásos, extrúziós szferonizácíös, gyorskeverős és roto-fluidizációs eljárással is.
A pellet magját (1) körülvevő, ós a magban lévő sav kioldódását késleltető enteroszolvens bevonat (2) a technika állása szerinti bevonat, a hatóanyagot tartalmazó bevonat (3) és a hatóanyag kioldódását szabályozó bevonat (4) szintén kialakítható például gőrdülőréteges, centrifugális granulálásos, Wurster-fluidizációs és rotofluidizációs eljárással is.
Az adott technológiai paraméterek optimalizálása az alkalmazott berendezés ismeretében a szakember feladata. A tümképző polimereket szerves oldószeres oldathói, vagy vizes diszperzióból egyaránt slkálnntzhatjuk az adott berendezés illetve a felhasznált bevonó polimer minőségének. függvényében.
φφ
Az enteroszolvens bevonat a fílmképző polimer mellett egyéb segédanyagokat, célszerűen lágyítókat, mint pl. propilénglikol, íneűlekrát, polieölénglíol, stb., továbbá antíadhéziós anyagokat, mint talkum, dimetílpolisziloxán vagy egyéb segédanyagot is tartalmazhat.
A pellet hatóanyagot tartalmazó rétege (3) a carvedilol és valamilyen vízben oldódó kötőanyag illetve kötőanyagok és kívánt esetben egyéb segédanyagok keverékéből áll. 'Vízben oldódó kötőanyagként a szilád gyógyszerkészítmények gyártásánál erre a célra felhasznált bármely anyag megfelelő. Vízben oldódó kötőanyagként a szilád gyógyszerkészítmények gyártásánál erre a célra felhasznált bármely anyag megfelelő. Ilyen anyagok a polivinil-pinoldon, vinilpirreiidon-vimlaeetát kopolimer, polivímíalkohol, pöiíetílén-giikol, polivinil alkobol-políetílén-glicol gmk kopolimer, hidroxípropil-cellulóz, hidroxietileellulóz, hidtoxipropil-metn«cennlóz és különösen a hidroxipropil-metilceílnlóz és poketilén--ghkol keveréke. A -rétegben a kötőanyag mellett egyéb segédanyagok, különösen antíadhéziós jellegű dimetilpolíszíloxán is alkalmazható.
A hatóanyagot tartalmazó réteg a szakember számára ismert, tetszőleges eljárással előállítható, így gördít tóréteges, centrifugális granulálásos, Wurster-fiuídizációs és rotofiuidizációs eljárással. A hatóanyag felvitele történhet a kötőanyag vizes oldatának ős a hatóanyag porának egymást követő felvitelével, vagy a kötőanyag vizes oldatával készült hatóanyag szuszpenzió felporlasztásával,
Á találmányunk szerinti réteges felépítésű pellet' legkülső, a hatóanyag kioldódását szabályozó rétege (4) vízben oldódó polimert és enteroszolvens polimer keverékét tartalmazza. Vízben oldódó filmképző polimerként a hatóanyagos rétegben felsorolt polimereket, míg enteroszolvens filmképzö polimerként a pétiét magra felvitt enteroszolvens bevonat előállításánál felsorolt polimereket lehet alkalmazni. Gyámhatóság, illetve kioldódás szempontjából különösen előnyös a bidroxipropílceliulóz és a metaknlsav-etiiakrílát kopolimer keverékének alkalmazása. A filmképzö polimereket szerves oldószeres oldatból, vagy vizes diszperzióból egyaránt alkalmazhatjuk. .Az enteroszolvens bevonat a filmképző polimer mellett egyéb segédanyagokat, lágyítókat, mint pl, propílénglikol, trietíleltrái, polietíléngliol, stb;» továbbá antiadhéziós anyagokat, mim talkum» dimefilpolisziloxán ís tartalmazhat.
A hatóanyag kioldódását szabályozó bevonat a szakember számára ismert, tetszőleges eljárással előállítható, igy gördülöréteges, Warster-fitúdízácíós és roto-fiuídízácíós eljárással ís.
Az eljárást részletesebben ismertetve az alábbiak, szerint ágy járhatunk el, hogy
a. ) a pellet tömegére számított 5-5$ tömeg %, előnyösen 10-40 tömeg %» legelőnyösebben 20-40 tömeg % szilárd szerves savat, és adott esetben a pellet tömegére számított 5-50 tömeg %, előnyösen .10-40 tömeg %, legelőnyösebben 20~4ö tömeg % egy vagy több különböző segédanyagot, Önmagában ismert módon granulálunk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, kapott pellet magot 0)
b. ) az enteroszolvens bevonatot (2) alkotó 0,5-10 tömeg %, előnyösen 1-5 tömeg %, legelőnyösebben 1 -3 tömeg % enteoszolvens filmképző anyaggal és adott esetben egy vagy több különböző segédanyaggal, előnyösen lágyítókkal, antiadhéziós anyagokkal önmagában Ismert módon bevonjuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, ej majd a peMét tömegére számított 5-30 tömeg %, előnyösen 10-20 tömeg %». legelőnyösebben 10-15 tömeg % carvedi'iol és a pellet tömegére 5-30 tömeg %, előnyösen 10-20 tömeg %, legelőnyösebben 10-15 tömeg % vízoldható kötőanyagból álló keverékkel, valamint adott esetben egy vagy több különböző segédanyag alkalamzásával Önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szárítjuk»
d.) az .így .kapott carvedilolt tartalmazó bevonatra (3) a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg %, előnyösen 1-5 tömeg8/», legelőnyösebben 1-3 tömeg % vízben oldódó polimer és a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg % előnyösen .1-5 tömeg %, legelőnyösebben 1-3 tömeg % enteroszolvens polimer keverékéből önmagában ismeri .módon további réteget (4) viszünk fel,.
·< » «Ο, S χ , .15
A réteges szerkezetű pellet előállításánál ágy járunk el, hogy
a. ) a szerves savat és adott esetben az egyéb segédanyagokat homogenizáljuk, majd a homogenizált anyagot adott esetben további segédanyagokat tartalmazó vízzel granuláljuk, a granulátumokat adott esetben szárítjuk
b. ) a kapott pellet magot (1) bevonjuk az enteroszolvens Slmképző anyag diszperzióját és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó vizes szuszpenziójának fslpoflasztásával, adott esetben a bevont pelletet szárítjuk,
c. ) a kapott bevont pelletet bevonjuk earvedllolt, vlzoldhaíó kötőanyagot és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó vizes szuszpenzió íelporlasztásával, vagy a earvediloi porának és vízolőható kötőanyag diszperzióinak és adott esetben a segédanyagokat tartalmazó vizes keverékének egymást kővető felvitelével, majd adott esetben a bevont pelletet szárítjuk, ti) a oarvediloit tartalmazó bevonatra (3) vízben oldódd polimert, enteroszolvens polimert, valamint adott esetben további segédanyagokat tartalmazó vizes, vagy .szerves oldószeres, előnyösen etilalkoholos oldatot vagy diszperziót viszünk fel.
