BRPI0914225B1

BRPI0914225B1 - Método de preparação de uma composição farmacêutica de formas galênicas de liberação controlada de relaxantes do músculo-esquelético

Info

Publication number: BRPI0914225B1
Application number: BRPI0914225-8A
Authority: BR
Inventors: Gopi Venkatesh; Timothy Grinstead; James Clevenger
Original assignee: Adare Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2021-08-31
Also published as: JP2011525188A; AU2009259993B2; CY1118878T1; US8137734B2; CO6300903A2; IL209997A0; CL2009001447A1; AR113877A2; EP2303020A4; EP2303020B1; US20090148532A1; MY173408A; BRPI0914225A2; NZ589856A; AU2009259993A1; CN102065691A; RU2540494C2; US20100098832A1; PL2303020T3; EP2303020A1

Abstract

preparação de formas galênicas de liberação controlada de relaxantes do músculo-esquelético. a presente invenção é dirigida a um método de preparação de uma composição farmacêutica de liberação estendida compreendendo ciclobenzaprina, que compreende revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas contendo ciclobenzaprina para formar esférulas li e então revestir as esférulas li com um revestimento de liberação estendida para formar esférulas le.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A REQUERIMENTOS RELACIONADOS

[001] Este requerimento reivindica prioridade para o Requerimento Provisório U.S. N° de Série 61/074,464, registrado em 20 de Junho de 2008, cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todas as finalidades.

CONTEXTO DA INVENÇÃO

[002] Um grande objetivo do desenvolvimento e comercialização de formas galênicas de liberação controlada para indicações tais como doenças cardiovasculares, dor crônica, alívio de espasmos musculares e sintomas associados, em especial nos mais idosos, é distribuir o fármaco de modo a manter o fármaco em concentrações terapeuticamente eficazes por um período prolongado de tempo, desse modo aumentando a concordância do paciente e a eficácia terapêutica e, assim, reduzindo o custo do tratamento e efeitos secundários.

[003] Muitos agentes terapêuticos são mais eficazes quando ficam disponíveis e uma taxa constante perto ou no local da absorção. A absorção de agentes terapêuticos disponibilizados deste modo origina, em geral, concentrações desejadas no plasma conducentes a eficácia máxima e efeitos secundários tóxicos mínimos. Muitos esforços têm sido dedicados ao desenvolvimento de sistemas de distribuição de fármacos baseados em comprimidos matriciais e baseados em cápsulas multiparticuladas para aplicações orais.

[004] A Patente U.S. N° 4,839,177, de Colombo et al., atribuída à Jagotec AG, refere-se largamente à liberação controlada de substâncias ativas, incluindo medicamentos e qualquer tipo de substância a ser liberada a uma taxa controlada em um fluido aquoso. A patente é dirigida a um sistema para a liberação com taxa controlada de substâncias ativas que consiste em um núcleo de depósito, compreendendo uma substância ativa e pelo menos um de (a) um material polimérico com alto grau de dilatação por contato com água e um material polimérico gelificável, ou (b) um único material polimérico com propriedades de dilatação e gelificação, e uma plataforma de suporte aplicada no núcleo de depósito, em que a plataforma de suporte consiste em um material polimérico insolúvel em água.

[005] As Patentes U.S. N°s 4,851,228 e N° 4,968,507, de Zentner et al., atribuídas à Merck & Company, referem- se a uma bomba osmótica multiparticulada para a liberação controlada de um agente farmaceuticamente ativo, em que cada elemento da bomba osmótica consiste essencialmente em um núcleo contendo um agente ativo e uma parede insolúvel em água controladora da taxa, compreendendo um polímero semi-permeável e pelo menos um aditivo de formação de poros insensível ao pH dispersado em toda a parede. A Patente U.S. N° 4,590,062, de Jang, atribuída à Tech Trade Corporation, e Patente U.S. N° 4,882,167, de Jang, são dirigidas a um produto comprimido contendo um agente ativo produzido por combinação a seco com uma combinação matricial de um polímero hidrofóbico (por exemplo, etilcelulose) e uma cera, ácido graxo, lipídio neutro ou suas combinações.

[006] A Patente U.S. N° 4,996,047, de Kelleher, atribuída à Richardson-Vicks, é dirigida a uma composição farmacêutica oral em forma galênica unitária de partículas de resina de permuta iônica às quais está ligado um fármaco farmacologicamente ativo, em que as partículas de complexo fármaco-resina foram revestidas com uma barreira de difusão impermeável à água para prover liberação controlada do fármaco ativo. A Patente U.S. N° 5,120,548, de McClelland et al., atribuída à Merck & Company, é dirigida a um dispositivo de distribuição de fármacos de liberação controlada compreendendo uma composição de um polímero que dilata por exposição a um ambiente aquoso, uma pluralidade de moduladores da dilatação de liberação controlada, pelo menos um agente ativo e um revestimento de polímero insolúvel em água que envolve a composição ou então uma parede microporosa que envolve a composição. A Patente U.S. N° 5,350,584, de McClelland et al., atribuída à Merck & Company, refere-se a um processo para a produção de multiparticulados desprovidos de celulose micro- cristalina compreendendo um medicamento e uma resina com carga. Os grânulos esferonizados resultantes podem ser usados em certas formas galênicas de liberação controlada.

[007] A Patente U.S. N° 5, 366, 738, de Rork et al., atribuída à Merck & Company, é dirigida a um dispositivo de distribuição de fármacos para liberação controlada de um agente ativo. O dispositivo de distribuição de fármacos inclui um núcleo comprimido com um agente ativo e um polímero, que forma partículas microscópicas gelatinosas por hidratação, e um revestimento polimérico insolúvel em água e impermeável à água compreendendo um polímero e um plastificante, que envolve e adere ao núcleo.

[008] A Patente U.S. 5,582,838, de Rork et al., atribuída à Merck & Company, está relacionada a um dispositivo de distribuição de fármacos para a liberação controlada de um agente benéfico. O dispositivo de distribuição de fármacos inclui um núcleo comprimido possuindo pelo menos duas camadas: pelo menos uma camada é uma mistura de um agente benéfico e um polímero, que forma esférulas microscópicas de gel polimérico por hidratação, e pelo menos uma camada externa compreende um polímero que forma esférulas microscópicas de gel polimérico por hidratação. Um revestimento insolúvel em água e impermeável à água é aplicado no núcleo, e o revestimento tem aberturas que expõem entre cerca de 5-75% da superfície do núcleo.

[009] A Patente U.S. N° 5,874,418, de Stella et al., atribuída à Cydex, é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um transportador e uma mistura de um éter de sulfoalquila-ciclodextrina e um agente terapêutico, em que uma porção maioritária do agente terapêutico não está complexada com o derivado éter de sulfoalquila- ciclodextrina. Também são descritas formulações de liberação retardada, sustentada ou controlada nas quais o núcleo farmacêutico está revestido com um revestimento de filme compreendendo um agente formador de filme e um agente formador de poros. A Patente U.S. N° 5,882,682, de Rork et al., atribuída à Merck & Company, é dirigida a um processo de distribuição de fármacos que inclui os passos de preparar uma mistura uniforme de um polímero, que forma partículas microscópicas gelatinosas por hidratação, o agente benéfico e outros excipientes usados na preparação do núcleo; comprimir a mistura em núcleos; revestir a totalidade do núcleo com um revestimento polimérico insolúvel em água e impermeável à água incluindo um polímero e um plastificante, e formar aberturas através do revestimento.

[0010]A Patente U.S. N° 5,952,451, de Zhao, atribuída à Guilford Pharmaceuticals, é dirigida a um processo de preparação de composições de poli(fosfoéster) de alto peso molecular, compreendendo uma substância biologicamente ativa e um poli(fosfoéster), e às composições de alto peso molecular produzidas desse modo. Os polímeros produzidos são úteis em sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada. A Patente U.S. N° 6,004,582, de Faour et al., atribuída à Laboratorios Phoenix U.S.A., é dirigida a um dispositivo osmótico de múltiplas camadas compreendendo um núcleo comprimido, que inclui um primeiro agente ativo e um agente osmótico, uma membrana semi- permeável envolvendo o núcleo e possuindo aí uma passagem pré-formada, em que a membrana é permeável a um fluido no ambiente de utilização e substancialmente impermeável ao primeiro agente ativo. De preferência, a membrana semi- permeável consiste essencialmente de acetato de celulose e poli(etileno glicol). O revestimento externo pode incluir poli(vinilpirrolidona) e poli(etileno glicol) e também pode incluir materiais como HPMC, etilcelulose, hidroxil etilcelulose, CMC, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetila-éster do ácido metacrílico, copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila, e suas combinações.

[0011]O documento WO 99/18937, de Kleinbart et al. (Merck & Company), é dirigido a uma composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ciclobenzaprina e fosfato de cálcio dibásico hidratado, em que o comprimido libera a maior parte do componente ativo em uma hora. O documento WO 99/30671, de Ron E.S., é dirigido a um veículo de distribuição oral incluindo uma partícula de configuração especial compreendendo um componente farmaceuticamente ativo e excipientes, em que o veículo é formulado para prover distribuição controlada do componente farmaceuticamente ativo. O veículo também pode conter um revestimento para prover distribuição sustentada do fármaco para a partícula. O documento WO 98/53802, de Faour et al. (Laboratorios Phoenix USA), é dirigido a um dispositivo osmótico de múltiplas camadas que é capaz de distribuir um primeiro agente ativo em uma lâmina externa para um ambiente de utilização e um segundo agente ativo no núcleo para outro ambiente de utilização. Um revestimento polimérico erodível entre uma membrana semi-permeável interna e um segundo revestimento externo contendo agente ativo compreende copolímero de poli(vinilpirrolidona)-acetato de vinila). O agente ativo presente no núcleo é distribuído através de um poro que contém um tampão erodível.

