PT1928431E - Composição farmacêutica de libertação controlada que contém carvedilol - Google Patents

Description

ΕΡ 1 928 431/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica de libertação controlada que contém carvedilol"

Campo do invento 0 carvedilol, 1-[ 9'H-carbazol-4'-iloxi]-3-[{2"-(2""-<metoxi>-fenoxi)-etil}-amino]-propan-2-ol, de fórmula

a> é um antagonista não selectivo do adrenoreceptor α e αχ que é utilizado para o tratamento prolongado de essencialmente hipertonia e angina pectoris. 0 efeito antagonistico do adrenoreceptor β do composto inibe o desenvolvimento de taquicardia reflexa e o efeito antagonistico do adrenoreceptor αχ provoca vasodilatação. Além disso, o composto possui propriedades anti-oxidantes e portanto também pode ser utilizado para o tratamento de descompensação.

As composições farmacêuticas de carvedilol actualmente comercializadas são comprimidos de libertação imediata ou comprimidos revestidos com película. 0 ingrediente activo dissolve-se no estômago e permite a absorção imediata do ingrediente activo. A utilização destas composições farmacêuticas pede uma administração duas vezes por dia, e a elevada concentração plasmática causada pela absorção imediata de um ingrediente activo pode provocar efeitos secundários, tais como dinus, dor de cabeça, fadiga, ortostase, perda de memória, dispneia, bradicardia, hipertensão, etc.

Devido aos efeitos secundários descritos acima no caso de carvedilol, deveria ser desenvolvida uma composição farmacêutica que liberte o ingrediente activo num período de 2 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ algumas horas, em vez de uma libertação imediata. Estas composições são referidas na literatura como "composições de libertação controlada".

Antecedentes técnicos do invento

De acordo com o estado da técnica, são conhecidos três tipos diferentes de composições farmacêuticas de libertação imediata, tais como composições de matriz, composições osmóticas revestidas ou composições de difusão revestidas.

No caso de composição de matriz, os comprimidos são preparados a partir da mistura do ingrediente farmacêutico activo e de agentes auxiliares adequados a partir dos quais o ingrediente farmacêutico activo se dissolve por difusão ou durante a desintegração da matriz. A preparação destas composições é barata, mas o tempo de passagem destas composições através do tracto gastrointestinal não é essencial, a composição pode ser parada no estômago ou em diferentes partes do tracto gastrointestinal, e portanto as concentrações no plasma mostram na maior parte das vezes um desvio elevado no caso de composições tendo também uma óptima dissolução in vitro (e.g. cinética de ordem zero, dissolução independente do pH).

No caso de composições osmóticas revestidas, os comprimidos são essencialmente os mesmos que os comprimidos de matriz. Os comprimidos são revestidos com uma membrana semipermeável e é produzido um orifício através do revestimento para ajudar a dissolução do ingrediente activo. Em seguida, a administração de líquido é adsorvida no comprimido através do revestimento semipermeável, dissolve os ingredientes farmacêuticos activos e/ou agentes auxiliares, a resultante pressão osmótica empurra o conteúdo do comprimido através dos orifícios do revestimento. Embora estas composições sejam muito adequadas para conseguir o óptimo perfil de dissolução in vitro, como as desvantagens mostradas acima em relação aos comprimidos de matriz podem ocorrer, neste caso de uso das composições osmóticas revestidas, as concentrações no plasma habitualmente também mostram um desvio muito elevado. 3 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ

As composições de difusão revestidas não contêm o ingrediente farmacêutico activo numa porção única, mas sob a forma de um grande número de pequenas partículas, geralmente partículas revestidas (grânulos esferóides, i.e. peletes) tendo 0,2-2,0 mm de diâmetro dentro de cápsulas ou prensadas em comprimidos de modo a obter as composições farmacêuticas finais. Dado que, após a desintegração do comprimido ou cápsula no estômago, as partículas revestidas se misturam com o conteúdo do estômago e passam suavemente através do tracto gastrointestinal, as vantagens da dissolução óptima in vitro podem ser maximizadas, e a dissolução do ingrediente activo nas diferentes partes do tracto gastrointestinal - tendo cada parte taxas de absorção diferentes - não resulta em concentrações do ingrediente activo demasiado elevadas ou baixas, a concentração no plasma e os efeitos da composição farmacêutica tornam-se mais moderados e o risco de efeitos secundários é reduzido. O Carvedilol possui propriedades desvantajosas do ponto de vista da preparação de composições de libertação controlada. A base fraca carvedilol possui baixa solubilidade em água, dependendo do pH da solução. Na gama de pH 1 a 8, a solubilidade diminui de 1 mg/ml para 0,01 mg/ml. Uma tal baixa solubilidade de carvedilol no tracto intestinal, em que o pH é de 6,5-7, provoca uma baixa absorção. Por exemplo, se no caso de um ingrediente activo administrado oralmente e absorvido, a taxa de absorção é de 100%, a absorção da composição administrada no jejuno é de 56%, no íleo de 28%, e no cólon de apenas 7%. Devido a estas circunstâncias, a preparação de uma fórmula farmacêutica de libertação controlada requer medidas técnicas especiais. Há três técnicas utilizadas frequentemente para melhorar a dissolução de carvedilol directamente em meios aquosos, nomeadamente: a preparação de novos sais, que possuam uma melhor solubilidade em água; a preparação de compostos complexos, e a utilização de agentes auxiliares adequados.

De acordo com o pedido de patente internacional No. WO 03/092622, o monocitrato de carvedilol é 100 vezes mais solúvel em água que o carvedilol base. De acordo com o pedido de patente internacional No. WO 2004/002419, o sal de fosfato 4 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ de carvedilol e de acordo com o pedido de patente internacional No. WO 2004/002472 o sal bromidrato e seus solvatos podem ser aplicados. Estes compostos têm uma solubilidade em água significativamente maior que o carvedilol base. Nenhum destes pedidos de patente contém descrições do uso destes compostos em composições farmacêuticas de libertação controlada.

De acordo com o pedido de patente internacional No. WO 01/35958, a solubilidade do sal metanossulfonato de carvedilol em água (8 mg/ml) é consideravelmente melhor que a do carvedilol base (0,01 mg/ml); como tal, de acordo com os inventores, este sal é adequado para a preparação de uma composição de libertação controlada. Embora algumas composições de comprimido e comprimido revestido sejam descritas neste pedido de patente, não foram publicados dados de dissolução in vitro nem in vivo.

Complexos de ciclodextrina especiais de carvedilol (complexos de sulfobutiléter-p-ciclodextrina e hidroxipropil-ciclodextrina) são mencionados no pedido de patente internacional No. WO 03/028718. A solubilidade destes compostos é consideravelmente maior que a solubilidade das bases livres. Usando estes compostos pode ser conseguida uma melhor absorção da droga no cólon, e portanto os autores sugerem a utilização destes compostos para a preparação de composições farmacêuticas de libertação controlada. A descrição não contém qualquer sugestão para a formulação de composições sólidas de libertação controlada. Embora os dados in vivo das suspensões orais descritas mostrem um efeito prolongado em experiências com cães, o desvio dos dados é muito amplo.

Com base nos factos acima descritos, é ambíguo se é possível ou não a utilização dos sugeridos novos sais, solvatos e complexos para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada. Um problemas adicional é que estes compostos são essencialmente novos compostos químicos e portanto os requeridos testes químicos, fisiológicos e clínicos envolvem mais tempo e custos mais elevados. 5 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ

Outras medidas para o desenvolvimento de composições de libertação controlada contendo carvedilol com absorção apropriada envolvem composições farmacêuticas especiais.