A mag előállítását gördülöréteges, centrifugális grannlálásos, extrózíös szferonizációs, gyorskeverős és roto-öuidizáeios eljárással is végezhetjük ügy, hogy szerves savként fiziológiai szempontból mert. szilárd szerves savai, előnyösen a fumársav kivételével 4-5 szénaíontszántó telített, illetve telítetlen di-, és trikatbonsavakal, még előnyösebben citromsavat, borkősavat, almasavat, maleinsavat, borostyánkősavat, legelőnyösebben hötoslyánkösavat alkalmazunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a pelleönag (1) előállítására segédanyagként a gyógyszeriparban pellet képzéshez használatos segédanyagokat, előnyösen laktózt, keményítőt, porított cellulózt mikrokristályos cellulózt, kolloid szilícinm-dioxidot, dimehlpobszilovánl vagy ezek keverékeit, még előnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid szilícinm-dioxidot és dimetílpöksziloxánt vagy ezek keverékeit alkalmazunk.
Λ
A mag (l) felületét enteroszolvens űlmképző anyaggal vagy anyagokkal, előnyösen metiimetakrilárémetakrilMv kopolimerrel, etilakriláMnetakrílsav kopolimerrel, cellulózacetát-ftaláttal, hidmxiproptÍ--metíiceliulóz4hüáttaL hi<b-oxi.p.n3píl-.metileéUulóZaeetát~ azukcináftal, vagy polívhülaeetáMialáttal, előnyösen etilakríláfemetakrilsav kopolimerrel vonjuk be. Bz a bevonat az enteoszolvens iihnképző anyagon kívül egyéb segédanyagként lágyítókat és/vagy antiadhéziós anyagokat tartalmazhat. Ilyen lágyítóként propllénglikolt, trietileitrátot, políetiléngliolt, vagy ezek keverékeit, míg antiadhéziós anyagként talkumot, dímeíüpolisziloxánt vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk. A réteget például gördülőréteges, centrifugális granulálásos, Wnrsterfiuidizáetós vagy roto-flnídízácíós eljárással vihetjük fel a mag felületére,
A earvedilolt tartalmazó réteg (3) vízben oldódó kötőanyagaként hídroxiptopil·· cellulózt, hidroxípropil-mefileeUulőzt, bidroxietíl-cellnlózt, poliviml-pínolídont, vinilpirmlidon-vhulcetát kopolimert, polivinll-alköholl, polietilén-glikoít, polivinil-alkoholpolíetílén-glikol kopolimert, vagy ezek keverékeit, előnyösen hidroxipropilmelileellulőz és polietilén-gükol keverékét alkalmazzuk. Á réteget a kötőanyag vizes oldatának és a hatóanyag porénak egymást követő felvitelével, vagy a kötőanyag vizes oldatával készült hatóanyag szuszpenzió fetporlasztásával alakíthatjuk ki. A megfelelő módszert a gőrdűlőréteges, centrifugális gramdálásos, Wurster-fluidizáeiós vagy rotofíoídízácíós, vagy egyéb ismert bevonó eljárások közül, a szakember kiválaszthatja és optmalízálhatja. Adott esetben a earvedilolt tartalmazó réteg (3) előállításánál további segédanyagokat alkalmazhatunk.
A earvedilol hatóanyagot tartalmazó réteg (3) felületén kialakított kioldódást szabályzó réteg (4) kialakítására vízoldható ömképzo komponenséként hidroxípropil-cellulózt, rédroxipropil-metileslhilózt, hidroxietil-cellulőzt, polivinibpírrolidont, viníl-pirrolidonvinilcetát kopolímert, polivinil-alkoholt, polietilén-glikolí, polivinil-alkobol-políetilénglikol kopolimert, vagy ezek keverékeit, előnyösen hidroxípropil-cellulózt, entemszolvens komponenseként metilmetakrilát-metakrilsav kopolímert, etilakrilátmetakrílsav kopolimert, cellelóz-acetáfeftalátof, hidroxipropil-metílcellulóz-ftalátot.
φ X- ΧΦ Φ * Φ Α λ Φ ΦΦΧ Φ * * < φ φ φ Φ ΧΦ * *
ΑΧΦφ *** ΦΦ * ΦΦ·<*
J7 λ ·.' φ* hidroxípropil~mefi.leell.ulóz~acetát-szukei»áíot, polívmil-acetát-ftalátot, vagy ezek keverékeit, előnyösen eíilakrilát-metakrilsavaí alkalmazunk. Az enteroszolvens és vlzoldhaíó filmképzők, valamint adott esetben a segédanyagok oldatát, vagy szaszpenzíóját a gördülőréteges, centrifugális granulálásos, Wursier--fitddízácíös vagy roto-fluídízáciős, vagy egyéb ismert bevonó eljárással vihetjük fel a pellet felszínem.
'Lég előnyösebben ügy járhatunk el, hogy
a. ) a peliet tömegére számított 25-35 tömeg % borostyánkősavat és a mag tömegére tömegére számított 25-35 tömeg % mikrokristályos cellulózt homogenizálunk, a kapott homogemzátumot a pellet tömegére számított 0,4-1 tömeg % dirnedlpoksziioxánt tartalmazó granuláljuk, a granulátumokat adott esetben szárítjuk, kapott pellet magot (1)
b. ) a peliet tömegére számított. 1-5 tömeg % etitekrílát-metilmetakrilsav kopolimer adott, esetben a peliet tömegére számított 0,1-0,35 tömeg % propllénglikol és szükség esetén a pellet tömegére számított 0,1-0,15 tömeg % anti adhéziós anyag keverékét a mag felületére porlaszhnk, pelletet szárítjuk, az így kapott bevont pelietie
c. ) a peliet tömegére számítolt 10-15 tömeg % carvedilolt, a. pellet tömegére számított 10-15 tömeg % hidroxípropil-meüleelhdóz és polietilén-gbkol keverék diszperzióját, adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó szuszpenziót poriasztunk fel, vagy a peliet tömegére számított 5-30 tömeg % carvedilol porának és a peliet tömegére számított 5-30 tömeg % hidroxípropil-metileellulóz és polletilén-glikol keverékének diszperzióját, adott esetben segédanyagokat tartalmazd vizes oldatának egymást követő felvitelével képezünk réteget, adott esetben, a bevont pelletet szárítjuk, az igy kapott carvedilolt tartalmazó pelletre a pellet tömegére számított 1 -3 tömeg % hidroxiptöpíl-celhdóz és a pellet tömegére számított 1-3 tömeg % etíiakrilátmetilmetakrllsav kopolimer etanollal alkotott keverékét porlaszijnk feb φφ
XX φ φφ φ
X Φ ΦΦΦ X φ
Az eljárás során az egyes lépéseknél alkalmazandó granuláló folyadékok mennyisége és anyagi minősége a felhasználandó anyagok eljárások és készülékek függvénye, az optimális granulálási feltételek és anyagok kiválasztása a szakember kőteles tudásához tartozik.
Találmányunk tárgya továbbá nyújtott kioldódásé carvedilol tártaimé szilárd dózísforma és annak előállítása a találmányunk szerinti pelletet felhasználásával úgy, hogy a pelletet adott esetben a gyógyszeriparban használt segédanyagokkal összekeverik és galenusí formára hozzuk.
Ilyen forma előnyösen a tabletta, amely a tömegére számított 40-90 tömeg %, előnyösen 60-90 tömeg %, legelőnyösebben 80-90 tömeg % pelletet, 10-50 tömeg %, előnyösen 10-40 tömeg %, legelőnyösebben '10-20 tömeg % töltőanyagot és adott esetben 1-10 tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg %, 'legelőnyösebben 3-5 tömeg % szétesést javító és 210 tömeg %, előnyösen 3-3 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-5 tömeg % kötő anyagot tartalmaz es 0,1-2 tömeg % előnyösen, 0,1-1 tömeg % csúsztató anyagot, tartalmaz, és amelyet égy állíthatunk elő, hogy a pelletet, a tőltőannyagot és adott esetben aszéfosést javító és a kötőanyagot összekeverjük, homogenizáljuk és tablettává préseljük.