[0012]O documento WO 98/18610, de Van Lengerich, é dirigido a partículas contendo um agente ativo que provêm liberação controlada do ingrediente ativo sem destruição substancial do material matricial. Um componente controlador da taxa de liberação é incorporado em uma matriz, para controlar a taxa de liberação do encapsulante por meio das partículas. Um componente hidrofóbico ou um componente com alta capacidade ligante de água pode ser usado para prolongar o tempo de liberação. As propriedades de liberação também podem ser controladas por pré- revestimento do encapsulante e/ou revestimento das partículas com um componente formador de filme. O documento WO 98/06439, de Oedemoed (Osteotech), é dirigido a uma composição compreendendo um agente biologicamente ativo encapsulado em uma matriz compreendendo um copolímero de ésteres de poliéteres, como copolímero de tereftalato de polietileno glicol/ tereftalato de polibutileno. O copolímero de ésteres de poliéteres protege o agente ativo da degradação e, desse modo, facilita a distribuição do fármaco.

[0013]O cloridrato de ciclobenzaprina, um relaxante do músculo-esquelético, é um fármaco de atuação central que reduz ou abole atividade muscular tônica excessiva em distúrbios hipertônicos, em oposição a hiperfásicos. O Flexeril® é uma composição de ciclobenzaprina de liberação imediata na forma de um comprimido revestido. Os comprimidos de Flexeril® são preparados por mistura e compressão da ciclobenzaprina e excipientes (lactose, amido, estearato de magnésio e agentes corantes) e depois revestimento do comprimido resultante com uma solução polimérica farmaceuticamente aceitável e solúvel em água (hidroxipropilcelulose/hidroxipropilmetilcelulose). Os comprimidos de Flexeril® estão disponíveis em dosagens de 5 mg ou 10 mg e são tipicamente administrados três vezes ao dia para produzir o efeito terapêutico desejado. Os comprimidos de Flexeril® LI (liberação imediata) contendo 10 mg de ciclobenzaprina HCl são administrados três vezes ao dia para aliviar espasmos do músculo-esquelético de origem local sem interferir na função muscular. A administração oral três vezes ao dia é um problema para a concordância do paciente, em especial com os mais idosos. Assim, é necessário um relaxante do músculo-esquelético de liberação modificada adequado para uma única administração diária, em particular em formas galênicas de 15 mg e 30 mg, para minimizar de modo substancial a variabilidade inter-sujeitos e melhorar a qualidade de vida, em especial na população mais idosa.

[0014]Adicionalmente, é importante dispor de um processo de fabricação que produza de modo reprodutível e consistente formas galênicas farmacêuticas com propriedades farmacocinéticas especificadas e desempenho em condições reais de transporte e armazenamento. Um processo que não origine de modo consistente um produto que cumpra especificações aprovadas não é prático para fins comerciais. Os produtos que não cumpram especificações devem ser descartados, pois não é garantido que exibam o desempenho farmacocinético e de estabilidade aprovado por agências regulamentadoras. Os processos de fabricação envolvem tipicamente numerosos passos, e qualquer um pode afetar as propriedades de desempenho farmacocinético do produto resultante.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0015]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) preparar esférulas de liberação imediata (LI) compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o método também compreende revestir as esférulas LI do passo a) com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes do referido revestimento LE do passo b).

[0016]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas, e b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o método também compreende revestir as esférulas LI do passo a) com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes do referido revestimento LE do passo b).

[0017]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; b) revestir as esférulas com fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI, e c) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE.

[0018]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE, e c) curar as esférulas LE a cerca de 60°C por cerca de 4-12 horas sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C.

[0019]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: revestir partículas inertes com cerca de 20-25 de malha com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um solvente orgânico aquoso; secar as partículas inertes revestidas, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e água; secar as esférulas com fármaco disposto em camadas revestidas, desse modo formando esférulas LI, e revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o presente método é dirigido a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende revestir partículas inertes com cerca de 20-25 de malha com uma composição de disposição de fármaco em camadas, com um teor de sólidos de cerca de 25% por peso, compreendendo ciclobenzaprina, ou seus sais, solvatos e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e um solvente orgânico aquoso; secar as partículas inertes revestidas, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; revestir as esférulas com fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque, com um teor de sólidos de cerca de 8-10% por peso, compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e água; secar as esférulas de fármaco disposto em camadas revestidas, desse modo formando esférulas LI (por exemplo, carga de fármaco: 25% p/p); revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE, com um teor de sólidos de cerca de 6% por peso, compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e um plastificante opcional; secar as esférulas LI revestidas sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE, e, opcionalmente, curar as esférulas LE peneiradas a cerca de 60°C por até cerca de 4 horas, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C.

DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS

[0020]A invenção será descrita em mais detalhe com referência às Figuras adjuntas, nas quais:

[0021]A FIG. 1 apresenta o perfil de liberação alvo proposto para cápsulas de LM (liberação modificada) de cloridrato de ciclobenzaprina.

[0022]A FIG. 2 apresenta o nível simulado no plasma no Dia 1 após dosagem de 1 x 10 mg de Flexeril® administrado 3 vezes ao dia e cápsula LM de ciclobenzaprina HCl 1 x 30 mg administrada uma vez ao dia.

[0023]A FIG. 3 apresenta um diagrama de fluxo de um processo de produção de cápsulas LM de ciclobenzaprina HCl.

[0024]A FIG. 4 apresenta os perfis de concentração no plasma - tempo de cápsulas de liberação modificada (LM) de Ciclobenzaprina HCl, 30 mg, versus Fexeril (comprimidos de liberação imediata (LI) de Ciclobenzaprina HCl, 10 mg x três vezes ao dia testados em um estudo clínico central de FC.

[0025]A FIG. 5 apresenta os perfis reais e simulados de liberação in vitro para CLM 30 mg (o perfil simulado foi obtido usando os parâmetros FC derivados do estudo clínico.

[0026]A FIG. 6 apresenta os perfis de liberação de fármaco de cápsulas de liberação modificada (LM) de Ciclobenzaprina HCl, 30 mg, armazenadas em garrafas de HDPE com selagem por indução a 40°C/75% UR.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0027] Todos os documentos citados aqui são incorporados por referência na sua totalidade para todas as finalidades. A citação de qualquer documento não deve ser considerada uma admissão de que é técnica anterior relativamente à presente invenção.

[0028]Os termos "fármaco", "agente ativo", "ingrediente farmacêutico ativo", etc., são usados de forma intermutável.

[0029] Todas as referências feitas aqui a um fármaco ou agente ativo particular incluem seus sais, solvatos, ésteres, isômeros, etc., farmaceuticamente aceitáveis, a menos que seja expressamente indicado em contrário.

[0030]Nas suas várias formas de realização, a presente invenção é dirigida a métodos de preparação de composições farmacêuticas como descrito aqui, isto é, métodos de preparação de formas galênicas orais de relaxantes do músculo-esquelético, por exemplo, ciclobenzaprina.

[0031]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) preparar esférulas de liberação imediata (LI) compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o método também compreende revestir as esférulas LI do passo a) com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes do referido revestimento LE do passo b).

[0032]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas, e b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o método também compreende revestir as esférulas LI do passo a) com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes do referido revestimento LE do passo b).

[0033]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; b) revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI, e c) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em uma forma de realização, as partículas inertes têm uma dimensão das partículas de cerca de 20-25 de malha. Em outra forma de realização, o solvente farmaceuticamente aceitável na composição de disposição de fármaco em camadas compreende um solvente orgânico aquoso. Em outra forma de realização, a composição de revestimento estanque também compreende água como solvente.

[0034]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE, e c) curar as esférulas LE a cerca de 60°C por cerca de 4-12 horas sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C.

[0035]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; b) revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI, e c) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Ainda em outra forma de realização, a presente invenção também compreende curar as esférulas LE do passo c) acima a cerca de 60°C sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C. O processo de cura pode ser efetuado por cerca de 12 horas, cerca de 10 horas, cerca de 8 horas, cerca de 6 horas, cerca de 4 horas ou cerca de 2 horas.

[0036]Em outra forma de realização, a presente invenção também compreende um passo de secagem após a formação das esférulas com fármaco disposto em camadas. Por exemplo, o método compreende preparar uma composição farmacêutica, que compreende: (a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; (a1) secar as esférulas de fármaco disposto em camadas; (b) revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI, e (c) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o passo de secagem (a1) é efetuado sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C.

[0037]Em outra forma de realização, a presente invenção também compreende um passo de secagem após a formação das esférulas LI. Por exemplo, o método compreende preparar uma composição farmacêutica, que compreende: (a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; (b) revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI; (b1) secar as esférulas LI, e (c) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE. Em outra forma de realização, o passo de secagem (b1) é efetuado sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C.

[0038]Em outra forma de realização, a presente invenção também compreende um passo de secagem após a formação das esférulas LE. Por exemplo, o método compreende preparar uma composição farmacêutica, que compreende: (a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; (b) revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI, e (c) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C; (cl) secar as esférulas de liberação imediata revestidas, desse modo formando esférulas LE.