Devido à baixa solubilidade do carvedilol, no caso de composições de matriz a dissolução do ingrediente activo não ocorre através da difusão mas apenas através da gradual decomposição da matriz. A composição de matriz de acordo com o pedido de patente internacional WO 99/24017 contém um polímero hidrófilo (hidroxipropilmetilcelulose, ácido poliacrílico (Carbopol)), manitol e uma camada de revestimento entérico se necessário. A composição (osmótica de matriz) de acordo com o pedido de patente internacional WO 02/092078 contém um polímero hidrófilo (óxido de polietileno) e celulose microcristalina e se necessário um agente auxiliar osmótico e um revestimento semipermeável com orifícios adequados. A composição de matriz de acordo com o pedido de patente internacional WO 02/065834 contém um ácido orgânico fisiologicamente inerte (ácido cítrico) e, se necessário, uma camada de revestimento entérico. A composição de matriz de acordo com o pedido de patente internacional WO 2004/016249 contém um derivado de celulose dilatável, um polímero aniónico (derivado de ácido algínico) e um polímero catiónico (copolímero de ácido metacrílico -dimetilaminoetilamina).

Uma composição de matriz especial é divulgada na descrição do pedido de patente internacional WO 03/024426 em que o núcleo cilindriforme da composição contém uma dispersão sólida de carvedilol e um polímero hidrófilo e o núcleo está rodeado por um revestimento tipo tubular de extremidades abertas (contendo etilcelulose) , que é erodível em água. A utilização de revestimento entérico no caso de carvedilol de acordo com os pedidos de patente internacional WO 99/24017 e WO 02/065834 provoca a diminuição da dissolução de carvedilol após o tratamento acídico, supostamente devido 6 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ à ligação química formada entre o carvedilol e o polímero de revestimento entérico usado. Estes efeitos foram examinados nas nossas experiências, em que a dissolução de carvedilol foi examinada a partir de cápsulas com revestimento entérico.

Como mencionado anteriormente, as desvantagens das composições de matriz são características para todas as composições de matriz que são doses unitárias. Durante a passagem destas composições através do tracto gastrointestinal, a composição pode ser parada no estômago ou em partes diferentes do tracto gastrointestinal, e portanto as concentrações no plasma mostram em muitos casos um desvio muito elevado dos valores óptimos na dissolução in vitro.

De acordo com o pedido de patente internacional WO 98/10754, se foram usados os habituais peletes contendo carvedilol e celulose microcristalina e os peletes entéricos revestidos, a dissolução de carvedilol apenas ocorre parcialmente devido à muito baixa solubilidade do carvedilol.

As instruções do pedido exigem peletes imediatamente degradáveis e propõem o uso de tensioactivos. Estes peletes são revestidos com camadas de diferentes espessuras e portanto degradam-se em tempos diferentes devido à diferente taxa de dilatação do núcleo, e libertam o ingrediente activo mais ou menos nos intervalos de tempo requeridos. A teoria é que o desejado perfil de dissolução pode ser conseguido com a mistura apropriada de peletes tendo diferentes camadas de revestimento. Um exame destes peletes mostra que os perfis de dissolução de peletes revestidos e não revestidos podem ser muito diferentes. No entanto, como a descrição não contém quaisquer dados sobre os perfis de dissolução das composições em meios aquosos de diferentes valores de pH, não é previsível se as composições preparadas de acordo com o processo proposto são realmente apropriadas.

De acordo com o pedido de patente internacional No. WO 02/080887, a composição com um revestimento corrugado é preparada numa forma de comprimido em vez de forma de pelete. A aplicabilidade da composição farmacêutica neste caso é discutível porque nem todos estes comprimidos funcionam como previsto e portanto efeitos secundários graves podem ser 7 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ provocados pela dissolução de uma grande quantidade de ingrediente activo se o comprimido permanece no estômago.

Em WO 2004/056336 divulga-se uma forma de dosagem unitária múltipla, compreendendo cada unidade um núcleo, uma camada de revestimento incluindo carvedilol, e uma camada de controlo de taxa.

Tomando em consideração as possíveis falhas das soluções técnicas descritas acima, desejou-se desenvolver uma composição contendo particulados que possuem um perfil de dissolução uniforme na gama de pH 1,2-6,8, e que sejam igualmente capazes de manter constante a concentração no plasma.

Sumário do invento O objecto do presente invento foi desenvolver uma composição farmacêutica de libertação controlada numa forma de pelete em camadas contendo carvedilol, composição que possui (1) um núcleo contendo um ácido orgânico sólido, (2) uma camada de revestimento entérico sobre o núcleo, (3) uma camada contendo carvedilol e um aglutinante solúvel em água sobre a superfície do revestimento entérico e uma camada de controlo da dissolução contendo uma mistura de um polímero solúvel em água e um polímero entérico, mostrada na Fig. 1.

Descrição detalhada do invento

Durante o desenvolvimento da composição de libertação controlada verificou-se surpreendentemente que a composição que satisfaz os requisitos de terapia pode ser preparada sob a forma de pelete em camadas em que o núcleo (1) do pelete contém um ácido orgânico sólido que não é tóxico nem provoca a degradação do carvedilol. Este núcleo é coberto com um revestimento entérico (2) que inibe a dissolução e é revestido com a camada contendo carvedilol (3) tapado com outra camada de controlo da dissolução (4) que contém uma mistura de um polímero entérico e um polímero solúvel em água. Estes peletes podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura ou prensados em comprimidos para formar a composição farmacêutica final. 8

ΕΡ 1 928 431/PT Ο presente invento é baseado em dois reconhecimentos. Primeiro, verificou-se surpreendentemente que não é vantajoso utilizar carvedilol e o ácido orgânico sólido que ajuda à sua dissolução na mesma camada (na mesma matriz), porque a dissolução dos ácidos orgânicos sólidos em meios aquosos é mais rápida, deixando as partículas de carvedilol retardar ou parar a sua dissolução. Portanto, o ácido orgânico tem de ser colocado numa camada diferente, nomeadamente no núcleo, porque tem de restringir a dissolução do ácido orgânico no estômago. Para conseguir este objectivo, o núcleo tem de ser proporcionado com um revestimento que seja insolúvel em meios acídicos mas solúvel acima do tracto intestinal de pH 5,5. A outra constatação surpreendente é que a camada que controla a dissolução de carvedilol tem de conter uma mistura de um polímero de revestimento de película solúvel em água e um polímero de revestimento de película entérico, e que não pode conter polímeros de revestimento de película que não se dissolvem em meios aquosos e são usados de acordo com a arte anterior. No caso da utilização de polímeros que não se dissolvem em água, uma dissolução do ingrediente activo independente do pH não pode ser conseguida. Verificou-se que quando se utiliza um polímero de revestimento de película entérico isolado a dissolução pára à taxa de dissolução de 60-70% a do carvedilol. Constatou-se surpreendentemente que uma dissolução apropriada pode ser conseguida pelo uso de uma camada de controlo contendo uma mistura de polímero solúvel em água e polímero de revestimento de película entérico. O termo núcleo de pelete (núcleo) é utilizado como geralmente empregue na indústria farmacêutica. O núcleo é a parte do pelete mais interior opcionalmente esferóide, sobre o qual são colocadas algumas camadas de composição diferente.

De acordo com o presente invento, os ácidos orgânicos sólidos no núcleo de pelete, que não provocam a degradação do carvedilol são ácidos saturados e não saturados di- e tri-carboxílicos contendo 4-5 átomos de carbono, preferivelmente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico. Mas o ácido fumárico não pode ser utilizado devido à interacção entre o carvedilol e o ácido fumárico. 9

ΕΡ 1 928 431/PT Ο presente invento define polímeros entéricos como polímeros que são capazes de formar uma camada de revestimento resistente ao ácido gástrico e solúvel no tracto intestinal. Polímeros adequados para a preparação de camadas entéricas são por exemplo o copolímero de ácido metacrílico -metacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxi-propilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo.