Előnyös találmányunk szerinti szilárd gyógyszerferma továbbá a kapszula amely a kapszula töltő tömegére számított 40-100 tömeg %. előnyösen 60-100 tömeg %, legelőnyösebben 80-1.00 tömeg % pelletet, adott esetben 0,1-60 tömeg %, előnyösen 0,1-40 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-20 tömeg % tőltőannyagot, 0,1-10 tömeg %, előnyösen 0,1-5 tömeg %,szétesést javító 0,1-10 tömeg % előnyösen 0,1-5 tömeg % kötőanyagot és 0,1-2 tömeg %, előnyösen 0,1-1 tömeg % csúsztató anyagot tartalmaz.
Kapszulái előállíthatunk úgy Is, pelletet, tőltőannyagot és adott esetben szétesést javító kötő- valamint csúsztatóanyagot összekeverjük homogenizáljuk és kapszulába töltjük.
Kapszulaként előnyösen kemény zselatin kapszulát alkalmazunk.
* φ φ φ ·>· * xx*
A találmányunk szerinti nyújtott kioldódásé pellet hatóanyagának kioldódását az alábbi in vitro vizsgálat szerint végeztük:
Az in vitro kioldódást vizsgálati módszerének kialakításánál a 'készítmény gyomorbélrendszerben. való áthaladásának fiziológiai. viszonyait vettük figyelembe. Mai ismereteink szerint a gyomortartalom pH értéke étkezés előtt általában pH 1,2 körüli, mig a béltartalom pH értéke általában pH 6,8. A gyomorból a kis méretű (5 mm alatti) szilárd részecskék azonnal, de 2 órán belül mindenkép kiürülnek, és a bélrendszerben haladnak tovább- la vivő körülmények között tehát a találmányunk szerinti 1.-2 mm nagyságú réteges pétietekből a hatóanyag kioldódása savas közegben szélsőséges esetben nulla és két óra közötti időtartamig történik. A kioldódás! folyamatot ezért akkor tekinthetjük a fiziológiai viszonyoktól függetlennek, ha a peliefek kioldódást sebessége a 2 óráig tartó savas kőzegö. és az azt követő pH 6,8 pufferben való kioldódás, illetve a csak pH ó,§ pufferben való kioldódása során hasonlónak tekinthető-.
Áz in vitro kioldódást az alábbi körülmények közt végeztük.
Kioldó készülék: PhBur szerinti I (kosaras) készülék, 1.00/perc fordulatszám,
3?<:C
Kioldó közeg: A7 ö - 2 óm (1,1 N sósav; 2 - 24 óm pH 6,8 foszfát pnffer B/ 6 ···· 24 óra 6,8 foszfát pnffer
Hatóanyag mennyiség; 6,25 mg /1 liter, mg / 4 liter
Hatóanyag mérése; HPLC módszer
A. különböző körülmények között mért kioldódást eredmények hasonlóságát a jelenlegi hatósági ajánlásoknak megfelelően az F2 hasonlósági faktor kiszámítása alapján értékeltük.
Az Fj hasonlósági faktor kiszámítása az alábbi összefüggés alapján történik;
F2 - 5Ölog{100(14-(1/0)1^¾¾. Tt )-¾
Ahol Rt, illetve T,; a két összehasonlítandó készítmény t időpontban mért kioldódást értéke φφφ* ***
A. vizsgált két készítmény kioldódását hasonlónak. tekintjük, ha P?> 50.
A találmányunk szerinti nyújtott kioldódásé carvedilol tartalmú pellet in vitro kioldódást vizsgálati eredményét a II számú ábra tartalmazza.
| Kioldást körülmény | Mintavételi idő | |||||||
| 1 óra | 2 óm | 4 óra | ő óra | 8 óra | 1.2 óra | lő óra | 20 óra | |
| pH ő,8 | 30,17 | 49,54 | 59,51 | 65,39 | 69,90 | 78,27 | 82,50 | 85,Ő8 |
| pH váltás | 15,73 | 45,83 | 57,64 | 65,33 | 71,12 | 79,49 | 84,77 | 88,70 |
Pr:: 63,81
A találmány szerinti nyújtott kioldódásé carvedilol tartalmú pellet számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik, melyek közöl a legfontosabb, hogy ez egy muitipartiknláris nyújtott kioldódása készítmény, amellyel elkerülhető, hogy az íntesztinálís rendszer valamely pontjában megakadva egy adott helye» tói magas komcentráeíőt érjen el a hatóanyag.
Továbbá ezzel, a dózisformával biztosítható, hogy a felszívódás viszonylag egyenletes legyen.
Összehasonlítva, a kioldódási görbéket, amelyek közöl az egyik azt a kioldódást ábrázolja amely a pH ő,8 értéken következett he azzal, amelyik modellezi a gyomor, majd a béltraktns pH viszonyait, a két görbe között jelentős eltérést nem találtunk. Ez azt jelend, hogy akioldódás nem függ erősen a pH-tól, igy a gyomor aktuális pH-jálől sem.
További jelentős előny, hogy a carvedilol bázis és a gyógyszeriparban általánosan használt segédanyagok fölhasználásával sikerült egy kiváló koldőáásl tulajdonságú tonnákét előállítani, Igy az ismert hatóanyag elöállitósl eljárásokat sem kell módosítani.
•Φ φ φ ♦*Χ * X >
♦ χ « ΦΧ· ·>*
További technológiai előnye az, hogy a pétiét a legszélesebb körben alkalmazott berendezéseken, a legszélesebb körben Ismert technológiai lépésekkel valósíthatók meg, igy további berendezéseket, kutatási-fejlesztési költségei nem igényel az alkalmazásuk.
A találmányunk szerinti pellet a gyógyszedoOTudázást is megkönnyíti.
A találmányunk szerinti nyújtott kioldódásé carvedilol készítmény előállítását az alábbi példákon keresztül részletesen ismertetjük, anélkül azonban., hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Szilárd szerves savat tartalmazó pellet mag előállítása
600 g borostyánkősavat és ŐÖÖ g mikrokristályos cellulózt a Gizit GPCG 3.1 fluídízácíós rolo-gmoulálorba téve 5 percig homogemzáljuky majd 40 g 35 %~os dlmetilpoiisziloxán emulzió és 1000 mi tisztított viz elegyét rápodasztjnk. A. pelletezö folyadék porlasztási sebességét 10 g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1,5 bar értékre állítjuk. A rotor fbrdnlatszámát nedvesítés alatt 500 íbtdulal/perc értéken, majd a lö perces kipörgetési szakasz során 900 ford/pere értéken tártjuk. A Öutdizáctős levegő tér&gatsebeaségét a pelleiezés első 5 percében 8ö m'/óra értéken, maid a továbbiakban 100 m'Vóra. értéken tartjuk. A fiuidizáeiós levegő hőmérséklete a pelietezési szakaszban 250C~ra, majd a szárítási szakaszban 55ö€-ra állí tjuk.
A megszáriíott pelleteket 0,63 mm fcnaltávolságó, Illetve 1,25 mm. fonaltávolságú szitákkal három szemcsefrakcióra szétszitáljuk. A tennékirakcié a 0,63 mm és 1,25 mm között mérető szemcsék mennyisége 96 tömeg %.