[0039]Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica, que compreende: (a) revestir partículas inertes com cerca de 20-25 de malha com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente orgânico aquoso; b) secar as partículas inertes revestidas, desse modo formando esférulas com fármaco disposto em camadas; c) revestir as esférulas de fármaco disposto em camadas com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e água; d) secar as esférulas de fármaco disposto em camadas revestidas, desse modo formando esférulas LI; e) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável; f) secar as esférulas de liberação imediata revestidas sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre cerca de 5-20°C, desse modo formando esférulas LE.

[0040]Em uma forma de realização, partículas inertes farmaceuticamente aceitáveis são primeiramente revestidas com uma composição de disposição de fármaco em camadas. Exemplos não limitadores de partículas farmaceuticamente aceitáveis adequadas incluem esferas ou esférulas de açúcar (por exemplo, Celphere®), esferas de celulose, esferas de dióxido de silício, partículas de tamponamento acídico, partículas de tamponamento alcalino, ou afins, com uma dimensão das partículas ou distribuição da dimensão das partículas adequada, por exemplo, cerca de 20-25 de malha. Em uma forma de realização, as partículas inertes são esférulas de açúcar (sementes Non-Pareil) com uma dimensão das partículas de cerca de 20-25 de malha. Em outra forma de realização, as partículas contendo fármaco podem ser preparadas por granulação e moagem, por esferonização controlada em Granurex 40 ou por granulaçãoe extrusão/esferonização para formar esférulas LI.

[0041]A composição de disposição de fármaco em camadas compreende o fármaco (por exemplo, ciclobenzaprina e seus sais, solvatos e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis) dissolvido ou dispersado em um solvente orgânico aquoso. Solventes orgânicos aquosos não limitadores incluem cetonas aquosas ou álcoois aquosos, por exemplo, acetonaaquosa. Em uma forma de realização, o solvente orgânico aquoso consiste em água/acetona 1:1 e o fármaco consisteem cloridrato de ciclobenzaprina, por exemplo, dissolvido para um teor de sólidos de cerca de 25% por peso.

[0042]Em outras formas de realização, a composição de disposição de fármaco em camadas também compreende um aglutinante opcional, por exemplo, um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, como polivinil- pirrolidona (PVP), carboxialquilceluloses, óxido de polietileno, polissacarídeos, como dextrana, amido de milho, derivados de celulose, como hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose. Em uma forma de realização, a composição de disposição de fármaco em camadas contém um aglutinante como descrito aqui. Em outra forma de realização, a composição de disposição de fármaco em camadas não contém um aglutinante.

[0043]O peso do revestimento da composição de disposição de fármaco em camadas (isto é, o peso dos sólidos dissolvidos no solvente orgânico aquoso depositado sobre as partículas inertes, expressado em aumento do peso percentual das esférulas após revestimento e secagem) pode variar dependendo da dosagem desejada do fármaco, e pode variar desde cerca de 5% por peso até cerca de 30% por peso, incluindo cerca de 5% por peso, cerca de 10% por peso, cerca de 15% por peso, cerca de 20% por peso, cerca de 25% por peso ou cerca de 30% por peso. Em uma forma de realização, o peso do revestimento da composição de disposição de fármaco em camadas é cerca de 25% por peso.

[0044]A composição de disposição de fármaco em camadas pode ser aplicada por qualquer método adequado, incluindo um aparato de revestimento de leito fluidizado do tipo contínuo ou descontínuo, como os fabricados pela Glatt. Por exemplo, a disposição de fármaco em camadas pode ser realizada em um Glatt GPCC 120 equipado com uma inserção Wurster de pulverização na base de 18 polegadas (por exemplo, usando uma placa de distribuição de ar do tipo "C" com orifícios de 1.5 mm no centro e orifícios de 2.0 mm na circunferência exterior, ou uma placa de distribuição de ar do tipo "D" com orifícios de 2.0 mm no centro e orifícios de 3.5 mm na circunferência exterior). O aparato de revestimento de leito fluidizado pode ser operado em quaisquer condições adequadas que minimizem a aglomeração das esférulas com fármaco disposto em camadas durante o revestimento e que provejam o peso de revestimento descrito aqui. Por exemplo, a altura de partição desde a placa de distribuição pode ser cerca de 53 mm, variando desde cerca de 45 mm até cerca de 55 mm. Em uma forma de realização, a altura de partição desde a placa de distribuição é cerca de 53 ± 2 mm. Da mesma forma, a taxa à qual a composição de disposição de fármaco em camadas é pulverizada sobre as partículas inertes e o volume de ar do processo (e outros parâmetros operacionais) podem ser modificados, por exemplo, para obter o peso de revestimento desejado. Por exemplo, em uma forma de realização, a taxa de pulverização varia desde 100 g/minuto até cerca de 400 g/minuto, e o volume de ar do processo varia entre cerca de 800-1500 CFM.

[0045]Em uma forma de realização, as esférulas secas com fármaco disposto em camadas podem então ser revestidas com uma composição de revestimento estanque, por exemplo, para melhorar a resistência mecânica das esférulas de fármaco disposto em camadas. Pode ser usada qualquer composição de revestimento estanque adequada que não interfira nas propriedades do revestimento de liberação estendida adicionado em passos subseqüentes. Composições de revestimento estanque adequadas compreendem um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável dissolvido ou dispersado em água. Exemplos não limitadores de polímeros solúveis em água incluem polietileno glicol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e suas misturas. Em uma forma de realização, o polímero solúvel em água é hidroxipropil-metilcelulose (por exemplo, Opadry® Clear). O teor de sólidos da composição de revestimento estanque pode variar desde cerca de 2% por peso até cerca de 10% por peso, por exemplo, cerca de 2% por peso, cerca de 3% por peso, cerca de 4% por peso, cerca de 5% por peso, cerca de 6% por peso, cerca de 7% por peso, cerca de 8% por peso, cerca de 9% por peso ou cerca de 10% por peso. Em uma forma de realização, o teor de sólidos da composição de revestimento estanque é cerca de 8-10% por peso. Em outra forma de realização, o teor de sólidos da composição de revestimento estanque é cerca de 8% por peso.

[0046]Em uma forma de realização, o passo de revestimento estanque pode ser efetuado, por exemplo, usando um aparato de revestimento de leito fluidizado como descrito aqui, e pode ser seco em condições adequadas, por exemplo, em um aparato de revestimento de leito fluidizado sob condições de temperatura como descrito aqui. Por exemplo, a composição de revestimento estanque pode ser aplicada a uma taxa de pulverização de cerca de 200 g/minuto e pode ser seca a uma temperatura do produto que varia desde cerca de 35°C até cerca de 60°C. Em uma forma de realização, a temperatura do produto é cerca de 42°C. As esférulas resultantes com fármaco disposto em camadas revestidas de modo estanque são então chamadas de esférulas de "liberação imediata" (LI) porque o fármaco é liberado essencialmente de modo imediato por dissolução ou administração.

[0047]Após a disposição em camadas com a composição de disposição de fármaco em camadas, as esférulas de fármaco disposto em camadas resultantes são secas, para remover o solvente orgânico aquoso. Podem ser usadas quaisquer condições de secagem adequadas que não degradem o fármaco (por exemplo, ciclobenzaprina ou seus sais, solvatos e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis). Por exemplo, as esférulas com fármaco disposto em camadas podem ser secas no aparato de revestimento (por exemplo, um aparato de revestimento de leito fluidizado, como um dispositivo de revestimento de leito fluidizado Glatt equipado com uma inserção Wurster). Temperaturas de secagem adequadas são aproximadamente 50°C, por exemplo, no intervalo de cerca de 45°C até cerca de 55°C.

[0048] Se desejado, após a secagem, as esférulas LI podem ser opcionalmente "dimensionadas" para remover partículas finas (isto é, partículas muito finas) ou aglomerados. Por exemplo, as esférulas LI podem ser "peneiradas" com crivos de 14 de malha e 24 de malha, para remover partículas subdimensionadas e sobredimensionadas.

[0049]As esférulas LI são então revestidas com uma composição de revestimento de "liberação estendida" (LE) compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitadores de polímeros insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem ceras, derivados de celulose insolúveis em água (por exemplo, etilcelulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butiratos de celulose, propionato de celulose, etil celulose, ésteres de celulose mistos, etc.), hidroxipropil metilcelulose de alto peso molecular com uma viscosidade de uma solução aquosa 2% por peso de 3000-5600 cps ou mais alta, polissacarídeos acilados, poliuretanos, acetato de polivinila (por exemplo, Kollicoat SR30D da BASF), polímeros e derivados de poliacrilato e polimetacrilato, copolímeros neutros compreendendo unidades repetidas de acrilato de etila e/ou metacrilato de metila (como Eudragit NE), copolímeros de amoníaco e ácido metacrílico insensíveis ao pH, copolímeros insolúveis em água de ésteres do ácido acrílico e metacrílico com grupos de amônio quaternário, como Eudragit RS, RS30D, RL ou RL30D e afins, e suas combinações. Os polímeros insolúveis em água nas composições de revestimento LE podem estar plastificados ou não plastificados.