No presente invento, o termo "agentes aglutinantes solúveis em água" refere-se a polímeros solúveis em água que são geralmente usados na indústria farmacêutica, ou a uma mistura destes polímeros. Por exemplo, os polímeros podem ser derivados de celulose - tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou derivados de glicol, tal como polietilenoglicóis e seus copolímeros, tais como álcool polivinílico, copolímero de enxerto com polietilenoglicol, ou derivados de vinilpirrolidona tais como polivinilpirrolidona ou copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo ou álcoois polivinílicos, ou suas misturas.

De acordo com o presente invento, a camada de controlo de dissolução é uma camada que cobre a camada contendo o ingrediente activo e que possui a função de controlo da dissolução do ingrediente activo. Contém uma mistura de um polímero de revestimento de película solúvel em água e um polímero de revestimento de película entérico. Polímeros que, de acordo com o presente invento, podem ser usados para a preparação da camada contendo carvedilol, são polímeros capazes de funcionar como polímero solúvel em água e polímeros listados acima como polímero de revestimento de película entérico para a preparação do revestimento de película entérico sobre a superfície do núcleo.

Mais particularmente, o objecto do presente invento é produzir uma composição farmacêutica de libertação controlada contendo carvedilol sob a forma de pelete em camadas, com o núcleo (1) do pelete contendo 5-50% em peso, preferivelmente 10-40% em peso, mais preferivelmente 20-40% em peso de ácido orgânico sólido com base no peso total do pelete. Opcionalmente, o núcleo contém 5-20% em peso, preferivelmente 10

ΕΡ 1 928 431/PT 10-40% em peso, mais preferivelmente 20-40% em peso de um ou mais agentes auxiliares; uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo contendo 0,5-5% em peso, preferivelmente 1-5% em peso, mais preferivelmente 1-3% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada entérica está uma outra camada (3) contendo 5-30% em peso, preferivelmente 10-20% em peso, mais preferivelmente 10-15% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete e 5-30% em peso, preferivelmente 10-20% em peso, mais preferivelmente 10-15% em peso de aglutinante solúvel em água com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada contendo carvedilol, uma outra camada (4) contendo uma mistura de 0,5-10% em peso, preferivelmente 1-5% em peso, mais preferivelmente 1-3% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total do pelete e 0,5-10% em peso, preferivelmente 1-5% em peso, mais preferivelmente 1-3% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares. O núcleo de pelete (1) contém ácidos saturados ou insaturados di- ou tri-carboxílicos possuindo 4-5 átomos de carbono excluindo ácido fumárico, preferivelmente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico - mais preferivelmente ácido succínico.

Opcionalmente, o núcleo de pelete (1) pode conter um ou mais agentes auxiliares usados geralmente na indústria farmacêutica para a preparação de peletes, preferivelmente lactose, amido, celulose em pó, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e dimetilpolissiloxano ou suas misturas, mais preferivelmente celulose microcristalina e dimetilpolissiloxano.

Polímeros entéricos, preferivelmente copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilos, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo podem ser usados como camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo (1). A camada entérica (2) opcionalmente 11 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ pode conter emolientes como outros agentes auxiliares e também agentes anti-aderência. Neste caso, podem ser usados como emolientes propilenoglicol, citrato de trietilo, polietilenoglicol ou suas misturas, e podem ser usados talco, dimetilpoli-siloxano ou suas misturas como agentes anti-aderência. A camada que contém carvedilol (3) também pode conter hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxi-etilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de vinil-pirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolímero de álcool polivinílico -polietilenoglicol, ou suas misturas como aglutinante solúvel em água. A camada de controlo de dissolução (4) sobre a superfície da camada com carvedilol (3) contém hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolímero de álcool polivinílico - polietilenoglicol ou suas misturas, preferivelmente hidroxipropilcelulose como polímero solúvel em água e copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo ou suas misturas, preferivelmente copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo como polímero entérico. A concretização preferível do presente invento é uma composição farmacêutica de libertação controlada contendo carvedilol na forma de pelete em camadas que contém um núcleo (1) do pelete contendo 25-35% em peso de ácido succínico, 25-35% em peso de celulose microcristalina e 0,4-1% em peso de dimetilpolissiloxano com base no peso total do pelete; uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo contendo 1-5% em peso de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo e opcionalmente 0,1-0,35% em peso de propilenoglicol com base no peso total do pelete; e existe sobre a superfície da camada entérica uma outra camada (3) contendo 10-15% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete e 10-15% 12 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ em peso de uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada contendo carvedilol uma outra camada (4) contendo uma mistura de 1-3% em peso de hidroxipropilcelulose com base no peso total do pelete e 1-3% em peso de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo com base no peso total do pelete. Também pode haver outros agentes auxiliares.

Outro objecto do presente invento é um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada contendo carvedilol na forma de pelete em camadas do seguinte modo: a. ) Um ácido orgânico sólido ou um ou mais agentes auxiliares são granulados de uma maneira conhecida e os grânulos são secos se necessário; b. ) Os núcleos de pelete (1) obtidos são revestidos com uma camada entérica (2) contendo um polímero de revestimento de película entérico e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares; se necessário, os peletes revestidos obtidos são secos; c. ) Os peletes são revestidos de uma maneira conhecida com uma camada (3) contendo uma mistura do ingrediente activo e um agente aglutinante solúvel em água e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares; se necessário, os peletes revestidos obtidos são secos; d. ) A camada obtida (3) contendo carvedilol é revestida de uma maneira conhecida com uma camada (4) contendo uma mistura de um polímero de revestimento de película solúvel em água e um polímero de revestimento de película entérico. A preparação de peletes revestidos é conhecida dos peritos na especialidade, dado que o processo é conseguido com aparelhagem e materiais geralmente aplicados para fins similares na indústria farmacêutica. 0 núcleo também pode ser preparado utilizando processos diferentes, por exemplo processos de granulação de acumulação, granulação centrífuga, extrusão-esferonização, granulação de corte elevado e rotogranulação de fluidização. 13 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ A camada entérica (2) que está sobre o núcleo de pelete e controla a dissolução do composto de ácido orgânico sólido a partir do núcleo, a camada contendo o ingrediente activo (3) e a camada (4) que controla a dissolução do ingrediente activo, podem ser preparadas também por processos de granulação de acumulação, granulação centrífuga, fluidização Wurster e rotogranulação de fluidização. A optimização dos parâmetros tecnológicos dependente dos processo e aparelhagem usados é função do perito na especialidade. Os polímeros podem ser usados como soluções orgânicas ou dispersões aquosas, dependendo da aparelhagem disponível ou da qualidade dos polímeros em questão. A camada entérica para além do polímero de revestimento entérico pode conter outros agentes auxiliares, incluindo emolientes e.g. propilenoglicol, citrato de trietilo, polietilenoglicol e outros. Pode também compreender agentes anti-aderência e.g. talco, dimetilpolissiloxano ou outros agentes auxiliares. A camada contendo o ingrediente activo (3) consiste numa mistura de carvedilol e um agente aglutinante solúvel em água, e pode também incluir outros agentes auxiliares. Cada agente aglutinante solúvel em água geralmente usado na indústria farmacêutica para fins similares pode ser usado como agente aglutinante solúvel em água. Tais agentes são por exemplo polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolímero enxertado de álcool polivinílico-polietilenoglicol, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e em especial uma mistura de hidroximetilcelulose e polietilenoglicol. A camada pode também compreender outros agentes auxiliares, especialmente dimetilpolissiloxano, que possui propriedade anti-aderência. A camada contendo o ingrediente activo pode ser preparada através de processos conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, processos de granulação de acumulação, granulação centrífuga, fluidização Wurster, rotogranulação de fluidização. 0 ingrediente activo pode ser introduzido no pelete pela subsequente aplicação da solução aquosa do agente 14 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ aglutinante solúvel em água e do pó do ingrediente activo, ou pela aplicação de uma suspensão do pó e a solução aquosa do agente aglutinante.