2, példa
Sav kioldódását késleltető bevonat előállítása
ΦΦΦ* ΦΦΦ φφφ
Az I, példa 5ŐÖ g borostyánkősavat tartalmazó -pelíet magját Glatt GPCG 3»1 fíoidizádős készülék alsó porlasztáséi Wurster féltét segítségével 2 g propilénglikol, 15 metakrilsav-etilakrilát kopolimer és 21Ő g tisztított vízzel készült diszperziójával bevonjuk. A bevonó folyadék porlasztási sebességét 4--1Ö ml/perc értekre, porlasztó levegő nyomását 1,5 bar értékre állítják. Á tluídizáeíős levegő térfogatsebességél a bevonás folyamán 30-35 m'/óra értéken tartjuk. A íluidizációs levegő hőmérséklete a bevonás alatt 3ő°€~o.u tartjuk.
3. példa
Carvedilolt tartalmazó bevonat előállítása
A 2, példa 500 g sav kioldódását késleltető bevonattal, ellátott pelieijét Glatt GPCG 3.1. íluidizációs készülők alsó porlasztásé Wurster feltét segítségével 100 g Carvedilol, 90 g hidmxípropd~melileeikdÓKl:. 10 g polietilén glikolt, 40 g 3$ %-os dímeblpoliszíioxán emulzió és 101)0 g tisztított vízzel készült szuszpenziójával bevonjuk. A bevonó folyadék porlasztási sebességét ó g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1,7 bar értékre állítjuk. A íluidizációs levegő tértbgaisehességét a bevonás folyamán 38 m'/óra értéken tartjuk. A íluidizációs levegő hőmérséklete a bevonás alatt ő0oC-on tartjuk,
4. példa
Carvedilol kioldódását késleltető bevonat előállítása
A 3. példa 500 g Carvedilolt tartalmazó bevonattal ellátott pellotjét Glatt GPCG 3.1 dtüdtzáelős készülék alsó porlasztást! Warster foltét segítségével 11 g bkboxípropílcellulóz, 13 g metatólsav-etilakrilát kopolimer polimer 1,3 g triefdcífrát es 350 g nagy tisztaságú etanol oldatával bevonjuk. A bevonó folyadék porlasztási sebességét ő g/pem !ίΦ·*Χ **Φ **>
értékre, a porlasztó levegő .nyomását 1,7 bar értékre álktjek. A fhndízáeíős levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 35 in'Vóta értéken tartjuk, A fluidisáelős levegő hőmérséklete a bevonás alatt 45°C~on tartjuk.
φ X# φ
Φ X * * * φ <· φ» φ φ φ φφφ « φ *
ΦΚΦΦ *φφ **
Claims (40)
- Igénypontok:1. Réteges szerkezetű pebet alapú nyújtott kioldódású carvedilol tartalmú készítmény, amely szilárd szerves savat tartalmazó magot (Ί), a mag felületén enteoszolvens réteget (2), az enteroszolvens réteg felületén carvedilóiból és vlzoldbató kötőanyagból álló réteget (3) valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső felületén egy vízben oldódó polimer és enteroszolvens polimer keverékéből álló réteget tartalmaz (4).
- 2. Az I. Igénypont szerinti carvedlioit tartalmazó, .réteges szerkezetű pellet alapú, nyújtott kioldódásé készítmény azzal jellemezve, amely a peilet tömegére számított 5-50 tömeg % szilárd szerves savat és adott esetben a peilet tömegére számított 5-50 tömeg % egy vagy több különböző segédanyagot tartalmazó magot (1), a mag felületén a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg % enteoszolvens filmképző anyagot és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (2), az enteroszolvens réteg felületén a pellet tömegére számított 5-30 tömeg % carvedílolbói és a pellet tömegére számított 5-30 tömeg % vfeoldhatő kötőanyagból állő és adott, esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (3) valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső felületén a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg % vízben oldódö polimer és a peilet tömegére szánó tód 0,5-10 tömeg % enteroszolvens polimer keverékéből átló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget tartalmaz (4),
- 3. Az 1. Igénypont szerinti carvedilol t tartalmazó, réteges szerkezetű peilet alapú, nyújtott kioldódású készítmény azzal jellemezve, amely a peilet tömegére számított 1.0-40 tömeg % szilárd szerves savat és adott esetben a. peilet tömegére számított 1040 %, egy vagy több különböző segédanyagot tartalmazó magot fi), a mag felületén a peilet tömegére számított 1 -5 tömeg % enteoszolvens ítlmkepzo anyagot és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (2), az enteroszolvens réteg felületén a pellet tömegére számított 10-20 tömeg % carvedílolbói és a peilet tömegére számított 10-20 tömeg %, vízoláhntó kötőanyagból álló és adott cselbenΦφ »Φ » « ΦΦΦΦ *ΦΦ ΦΦ * *·** egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (3) valamim a hatóanyagot tartalmazó .réteg külső felületén a pellet tömegére számított 1-5 tömeg % vízben oldódó polimer és a pellet tömegére számított 1-5 tömeg % enteroszolvens polimer keverékéből álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget tartalmaz (4).
- 4. Az 1. igénypont szerinti earvediloit tartalmazó, réteges szerkezetű pellet alapú, nyújtott kioldódásé készítmény azzal jellemezve, amely a paliét tömegére számított29-40 tömeg % szilárd szerves savat tartalmazó és adott esetben a pellet tömegére számított 2Ő-4Ö %, egy vagy több különböző segédanyagot tartalmazó magot (1), a mag felületén a pellet tömegére számított 1.-3 tömeg % en.teoszol.vens filmképző anyagot és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (2), az entemszolvena réteg felületén a pellet tömegére számított 10-15 tömeg % carvedííoíbói és a pellet tömegére számított 10-1.5 tömeg %, vízoldható kötőanyagból álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (3) valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső felületén a pellet tömegére számított 1-3 tömeg % vízben oldódó polimer és a pellet tömegére számított 1-3 tömeg % enteroszolvens polimer keverékéből álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget tartalmaz (4).
- 5. Az 1-4. igénypont szerinti earvediloit tartalmazó réteges szerkezetű pellet alapú, nyújtott kioldódásé készíttnény azzal jellemezve, hogy a pelletmag (1) szerves savként fiziológiai szempontból Inért szilárd szerves savat, előnyösen 4-5 szénatomszámú telitett, illetve telítetlen dt-, ás tnkarbonsavakai a fumársav kivételével, még előnyösebben, eitromsavat, borfcősavai, almasavat, maleinsavat, borostyánkösavat, legelőnyösebben borostyánkősavat tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti earvediloit tartalmazó, réteges szerkezetű pellet alapú, nyójíoít kioldódásé készítmény azzal jellemezve, hogy a pelletmag (1) segédanyagaként a gyógyszeriparban pellet képzéshez használatos segédanyagokat, előnyösen laktózt, keményítőt, porított cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kolloidX 4X w * *4 4 X szltíclum-dloxidot, dimetüpoíisziloxánt vagy ezek keverékeit, még előnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid szilícium-dioxidot és dimetüpoíisziloxánt vagy ezek keverékeit legelőnyösebben mikrokristályos cellulózt és adott esetben dimetilpolisziloxáat tartalmaz,
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti carvedilolt tartalmazó réteges szerkezetű peílet alapú, nyújtott kioldódásé készítmény, amely a -mag (1) felületén lévő enteroszolvens rétegként (2) enteroszolvens filmképző anyagot, előnyösen metümetatóláf-metakrílsav kopolimert, etdatólát-metakrílsav kopolimert, cellulózacetábfiálátot, hidroxlpropd-metilcollulóz-fiuláiot, bíároxipropil-metílcellulőzacetábszukcinátot, vagy polívínílaeeíábdaláfof, még előnyösebben etilatóláb metakrilsav kopolimert tartalmaz.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike carvedilolt tartalmazó réteges szerkezetű pcliet alapé, nyújtott kíoldódású készítmény, amely a mag (1) felületén lévő enteroszolvens rétegben (2) az enteoszolvens filmképző anyagon kívül egyéb segédanyagként lágyítókat adott esetben antiadhéziós anyagokat tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti carvedilolt tartalmazó réteges szerkezetű peílet alapú, nyújtott kioldódásé készítmény amelynek enteroszolvens rétege (2) lágyítókén! propilénglikoft, trietüeitiátot, polietiléngiiolü vagy ezek keverékeit tartalmazza.16. A 8. vagy 9. igénypont szerinti carvedilolt tartalmazó réteges szerkezein pellel alapú, nyújtott kioldódása készítmény amelynek enteroszolvens .rétege (2) antiadhéziós anyagként talkumot, dimetüpoíisziloxánt vagy ezek keverékeit tartalmazza.