[0050]Em outra forma de realização da presente invenção, a composição de revestimento LE compreende um polímero insolúvel em água e um plastificante. Exemplos não limitadores de plastificantes adequados incluem glicerol e seus ésteres (por exemplo, mono- ou diglicerídeos acetilados, incluindo Myvacet® 9-45 disponível no mercado), monoestearato de glicerila, triacetato de glicerila, tributirato de glicerila, ftalato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, ftalato de dioctila, éster de tributila do ácido acetilcítrico, éster de trietila do ácido acetilcítrico, citrato de tributila, citrato de acetiltributila, citrato de trietila, tributirato de glicerol; sebaçato de dietila, sebaçato de dibutila, adipatos de dibutila, azelatos de dibutila, benzoatos de dibutila, clorobutanol, polietileno glicóis, óleos vegetais, fumarato de dietila, malatos de dietila, oxalato de dietila, succinato de dibutila, butirato de dibutila, ésteres de álcool cetílico, malonato de dietila, óleos de rícino, polissorbatos, N- butilbenzenossulfonamida, N-metil-pirrolidona, e suas misturas. O plastificante pode compreender cerca de 3 até 30% por peso (por exemplo, cerca de 3% por peso, cerca de 5% por peso, cerca de 10% por peso, cerca de 15% por peso, cerca de 20% por peso, cerca de 25% por peso ou cerca de 30% por peso) e mais tipicamente cerca de 10 até 25% por peso do revestimento LE (relativamente à quantidade de polímero insolúvel em água).

[0051]A composição de revestimento LE pode estar na forma de uma solução (por exemplo, do polímero insolúvel em água e plastificante opcional em um solvente adequado farmaceuticamente aceitável) ou na forma de uma dispersão (por exemplo, do polímero insolúvel em água e/ou plastificante opcional em um líquido adequado farmaceuticamente aceitável). Em uma forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma dispersão aquosa de etilcelulose e um plastificante (por exemplo, sebaçato de dibutila). Em outra forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma solução de etilcelulose (por exemplo, Ethocel Premium Standard 10 cps) e um plastificante (por exemplo, ftalato de dietila) em acetona/água. Em outra forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietila em acetona:água 98:2. Ainda em outra forma de realização, o revestimento LE contém cerca de 90% de etilcelulose e cerca de 10% por peso de ftalato de dietila. Ainda em outra forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietila em uma mistura acetona:água compreendendo cerca de 85% por peso até 98% por peso de acetona e 15% por peso até 2% por peso de água, incluindo razões de pesos de acetona/água de cerca de 88/12, cerca de 90/10, cerca de 92/8 e cerca de 95/5 até cerca de 98/2. Ainda em outra forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietila em acetona:água cerca de 98:2. Em outra forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma solução de etilcelulose em acetona cerca de 98:2.

[0052]O teor de sólidos da composição de revestimento LE pode variar desde cerca de 5% por peso até cerca de 10% por peso. Em uma forma de realização, o teor de sólidos da composição de revestimento LE é cerca de 6-7% por peso. Ainda em outra forma de realização, o teor de sólidos da composição de revestimento LE é cerca de 6.5% por peso. Ainda em outra forma de realização, a composição de revestimento LE compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietila em acetona/água com um teor de sólidos de cerca de 6% por peso.

[0053]A composição de revestimento LE é preparada por agitação de uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável como descrito aqui (por exemplo, etilcelulose), opcionalmente um plastificante como descrito aqui e um solvente farmaceuticamente aceitável (como descrito aqui, por exemplo, um solvente orgânico aquoso). Em uma forma de realização, a composição de revestimento LE é preparada por agitação de uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável (por exemplo, etilcelulose), um plastificante (por exemplo, ftalato de dietila) e um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, acetona/água), em que a solução resultante é agitada, após a adição do plastificante, por um período até 8 horas mas não menos de uma hora (por exemplo, por cerca de 1-2 horas, por cerca de 2-6 horas, por cerca de 3-4 horas ou cerca de 1 hora), para assegurar homogeneização apropriada.

[0054]O passo de revestimento com composição LE pode ser efetuado, por exemplo, usando um aparato de revestimento de leito fluidizado a uma taxa de pulverização de cerca de 75-700 g/minuto, usando um volume de ar do processo de 700-1500 CFM. As esférulas revestidas LE podem ser secas em condições adequadas, por exemplo, no aparato de revestimento de leito fluidizado, sob condições de temperatura e umidade como descrito aqui, por exemplo, a uma temperatura do produto de 27-40°C (tipicamente 33-34°C no estado estacionário) e ponto de orvalho de cerca de 520°C (incluindo cerca de 5°C, cerca de 6°C, cerca de 7°C, cerca de 8°C, cerca de 9°C, cerca de 10°C, cerca de 11°C, cerca de 12°C, cerca de 13°C, cerca de 14°C, cerca de 15°C, cerca de 16°C, cerca de 17°C, cerca de 18°C, cerca de 19°C ou cerca de 20°C, inclusive todos os valores, intervalos e subintervalos entre aqueles; tipicamente 10°C no estado estacionário).

[0055] Se desejado, após a secagem, as esférulas LE podem ser opcionalmente "dimensionadas" para remover partículas finas (isto é, partículas muito finas) ou aglomerados. Por exemplo, as esférulas LE podem ser "peneiradas" com crivos de 14 de malha e 24 de malha, para remover partículas subdimensionadas e sobredimensionadas.

[0056]Opcionalmente pode ser efetuada cura ou secagem adicional das esférulas LE, por exemplo, em um forno convencional, mais em particular em um forno de secagem em tabuleiros. Também podem ser usados outros métodos de secagem ou cura conhecidos na área (por exemplo, secagem sob uma corrente de ar). Em uma forma de realização, as esférulas LE são secas a um ponto de orvalho determinado para originar um perfil desejado de liberação de fármaco (por exemplo, passadas 2 horas é liberado não mais de cerca de 40% do agente ativo total; passadas 4 horas é liberado entre cerca de 40-65% do agente ativo total; passadas 8 horas é liberado entre cerca de 60-85% do agente ativo total, e, opcionalmente, passadas 12 horas é liberado entre cerca de 75-85% do agente ativo total). Em outra forma de realização, as esférulas LE são secas a um ponto de orvalho de cerca de 5-20°C (incluindo cerca de 5°C, cerca de 6°C, cerca de 7°C, cerca de 8°C, cerca de 9°C, cerca de 10°C, cerca de 11°C, cerca de 12°C, cerca de 13°C, cerca de 14°C, cerca de 15°C, cerca de 16°C, cerca de 17°C, cerca de 18°C, cerca de 19°C ou cerca de 20°C, inclusive todos os valores, intervalos e subintervalos entre aqueles), por exemplo, cerca de 6-17°C ou cerca de 8-10°C. Pode ser usado qualquer aparato de secagem equipado de modo apropriado para secagem sob condições controladas de ponto de orvalho. Por exemplo, uma unidade de condicionamento que efetua a monitoração e ajustamento do ponto de orvalho pode ser adicionada ao aparato de secagem. Outro método adequado envolve usar um gás de secagem seco usando qualquer aparato de secagem/desumidificação, em que o gás de secagem é seco para o ponto de orvalho desejado.

[0057]Um menor ponto de orvalho está correlacionado com ar mais seco. Assim, em alternativa, o processo de secagem pode ser monitorado e ajustado para manter uma umidade relativa desejada. Em outra forma de realização, as esférulas LE são secas a uma umidade relativa determinada para originar um perfil desejado de liberação de fármaco (por exemplo, passadas 2 horas é liberado não mais de cerca de 40% do agente ativo total; passadas 4 horas é liberado entre cerca de 40-65% do agente ativo total; passadas 8 horas é liberado entre cerca de 60-85% do agente ativo total, e, opcionalmente, passadas 12 horas é liberado entre cerca de 75-85% do agente ativo total). Em outra forma de realização, as esférulas LE são secas a uma umidade relativa de cerca de 0-20%, incluindo cerca de 2-10% e cerca de 4-8% à pressão atmosférica.

[0058]Adicionalmente, os tempos e temperaturas de secagem ou cura podem ser variados, desde que as condições produzam esférulas LE com um perfil desejado de liberação de fármaco. Em uma forma de realização, a temperatura de cura é cerca de 60°C ± 5°C. Também podem ser empregadas outras temperaturas de cura, como cerca de 50 ± 5°C. De igual modo, os tempos de cura podem variar, incluindo, por exemplo, até 24 horas, cerca de 2-24 horas, cerca de 2-12 horas, cerca de 2-6 horas e cerca de 4 horas. Em uma forma de realização, as esférulas LE são curadas a cerca de 60°C por cerca de 4 horas. Em outra forma de realização, as esférulas LE são curadas durante a fluidização a uma temperatura do ar de admissão de cerca de 60°C por cerca de 15 minutos na própria unidade de leito fluidizado.

[0059]Esférulas LE preparadas como descrito acima têm um perfil de liberação de fármaco, quando testadas usando o Aparato 2 da Farmacopéia dos Estados Unidos (pás @ 50 rpm) em 900 mL de HCl 0.1 N (ou um meio de dissolução adequado) a 37°C, substancialmente correspondente ao padrão seguinte: passadas 2 horas é liberado não mais de cerca de 40% do agente ativo total; passadas 4 horas é liberado entre cerca de 40-65% do agente ativo total; passadas 8 horas é liberado entre cerca de 60-85% do agente ativo total, e opcionalmente, passadas 12 horas é liberado entre cerca de 75-85% do agente ativo total.