No presente invento, a camada exterior (4) que controla a dissolução do ingrediente activo contém uma mistura de polímero de revestimento de película entérico e um polímero de revestimento de película solúvel em água. Como polímeros solúveis em água, seriam adequados os mesmos polímeros que são mencionados anteriormente na descrição da camada contendo o ingrediente activo (3). Como polímeros entéricos, podem ser usados os mesmos polímeros que são listados na descrição da camada de revestimento entérico (2) sobre o núcleo. Especialmente vantajosa é a utilização de uma mistura de hidroxipropilcelulose e copolímero de ácido metacrílico acrilato de etilo do ponto de vista da aplicação industrial e do perfil de dissolução do ingrediente activo. Os polímeros podem ser usados tanto como uma solução num solvente orgânico ou como uma dispersão aquosa. Além disso, o revestimento dos polímeros pode conter outros agentes acessórios, emolientes e.g. propilenoglicol, citrato de trietilo, polietilenoglicol, e similares, e agentes anti-aderência como talco ou dimetilpolissiloxano. A camada que controla a dissolução do ingrediente activo pode ser preparada por um processo arbitrário conhecido do perito na especialidade. Por exemplo, pode ser empregue um processo de granulação de acumulação, fluidização Wurster e rotogranulação de fluidização.

Outro objecto do presente invento é um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada contendo carvedilol em peletes em camadas, o qual compreende a.) 5-50% em peso, preferivelmente 10-40% em peso, mais preferivelmente 20-40% em peso de ácido orgânico sólido com base no peso total do pelete, e opcionalmente 5-20% em peso, preferivelmente 10-40% em peso, mais preferivelmente 20-40% em peso de um ou mais agentes auxiliares são granulados da maneira habitual e os grânulos são secos, seguido de 15 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ b. ) revestimento dos núcleos de pelete obtidos (1) de acordo com o método genericamente conhecido com uma camada entérica (2) contendo 0,5-5% em peso, preferivelmente 1-5% em peso, mais preferivelmente 1-3% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete; opcionalmente um ou mais agentes auxiliares podem ser usados e, se necessário, os peletes revestidos obtidos são secos, c. ) revestimento dos peletes com uma camada (3) contendo uma mistura de 5-30% em peso, preferivelmente 10-20% em peso, mais preferivelmente 10% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete, e 5-30% em peso, preferivelmente 10-20% em peso, mais preferivelmente 10-15% em peso de aglutinante solúvel em água com base no peso total do pelete; opcionalmente são usados um ou mais agentes auxiliares e se necessário os peletes revestidos obtidos são secos, d. ) revestimento da camada (3) contendo o carvedilol com uma camada (4) contendo uma mistura de 0,5-10% em peso, preferivelmente 1-5% em peso, mais preferivelmente 1-3% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total do pelete, e 0,5-10% em peso, preferivelmente 1-5% em peso, mais preferivelmente 1-3% em peso do polímero entérico com base no peso total do pelete. A preparação dos peletes em multi-camadas pode ser conseguida como segue: a. ) A mistura do ácido orgânico sólido e os outros agentes auxiliares é homogeneizada, a mistura obtida é granulada com água contendo opcionalmente outros agentes auxiliares e, se necessário, os grânulos são secos, b. ) os núcleos de pelete obtidos (1) são revestidos por pulverização de uma suspensão contendo uma dispersão de polímero entérico e opcionalmente outros agentes auxiliares sobre o núcleo, e depois c. ) uma camada de revestimento adicional é aplicada por pulverização de uma mistura aquosa de carvedilol, um agente aglutinante solúvel em água e opcionalmente outros agentes auxiliares, ou pela aplicação subsequente do carvedilol em pó e a dispersão do agente aglutinante solúvel em água, e opcionalmente os peletes revestidos 16

ΕΡ 1 928 431/PT obtidos são secos, e depois d.) sobre a camada contendo carvedilol (3) é aplicada uma mistura de polímero de revestimento de película solúvel em água, polímero de revestimento de película entérico e opcionalmente outros agentes auxiliares dissolvidos num solvente orgânico ou numa dispersão aquosa. É preferida a utilização de uma solução alcoólica ou uma dispersão aquosa. A preparação do núcleo pode ser conseguida por processos de granulação de acumulação, granulação centrífuga, extrusão-esferonização, granulação de corte elevado ou rotogranulação de fluidização, em que são usados ácidos saturados ou insaturados di- e tri-carboxílicos contendo 4-5 átomos de carbono excepto ácido fumárico. Preferivelmente é usado ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, muito preferivelmente ácido succínico. Agentes auxiliares geralmente usados para a preparação de peletes na indústria farmacêutica, especialmente lactose, amido, celulose em pó, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano, ou suas misturas também podem ser usados na preparação do núcleo de pelete (1). A superfície do núcleo (1) recebe revestimento entérico que consiste em copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ou acetato-ftalato de polivinilo. Muito vantajosamente é utilizado copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo. Para além dos polímeros entéricos esta camada pode conter emolientes e/ou agentes anti-aderência como agentes auxiliares. Propilenoglicol, citrato de trietilo, polietilenoglicol ou suas misturas podem ser usados como emolientes, e talco, dimetilpolissiloxano ou suas misturas podem ser usados como agentes anti-aderência. A camada pode ser preparada por um processo de granulação de acumulação, processo de granulação centrífuga, fluidização Wurster, ou processo de rotogranulação de fluidização.

Hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de 17

ΕΡ 1 928 431/PT vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietilenoglicol ou suas misturas, preferivelmente a mistura de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol, são usados como agente aglutinante solúvel em água, para a preparação da camada contendo carvedilol (3). A camada pode ser preparada pela subsequente aplicação da solução aquosa de agente aglutinante solúvel em água e carvedilol em pó, ou pela pulverização de uma suspensão contendo carvedilol em pó e o agente aglutinante solúvel em água. 0 perito na especialidade pode escolher e optimizar o processo mais apropriado entre granulação de acumulação, granulação centrífuga, fluidização Wurster, rotogranulação de fluidização ou outros processos de revestimento de acordo com o estado da técnica.

Se for necessário, podem ser usados agentes auxiliares adicionais no processo para a preparação da camada contendo carvedilol (3). A camada (4) sobre a superfície da camada contendo carvedilol (3), que controla a dissolução do ingrediente activo, contém hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietilenoglicol ou suas misturas -preferivelmente hidroxipropilcelulose para polímero solúvel em água, e copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo ou suas misturas, preferivelmente copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, para polímero entérico.