- 11. Az 1-16, igénypontok bármelyike szerinti carvedilolt tartalmazó réteges szerkezetű pellet alapú, nyújtott kioldódást! készítmény azzal jellemezve, hogy a carvedilolt tartalmazó réteg (3) Vízben oldódó kötőanyagként bidrokípropil-eellnlózt, bidrozípropü-metílcelíulózt, bidroxietíbceíluiózt, polivinü-pírrolídont, vinil- •X pm-oíidon-vinilcctát kepolimert,, polivíníl-alkohott., polletílén-glíkolt, poiivhilalkohol-polietilén-glikol kopolímert, vagy ezek keverékeit, előnyösen hídroxipropil· metiicellulóz és poíietllén-glíkol keverékét tartalmazza.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti earveáílölt. tartalmazó réteges pellet alapú, nyújtott kioldódásé készítmény azzal jellemezve, hogy a earvedilol hatóanyagot tartalmazó réteg (3) felületén kialakított bevonat (4) vízoldható filmképző komponenseként hidroxípropil-eellalözt, hídroxípropíl-metíleenulózt, hidroxíetíl· cellulózt, polivinil-pírrolídont, vlnil -pinolidon-vi ni léniát kopolimert, pollvimlalkoholt, pohetílén-glíkolt, pofivíníl-alkohol-polietílén-glikcd kopolímert. vagy ezek keverékeit, előnyösen bidroxipropil-eellnlőzt tartalmaz.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti carvedilolt tartalmazó réteges pétiét alapé, nyújtott kioldódásé készítmény azzal jellemezve, hogy a earvedilol hatóanyagot tartalmazó réteg (3) felületén kialakított bevonat (4) enteroszolvens komponenseként metilmetakrílát-metakrílsav kopolimert, etilakrilát-metakrilsav kopolímert, cellul óz-aoetát- hálálni, htdroxípropi 1- metil cell ulóz-fialátot, hidroxípröpii~.m.etiiceíl.uióz~acetát-szükcmátot, polivinil-acetátrüalátot, vagy ezek keverékeit, előnyösen efilaknláí-metakrilsav kopolimert tartalmaz.
- 14, Az 1, igénypont szerinti carvedilolt tartalmazó, réteges szerkezein pellet alapú, nyújtott kioldódásé készítmény azzal jellemezve, amely a pellet tömegére számított 25-35 tömeg % borosiyánkősavai, a pellet tömegére számított 25-35 tömeg % mikrokristályos cellulózt és pellet tömegére számított 0,4-1. tömeg % dimetilpólisziloxánt tartalmazó magot (1), a mag felületén a pellet tömegére számított 1-5 tömeg % etílakrilát-metakrilsav kopolimert, és adott esetben a pellet tömegére számított 0,1-0,35 tömeg % propílénglikolt tartalmazó- réteget (2), az enteroszolvens réteg felületén a pellet tömegére számított W-15 tömeg % earvedilolfeól és a pellet tömegére számított 10-1$ tömeg 55 hídroxipropil· metííeeílnlőz es políetílén-glikoi keverékéből álló ós adott, esetben, egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget (3), valamint a hatóanyagot tartalmazó réteg külső felületén a pellet tömegére számított 1-3 tömeg % hídroxlpropll-eeliulóz és a pellet tömegére számított 1-3 tömeg % etílakrilát-metakrilsav kopolimer keverékéből álló és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó réteget, tartalmaz
- 15. Nyújtott kioldódásé carvedílol tartalmú szilárd dózisforma azzal jellemezve, hogy 1-14, igénypontok bármelyike szerinti pelietet készítményt és adott esetben a gyógyszeriparban használt segédanyagokat tartalmaz.
- 16. A IS. igénypont szerinti carvedílol tartalmú szilárd dózisforma azzal jellemezve, hogy a szilárd dózisfonna megjelenési formája tabletta vagy kapszula,
- 17. A 16. igénypont szerinti tabletta azzal jellemezve, hogy a tabletta tömegére számított 40-90 tömeg %s előnyösen 60-90 tömeg %, legelőnyösebben 80-90 tömeg % pelietet, 10-50 tömeg %, előnyösen 10-40 tömeg legelőnyösebben 10-20 tömeg % töltőanyagot és adott esetben 1-10 tömeg % előnyösen 2-6 tömeg %, legelőnyösebben 3-5 tömeg % szétesést javító, 2-10 tömeg %, előnyösen 3-8 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-5 tömeg % kötőanyagot tartalmaz és 0,1-2 tömeg %, előnyösen. 0,1-1 tömeg % csúsztató anyagot tartalmaz.
- 18. A lő. igénypont szerinti, kapszula azzal jellemezve, hogy a kapszula töltő tömegére számított 40-100 tömeg %, előnyösen 60-1.00 tömeg %, legelőnyösebben 80-100 tömeg % pelietet, adott esetben 0,1-60 tömeg %, előnyösen 0,1-40 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-20 tömeg % töltöannyagot, 0,1-10 tömeg %, előnyösen 0,1-5 tömeg % szétesést javító, 0,1-10 tömeg %, előnyösen 0,1-3 tömeg % kötőanyagot és 0,1-2 tömeg % előnyösen 0,1 -I tömeg % csúsztató anyagot tartalmaz.
- 19. A >9, igénypont szerinti kapszula azzal jellemezve, hogy a pelietet és. a segédanyagokat töltőanyagot kétrészes kemény kapszula tartalmazza.•4 ·> «· < *
- 20. A 15,.-19. igénypontok bármelyike szerinti' gyógyszerfonna azzal jellemezve, hogy adott esetben, töltőanyagként bármely gyógyászatiig elfogadható töltőanyagot előnyösen laktőzl, keményítőt, porltoü cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kolloid szi.lícium»dioxidőt, <hmeiilpolíszíioxánt vagy ezek keverékeit, még előnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid szüíeiam-dloxldot és dimetilpolisiloxánt vagy ezek keverékeit, kötőanyagként bármely gyógyászatiig elfogadható kötőanyagot, előnyösen karboxlmetil-eellulózt vagy alacsony helyettesíted hidroxipropileellulózt, c szétesést elősegítő anyagként bármely gyógyászatilag elfogadható szétesést elősegítő anyagot, előnyösen nátrium-karlmxímetil-eellulózt, térhálósított' polivíníl-pirrolídont, nátríum-katboximetil-kanényítőt vagy alacsony helyettesítése hidro'xípropi.l-eellulózt, legelőnyösebben erospovldont, esúsztatószerként adott esetben bármely gyógyászatiig elfogadható súrlódást esúsztatószerként, előnyösen kalcium» és magnézium»sziearáioí, a gliceril behenátot, a sztearinsavat, a talkumot vagy hidrogénezett növényi olajokat tartalmaz.