[0060]Quando esférulas LI são revestidas com a composição de revestimento LE sob condições de revestimento (por exemplo, em um aparato de revestimento de leito fluidizado) em que a temperatura e umidade são mantidas para prover um ponto de orvalho de cerca de 5 20°C, e opcionalmente curadas a um ponto de orvalho de cerca de 5-20°C (por exemplo, 7-16°C), as esférulas LE resultantes exibem propriedades melhoradas de estabilidade. Por exemplo, esférulas LE de cápsulas comerciais, preparadas deste modo e empacotadas em garrafas sujeitas a condições de teste de estabilidade de longa duração (por exemplo, a 25% UR após armazenamento por um período até 48 meses), provêm de modo consistente perfis de dissolução substancialmente uniformes quando testadas em condições in vitro. Em uma forma de realização, as esférulas LE preparadas deste modo provêm perfis de dissolução em que a concentração de fármaco não é desviada em mais de 10% em instante nenhum, mensurada em comparação com o perfil de dissolução inicial após cerca de 3 meses, 6 meses, 12 meses, 24 meses, 36 meses ou 48 meses de armazenamento. Esférulas de liberação estendida que são preparadas usando outras condições de processamento não exibem de modo consistente propriedades de estabilidade comparáveis. Por exemplo, esférulas LE que são preparadas por revestimento de esférulas LI com uma composição de revestimento LE e, opcionalmente, curadas em condições nas quais o ponto de orvalho não é controlado, ou sob uma atmosfera fora do intervalo do ponto de orvalho de cerca de 5-20°C (por exemplo, 7-16°C), não provêm de modo consistente perfis de dissolução estáveis em toda a duração esperada do tempo de vida por armazenamento (por exemplo, após 12 meses, 24 meses, 36 meses ou até 48 meses de armazenamento em armazéns ou farmácias).

[0061]Adicionalmente, também foi verificado que a uniformidade do perfil de liberação para esférulas LE em que o revestimento LE compreendeu um plastificante depende do modo de preparação da solução de revestimento LE. Em uma forma de realização, o revestimento LE é preparado por dissolução do polímero insolúvel em água (por exemplo, etil celulose) em um solvente adequado (por exemplo, um solvente orgânico aquoso, como acetona aquosa), depois adição do plastificante à solução e agitação da solução de polímero insolúvel em água e plastificante por pelo menos uma hora após a adição do plastificante. Em algumas formas de realização, a solução de polímero insolúvel em água e plastificante é agitada por pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas, pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 5 horas após a adição do plastificante. Se a solução de polímero insolúvel em água e plastificante for agitada por menos de uma hora após a adição do plastificante, as esférulas LE resultantes não provêm de modo consistente perfis de dissolução estáveis no tempo (por exemplo, em condições de armazenamento).

[0062]As composições de ciclobenzaprina preparadas pelo processo da presente invenção são úteis para o tratamento de espasmos musculares e dor associada a espasmos musculares, bem como fibromialgia (uma síndroma crônica caracterizada por dor muscular, articular ou óssea difusa ou específica, fadiga e outros sintomas) e para o tratamento de dor lombar.

[0063]O núcleo ativo da forma galênica da presente invenção pode ser compreendido de uma partícula inerte ou cristal de tamponamento acídico ou alcalino, que é revestido com uma formulação formadora de filme contendo fármaco e preferivelmente uma composição formadora de filme solúvel em água, para formar uma partícula solúvel/dispersável em água. Em alternativa, o agente ativo pode ser preparado por granulação e moagem e/ou por extrusão e esferonização de uma composição polimérica contendo o fármaco. A quantidade de fármaco no núcleo irá depender da dose requerida, e tipicamente varia desde cerca de 5 até 60% por peso. Em geral, o revestimento polimérico sobre o núcleo ativo consistirá em desde cerca de 4 até 20% com base no peso da partícula revestida, dependendo do tipo de perfil de liberação requerido e/ou dos polímeros e solventes de revestimento escolhidos. Os profissionais serão capazes de selecionar uma quantidade apropriada de fármaco para revestimento ou incorporação no núcleo para alcançar a dosagem desejada. Em uma forma de realização, o núcleo inativo pode ser uma esfera de açúcar ou um cristal de tamponamento ou um cristal de tamponamento encapsulado, como carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc., que altera o microambiente do fármaco para facilitar a sua liberação.

[0064]A partícula contendo fármaco pode ser revestida com um revestimento de liberação estendida (LE) compreendendo um polímero insolúvel em água, ou uma combinação de um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água, para prover esférulas LE. De acordo com certas formas de realização, o polímero insolúvel em água e o polímero solúvel em água podem estar presentes em uma razão de pesos desde 100/0 até 65/35, mais em particular desde cerca de 95/5 até 70/30 e ainda mais em particular em uma razão desde cerca de 85/15 até 75/25. O revestimento de liberação estendida é aplicado em uma quantidade necessária para prover o perfil de liberação desejado. O revestimento de liberação estendida compreende tipicamente desde cerca de 1% até 15%, mais em particular desde cerca de 7% até 12% por peso das esférulas revestidas.

[0065]A presente invenção também provê um método de preparação de uma forma galênica de liberação modificada incluindo uma mistura de duas populações de esférulas. De acordo com uma forma de realização, o método inclui os passos seguintes: preparar um núcleo contendo fármaco por revestimento de uma partícula inerte, como uma semente Non-Pareil, um cristal de tamponamento acídico ou um cristal de tamponamento alcalino, com um fármaco e um aglutinante polimérico, ou por granulação e moagem ou por extrusão/esferonização, para formar uma esférula de liberação imediata (LI); revestir a esférula LI com um polímero insolúvel em água (opcionalmente plastificado) isoladamente (como etilcelulose) ou em combinação com um polímero solúvel em água (como hidroxipropilmetilcelulose), para formar uma esférula de Liberação Estendida (LE); encher cápsulas de gelatina endurecida com as Esférulas LE isoladamente ou em combinação com Esférulas LI em uma razão apropriada, para produzir cápsulas LM (liberação modificada) provendo o perfil de liberação desejado.

[0066]Esférulas LI, quando testadas de acordo com o procedimento seguinte, liberam pelo menos cerca de 70%, mais especificamente pelo menos cerca de 90% do agente ativo em 30 minutos.

Procedimento de Dissolução:

[0067]Aparato de Dissolução: Aparato 2 da USP (Pás a 50 rpm), meio de dissolução: 900 mL de HCl 0.1 N (ou um meio de dissolução adequado) a 37°C e determinação da Liberação de Fármaco por HPLC).

[0068]Um meio solvente aquoso ou farmaceuticamente aceitável pode ser usado para preparar partículas de núcleo contendo fármaco. O tipo de aglutinante formador de filme que é usado para a aglutinação do fármaco à esfera de açúcar inerte não é crítico, mas em geral são usados aglutinantes solúveis em água, solúveis em álcool ou solúveis em acetona/água. Podem ser usados aglutinantes como polivinilpirrolidona (PVP), óxido de polietileno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polissacarídeos, como dextrana, amido de milho, em concentrações desde cerca de 0.5 até 5% por peso, apesar de poderem ser úteis outras concentrações. O fármaco pode estar presente em esta formulação de revestimento na forma de solução, ou pode estar dispersado com um teor de sólidos até cerca de 35% por peso, dependendo da viscosidade da formulação de revestimento.

[0069]Exemplos de polímeros apropriados para aplicações de revestimento incluem ceras, derivados de celulose insolúveis em água (por exemplo, etilcelulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butiratos de celulose, propionato de celulose, etil celulose, ésteres de celulose mistos, etc.), polissacarídeos acilados, poliuretanos, acetato de polivinila (por exemplo, Kollicoat SR30D da BASF), polímeros e derivados de poliacrilato e polimetacrilato, copolímeros neutros compreendendo unidades repetidas de acrilato de etila e/ou metacrilato de metila (como Eudragit NE), copolímeros de amoníaco e ácido metacrílico insensíveis ao pH, copolímeros insolúveis em água de ésteres do ácido acrílico e metacrílico com grupos de amônio quaternário, como Eudragit RS, RS30D, RL ou RL30D e afins, e suas combinações. Espessuras de revestimento preferidas variam desde cerca de 1 até cerca de 1000 mícrons, muito preferivelmente entre cerca de 20 e cerca de 500 mícrons.

[0070] De acordo com certas formas de realização, o fármaco, opcionalmente um aglutinante, como PVP, um polímero controlador da velocidade de dissolução (se usado) e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são combinados em um misturador planetário ou um granulador de alto cisalhamento, como Fielder, e são granulados por adição/pulverização de um fluido de granulação, como água ou álcool. A massa úmida pode ser extrudada e esferonizada, para produzir partículas esféricas (esférulas), usando um dispositivo de extrusão/ marumerização. Em estas formas de realização, a carga de fármaco pode ser tão alta quanto 90% por peso com base no peso total do núcleo extrudado/esferonizado.

[0071]Relaxantes musculares representativos incluem ciclobenzaprina, dantroleno sódico, metocarbamol, metaxalona, carisoprodol, diazepam, e seus sais, solvatos e/ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. O cloridrato de ciclobenzaprina é um relaxante muscular particularmente útil. Como usado aqui, os relaxantes musculares úteis incluem a base, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como cloridrato, seus estereoisómeros e suas misturas.

[0072]Exemplos representativos de polímeros insolúveis em água úteis no revestimento LE incluem ceras (por exemplo, ésteres de ácidos graxos, como beenato de glicerila ou cera de carnaúba), etilcelulose em pó ou uma dispersão aquosa (como AQUACOAT® ECD-30), acetato de celulose, acetato de polivinila (Kollicoat SR#30D da BASF), copolímeros neutros baseados em acrilato de etila e metacrilato de metila (como Eudragit NE), copolímeros insolúveis em água de ésteres do ácido acrílico e metacrílico com grupos de amônio quaternário, como Eudragit RS e RS30D, RL ou RL30D, e afins. Exemplos representativos de polímeros solúveis em água úteis aqui incluem hidroxipropil metilcelulose (HPMC) de baixo peso molecular, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, poli- vinilpirrolidona, polietileno glicol (PEG com peso molecular > 3000), e suas misturas. O revestimento de liberação estendida será tipicamente aplicado com uma espessura que varia desde cerca de 1% por peso até 15% por peso, dependendo da solubilidade do agente ativo em água e da formulação de revestimento baseada em solvente ou suspensão de látex usada.