De acordo com o processo mais vantajoso do presente invento a) 25-35% em peso de ácido succínico com base no peso total de peletes e 25-35% em peso de celulose microcristalina são homogeneizados e depois granulados 18 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ com uma mistura de 0,4-1% em peso de dimetilpolissiloxano com base no peso total de peletes e água, e os grânulos são secos, b) os núcleos de pelete obtidos (1) são revestidos com 1-5% em peso de copolímero de ácido metacrílico acrilato de etilo com base no peso total dos peletes, ou opcionalmente 0,1-0,35% em peso de propilenoglicol e se necessário 0,1-0,15% em peso de agente anti-aderência é pulverizado sobre a superfície do núcleos, e depois os peletes são opcionalmente secos, em seguida c) os peletes são revestidos pulverizando-os com uma mistura de 10-15% em peso de carvedilol com base no peso total de peletes e 10-15% em peso de uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol; opcionalmente a mistura contém outros agentes auxiliares, ou, os peletes são revestidos com a aplicação subsequente de 5-30% em peso de carvedilol em pó com base no peso total de peletes, 5-30% em peso de uma suspensão de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol; opcionalmente a mistura contém outros agentes auxiliares; e, se necessário, os peletes revestidos obtidos são secos, d) sobre a camada contendo carvedilol (3) é pulverizada uma mistura alcoólica de 1-3% em peso de hidroxipropil-celulose e 1-3% em peso de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo. A quantidade e qualidade dos líquidos usados nos diferentes passos de preparação dos peletes em camadas depende do método e aparelhagem escolhidos. A optimização das condições é função do perito na especialidade.

Um objecto adicional do presente invento é obter uma forma de dosagem farmacêutica sólida e um processo, usando peletes em que os peletes são misturados com agentes auxiliares geralmente usados na indústria farmacêutica para formar formas de dosagem galénicas. A forma vantajosa é uma forma de comprimido que contém, com base no peso dos comprimidos, 40-90% em peso, preferivelmente 60-90% em peso, mais preferivelmente 80-90% 19

ΕΡ 1 928 431/PT em peso de um pelete, 10-50% em peso, preferivelmente 10-40% em peso, mais preferivelmente 10-20% em peso de excipientes, 1-10% em peso, preferivelmente 2-6% em peso, mais preferivelmente 3-5% em peso de agente desintegrante, 2-10% em peso, preferivelmente 3-8% em peso, mais preferivelmente 0,1-5% em peso de agente aglutinante, 0,1-2% em peso, preferivelmente 0,1-1% em peso de lubrificante. Os comprimidos podem ser preparados através de mistura dos peletes com o inerte e opcionalmente com os agentes desintegrante e aglutinante e o lubrificante. Por fim, são prensados na sua forma de comprimido regular.

De acordo com o presente invento, outra forma de dosagem sólida vantajosa é a cápsula, que contém, com base no peso do comprimido 40-100% em peso, preferivelmente 60-100% em peso, mais preferivelmente 80-100% em peso de peletes, opcionalmente 0,1-60% em peso, preferivelmente 0,1-40% em peso, mais preferivelmente 0,1-20% em peso de inerte, 0,1-10% em peso, preferivelmente 0,1-10% em peso, mais preferivelmente 0,1-5% em peso de agente desintegrante, 0,1-10% em peso, preferivelmente 0,1-5% em peso, mais preferivelmente 0,1-2% em peso de agente aglutinante; e 0,1-2% em peso, ou preferivelmente 0,1-1% em peso de lubrificante. As cápsulas podem ser formadas por mistura dos peletes com o inerte e opcionalmente com o agente desintegrante, o agente aglutinante e o lubrificante, e enchendo a composição em cápsulas.

Gelatina dura também é adequada para a preparação de cápsulas. A dissolução in vitro dos peletes no decurso dos testes para o invento foi examinada como segue:

Os parâmetros fisiológicos eficazes durante a passagem da composição farmacêutica através do tracto gastrointestinal foram tomados em consideração. De acordo com o nosso actual conhecimento, o valor de pH do conteúdo do estômago é de cerca de 1,2, e o valor de pH do conteúdo do tracto intestinal é de cerca de 6,8. As pequenas partículas sólidas (inferiores a 5 mm de diâmetro) são esvaziadas de imediato (não após mais de 2 horas) quando todas as partículas são passadas para o tracto intestinal. Portanto, os limites 20

ΕΡ 1 928 431/PT temporais extremos para a dissolução do ingrediente activo a partir dos peletes em camadas de acordo com o presente invento tendo 1-2 mm de diâmetro em meios acidicos sob circunstâncias in vivo são de zero ou duas horas. A dissolução pode ser observada independente das circunstâncias fisiológicas se a taxa de dissolução numa solução tendo um valor de pH 1,2 durante duas horas seguida de dissolução numa solução tendo um valor de pH 6,8 é similar à taxa de dissolução dos peletes numa solução de pH 6,8 apenas. A dissolução in vitro foi medida do modo seguinte:

Aparelho: PhEUR I (cesto), agitador: 100 rpm, temperatura: 3 7 0 C .

Meios de dissolução: A/ 0-24 horas, pH 6,8, tampão de fosfato B/ 0-2 horas, ácido clorídrico 0,1 M; 2-24 horas, pH 6,8, tampão de fosfato

Ingrediente activo: 6,25 mg/1 1 25 mg/4 1

Método para a análise do ingrediente activo: HPLC O factor de similaridade (F2) é calculado com base na seguinte fórmula: F2 = 501og{ 100[l+(l/n)Et-in(Rt-T«)·2]} em que Rt e Tt são as taxas de dissolução medidas das composições farmacêuticas comparadas (Referência e Teste) no momento t. A dissolução das duas composições é considerada similar se F2 >50.

As taxas de dissolução dos peletes de libertação controlada contendo carvedilol de acordo com o presente invento são mostradas na Figura 2. 21 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ

Dissolução Amostra Tempo de dissolução (horas) 1 hora 2 horas 4 horas 6 horas 8 horas 12 horas 16 horas 24 horas A/ (pH = 6,8) 30,17 49,54 59,51 65,39 69,90 78,27 82,50 85,68 B/ com permuta pH 15, 73 45, 83 57,64 65,33 71, 12 79,49 84, 77 88,70 F2 = 63,81

Os peletes de libertação controlada apresentam várias propriedades vantajosas de acordo com o presente invento. A mais importante delas é que as composições farmacêuticas contendo os peletes obtidas são composições de libertação controlada multiparticuladas. A utilização destas composições multiparticuladas torna evitável uma concentração extrema do ingrediente activo no tracto gastrointestinal.

Além disso, estas formas de dosagem asseguram a relativa uniformidade da absorção.

Se as curvas de dissolução que mostram a dissolução a pH 6,8 são comparadas com as que se seguem às taxas de pH do estômago e depois do tracto intestinal, não há uma diferença significativa entre elas. Isto significa que a dissolução não depende demasiado do pH real do estômago.

Uma outra vantagem da composição, que possui excelentes propriedades de dissolução, é que pode ser preparada facilmente a partir de uma base de carvedilol e outros agentes auxiliares geralmente utilizados na indústria farmacêutica, e portanto não é necessário modificar os métodos conhecidos para a preparação do ingrediente activo.

Uma vantagem adicional do processo é que, de acordo com o método inventado, os peletes podem ser preparados usando os aparelhos e passos tecnológicos conhecidos na indústria farmacêutica.

Os peletes feitos de acordo com o presente invento facilitam a formulação de composições farmacêuticas. A preparação dos peletes de acordo com o presente invento é mostrada particularmente como segue: 22 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ

Exemplo 1

Preparação de núcleos de pelete contendo ácido orgânico sólido

Uma mistura de 600 g de ácido succinico e 600 g de celulose microcristalina é homogeneizada durante 5 minutos num rotogranulador de fluidização Glatt GPCG 3.1, depois uma mistura de 40 g de emulsão de dimetilpolissiloxano a 35% e 1000 ml de água é pulverizada sobre o homogeneizado. A taxa de pulverização da solução é ajustada a 10 g/min e a pressão do ar de pulverização é ajustada a 1,5 bar. A rotação do rotor é de 500 rpm durante a molhagem, e depois é elevada e mantida a 900 rpm durante a rotação. A velocidade volumétrica do ar de fluidização é mantida a 80 m3/hora durante os primeiros cinco minutos, depois é elevada e mantida a 100 m3/hora.