- 21. Eljárás réteges szerkezetű pellet alapú nyújtott kioldódása oarvedilol tartalmú készítmény előállítására. azzal jellemzve, hogy ny. X) szilárd szerves -savat és adott esetben egy vagy több különböző segédanyagot önmagában ismert módon granulálunk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, kapott peliet magot (1.)4-- .£) enteroszolvens bevonatot (2) alkotó enteroszolvens fílmképző anyaggal és adott esetben egy vagy több különböző segédanyaggal önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szántjuk, az Így kapott bevont pelletet <- X) carvedilol, vízoldható kötőanyag valamint adott, esetben egy vagy több különböző segédanyag felhasználásával önmagában ismert módon, bevonjuk, adott esetben szárítjuk, <( .. lé) az. igy kapott earvedílolt tartalmazó bevonatra (3) vízben oldódó polimer és enteroszolvens polimer keverékét, önmagában, ismert módon visszük fel.
- 22. Á 21. igénypont szerinti eljárás nyújtott kioldódása carvedilol tartalmú készítmény előállítására azzal jellemzve, hogy α,a. ) a pellet tömegére számított 5-50 tömeg % szilárd szerves savat, és adott esetben a mag tömegére számított 5-50 tömeg % egy vagy több különböző segédanyagot, önmagában ismert módon granulálunk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, kapott pellet magot (1)b. ) az enteroszolvens bevonatot (2) alkotó 0,5-10 tömeg % enteoszolvens filmképző anyaggal és adott esetben egy vagy több különböző segédanyaggal, előnyösen lágyítókkal, antiadhéziós anyagokkal önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk,c. ) majd a pellet tömegére számított 5-30 tömeg % carvediiol és a pellet tömegére számított 5-30 tömeg % vizoldható kötőanyag, valamint adott esetben egy vagy több különböző segédanyag felhasználásával önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szárítjuk,d. ) az így kapott carvedilolt tartalmazó bevonatra (3) a pellet tömegére számított0,5-10 tömeg % vízben oldódó polimer és a pellet tömegére számított 0,5-10 tömeg % enteroszolvens polimer keverékéből önmagában ismert módon további réteget (4) viszünk fel.
- 23, A 21, igénypont szerinti eljárás nyújtott kioldódásó. carvediiol tartalmú készítmény előállítására azzal jeüemzve, hegya. ) a pellet tömegére számított 1.0-40 tömeg % szilárd szerves savat, és adott esetben a mag tömegére számított 10-40 tömeg % egy vagy több különböző segédanyagot, önmagában ismert módon granulálunk, adott esetben a gramdátumet szárítjuk, kapott pellet magot (1} b, ) az enteroszolvens bevonatot (2) alkotó 1-5 tömeg % enteoszolvens filmképző anyaggal és adott esetben egy vagy több különböző segédanyaggal, előnyösen lágyítókkal, antiadhéziós anyagokkal önmagában ismert módon granuláljuk, adott esetben szárítjuk, e<) majd a pellet tömegére számított 10-20 tömeg % carvediiol és a pellet tömegére számított 10-20 tömeg % vizoldható kötőanyag, valamint adott esetben egy vagy több különböző segédanyag felhasználásával önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szárítjuk.**d. ) az igy kapott earvedílolt tartalmazó bevonatra (3) a peöei tömegére számított 1 5 tömeg % vízben oldódó polimer és a pellet tömegére számított 1-5 tömeg % enietoszolverts polimer keverékéből önmagában ismert módon további réteget (4) viszünk fel.
- 24. A 21. igénypont szerinti eljárás nyújtott kioldódásé carvedílol tartalmú készítmény előállí tására azzal jellemzve, hogya. ) a pellet tömegére számított 20-40 tömeg % szilárd szerves savat, és adott esetben a mag tömegére számított 20-40 tömeg % egy vagy több különböző segédanyagot, önmagában ismert módon granulálunk, adott esetben a granulátumot szántjuk, kapott pellet magot (.1)b. ) az enteroszo'ivens bevonatot (2) alkotó 1.-3 tömeg % enteoszolvens bimképzö anyaggal és adott esetben egy vagy több különböző segédanyaggal, előnyösen lágyítókkal, autíadhéziós anyagokkal önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szántjuk,e. ) majd a pellet tömegére számított 10-15 tömeg % earveuüol és a pedeí tömegére számított 10-15 tömeg % vízoldható kötőanyag, valamint adott esetben egyéb segédanyag felhasználásával önmagában ismert módon bevonjuk, adott esetben szárítjuk,d.) az így kapott earvedílolt tartalmazó bevonatra (3) a pellet' tömegére számított 1~ 3 tömeg % vízben oldódó polimer és a puliét tömegére számított í-3 tömeg % enteroszolvons polimer keverékéből önmagában ismert módon további réteget (4) viszünk léi.
- 25. A 21-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás nyújtott kioldódást! carvedílol tartalmú készítmény előállítására azzal jellemzve·, hogy a,} a szerves savat és adott esetben az egyéb segédanyagokat homogenizáljuk, majd a homogenizált anyagot adott esetben további segédanyagokat tartalmazó vízzel granuláljuk,, a granulátumokat adott esetben szárítjuk * ♦ ♦ X φφΦ Φ X Φ X φ ♦*» Φ X Φ * * X ΦΦΦ X Xb.) a kapott pellet magot (I) bevonjuk az enteroszolvens filmképző anyag diszperzióját és és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó vizes sznszpenziőjának felporlasztásával, adott, esetben a bevont pelletet szárítjuk, c·,) a kapott bevont pelletet bevonjuk earvedilolt, vizoldható kötőanyagot és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó vizes sznszpenziő felporlasztásával, vagy a carvediíol porának és vizoldható kötőanyag diszperzióinak és adott esetben a segédanyagokat tartalmazó vizes keverékének egymást követő felvitelével, majd adott esetben a bevont pelletet szárítjuk,d.) a earvedilolt tartalmazó bevonatra (3) vízben oldódó polimert, enteroszolvens polimert valamint adott esetben további segédanyagokat tartalmazó vizes, vagy szerves oldószeres, előnyösen etilalkobolos oldatot vagy diszperziót viszünk fel.2ő, A 2.1-25, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a pelletmag (1) előállítására szerves .savként fiziológiai szempontból inért szilárd szerves savat, előnyösen a fumársav kivételével 4-5 szénatomszámú telített, illetve telítetlen di», és frikafhonsavakat, még előnyösebben cítromsavat, borkősavat. almasavat, maleínsavat, borosfyánkosavat, legelőnyösebben borostyánkősavat alkalmazunk.
- 27. A 21-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a pelletmag (1) előállítására segédanyagként a gyógyszeriparban pellet képzéshez használatos segédanyagokat, előnyösen laktózt, .keményítőt, porított cellulózt mikrokristályos cellulózt, kolloid szilícium-dioxidot, dimeíilpollsziloxánt vagy ezek keverékeit, még előnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid szilícium-dioxidot és dímetilpoliszíloxánt vagy ezek keverékeit alkalmazunk.