[0073]As composições de revestimento usadas na formação das membranas são opcionalmente plastificadas. Exemplos representativos de plastificantes que podem ser usados para plastificar as membranas incluem triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil tri-n-butila ftalato de dietila, polietileno glicol, polipropileno glicol, óleo de rícino, sebaçato de dibutila, monoglicerídeos acetilados e afins, ou suas misturas. O plastificante pode compreender cerca de 3 até 30% por peso e, mais tipicamente, cerca de 10 até 25% por peso, com base no polímero. O tipo de plastificante e o seu teor dependem do polímero ou polímeros, natureza do sistema de revestimento (por exemplo, aquoso ou baseado em solvente, baseado em solução ou dispersão e o total de sólidos).

[0074]Em geral, é desejável pré-tratar a superfície da partícula antes de aplicar um revestimento membranar de liberação estendida, ou separar as diferentes camadas membranares por aplicação de um filme fino de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) (OPADRY® Clear). Não obstante HPMC ser tipicamente usado, também podem ser usados outros agentes de pré-tratamento, como hidroxipropilcelulose (HPC).

[0075]Os revestimentos membranares podem ser aplicados no núcleo usando qualquer uma das técnicas de revestimento habitualmente usadas na indústria farmacêutica, mas o revestimento em leito fluidizado é particularmente útil.

[0076]A presente invenção é aplicada a formas de múltiplas doses, isto é, produtos de fármaco em formas galênicas multiparticuladas (pequenos grãos, esférulas, grânulos ou minicomprimidos) ou em outras formas adequadas para administração oral. Como usado aqui, estes termos são usados de forma intermutável para referir formas galênicas multiparticuladas.

[0077]A invenção também provê um método de preparação de uma forma galênica de liberação estendida que inclui uma mistura de duas ou mais populações de esférulas. De acordo com um aspecto da presente invenção, o método inclui os passos seguintes: revestir uma partícula inerte, como uma semente Non-Pareil, um cristal de tamponamento acídico ou um cristal de tamponamento alcalino, com um fármaco e um aglutinante polimérico para formar uma partícula de fármaco ativa (esférulas LI), que pode estar presente na forma galênica unitária para atuar como dose de bolus; revestir a partícula de fármaco ativa com uma solução ou suspensão de um polímero insolúvel em água, ou uma mistura de polímeros solúveis em água e insolúveis em água, para formar uma partícula de fármaco revestida de liberação estendida (esférulas LE); encher uma cápsula de gelatina endurecida com esférulas LE isoladamente e, opcionalmente, em combinação com esférulas LI em uma razão apropriada, que varia desde 95/5 até 70/30 (esférulas LE/esférulas LI), para produzir uma cápsula LM (liberação modificada) exibindo um perfil alvo de liberação do fármaco.

[0078]Os métodos da presente invenção provêm uma forma galênica multiparticulada de liberação modificada de um relaxante do músculo-esquelético, compreendendo uma ou mais populações de esférulas que provêm um perfil de liberação estendida do agente ativo em condições in vitro que imitam de perto o perfil simulado por modelação farmacocinética. Pelo menos uma das populações de esférulas é uma população de esférulas LE (liberação estendida), tipicamente compreendendo um revestimento de um polímero insolúvel em água isoladamente ou em combinação com um polímero solúvel em água, aplicado sobre núcleos contendo agente ativo. O núcleo ativo da forma galênica da presente invenção pode compreender uma partícula inerte, como uma esfera de açúcar, ou um cristal de tamponamento acídico ou alcalino, que é revestida com um relaxante do músculo-esquelético, como uma formulação formadora de filme contendo cloridrato de ciclobenzaprina, de preferência uma composição formadora de filme solúvel em água. A primeira formulação de revestimento pode conter, para além do agente ativo, um aglutinante, como hidroxipropil celulose. As esférulas com fármaco disposto em camadas podem ser revestidas com um revestimento estanque protetor de OPADRY® Clear, para produzir Esférulas LI. Em alternativa, a partícula do núcleo pode ser formada por granulação e moagem a seco e/ou por extrusão e esferonização de uma composição farmacêutica contendo o agente ativo. A quantidade de fármaco no núcleo irá depender da dose requerida, e tipicamente varia desde cerca de 5 até cerca de 60% por peso.

[0079]Esférulas LE preparadas pelos métodos da presente invenção compreendem uma membrana funcional (por exemplo, membrana de liberação estendida), compreendendo um polímero insolúvel em água isoladamente ou em combinação com um polímero solúvel em água, sobre Esférulas LI. A formulação de cápsulas para administração oral uma vez ao dia de um relaxante do músculo-esquelético preparada de acordo com a presente invenção compreende Esférulas LE contendo a substância ativa e, opcionalmente, Esférulas LI. Esférulas LI (liberação imediata) permitem a liberação imediata do agente ativo, ao passo que Esférulas LE permitem um perfil de liberação estendida do agente ativo por várias horas. Por administração oral, essa formulação de cápsulas provê perfis terapeuticamente eficazes no plasma por um período de tempo estendido, desse modo obtendo maior concordância do paciente.

[0080]As formas galênicas preparadas pelos métodos da presente invenção incluem uma ou mais populações de esférulas e provêm um perfil de liberação modificada. Pelo menos uma das populações de esférulas inclui esférulas de liberação estendida (LE), em que as esférulas LE incluem uma partícula de núcleo (esférula LI (liberação imediata)) contendo um relaxante do músculo-esquelético e um revestimento LE (liberação estendida) compreendendo um polímero insolúvel em água envolvendo o núcleo. A forma galênica, de acordo com certas formas de realização, quando testada quanto à dissolução usando o Aparato 2 da Farmacopéia dos Estados Unidos (pás @ 50 rpm) em 900 mL de HCl 0.1 N (ou um meio de dissolução adequado) a 37°C, exibe um perfil de liberação de fármaco substancialmente correspondente ao padrão seguinte: passadas 2 horas é liberado não mais de cerca de 40% do agente ativo total; passadas 4 horas é liberado entre cerca de 40-65% do agente ativo total; passadas 8 horas é liberado entre cerca de 60-85% do agente ativo total, e opcionalmente, passadas 12 horas é liberado entre cerca de 75-85% do agente ativo total.

[0081] Desse modo, a forma galênica provê uma concentração terapeuticamente eficaz no plasma durante um período de tempo estendido, tipicamente maior do que um período de 24 horas, para tratar espasmos musculares associados a condições músculo-esqueléticas dolorosas em humanos. Em alternativa, as formas galênicas preparadas pelos métodos da presente invenção podem ser tratadas para tratar fibromialgia ou insônia.

[0082]Os seguintes exemplos não limitadores ilustram as formas galênicas de cápsulas fabricadas de acordo com a invenção usando cloridrato de ciclobenzaprina como caso de teste, que exibem perfis de liberação de fármaco in vitro similares aos previstos por exercícios de modelação. Essas formas galênicas, quando administradas oralmente, permitem manter concentrações de fármaco no plasma em níveis terapeuticamente eficazes por períodos estendidos de tempo, desse modo melhorando de modo significativo a concordância do paciente.

Exemplo 1

[0083]A ciclobenzaprina é bem absorvida após administração oral, mas há uma grande variação inter- sujeitos nos níveis no plasma. É eliminada de modo bastante lento, com uma semivida tão grande quanto um até três dias. O presente regime de tratamento de 10 mg três vezes ao dia é um problema de concordância do paciente, em especial os mais idosos. Assim, foi concebida uma forma galênica de liberação modificada (cápsula) com um perfil de liberação apresentado na Figura 1. Para determinar se este é o perfil de liberação apropriado, recolheram-se da literatura os dados farmacocinéticos da ciclobenzaprina após uma única dose de comprimidos Flexeril® de 10 mg administrada três vezes ao dia. Por meio destes dados foi desenvolvido um modelo farmacocinético usando

[0084]Os parâmetros do listados abaixo:

[0085]Os níveis teóricos no plasma foram simuladosusando o modelo farmacocinético apresentado acima e avelocidade de liberação in vitro alvo apresentada na Figura1. A Figura 2 apresenta os níveis simulados no plasma parao dia um após dosagem de comprimidos de Flexeril® 1 x 10mg administrados 3 vezes ao dia e a Cápsula LM deCiclobenzaprina HCl proposta, 30 mg, administrada uma vezao dia.

Exemplo 2A

[0086]Apresenta-se na Figura 3 um diagrama de fluxo do processo de fabricação usado para preparar cápsulas LM de ciclobenzaprina HCl. (Ver patente US 7,387,793, incorporada aqui por referência na sua totalidade para todas as finalidades.) As cápsulas usadas para os vários estudos clínicos (por exemplo, estudo central e ensaios clínicos faseados) e os lotes-piloto de estudo de estabilidade para fins de registro também foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 2A.

[0087]Uma solução de fármaco (25% por peso de sólidos), compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina (20.0 kg), preparada em acetona/água purificada 50/50 (30.0 kg cada) e revestida sobre esferas de açúcar de 20-25 de malha (58.4 kg) em um dispositivo de revestimento de leito fluidizado Glatt, GPCG 120, equipado com uma inserção Wurster de pulverização na base de 18", placa de distribuição de ar D (tela de 100 de malha), uma altura de partição desde a placa de distribuição de cerca de 53 mm, nas condições seguintes: Diâmetro do bocal: 3.0 mm; ponto de orvalho de cerca de 8°C; Pressão do ar de atomização: 2 bar; Taxa de pulverização inicial: 100 g/minuto aumentando para cerca de 400 g/minuto; Temperatura do produto: 49°C, decrescendo para 43°C; Volume de ar do processo: 950-1100 CFM. As esférulas resultantes com fármaco disposto em camadas foram dotadas de um revestimento estanque protetor de OPADRY® Clear, a um nível de revestimento de 2% por peso no dispositivo de revestimento de leito fluidizado Glatt, por pulverização da solução aquosa (8% por peso de sólidos) a uma taxa de pulverização de cerca de 200 g/minuto, a uma temperatura do produto de 42°C a um ponto de orvalho de 8°C, depois foram secas a cerca de 50°C por 5 minutos a um ponto de orvalho de 8°C, para prover esférulas de "liberação imediata" (LI).

[0088]Uma composição de revestimento LE (6.0% por peso de sólidos) compreendendo etilcelulose (6.9 kg, Ethocel Premium Std, 10 cps) e ftalato de dietila (0.75 kg) em uma solução acetona/água 98/2 foi preparada por mistura a 850 ± 25 rpm por não menos de uma hora. Isto significa que o tempo de mistura pode ser uma variável à discrição do operador no ambiente de fabricação. Esta composição de revestimento foi então aplicada sobre as Esférulas LI (77.4 kg) sob um ponto de orvalho de 10°C a uma taxa de pulverização inicial de cerca de 250 g/minuto, aumentando para 500 g/minuto, volume de ar do processo de 1000 CFM), temperatura do ar do processo 46°C, pressão do ar de atomização de 2.5 bar, em um Glatt GPCG 120, equipado com uma inserção Wurster de pulverização na base de 18", placa de distribuição de ar C (tela de 100 de malha), uma altura de partição desde a placa de distribuição de cerca de 50 mm, dimensão do porto do bocal 3 mm. O revestimento LE foi aplicado a um ponto de orvalho de 10°C para prover um peso do revestimento de 9%. As esférulas LE resultantes foram secas na unidade a 50°C por cerca de 5 minutos a um ponto de orvalho de 10°C, para remover solventes residuais.

[0089]As esférulas LE foram então passadas por telas de 14 de malha e 24 de malha, descartando quaisquer esférulas remanescentes na tela de 14 de malha, depois foram curadas em um forno a 60°C por 4 horas. Com as quantidades requeridas de esférulas de liberação estendida (131.9 mg equivalentes a 30 mg de ciclobenzaprina HCl) foram então cheias cápsulas de dimensão 4 (peso da cápsula vazia: 37 mg) para produzir Cápsulas LM de Ciclobenzaprina HCl, 30 mg, como material para ensaios clínicos (MEC) centrais usando equipamento de enchimento de cápsulas à escala de produção, MG Futura. Com as quantidades requeridas de esférulas de liberação estendida (65.9 mg equivalentes a 15 mg de ciclobenzaprina HCl) e quantidades equivalentes de esferas de açúcar de 20-25 de malha também foram cheias cápsulas opacas brancas de dimensão 4 para produzir Cápsulas LM de Ciclobenzaprina HCl, 15 mg, como MEC centrais usando o mesmo dispositivo de enchimento de cápsulas. Foram empregadas cápsulas de gelatina endurecida de dimensão 4 com corpo e tampa de cores diferentes e um logotipo identificador para fabricar produtos comerciais na forma de Cápsulas LM de Ciclobenzaprina HCl, 15 & 30 mg.

Exemplo 2B

[0090] Foi desenvolvido um processo modificado de acordo com o Exemplo 2A com modificações nos passos de revestimento LE e cura em forno. No processo modificado, as esférulas LI foram preparadas como no Exemplo 2A. No passo de revestimento LE, a composição de revestimento LE (preparada como no Exemplo 2A), compreendendo etilcelulose e ftalato de dietila na solução acetona/água, foi preparada por mistura a 850 ± 25 rpm por não menos de 1 hora após a adição de ftalato de dietila. Esta composição de revestimento foi então aplicada sobre as Esférulas LI a um ponto de orvalho de 10°C, para prover um peso do revestimento de 9%. As esférulas LE resultantes foram secas na unidade a 50°C por cerca de 5 minutos, a um ponto de orvalho de 10°C, para remover solventes residuais. Após peneiramento (crivos de 14 e 24 de malha), as esférulas LE foram curadas em um forno a 60°C por 4 horas a um ponto de orvalho de 8-10°C (alvo 10°C).

Exemplo 3

[0091] Composições preparadas de acordo com o procedimento do Exemplo 2A foram testadas em estudos farmacocinéticos (FC) e estudos clínicos de Fase 3 (estudo jejum versus nutrido usando doses CLM de 30 mg), estudo de segurança e biodisponibilidade de dosagens múltiplas de Ciclo-benzaprina HCl LM 30 mg e Ciclobenzaprina HCl 10 mg três vezes ao dia em voluntários saudáveis, estudo de eficácia e segurança de Ciclobenzaprina HCl LM 15 mg e 30 mg versus Placebo em sujeitos com dor devido a espasmos musculares de origem local, e um ensaio cruzado randomizado, duplo cego de dois períodos em voluntários saudáveis (cada período de avaliação de 7 dias). O último ensaio comparou a segurança e farmacocinética de Ciclobenzaprina HCl de Liberação Modificada (CLM) 30 mg uma vez ao dia e Flexeril (ciclobenzaprina HCl 10 mg três vezes ao dia em dois subgrupos de 18 voluntários saudáveis - idades entre 18 e 45 anos e idades entre 65 e 75 anos. Cada período de avaliação de 7 dias consistiu em coleta de sangue e avaliações de segurança na Pré-dose, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 e 168 horas após dosagem e testes bioanalíticos por LC-MS/MS validada. A Figura 4 mostra os perfis de concentração no plasma - tempo de ciclobenzaprina HCl LM (CLM 30 mg) e Flexeril® (10 mg x 3 vezes) administrados a voluntários adultos saudáveis que jejuaram durante a noite.Tabela 1A: Resumo de parâmetros farmacocinéticos (FC) alvo em sujeitos adultos saudáveis.

[0092]Em conformidade, um aspecto da invenção refere- se a um processo de preparação de formas galênicas de ciclobenzaprina HCl para prover os parâmetros farmacocinéticos (FC) listados na Tabela 1A, obtidos nos estudos clínicos descritos acima, e, em outro aspecto, formas galênicas bioequivalentes provendo 80% até 125% de um ou mais dos parâmetros farmacocinéticos médios listados na Tabela 1A (por exemplo, Cmax e ADC). Cada uma das formas galênicas LM contendo cloridrato de ciclobenzaprina a serem fabricadas para distribuição comercial após a aprovação das agências regulamentadoras, se testada em voluntários saudáveis, deve prover uma concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) no intervalo de cerca de 80% até 125% de 19.851 ± 5.8765 ng/mL de ciclobenzaprina HCl e uma ADC0-168 no intervalo de cerca de 80% até 125% de 736.60 ± 259.414 ng.hora/mL após administração oral de uma única Cápsula LM de 30 mg de ciclobenzaprina HCl. De modo similar, as formas galênicas LM de ciclobenzaprina devem prover uma concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) no intervalo de cerca de 80% até 125% de 8.315 ± 2.1635 ng/mL de ciclobenzaprina HCl e uma ADC0-168 no intervalo de cerca de 80% até 125% de 318.30 ± 114.657 ng.hora/mL após administração oral de uma única Cápsula LM de 15 mg de ciclobenzaprina HCl.

[0093] Cápsulas LM de ciclobenzaprina HCl de 30 mg foram preparadas de acordo com o Exemplo 2A, provendo 80% até 125% dos valores farmacocinéticos médios apresentados na Tabela 1B em sujeitos adultos saudáveis com idades de 1845 anos em condições de jejum, e na Tabela 1C em sujeitos adultos saudáveis com idades de 65-75 anos em condições de jejum. ADC0-168 refere-se à área debaixo da curva de concentração no plasma - tempo até ao último instante mensurável (168 horas) calculada pela regra trapezoidal linear, ADCQ-~ refere-se à área debaixo da curva de concentração - tempo até ao infinito, Cmax refere-se à concentração máxima no plasma sanguíneo e Tmax refere-se ao tempo até aos níveis máximos no plasma de ciclobenzaprina. Os valores Cmax(primeiro) e Tmax(primeiro) foram estimados usando níveis no plasma após a primeira dose e antes da segunda dose para ciclobenzaprina 1q mg TID, ao passo que para CLM 3q mg foi usado todo o período do estudo e o valor foi ajustado quanto às doses para uma dose de 1q mg. Tmax foi estimado usando níveis no plasma durante todo o período do estudo para ambas as medicações do estudo.Tabela 1B:Parâmetros FC médios (± DP) para sujeitos com 18 até 45 anos de idade na população Segura.

aEstimado usando níveis no plasma após a primeira dose e antes da segunda dose para ciclobenzaprina 10 mg TID; para CLM 30 mg foi usado todo o período do estudo e o valor foi ajustado quanto às doses para uma dose de 10 mg. bEstimado usando níveis no plasma durante todo o período do estudo para ambas as medicações do estudo.Tabela 1C:Parâmetros FC médios (± DP) para sujeitos com 65 até 75 anos de idade na população Segura.

[0094]A Figura 5 mostra o perfil real de liberação de fármaco in vitro em comparação com o perfil simulado de liberação de fármaco in vitro, calculado usando o “software” Gastro-Plus e os parâmetros FC obtidos dos estudos descritos acima. Os dois perfis são notavelmente muito próximos. A Figura 6 mostra os perfis de liberação de fármaco do biolote central (30 mg, preparado de acordo com o Exemplo 2A) armazenado em garrafas de HDPE seladas por indução de 60 ct em condições de estabilidade acelerada (40C/75% UR (umidade relativa)). O lote de 15 mg (PF307EA001) e todos os lotes-piloto de estudo de estabilidade para fins de registro (PF312 (15 mg) e PF313 (30 mg), também preparados de acordo com o Exemplo 2A) exibiram perfis de liberação de fármaco similarmente próximos quando armazenados em garrafas de HDPE seladas por indução de 60 ct sob condições de estabilidade da ICH (por exemplo, a 25°C/60% UR por 36 meses, 30°C/65% UR por 12 meses e 40°C/75% UR por 6 meses).

Exemplo 4

[0095]A Tabela 2 resume os resultados de estabilidade para uma série de lotes de validação do processo de cápsulas LM de Ciclobenzaprina HCl, 15 e 30 mg (por exemplo, PF312EA001V até PF312EA003V (15 mg) e PF313EA001V até PF313EA003V, preparados de acordo com o Exemplo 2A). O primeiro lote de validação (PF313EA001) e outro lote (PF313EA006) exibiram dissoluções comparativamente altas e baixas na liberação (isto é, no instante zero), respectivamente (ver Tabela 3). O lote # PF3130001V falhou na dissolução nos instantes 1, 3 e 6 meses a 40°C/75% UR (umidade relativa), 3, 6 meses a 25°C/60% UR e 3 meses a 30°C/65% UR. Os pontos de dissolução fora da especificação foram nos instantes 4 horas e/ou 8 horas. Os outros cinco lotes de validação na liberação (isto é, no instante zero) cumpriram especificações de dissolução, ensaio e degradação (ver Tabela 2). Além disso, os dados de estabilidade para estes lotes de validação também cumpriram as especificações do produto. A investigação indicou que os resultados de dissolução fora da especificação (FDE) observados para PF3130001V não se deveram a uma questão de estabilidade do produto, mas sim a um perfil de dissolução mais alto do que é típico para este lote particular na liberação (isto é, no instante zero). Os dados de dissolução no instante zero e tempo subseqüente não indicaram uma tendência crescente dos valores de dissolução, mas sim variabilidade típica analítica e/ou entre lotes. Tabela 2: Dados Analíticos para Cápsulas LM de Ciclobenzaprina HCl, 15 & 30 mg (Lotes deValidação do Processo)

[0096] Fizeram-se duas modificações no processo do Exemplo 2A. Em primeiro lugar, o tempo de agitação após a adição de plastificante à solução de revestimento LE foi controlado de modo consistente para ser pelo menos uma hora, com um limite superior, por exemplo, de 2 horas. Em segundo lugar instalou-se uma roda dessecante para controlar fortemente o ponto de orvalho durante a secagem/cura. Um ponto de orvalho alvo para a disposição de fármaco em camadas, revestimento de esférulas LE e cura de esférulas LE foi fixado em 8-10°C.

[0097]A Tabela 3 resume os valores médios com desvios padrão, valores máximos e mínimos do ensaio, dissoluções, umidade, total de produtos de degradação e uniformidade das unidades de dosagem para os lotes comerciais depois de terem sido adotados de modo consistente os novos controles (isto é, controle do tempo de agitação e ponto de orvalho na cura do Exemplo 2B): 7 lotes de cápsulas LM de ciclobenzaprina HCl, 30 mg (PF313), e 32 lotes de cápsulas LM de ciclobenzaprina HCl, 15 mg (PF312). O Lote de Validação do Processo anterior PF3130001V e um dos 3 primeiros lotes comerciais (PF3130006) referidos acima (fabricados de acordo com o Exemplo 2A) que exibiram valores atípicos (isto é, altos ou baixos) de dissolução estão apresentados de modo separado na Tabela 3. Fica claro que os valores do ensaio e dissolução são estritos, indicando que os processos de fabricação são suficientemente robustos. Tabela 3: Dados Analíticos para Cápsulas LM de Ciclobenzaprina HCl de 15 & 30 mg

[0098]Não obstante a invenção ter sido descrita em detalhe e referindo seus exemplos específicos, será claro para o profissional que podem ser feitas várias alterações e modificações sem sair do seu espírito e âmbito.

Claims

1. Método de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender: a) revestir partículas inertes com uma composição de disposição de fármaco em camadas compreendendo ciclobenzaprina, ou seu sal, solvato e/ou éster farmaceuticamente aceitável, e um solvente farmaceuticamente aceitável, desse modo formando esférulas LI; b) revestir as esférulas LI com uma composição de revestimento LE compreendendo um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre 5 a 20°C, desse modo formando esférulas LE; em que o revestimento das esférulas LI com um revestimento LE compreende a agitação de uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, plastificante e solvente farmaceuticamente aceitável por pelo menos 1 hora após a adição do plastificante ao polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e solvente farmaceuticamente aceitável; e c) curar as esférulas LE a 60°C por 4 a 12 horas sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre 5 a 20°C.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda revestir as esférulas LI do passo a) com uma composição de revestimento estanque compreendendo um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes do referido revestimento LE do passo b).

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de as referidas partículas inertes terem uma dimensão das partículas de 20 a 25 de malha.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de: (i) a referida composição de revestimento estanque compreender ainda água, ou (ii) em que o polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável compreende hidroxipropilmetilcelulose, ou (iii) em que as esférulas LI compreendem 2% em peso do polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os referidos passos de revestimento a) e b) serem efetuados sob uma atmosfera com um ponto de orvalho que varia entre 5 a 20°C.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o plastificante ser selecionado a partir do grupo que consiste em ftalato de dietila, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil tri-n-butila, sebaçato de dibutila, polietileno glicol, polipropileno glicol, óleo de rícino, mono- e diglicerídeos acetilados, monoestearato de glicerila, triacetato de glicerila, tributirato de glicerila, ftalatos, citratos, tributirato de glicerol; sebaçatos, adipatos, azelatos, benzoatos, clorobutanol, polietileno glicóis, óleos vegetais, azeite, óleo de rícino, óleo mineral, fumaratos, malatos, oxalatos, succinatos, butiratos, ésteres de álcool cetílico, malonatos, polissorbatos, glicerina, N- butilbenzenossulfonamida, N-metilpirrolidona, e suas misturas.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: (i) a composição de revestimento LE compreender etilcelulose e ftalato de dietila dissolvidos em um solvente compreendendo acetona e água em uma razão em peso de acetona/água que varia de 85/15 a 98/2, ou (ii) em que a razão em peso entre o polímero insolúvel em água para plastificante é de 9:1, ou (iii) em que as esférulas LE compreendem 9% em peso do polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e plastificante.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição de disposição de fármaco em camadas compreender ainda cloridrato de ciclobenzaprina e uma razão em peso de acetona:água de 50:50.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável ser selecionado do grupo que consiste em etilcelulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butirato de celulose, propionato de celulose, acetato de polivinila, copolímeros neutros baseados em acrilato de etila e metacrilato de metila, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com grupos de amônio quaternário, copolímeros de ácido metacrílico com amoníaco insensíveis ao pH, ceras, polissacarídeos acetilados, poliuretanos, hidroxipropil metilcelulose de alto peso molecular, polímeros de poliacrilato e polimetacrilato, e suas misturas ou o polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável compreende etilcelulose.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição de disposição de fármaco em camadas compreender cloridrato de ciclobenzaprina, e de após a secagem, as esférulas com fármaco disposto em camadas compreenderem de 20% por peso até 30% por peso de cloridrato de ciclobenzaprina, mais preferencialmente 25% em peso de cloridrato de ciclobenzaprina.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de as esférulas LE compreenderem de 7% a 12% em peso do polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de as esférulas LE proverem um perfil de liberação de fármaco: (i) que não é desviado em mais de 10%, em nenhum instante, do seguinte padrão de dissolução: passadas 2 horas é liberado não mais de 40% do agente ativo total; passadas 4 horas é liberado entre 40 a 65% do agente ativo total; passadas 8 horas é liberado entre 60 a 85% do agente ativo total, e opcionalmente, passadas 12 horas é liberado entre 75 a 85% do agente ativo total, ou (ii) de 20% a 50% após 2 horas, em cada caso quando testadas usando o Aparato 2 da Farmacopéia dos Estados Unidos (pás @ 50 rpm) em 900 mL de HCl 0,1 N a 37°C.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de a atmosfera ter um ponto de orvalho que varia entre 6 a 17°C.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica compreender: (i) 30 mg de ciclobenzaprina HCl e prover uma concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) situada no intervalo de 80% até 125% de 19.9 ng/mL de ciclobenzaprina HCl e uma ADC0-168 situada no intervalo de 80% até 125% de 736,6 ng.hora/mL após uma única administração oral do mesmo, ou (ii) 15 mg de ciclobenzaprina HCl e prover uma concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) situada no intervalo 80% até 125% de 8,3 ng/mL de ciclobenzaprina HCl e uma ADC0-168 situada no intervalo de 80% até 125% de 318,3 ng.hora/mL após uma única administração oral do mesmo.