Os peletes secos são separados em três fracções diferentes por peneiros tendo distâncias entre fios de 0,63 mm e 1,25 mm. O rendimento da fracção do peneiro entre 0,63 mm e 1,25 mm é de 96% em peso.

Exemplo 2

Preparação da camada de controlo de libertação de ácido

Num equipamento de fluidização Glatt GPCG, 500 g de peletes contendo ácido succinico e preparados de acordo com o Exemplo 1 são revestidos com uma dispersão da mistura de 2 g de propilenoglicol, 15 g de copolimero de ácido metacrilico -acrilato de etilo e 210 g de água usando uma adaptação de Wurster com uma taxa de pulverização inferior. A taxa de pulverização do fluido de revestimento é ajustada a 4-10 ml/minuto, e a pressão ao ar de pulverização a 1,5 bar. Durante o processo de revestimento a corrente de ar de fluidização é mantida a 30-35 m3/hora. A temperatura do ar de entrada é de 36°C.

Exemplo 3

Preparação da camada contendo carvedilol

Num equipamento de fluidização Glatt GPCG, 500 g de peletes preparados de acordo com o Exemplo 2 são revestidos 23 ΕΡ 1 928 431/ΡΤ com uma dispersão da mistura de 100 g de carvedilol e uma suspensão contendo 90 g de hidroxipropil-metilcelulose, 10 g de polietilenoglicol, 40 g de dimetilpolissiloxano a 35% e 1000 g de água purificada usando uma adaptação de Wurster com uma taxa de pulverização inferior. A taxa de pulverização do fluido de revestimento é ajustada a 6 g/minuto e a pressão do ar de pulverização é ajustada a 1,7 bar. Durante o processo de revestimento, a corrente de ar de fluidização é mantida a 38 m3/hora. A temperatura da corrente de ar de entrada é mantida a 60°C.

Exemplo 4

Preparação da camada de controlo da dissolução de carvedilol

Num equipamento de fluidização Glatt GPCG, 500 g de peletes preparados de acordo com o Exemplo 3 são revestidos com uma solução de 11 g de hidroxipropilcelulose, 13 g de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, 1,3 g de citrato de trietilo em 350 g de etanol de elevada pureza. A taxa de pulverização do fluido de revestimento é ajustada a 6 g/minuto e a pressão do ar de pulverização a 1,7 bar. Durante o processo de revestimento, a corrente de ar de fluidização é mantida a 35 m3/hora. A temperatura da corrente de ar de entrada é mantida a 60°C durante o processo de revestimento.

Lisboa, 2009-03-17

Claims (42)

1. ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 1/13 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende carvedilol de acordo com a fórmula

   sob a forma de um pelete em camadas, em que o referido pelete contém um núcleo (1) contendo um ácido orgânico sólido, uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo, uma camada (3) contendo carvedilol e um agente aglutinante solúvel em água sobre a superfície da camada entérica (2), e uma camada exterior de controlo da dissolução (4) contendo uma mistura de um polímero solúvel em água e um polímero entérico sobre a superfície da camada contendo o ingrediente activo.
2. 2. Composição farmacêutica contendo carvedilol sob a forma de um pelete em camadas de acordo com a reivindicação 1, em que o pelete possui um núcleo (1) contendo 5-50% em peso de ácido orgânico sólido com base no peso total do pelete, e opcionalmente 5-50% em peso de um ou mais agentes auxiliares; uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo contendo 0,5-10% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete, e opcionalmente outros agentes auxiliares; uma outra camada (3) sobre a superfície da camada entérica contendo 5-30% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete, e 5-30% em peso de aglutinante solúvel em água com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; uma outra camada de controlo da dissolução (4) sobre a superfície da camada contendo o ingrediente activo, contendo uma mistura de 0,5-10% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total do pelete e 0,5-10% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares. ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 2/13
3. 3. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com a reivindicação 1, em que o pelete possui um núcleo (1) contendo 10-40% em peso de ácido orqânico sólido com base no peso total do pelete e opcionalmente 10-40% em peso de um ou mais agentes auxiliares; uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo contendo 1-5% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada entérica uma outra camada (3) contendo 10-20% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete e 10-20% em peso de aglutinante solúvel em água com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada com o ingrediente activo uma outra camada de controlo da dissolução (4) contendo uma mistura de 1-5% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total do pelete e 1-5% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares.
4. 4. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com a reivindicação 1, em que o pelete possui a núcleo (1) contendo 20-40% em peso de ácido orgânico sólido com base no peso total do pelete e opcionalmente 20-40% em peso de um ou mais agentes auxiliares; uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo contendo 1-3% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada entérica uma outra camada (3) contendo 10-15% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete e 10-15% em peso de aglutinante solúvel em água com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares; sobre a superfície da camada com o ingrediente activo, uma outra camada de controlo da dissolução (4) contendo uma mistura de 1-3% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total do pelete e 1-3% em peso de polímero entérico com base no peso total do pelete e opcionalmente outros agentes auxiliares.
5. 5. Composição farmacêutica que compreende carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizada por o núcleo conter um ácido orgânico sólido fisiologicamente inerte, preferivelmente ΕΡ 1 928 431/PT 3/13 um ácido saturado ou insaturado, di- ou tri-carboxílico tendo 4-5 átomos de carbono, excepto ácido fumárico, mais preferivelmente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico e muito preferivelmente ácido succínico.
6. 6. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, em que os agentes auxiliares usados para a preparação do núcleo de pelete (1) são geralmente aceites para a preparação de peletes na indústria farmacêutica, preferivelmente lactose, amido, celulose em pó, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetil-polissiloxano ou uma sua mistura, muito preferivelmente celulose microcristalina e opcionalmente dimetilpolissiloxano.
7. 7. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que a camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo de pelete (1) contém um polímero de revestimento entérico, preferivelmente copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, acetato-ftalato de celulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo, mais preferivelmente copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo.
8. 8. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que a camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo de pelete (1) contém outros agentes auxiliares tais como emolientes ou opcionalmente agentes anti-aderência.
9. 9. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com a reivindicação 8, em que a camada entérica (2) contém propilenoglicol, citrato de trietilo, polietilenoglicol ou suas misturas como emoliente.
10. 10. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 8 ou 9, em que a camada entérica (2) contém ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 4/13 talco, dimetilpolissiloxano ou suas misturas como agentes anti-aderência.
11. 11. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-10, em que a camada que compreende carvedilol (3) contém hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinilico, polietilenoglicol, copolimero de enxerto de álcool polivinilico - polietilenoglicol ou suas misturas, preferivelmente uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol como agentes aglutinantes solúveis em água.
12. 12. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-11, em que a camada (4) sobre a superfície da camada que compreende carvedilol (3) contém hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinilico, polietilenoglicol, copolimero de enxerto de álcool polivinilico - polietilenoglicol ou suas misturas, preferivelmente hidroxipropilcelulose como agente de revestimento de película solúvel em água.
13. 13. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com qualquer das reivindicações 1-12, em que a camada (4) sobre a superfície da camada que compreende carvedilol (3) contém copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, copolimero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroximetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo ou suas misturas, preferivelmente copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo como agente de revestimento de película entérico.
14. 14. Composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de pelete em camadas de acordo com a reivindicação 1, em que o pelete possui um núcleo (1) contendo 25-35% em peso de ácido succínico com base no peso total do pelete e 25-35% em peso de celulose microcristalina e 0,4-1% em peso de ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 5/13 dimetilpolissiloxano; uma camada entérica (2) sobre a superfície do núcleo contendo 1-5% em peso de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo e opcionalmente mais 0,1-0,35% em peso de propilenoglicol; sobre a superfície da camada entérica uma outra camada (3) contendo 10-15% em peso de carvedilol com base no peso total do pelete e 10-15% em peso de uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol com base no peso total do pelete; e sobre a superfície da camada contendo o ingrediente activo, uma outra camada (4) contendo uma mistura de 1-3% em peso de hidroxipropilcelulose com base no peso total do pelete e 1-3% em peso de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo com base no peso total do pelete.
15. 15. Forma de dosagem farmacêutica sólida de libertação controlada que contém peletes de acordo com qualquer das reivindicações 1-14 e opcionalmente outros agentes auxiliares utilizados na indústria farmacêutica.
16. 16. Forma de dosagem farmacêutica sólida de libertação controlada de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a forma de dosagem ser um comprimido ou cápsula.
17. 17. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por os comprimidos conterem 40-90% em peso, preferivelmente 60-90% em peso, mais preferivelmente 80-90% em peso de peletes, 10-50% em peso, preferivelmente 10-40% em peso, mais preferivelmente 10-20% em peso de inerte, 1-10% em peso, preferivelmente 2-6% em peso, mais preferivelmente 3-5% em peso de agente desintegrante, 2-10% em peso, preferivelmente 3-8% em peso, mais preferivelmente 0,1-5% em peso de agente aglutinante, 0,1-1% em peso, preferivelmente 0,1-1% em peso de lubrificante.
18. 18. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por as cápsulas conterem 40-100% em peso, preferivelmente 60-100% em peso, mais preferivelmente 80-100% em peso de peletes, opcionalmente 0,1-60% em peso, preferivelmente 0,1-40% em peso, mais preferivelmente 0,1-20% em peso de inerte, 0,1-10% em peso, preferivelmente 0,1-5% em peso de agente desintegrante, 0,1-2% em peso, preferivelmente 0,1-1% em peso de lubrificante. ΕΡ 1 928 431/PT 6/13
19. 19. Cápsulas de acordo com a reivindicação 18, caracterizadas por serem utilizadas cápsulas de gelatina dura.
20. 20. Forma de dosagem farmacêutica sólida de libertação controlada que contém peletes de acordo com qualquer das reivindicações 15-19, caracterizada por um inerte farmaceuticamente aceitável, preferivelmente lactose, amido, celulose em pó, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano ou suas misturas, mais preferivelmente celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano ou suas misturas ser utilizado como inerte, um agente aglutinante farmaceuticamente aceitável ser preferivelmente carboximetilcelulose ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, um agente desintegrante farmaceuticamente aceite ser preferivelmente carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido de sódio ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, mais preferivelmente crospovidona, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis serem preferivelmente estearato de cálcio e magnésio, beenato de glicerilo, ácido esteárico, talco ou óleos vegetais hidrogenados.
21. 21. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de peletes em camadas, caracterizado por a. ) um ácido orgânico sólido e opcionalmente um ou mais excipientes serem granulados de uma maneira conhecida, o núcleo de pelete (1) obtido, b. ) ser revestido com um polímero de revestimento entérico de uma maneira conhecida, os peletes revestidos obtidos serem opcionalmente secos, c. ) a superfície da camada entérica (2) ser revestida com uma mistura de carvedilol e um agente aglutinante solúvel em água opcionalmente usando outros agentes auxiliares de uma maneira conhecida, opcionalmente seca, d. ) os peletes revestidos obtidos serem revestidos de uma maneira conhecida com uma mistura de um polímero solúvel em água e um polímero de revestimento entérico.
22. 22. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de peletes em camadas de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ΕΡ 1 928 431/PT 7/13 a. ) 5-50% em peso de ácido orgânico sólido com base no peso total de peletes e opcionalmente 5-50% em peso de um ou mais agentes auxiliares com base no peso total de peletes serem granulados de uma maneira conhecida, os núcleos de pelete (1) obtidos serem secos, e b. ) revestidos com 0,5-10% em peso de polímero de revestimento de película entérico com base no peso total de peletes e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares, preferivelmente emolientes e agentes anti-aderência de uma maneira habitual e opcionalmente secos, c. ) a superfície da camada entérica (2) ser revestida com uma mistura de 5-30% em peso de carvedilol com base no peso total de peletes e 5-30% em peso de agente aglutinante solúvel em água e opcionalmente usando outros agentes auxiliares de uma maneira habitual, os peletes revestidos obtidos serem opcionalmente secos, e depois d. ) a camada que contém carvedilol (3) ser revestida com uma camada de controlo da dissolução (4) de uma maneira habitual com uma mistura de 0,5-10% em peso de polímero de revestimento entérico e 0,5-10% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total de peletes.
23. 23. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém carvedilol sob uma forma de peletes em camadas de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a. ) o peso total dos peletes e opcionalmente 10-40% em peso de um ou mais excipientes com base no peso total de peletes serem granulados de uma maneira conhecida, os núcleos de pelete (1) obtidos serem secos, e b. ) revestidos com 1-5% em peso polímero de revestimento de película entérico com base no peso total de peletes e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares preferivelmente emolientes e agentes anti-aderência de uma maneira habitual e opcionalmente secos, c. ) a superfície da camada entérica (2) ser revestida com uma mistura de 10-20% em peso de carvedilol com base no peso total de peletes e 10-20% em peso de agente aglutinante solúvel em água e opcionalmente usando outros agentes auxiliares de uma maneira habitual, os peletes revestidos obtidos serem opcionalmente secos, e depois ΕΡ 1 928 431/PT 8/13 d.) a camada que contém carvedilol (3) ser revestida com uma camada de controlo da dissolução (4) de uma maneira habitual com uma mistura de 1-5% em peso de polímero de revestimento entérico e 1-5% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total de peletes.
24. 24. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de peletes em camadas de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a. ) 20-40% em peso de ácido orgânico sólido com base no peso total de peletes e opcionalmente 20-40% em peso de um ou mais agentes auxiliares com base no peso total de peletes serem granulados de uma maneira conhecida, os núcleos de pelete (1) obtidos serem secos, e b. ) revestidos com 1-3% em peso de polímero de revestimento de película entérico com base no peso total de peletes e opcionalmente um ou mais agentes auxiliares preferivelmente emolientes e agentes anti-aderência de uma maneira conhecida e opcionalmente secos, c. ) a superfície da camada entérica (2) ser revestida com uma mistura de 10-15% em peso de carvedilol com base no peso total de peletes e 10-15% em peso de agente aglutinante solúvel em água e opcionalmente usando outros agentes auxiliares de uma maneira conhecida, os peletes revestidos obtidos serem opcionalmente secos, e depois d. ) a camada que contém carvedilol (3) ser revestida com uma camada de controlo da dissolução (4) de uma maneira conhecida com uma mistura de 1-3% em peso de polímero de revestimento entérico e 1-3% em peso de polímero solúvel em água com base no peso total de peletes.
25. 25. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-24, caracterizado por a. ) o ácido orgânico e os agentes auxiliares serem homogeneizados, depois a mistura homogeneizada obtida ser granulada com água, que pode opcionalmente conter outros agentes auxiliares, e os grânulos obtidos serem secos, b. ) os núcleos de pelete (1) obtidos serem revestidos por pulverização de uma dispersão de uma mistura de ΕΡ 1 928 431/PT 9/13 polímero de revestimento de película entérico e opcionalmente outros agentes auxiliares sobre os núcleos, os peletes revestidos obtidos serem secos se necessário, c. ) os peletes revestidos entéricos serem pulverizados com uma suspensão de uma mistura de carvedilol e um agente aglutinante solúvel em água, opcionalmente outros agentes auxiliares serem aplicados aos peletes revestidos entéricos, ou pela subsequente aplicação do carvedilol em pó e da dispersão do agente aglutinante solúvel em água, e opcionalmente os peletes revestidos obtidos serem secos, e depois d. ) a mistura de polímero de revestimento entérico, polímero solúvel em água e opcionalmente outros agentes auxiliares ser pulverizada sob a forma de solução ou dispersão contendo água ou solventes orgânicos, preferivelmente sob a forma de solução alcoólica ou dispersão sobre a camada que contém carvedilol.
26. 26. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-25, caracterizado por o ácido orgânico utilizado para a preparação dos núcleos de pelete (1) serem ácidos orgânicos sólidos fisiologicamente inertes excepto ácido fumárico, preferivelmente ácidos saturados e insaturados di- e tri-carboxílicos tendo 4-5 átomos de carbono, mais preferivelmente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico e muito preferivelmente ácido succínico.
27. 27. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-26, em que os agentes auxiliares utilizados para a preparação dos núcleos de pelete (1) são usados na indústria farmacêutica, preferivelmente lactose, amido, celulose em pó, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano ou suas misturas, mais preferivelmente celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano ou suas misturas.
28. 28. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-27, caracterizado por a superfície do núcleo de pelete (1) ser revestido com polímero ou polímeros de revestimento de película entéricos, preferivelmente copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, copolímero de ácido ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 10/13 metacrílico - metacrilato de metilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo, mais preferivelmente copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo.
29. 29. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por os outros agentes auxiliares, opcionalmente emolientes e compostos anti-aderência, serem também utilizados no processo de aplicação da camada de revestimento entérico (2) sobre o núcleo de pelete (1).
30. 30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por propilenoglicol, citrato de trietilo, polietilenoglicol ou uma sua mistura serem utilizados como emoliente no processo de aplicação da camada de revestimento entérico (2) sobre o núcleo de pelete (1).
31. 31. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por talco, dimetilpolissiloxano ou uma sua mistura serem utilizados como agente anti-aderência no processo de aplicação da camada de revestimento entérico (2) sobre o núcleo de pelete (1).
32. 32. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-31, caracterizado por a camada que contém carvedilol (3) ser preparada utilizando hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinil-pirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolímero de enxerto de álcool polivinílico - polietilenoglicol ou suas misturas, preferivelmente uma mistura de hidroxipropilcelulose e polietilenoglicol como agente de revestimento de película solúvel em água.
33. 33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por serem utilizados outros agentes auxiliares.
34. 34. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-33, caracterizado por a camada contendo carvedilol (3) ser preparada pela aplicação subsequente de carvedilol em pó e do agente aglutinante solúvel em água ou com pulverização de uma ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 11/13 suspensão contendo uma mistura do carvedilol e da mistura aquosa do agente aglutinante solúvel em água.
35. 35. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-34, caracterizado por hidroxipropilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinil- pirrolidona, copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, álcool polivinílico, polietilenoglicol, copolimero de enxerto de álcool polivinílico - polietilenoglicol ou suas misturas, preferivelmente hidroxipropilcelulose, serem utilizados como compostos de revestimento de película solúveis em água para a preparação da camada exterior (4) sobre a superfície da camada que contém carvedilol (3).
36. 36. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 21-34, caracterizado por copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, copolimero de ácido metacrílico -metacrilato de metilo, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroximetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulose ou acetato-ftalato de polivinilo, ou suas misturas, preferivelmente copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo serem utilizados como composto de revestimento de película solúvel em água para a preparação da camada exterior (4) sobre a superfície da camada que contém carvedilol (3).
37. 37. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém carvedilol sob a forma de peletes em multi-camadas de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a. ) 25-35% em peso de ácido succínico e opcionalmente 25-35% em peso de celulose microcristalina serem granulados com água contendo 0,4-1% em peso de dimetilpolissiloxano com base no peso total de peletes, os núcleos de pelete (1) obtidos serem secos, e b. ) revestidos com 1-5% em peso de copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, opcionalmente com uma mistura de 0,1-0,35% em peso de propilenoglicol e 0,1-0,15% em peso de agente anti-aderência com base no peso total de peletes, através de pulverização sobre a superfície dos núcleos (1), os peletes revestidos ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 12/13 obtidos serem opcionalmente secos, depois c. ) sobre a superfície da camada entérica (2) ser aplicada uma outra camada por pulverização dos peletes revestidos com uma mistura de 10-15% em peso de carvedilol com base no peso e 10-15% em peso de uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol e opcionalmente outros agentes auxiliares, ou a camada ser preparada pela subsequente aplicação de 5-30% em peso de carvedilol em pó e 5-30% em peso da mistura de hidroximetilcelulose, polietilenoglicol e opcionalmente outros agentes auxiliares, os peletes obtidos serem opcionalmente secos, e depois d. ) a camada que contém carvedilol (3) obtida ser revestida por pulverização com uma mistura alcoólica de 1-3% em peso de copolímero de ácido metacrílico acrilato de etilo e 1-3% em peso de hidroxipropilcelulose com base no peso total do pelete.
38. 38. Processo para a preparação da forma de dosagem sólida de libertação controlada de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, caracterizado por os peletes serem opcionalmente misturados com agentes auxiliares geralmente usados na indústria farmacêutica e depois transformados na forma galénica.
39. 39. Processo para a preparação da forma de dosagem sólida de libertação controlada de acordo com a reivindicação 38, em que 40-90% em peso, preferivelmente 60-90% em peso, mais preferivelmente 80-90% em peso dos peletes de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, 10-50% em peso, preferivelmente 10-40% em peso, mais preferivelmente 10-20% em peso do inerte, opcionalmente 1-10% em peso, preferivelmente 2-6% em peso do agente desintegrante, 2-10% em peso, preferivelmente 3-8% em peso, mais preferivelmente 0,1-5% em peso do agente aglutinante e opcionalmente 0,1-1% em peso do lubrificante são misturados e prensados em comprimidos.
40. 40. Processo para a preparação da forma de dosagem sólida de libertação controlada de acordo com a reivindicação 38, em que 40-100% em peso, preferivelmente 60-100% em peso, ΕΡ 1 928 431/ΡΤ 13/13 mais preferivelmente 80-100% em peso dos peletes de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, opcionalmente 0,1-60% em peso, preferivelmente 0,1-20% em peso, mais preferivelmente 0,1-10% em peso do inerte, opcionalmente 0,1-20% em peso, preferivelmente 0,1-10% em peso, mais preferivelmente 0,1-5% em peso do agente desintegrante, 2-10% em peso, preferivelmente 3-8% em peso, mais preferivelmente 0,1-5% em peso do agente aglutinante e opcionalmente 0,1-2% em peso, preferivelmente 0,1-1% em peso do lubrificante serem misturados e cheios em cápsulas.
41. 41. Processo para a preparação de cápsulas de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por serem utilizadas cápsulas de gelatina dura.
42. 42. Processo para a preparação de formas de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 38-41, caracterizado por serem utilizados excipientes geralmente aceitáveis, preferivelmente lactose, amido, celulose em pó, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano ou suas misturas, muito preferivelmente celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dimetilpolissiloxano ou suas misturas, qualquer agente aglutinante farmaceuticamente aceitável, preferivelmente polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose serem utilizadas, qualquer dos agentes desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido de sódio, ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, mais preferivelmente crospovidona serem utilizados, qualquer dos lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente estearato de cálcio e magnésio, beenato de glicerilo, ácido esteárico, talco ou óleos vegetais hidrogenados poderem ser utilizados. Lisboa, 2009-03-17