- 28. A 21-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a mag (1) felületét enteroszolvens íilroképzö anyaggal vagy anyagokkal, előnyösen metllmetakrtlát-melakrtlsav kopolimerrel, etilakrílát-metakrilsav kopolimerrel, eellulóz-acetáí-fial által, bidroxipmpil-metilcelíulóz-fialáttal, hidrox.lprop.il33 metiloellulóz-aeetát-szukcináttal, vagy pol 1 vinii acélát-ftalátfel, előnyösen edlabdlát-mstákrilsav kopolimerrel vonjuk be.
- 29. A 28, igénypont szerinti eljárás azzal jellemzve, hogy a mag (1) felületén lévő enteroszolvens réteg (2) kialakításánál az enteo'szolvens filmképző anyagon kívül egyéb segédanyagként adott esetben lágyítókat és szükség esetén antiadhéziós anyagokat alkalmazunk;
- 30, A 29, igénypont szerinti eljárás azzal jellemzve, hogy a mag (1) felületén lévő enteroszolvens réteg (2) kialakításánál lágyítóként propilénglikolt, írietüeitrátot, polietiléngliolt, vagy ezek keverékeit alkalmazzuk...
- 31, A 29.. igénypont szerinti eljárás azzal. jellemzve, hogy a ma« (I) felületén lévő enteroszolvens réteg (2) kialakításánál antiaáhéziós anyagként talkumot, dimetllpolisziloxánt vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
- 32. A 21-31., igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemzve, hogy a carvedilolt tartalmazó réteg (3) vízben oldódó kötőanyagaként hidrozipropil-cellulózt, hidroxipropil-meiileellulózf, hidroxietíl-eeilulózt, polivinil-pirrolidont, viniipirrolidon-vimlcetát kopolimerí, polivínil-alkoholt, polietilén-glíkolt, polivinilalkohol-políetilén-gltkol kopolimerí, vagy ezek .keverékeit, előnyösen .lüdroxipropilmelileéilulóz és polietiién-glikol keverékét alkalmazzuk..
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás azzal jellemzve, hogy a earvediíoU tartalmazó réteg (3) előállításánál további segédanyagokat alkalmazunk.
- 34. A 21-33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemzve, hogy a carvedilolt tartalmazó réteget (3) a kötőanyag vizes oldatának és a hatóanyag porának egymást kővető felvitelével, vagy a kötőanyag vizes oldatával készült hatóanyag sznszpenzíó felporlasztásával alakítjuk ki.Φ φφ φ *« ΦΧΦΦ φ φ Φ * * * φ ♦ φ φ φ φ ***♦ *ΦΧ φ. φφφ>
- 35, Α 21-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jeilemzve, hogy a carvedilol hatóanyagot tartalmazó réteg (3) feföletén kialakítóit bevonat (4) vízoldható filmképzö komponenseként hidroxipmpíl-cellulózt, hídroxipropil-metiicellulózt, hidroxietil-cellulózt, polívlnil-pírrolídont, viml-pínoildon-vinileetát kopolhnert, polivmil-alkobolt, polietilén-glikolt, polivinii-alkohoi-polietilén-glikol kopolhnert, vagy ezek keverékeit, előnyösen hidroxipropil-cellulózt kopolímert alkalmazunk.
- 36, A 21-34, igénypontok bármelyike szerinti eljárás -azzal jellemzve, hogy a carvedilol hatóanyagot tartalmazó réteg (3) felületén kialakított, bevonat. (4) enteroszolvens komponenseként metilmetakrílát-metakúlsav kopolhnert, etüakrllát-metakriisav kopoiimert, cellulóz-acetát-fialátot, hidroxípropil~m.edlcellulőz~ítaiátot, hídroxipropil-metilcel.lúlóz~acetát-szukcinátot, polivinil-acetát-ftalátof, vagy ezek keverékeit, előnyösen efilakrilát-metakrilsav kopolímert alkalmazunk.
- 37. Eljárás réteges szerkezetű pellet alapó nyújtott kioldódásé. carvedilol tartalmú készítmény előállítására azzal jeilemzve, hogya. ) a pellet tömegére számított 25-35 tömeg % borostyiakősavat és a mag tömegére tömegére számított 25-35 tömeg % mikrokrísiályos cellulózt homogenizálunk, a kapott homogén!zátumot a pellet tömegére számított 0,4-1 tömeg % .dímetilpolísziloxánt tartalmazó granuláljuk, a granulátumokat adott, esetben szárítjuk, kapott pellet magot ( I}b. } a pellet tömegére számított 1-5 tömeg % etilakrilábmetakrílsav kopolimer adott esetben a pellet tömegére számított 0,1-0,35 tömeg % propilénglikol és szükség esetén a pellet tömegére számitett 0,1-0,15 tömeg % antíadhéziós anyag keverékét a mag felületére porlasztjuk, pelletet szárítjuk, az igy kapott bevont peiletrec. ) a pellet tömegére számított IÖ-.IS tömeg % carvedilolt, a pellet tömegére számított 10-15 tömeg % hídroxipropil-mefilceilulóz és políetiién-glikoi. keverék diszperzióját;, adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazó szuszpenzíőt porlasztónk fék vagy φ φ a pellet tömegére számított 5-30 tömeg % carvedilol porának és a pellet tömegére számított 5-30 tömeg % bidroxípropíl-metllcellnlóz és polietilén-glikol keverékének diszperzióját, adott esetben segédanyagokat tartalmazó vizes oldatának egymást követő felvitelével képezünk rétegek adott esetben a bevont pe Hetet szárítjuk,d.j az így kapott earvedilolt tartalmazó pellette a pellet tömegére számi tóit 1-3 tömeg % hidroxipropil-cellulóz és. a pellet tömegére számított 1-3 tömeg % etilakrílát-metakrilsav kopolimer etanollal alkotott keverékét porlasztjuk fel.
- 38, Eljárás nyújtott kioldódása, carvedilol tartalmú szilárd dózísforma előállítására azzal, jellemezve, hogy 1-14. Igénypontok bármelyike szerinti pelleiet készítményt és adott esetben a gyógyszeriparban használt segédanyagokkal összekeverjük és gátam formára hozzuk.
- 39. A 38, igénypont szerinti eljárás szilárd dózisibnna előállítására azzal jeíiemzve, hogy a készítmény tömegére számított 40-90 tömeg %, előnyösen, 00-90 tömeg %, legelőnyösebben §0-90 tömeg % pelletet, 10-50 tömeg-%, előnyösen 10-40 tömeg %, legelőnyösebben. 10-20 tömeg % töltőannyagot és adott esetben 1-iÖ tömeg %, előnyösen 2-0 tömeg %, legelőnyösebben 3-5 tömeg % szétesést javító, 240 tömeg %, előnyösen 3-8 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-5 tömeg % kötőanyagot, és adott esetben 044 tömeg % császtatószerí összekeverünk, homogenizáljuk és tablettává préseljük..
- 40. A 38, Igénypont szerinti eljárás szilárd dözisfbrma előállítására azzal jeíiemzve, hogy a készítmény tömegére szúmttótt4ö-4ö0 tömeg %, előnyösen öO-lOO tömeg %, legelőnyösebben 804.00 tömeg % péíletet, adott esetben. 0,1-00 tömeg %, előnyösen. 0,1-20 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-10 tömeg % töltőannyagot és adott esetben 0,1-20 tömeg %, előnyösen 0,1-10 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-5 tömeg % szétesést javító, szükség esetén 240 tömeg %, előnyösen. 3-8 tömeg %, legelőnyösebben 0,1-5 tömeg % kötőanyagot és 0,1-2 tömeg % előnyösen 0,1-1 tömeg %, csúsztatószett összekeverünk, homogenizálunk és kapszulába töltjük.
- 41. A 4ö> igénypont szerinti kapszula előállítása azzal jellemezve, hogy a töltőanyagot.Előnyösen két részes kemény zselatin kapszulába töltjük.
- 42. A 38-41.. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerfonna azzal jellemezve, hogy adott esetben, töltőanyagként bármely gyógyászatilag elfogadható töltőanyagot előnyösen laktózt, keményítőt, porított cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kolloid, sziheium-dioxidot, tómeülpohszíloxánt vagy ezek keverékeit, még előnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid szilícinm-dioxidot és dimetüpolisziloxání vagy ezek keverékeit, kötőanyagként bármely gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot, előnyösen karboximelil-cedulőzt vagy alacsony helyettesítésü hidroxiprop.ilcellulózt, szétesést elősegítő anyagként bármely gyógyászatilag elfogadható szétesést elősegítő anyagot, előnyösen nátri um-karboximetil-cellulőzt, térhálósított poliviml-pirtolídottt, nátrium-kashoximetil-keményitőt vagy alacsony helyettesítésü hidroxipropil-eelluíózt, legelőnyösebben crospovidont, csésztalószerként adottesetben bármely gyógyászatilag elfogadható súrlódási esúsztatószerként, előnyösen kalcium- és magnézium-sztearátot, a gliceril behenátot, a sztearinsavat, a talkumot
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500803A HU227490B1 (en) | 2005-08-26 | 2005-08-26 | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
| DK06779688T DK1928431T3 (da) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Farmaceutisk "controlled release"-præparat der indeholder carvedilol |
| EA200800666A EA013058B1 (ru) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая карведилол |
| PL06779688T PL1928431T3 (pl) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca karwedilol o kontrolowanym uwalnianiu |
| DE602006004610T DE602006004610D1 (de) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Carvedilol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung |
| ES06779688T ES2321980T3 (es) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Composicion farmaceutica de liberacion controlada que contiene carvedilol. |
| AT06779688T ATE418969T1 (de) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Carvedilol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung |
| PCT/HU2006/000068 WO2007023325A2 (en) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Controlled release pharmaceutical composition containing carvedilol |
| EP06779688A EP1928431B8 (en) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Controlled release pharmaceutical composition containing carvedilol |
| PT06779688T PT1928431E (pt) | 2005-08-26 | 2006-08-23 | Composição farmacêutica de libertação controlada que contém carvedilol |
| NO20081481A NO20081481L (no) | 2005-08-26 | 2008-03-26 | Farmasoytisk sammensetning inneholdende carvedilol, med regulert frigivning |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500803A HU227490B1 (en) | 2005-08-26 | 2005-08-26 | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0500803D0 HU0500803D0 (en) | 2005-11-28 |
| HUP0500803A2 HUP0500803A2 (en) | 2007-05-29 |
| HUP0500803A3 HUP0500803A3 (en) | 2008-03-28 |
| HU227490B1 true HU227490B1 (en) | 2011-07-28 |
Family
ID=89986232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500803A HU227490B1 (en) | 2005-08-26 | 2005-08-26 | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1928431B8 (hu) |
| AT (1) | ATE418969T1 (hu) |
| DE (1) | DE602006004610D1 (hu) |
| DK (1) | DK1928431T3 (hu) |
| EA (1) | EA013058B1 (hu) |
| ES (1) | ES2321980T3 (hu) |
| HU (1) | HU227490B1 (hu) |
| NO (1) | NO20081481L (hu) |
| PL (1) | PL1928431T3 (hu) |
| PT (1) | PT1928431E (hu) |
| WO (1) | WO2007023325A2 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| WO2007048803A1 (en) | 2005-10-29 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20090312242A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-12-17 | Ramiro Castro | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| AR062320A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas |
| CN104721168A (zh) * | 2006-08-25 | 2015-06-24 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 控制释放系统及其制造方法 |
| HU227881B1 (en) * | 2007-02-23 | 2012-05-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
| UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
| KR101424653B1 (ko) | 2007-09-21 | 2014-08-06 | 에보니크 룀 게엠베하 | 에탄올의 영향에 대하여 내성을 가지는 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약학적 오피오이드 조성물 |
| WO2009047800A2 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Lupin Limited | Oral controlled release composition of carvedilol |
| US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| CN103099793B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-07-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | 片剂及其制备方法 |
| JP7336187B2 (ja) * | 2017-11-30 | 2023-08-31 | 日本ケミファ株式会社 | 多層構造を有する粒子状医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002065834A2 (en) * | 2000-10-24 | 2002-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| WO2004056336A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release, multiple unit drug delivery systems |
-
2005
- 2005-08-26 HU HU0500803A patent/HU227490B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-23 WO PCT/HU2006/000068 patent/WO2007023325A2/en active Application Filing
- 2006-08-23 PT PT06779688T patent/PT1928431E/pt unknown
- 2006-08-23 DK DK06779688T patent/DK1928431T3/da active
- 2006-08-23 PL PL06779688T patent/PL1928431T3/pl unknown
- 2006-08-23 EA EA200800666A patent/EA013058B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-23 AT AT06779688T patent/ATE418969T1/de active
- 2006-08-23 EP EP06779688A patent/EP1928431B8/en active Active
- 2006-08-23 DE DE602006004610T patent/DE602006004610D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-23 ES ES06779688T patent/ES2321980T3/es active Active
-
2008
- 2008-03-26 NO NO20081481A patent/NO20081481L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200800666A1 (ru) | 2008-06-30 |
| DK1928431T3 (da) | 2009-04-20 |
| WO2007023325A3 (en) | 2007-06-28 |
| EP1928431B1 (en) | 2008-12-31 |
| DE602006004610D1 (de) | 2009-02-12 |
| PT1928431E (pt) | 2009-03-25 |
| HU0500803D0 (en) | 2005-11-28 |
| EA013058B1 (ru) | 2010-02-26 |
| NO20081481L (no) | 2008-05-19 |
| PL1928431T3 (pl) | 2009-07-31 |
| HUP0500803A2 (en) | 2007-05-29 |
| EP1928431A2 (en) | 2008-06-11 |
| HUP0500803A3 (en) | 2008-03-28 |
| ES2321980T3 (es) | 2009-06-15 |
| WO2007023325A2 (en) | 2007-03-01 |
| ATE418969T1 (de) | 2009-01-15 |
| EP1928431B8 (en) | 2009-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227490B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol | |
| US6905708B2 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| JP5808670B2 (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| CA2718257C (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids | |
| US6589553B2 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| JP2008303223A (ja) | 脈動用量薬剤経口送達システム | |
| JP2012144577A (ja) | トロスピウムの１日１回剤形 | |
| CA2686094A1 (en) | Manufacturing method of a semiconductor element | |
| WO2007022944A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine and a ph modifier | |
| CA2634006C (en) | Pharmaceutical sustained release compositions comprising liothyronine or the sodium salt of liothyronine | |
| US20030035840A1 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| EP2386302A1 (en) | A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof | |
| CA2685214C (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| EP1448173A2 (en) | A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride | |
| EP3184101A1 (en) | Levodopa and carbidopa modified release composition | |
| AU2013204408B2 (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-HT3 blocking agent and organic acids | |
| JP2005510449A (ja) | 改良型制御放出経口剤形 | |
| HU227881B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol | |
| AU2002253907A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |