ES2625485T3 - Preparación de formas de dosificación de relajante del músculo esquelético de liberación controlada - Google Patents

Preparación de formas de dosificación de relajante del músculo esquelético de liberación controlada Download PDF

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ES2625485T3 ES09767735.5T ES09767735T ES2625485T3 ES 2625485 T3 ES2625485 T3 ES 2625485T3 ES 09767735 T ES09767735 T ES 09767735T ES 2625485 T3 ES2625485 T3 ES 2625485T3
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Abstract

Un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende: a) revestir partículas inertes con una composición que forma una capa de fármaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y un disolvente farmacéuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; b) revestir las perlas de IR con una composición de revestimiento de ER que comprende un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, en una atmósfera que tiene un punto de rocío que varía de 5-20 ºC, formando de ese modo perlas de ER; en el que el revestimiento de las perlas de IR con un revestimiento de ER comprende la agitación de una mezcla de un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, agente plastificante y disolvente farmacéuticamente aceptable durante al menos 1 hora después de añadir el agente plastificante al polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable y disolvente farmacéuticamente aceptable; y c) curar las perlas de ER a 60 ºC durante 4-12 horas en una atmósfera que tiene un punto de rocío que varía de 5-20 ºC.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion de formas de dosificacion de relajante del musculo esqueletico de liberacion controlada Antecedentes de la invencion
Un objetivo principal de desarrollar y comercializar formas de dosificacion de liberacion controlada para indicaciones tales como enfermedades cardiovasculares, dolor cronico, alivio del espasmo muscular y slntomas asociados especialmente en las personas de edad avanzada es suministrar el farmaco con el fin de mantener el farmaco en concentraciones terapeuticamente eficaces durante un periodo de tiempo prolongado, aumentando de ese modo el cumplimiento del paciente y la eficacia terapeutica, reduciendo de este modo tanto el coste del tratamiento como los efectos secundarios.
Muchos agentes terapeuticos son mas eficaces cuando se facilitan a una tasa constante en o cerca del sitio de absorcion. La absorcion de agentes terapeuticos disponibles de este modo por lo general da como resultado concentraciones en plasma deseadas que conducen a la maxima eficacia y mlnimos efectos secundarios toxicos. Se ha dedicado mucho esfuerzo a desarrollar sistemas de administration de farmacos a base de comprimido de matriz y a base de capsulas de multiples partlculas para aplicaciones orales.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 4.839.177 de Colombo, et al., cedido a Jagotec AG, se refiere ampliamente a la liberacion controlada de sustancias activas incluyendo medicamentos y cualquier tipo de sustancia que se va a liberar a una tasa controlada en un fluido acuoso. La patente se refiere a un sistema para la liberacion de tasa controlada de sustancias activas que consiste en un nucleo de deposito que comprende una sustancia activa y al menos uno de (a) un material polimerico que tiene un alto grado de hinchamiento al contacto con agua y un material polimerico gelificable o (b) un unico material polimerico que tiene propiedades de hinchamiento y gelificacion, y una plataforma de soporte aplicada al nucleo de deposito, en el que la plataforma de soporte consiste en un material polimerico insoluble en agua.
Los documentos de Patente de Estados Unidos N.° 4.851.228 y N.° 4.968.507, ambos de Zentner et al., cedidos a Merck & Company, se refieren a una bomba osmotica de multiples partlculas para la liberacion controlada de un agente farmaceuticamente activo, con cada elemento de la bomba osmotica consistiendo esencialmente en un nucleo que contiene un principio activo y una pared insoluble en agua que controla la tasa que comprende un pollmero semipermeable y al menos un aditivo que forma poros insensible al pH disperso a lo largo de la pared. El documento de Patente de Estados Unidos N.° 4.590.062 de Jang cedido a Tech Trade Corporation y el documento de Patente de Estados Unidos N.° 4.882.167 de Jang, se dirigen a un producto comprimido que contiene un principio activo producido por mezcla en seco con una combination de matriz de un pollmero hidrofobo (por ejemplo, etilcelulosa) y una cera, acido graso, llpido neutro o combinacion de los mismos.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 4.996.047 de Kelleher, cedido a Richardson-Vicks, se refiere a una composition farmaceutica oral en forma de dosificacion unitaria de partlculas de resina de intercambio ionico que tienen un farmaco farmacologicamente activo unido a las mismas, en la que las partlculas complejas de farmaco- resina se han revestido con una barrera de difusion impermeable al agua para proporcionar una liberacion controlada del farmaco activo. El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.120.548 de McClelland et al., cedido a Merck & Company, se refiere a un dispositivo de administracion de farmaco de liberacion controlada que comprende una composicion de un pollmero que se hincha despues de su exposition a un entorno acuoso, una pluralidad de moduladores de hinchamiento de liberacion controlada, al menos un principio activo y cualquiera de un revestimiento de pollmero insoluble en agua que rodea la composicion o una pared microporosa que rodea la composicion. El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.350.584 de McClelland et al., cedido a Merck & Company, se refiere a un proceso para la production de multipartlculas sin celulosa microcristalina que comprenden un medicamento y una resina cargada. Las perlas esferonizadas resultantes se pueden usar en ciertas formas de dosificacion de liberacion controlada.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.366.738 de Rork et al., cedido a Merck & Company, se refiere a un dispositivo de administracion del farmaco para la liberacion controlada de un principio activo. El dispositivo de administracion de farmaco incluye un nucleo comprimido con un principio activo y un pollmero que forma partlculas microscopicas gelatinosas tras la hidratacion y un revestimiento polimerico impermeable al agua, insoluble en agua, que comprende un pollmero y agente plastificante que rodea y se adhiere al nucleo.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.582.838 to Rork et al., cedido a Merck & Company, esta relacionado con un dispositivo de administracion del farmaco para la liberacion controlada de un agente beneficioso. El dispositivo de administracion de farmaco incluye un nucleo comprimido que tiene al menos dos capas: al menos una capa es una mezcla de un agente beneficioso y un pollmero que forma perlas de gel de pollmero microscopicas tras la hidratacion y al menos una capa externa comprende un pollmero que forma perlas de gel de pollmero microscopico tras la hidratacion. Al nucleo se lee aplica un revestimiento impermeable al agua, insoluble en agua, y el revestimiento tiene aberturas que exponen aproximadamente entre un 5-75 % de la superficie del nucleo.
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El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.874.418 de Stella et al., cedido a Cydex, se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo y una mezcla de sulfoalquil eter-ciclodextrina y un agente terapeutico en la que una porcion principal del agente terapeutico no forma complejo con el derivado de sulfoalquil eter-ciclodextrina. Tambien se describen formulaciones de liberation retardada, sostenida o controlada, en las que el nucleo farmaceutico esta revestido con un revestimiento de pellcula que comprende un agente formador de pellcula y un agente formador de poros. El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.882.682 de Rork et al., cedido a Merck & Company, se refiere a un proceso de administration de farmaco que incluye las etapas de preparation de una mezcla uniforme de un pollmero que forma partlculas microscopicas gelatinosas tras la hidratacion, el agente beneficioso y otros excipientes usados en la preparacion del nucleo; compresion de la mezcla en nucleos; revestimiento de todo el nucleo con un revestimiento polimerico impermeable al agua, insoluble en agua, que incluye un pollmero y un agente plastificante; y la formation de aberturas a traves del revestimiento.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 5.952.451 de Zhao, cedido a Guilford Pharmaceuticals se refiere a un proceso para preparar composiciones de poli(fosfoester) de alto peso molecular que comprenden una sustancia biologicamente activa y un poli(fosfoester) y las composiciones de alto peso molecular producidas de ese modo. Los pollmeros producidos de ese modo son utiles en sistemas de administracion de farmaco de liberacion prolongada. El documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.004.582 de Faour et al., cedido a Laboratorios Phoenix U.S.A., se refiere a un dispositivo osmotico de multiples capas que comprende un nucleo comprimido que incluye un primer principio activo y un agente osmotico, una membrana semipermeable que rodea al nucleo y que tiene un pasaje preformado en la misma, en el que la membrana es permeable a un fluido en el entorno de uso y sustancialmente impermeable al primer principio activo. La membrana semipermeable consiste preferentemente en acetato de celulosa y poli(etilenglicol). El revestimiento externo puede incluir poli(vinilpirrolidona) y poli(etilenglicol) y puede ademas incluir materiales tales como HPMC, etilcelulosa, hidroxil etilcelulosa, CMC, copollmero de ester de metacrilato de dimetilaminoetilo-acido metacrllico, copollmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, y combinaciones de los mismos.
El documento WO 99/18937 de Kleinbart et al., (Merck & Company), se refiere a una composicion que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de ciclobenzaprina y fosfato calcico dibasico hidratado, en la que el comprimido libera la mayor parte del componente activo en una hora. El documento WO 99/30671 de Ron E.S., se refiere a un vehlculo de administracion oral que incluye una partlcula discreta que comprende un componente farmaceuticamente activo y excipientes, en el que el vehlculo se formula para proporcionar administracion controlada del componente farmaceuticamente activo. El vehlculo puede contener adicionalmente un revestimiento para proporcionar la administracion sostenida del farmaco a la partlcula. El documento WO 98/53802 de Faour et al., (Laboratorios Phoenix USA), se refiere a un dispositivo osmotico de multiples capas que es capaz de administrar un primer principio activo en una lamina exterior a un entorno de uso y un segundo principio activo en el nucleo a otro entorno de uso. Un revestimiento de pollmero erosionable entre una membrana semipermeable interna y un segundo revestimiento externo que contiene principio activo comprende copollmero poli(vinilpirrolidona)-acetato de vinilo. El principio activo en el nucleo se suministra a traves de un poro que contiene un tapon erosionable.
El documento WO 98/18610 de Van Lengerich, se refiere a partlculas que contienen un principio activo, que proporcionan liberacion controlada del principio activo sin destruction sustancial del material de la matriz. Un componente que controla la tasa de liberacion se incorpora en una matriz para controlar la tasa de liberacion del material encapsulante de las partlculas. Un componente hidrofobo o un componente de alta capacidad de union al agua se pueden usar para prolongar el tiempo de liberacion. Las propiedades de liberacion tambien se pueden controlar revistiendo previamente el agente encapsulante y/o revistiendo las partlculas con un componente formador de pellcula. El documento WO 98/06439 de Oedemoed, (Osteotech), se refiere a una composicion que comprende un agente biologicamente activo encapsulado en una matriz que comprende un copollmero de ester de polieter, tal como copollmero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno. El copollmero de ester de polieter protege al principio activo de la degradation y de ese modo facilita la administracion del farmaco.
El documento US 2005/0106247 desvela un metodo para preparar una preparacion oral de una vez al dla que comprende ciclobenzaprina como relajante del musculo esqueletico.
El clorhidrato de ciclobenzaprina, un relajante del musculo esqueletico, es un farmaco de action central que reduce o elimina la actividad excesiva del musculo tonico en hipertonico en oposicion a los trastornos hiperfasicos. El Flexeril® es una composicion de ciclobenzaprina de liberacion inmediata en forma de comprimido revestido. Los comprimidos de Flexeril® se preparan mezclando y comprimiendo la ciclobenzaprina y excipientes (lactosa, almidon, estearato de magnesio, y agentes colorantes), revistiendo a continuation el comprimido resultante con una solution de pollmero (hidroxipropilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa) farmaceuticamente aceptable, soluble en agua. Los comprimidos de Flexeril® estan disponibles en dosificaciones de 5 mg o 10 mg, y por lo general se administran tres veces al dla para producir el efecto terapeutico deseado. Los comprimidos de Flexeril® de IR (liberacion inmediata) que contienen 10 mg de ciclobenzaprina HCl se administran tres veces al dla para aliviar el espasmo del musculo esqueletico de origen local sin interferir con la funcion muscular. La administracion oral tres veces al dla es un problema para el cumplimiento del paciente, especialmente con las personas de edad avanzada. Por lo tanto, existe una necesidad de un relajante del musculo esqueletico de liberacion modificada adecuado para una unica administracion diaria, en particular en formas de dosificacion de 15 mg y 30 mg, para minimizar sustancialmente la
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variabilidad intersubjetiva y para mejorar la calidad de vida, especialmente en la poblacion de edad avanzada.
Ademas, es importante tener un proceso de fabrication que produzca de manera reproducible y coherente formas de dosificacion farmaceuticas que proporcionen propiedades farmacocineticas especificadas y que funcionen bajo condiciones reales de transporte y almacenamiento. Un proceso que fracasa en la administration del producto de manera coherente que satisface las especificaciones aprobadas no es practico para fines comerciales. Los productos fuera de especificacion se deben descartar porque no se garantiza que proporcionen los requisitos de farmacocinetica y estabilidad aprobados por las agencias reguladoras. Los procesos de fabricacion por lo general implican numerosas etapas, una cualquiera de las cuales podrla afectar a las propiedades de rendimiento farmacocinetico del producto resultante.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a un metodo para preparar una composition farmaceutica que comprende:
a) revestir partlculas inertes con una composicion que forma una capa de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR;
b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER; en el que el revestimiento de las perlas de IR con un revestimiento de ER comprende la agitation de una mezcla de un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, agente plastificante, y disolvente farmaceuticamente aceptable durante al menos 1 hora despues de anadir el agente plastificante al pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable y disolvente farmaceuticamente aceptable; y c) curar las perlas de ER a 60 °C durante 4-12 horas en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C.
En una realization, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) preparar perlas de liberation inmediata (IR) que comprenden ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma; y b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, el metodo comprende adicionalmente revestir las perlas de IR de la etapa a) con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable antes de dicha etapa b) de revestimiento de ER.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; y b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, el metodo comprende adicionalmente revestir las perlas de IR de la etapa a) con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable antes de dicha etapa b) de revestimiento de ER.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente
farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; b) revestir las perlas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; y c) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente
farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER; y c) curar las perlas de ER a 60 °C durante 4-12 horas en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5
20 °C.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: revestir partlculas inertes de aproximadamente 20-25 mesh con una composicion que forma una capa
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de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un disolvente organico acuoso; secar las partlculas inertes revestidas, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; revestir las perlas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable y agua; secar las perlas revestidas con capa de farmaco, formando de ese modo perlas de IR; y revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, el presente metodo se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende revestir partlculas de inertes de aproximadamente 20-25 mesh con una composicion de aproximadamente un 25 % en peso de contenido de solidos que forma una capa de farmaco que comprende ciclobenzaprina o sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, y/o esteres de la misma, y un disolvente organico acuoso; secar las partlculas inertes revestidas, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; revestir las perlas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado de aproximadamente un 8-10 % en peso de contenido de solidos que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable y agua; secar las perlas revestidas con capa de farmaco, formando de ese modo perlas de IR (por ejemplo, carga de farmaco: 25 % en p/p); revestir las perlas de IR con aproximadamente un 6 % en peso de contenido de solidos de una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable y un agente plastificante opcional; secar las perlas de IR revestidas en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER; y curar las perlas de ER tamizadas a 60 °C durante 4 horas, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C.
Breve descripcion de las figuras
La invencion se describira con detalle adicional con referencia a las Figuras adjuntas en las que:
FIG. 1 muestra el perfil de liberacion diana propuesto para capsulas de clorhidrato de ciclobenzaprina de MR (liberacion modificada).
FIG. 2 muestra el nivel en plasma simulado el Dla 1 despues de la dosificacion de 1x10 mg de Flexeril® administrado 3 veces al dla y 1x30 mg de capsular de ciclobenzaprina HCl de MR administrara una vez al dla. FIG. 3 muestra un diagrama de flujo de un proceso de produccion de capsula de ciclobenzaprina HCl de MR.
FIG. 4 muestra los perfiles de concentracion en plasma - tiempo de capsulas de Ciclobenzaprina HCl de liberacion modificada (MR), 30 mg con respecto a Fexeril (comprimidos de Ciclobenzaprina HCl de liberacion inmediata (IR), 10 mg) x t.i.d. Sometidas a ensayo en estudio cllnico PK fundamental.
FIG. 5 muestra los perfiles de liberacion in vitro real y simulado para 30 mg de CMR (el perfil simulado se obtuvo usando los parametros PK obtenidos a partir del estudio cllnico.
FIG. 6 muestra los perfiles de liberacion de farmaco de capsulas de Ciclobenzaprina HCl de liberacion modificada (MR), 30 mg almacenadas en frascos de HDPE sellados mediante induccion a 40 °C/75 % de HR
Descripcion detallada de la invencion
Los terminos "farmaco", "activo", "ingrediente farmaceutico activo", etc., se usan indistintamente.
Todas las referencias a un farmaco o principio activo en particular en el presente documento incluyen sales, solvatos, esteres, isomeros, farmaceuticamente aceptables etc., de los mismos a menos que se indique de manera expresa de otro modo.
En sus diversas realizaciones, la presente invencion se refiere a metodos para preparar composiciones farmaceuticas como se describe en el presente documento, es decir, metodos para preparar formas de dosificacion oral de relajantes del musculo esqueletico, por ejemplo ciclobenzaprina.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) preparar perlas de liberacion inmediata (IR) que comprenden ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma; y b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, el metodo comprende adicionalmente revestir las perlas de IR de la etapa a) con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable antes de dicha etapa b) de revestimiento de ER.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; y b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, el metodo comprende adicionalmente revestir las perlas de IR de la etapa a) con una
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composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable antes de dicha etapa b) de revestimiento de ER.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; b) revestir las perlas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; y c) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En una realizacion, las partlculas inertes tienen un tamano de partlcula de aproximadamente 20-25 mesh. En otra realizacion the disolvente farmaceuticamente aceptable en la composicion revestida con capas de farmaco comprende un disolvente organico acuoso. En otra realizacion, la composicion de revestimiento de sellado comprende adicionalmente agua as un disolvente.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; b) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER; y c) curar las perlas de ER a 60 °C durante 4-12 horas en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 520 °C.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; b) revestir las perlas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; y c) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion mas, la presente invencion comprende adicionalmente curar las perlas de ER de la etapa c), mencionada anteriormente a 60 °C en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C. El proceso de curado se puede realizar durante 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, o 4 horas.
En otra realizacion, la presente invencion comprende adicionalmente una etapa de secado despues de formar las perlas revestidas con capas de farmaco. Por ejemplo, el metodo comprende preparar una composicion farmaceutica que comprende: (a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas revestidas con capa de farmaco; (al) secar las perlas revestidas con capa de farmaco; (b) revestir las perlas revestidas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; y (c) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, la etapa de secado (a1) se realiza en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C.
En otra realizacion, la presente invencion comprende adicionalmente una etapa de secado despues de formar las perlas de IR. Por ejemplo, el metodo comprende preparar una composicion farmaceutica que comprende: (a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas revestidas con capa de farmaco; (b) revestir las perlas revestidas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; (b1) secar las perlas de IR; y (c) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER. En otra realizacion, la etapa de secado (b1) se realiza en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C.
En otra realizacion, la presente invencion comprende adicionalmente una etapa de secado despues de formar las perlas de ER. Por ejemplo, el metodo comprende preparar una composicion farmaceutica que comprende: (a) revestir partlculas inertes con una composicion revestida con capas de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente farmaceuticamente aceptable,
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formando de ese modo perlas revestidas con capa de farmaco; (b) revestir las perlas revestidas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable, formando de ese modo perlas de IR; y (c) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C; (c1) secar las perlas de liberation inmediata a revestidas, formando de ese modo perlas de ER.
En una realization, la presente invention se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende: (a) revestir partlculas inertes de aproximadamente 20-25 mesh con una composicion que forma una capa de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sal, solvato, y/o ester farmaceuticamente aceptable de la misma, y un disolvente organico acuoso; b) secar las partlculas inertes revestidas, formando de ese modo perlas con capa de farmaco; c) revestir las perlas con capa de farmaco con una composicion de revestimiento de sellado que comprende un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable y agua; d) secar las perlas revestidas con capa de farmaco, formando de ese modo perlas de IR; e) revestir las perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable secando las perlas de liberacion inmediata a revestidas en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perlas de ER.
En una realizacion, las partlculas inertes farmaceuticamente aceptables se revisten primero con una composicion que forma una capa de farmaco. Los ejemplos no limitantes de partlculas farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen esferas o perlas de azucar (por ejemplo, Celphere®), esferas de celulosa, esferas de dioxido de silicio, partlculas de tampon acido, partlculas de tampon alcalino, o similares, que tienen un tamano de partlcula o distribucion del tamano partlcula adecuados, por ejemplo, aproximadamente 20-25 mesh. En una realizacion, las partlculas inertes son perlas de azucar (semillas no identicas) que tienen un tamano de partlcula de aproximadamente 20-25 mesh. En otra realizacion, las partlculas que contienen farmaco se pueden preparar por granulation y molienda, mediante esferonizacion controlada en Granurex 40, o mediante granulation y extrusion/esferonizacion para formar granulos de IR.
La composicion que forma una capa de farmaco comprende el farmaco (por ejemplo, ciclobenzaprina y sales, solvatos, y/o esteres farmaceuticamente aceptables de la misma) disuelto o dispersado en un disolvente organico acuoso. Los disolventes organicos acuosos no limitantes incluyen cetonas acuosas o alcoholes acuosos, por ejemplo acetona acuosa. En una realizacion, el disolvente organico acuoso es agua/acetona a 1:1, y el farmaco es clorhidrato de ciclobenzaprina, por ejemplo, disuelto hasta un contenido en solidos de aproximadamente un 25 % en peso.
En otras realizaciones, la composicion que forma una capa de farmaco comprende adicionalmente un aglutinante opcional, por ejemplo un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable tal como polivinilpirrolidona (PVP), carboxialquilcelulosas, oxido de polietileno, polisacaridos tales como dextrano, almidon de malz, derivados de celulosa tales como hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa. En una realizacion, la composicion que forma una capa de farmaco contiene un aglutinante como se describe en el presente documento. En otra realizacion, la composicion que forma una capa de farmaco no contiene un aglutinante.
El peso de revestimiento de la composicion que forma una capa de farmaco (es decir, el peso de los solidos disueltos en el disolvente organico acuoso depositado sobre las partlculas inertes, expresado como un porcentaje de aumento de peso de las perlas despues del revestimiento y secado) puede variar dependiendo de la dosificacion deseada del farmaco, y puede variar de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 30 % en peso, incluyendo aproximadamente un 5 % en peso, aproximadamente un 10 % en peso, aproximadamente un 15 % en peso, aproximadamente un 20 % en peso, aproximadamente un 25 % en peso, o aproximadamente un 30 % en peso. En una realizacion, el peso de revestimiento de la composicion que forma una capa de farmaco es aproximadamente un 25 % en peso.
La composicion que forma una capa de farmaco se puede aplicar mediante cualquier metodo adecuado, incluyendo un aparato de revestimiento de lecho fluido de tipo continuo o de tipo lote tal como los fabricados por Glatt. Por ejemplo, la formation de capas de farmaco se puede realizar en un Glatt GPCC 120 equipado con un inserto Wurster de pulverization de fondo de 46 cm (por ejemplo, usando una placa de distribution de aire del tipo "C" con orificios de 1,5 mm en el centro y orificios de 2,0 mm en la circunferencia exterior, o una placa de distribucion de aire de tipo "D" con orificios de 2,0 mm en el centro y orificios de 5 mm en la circunferencia exterior). El aparato de revestimiento de lecho fluido puede hacer funcionar en cualquier condition adecuada que minimice la aglomeracion de las perlas con capa de farmaco durante el revestimiento, y que proporcione el peso de revestimiento que se describe en el presente documento. Por ejemplo, la altura de reparto desde la placa de distribucion puede ser de aproximadamente 53 mm, variando de aproximadamente 45 mm a aproximadamente 55 mm. En una realizacion, la altura del reparto desde la placa de distribucion es aproximadamente 53 ± 2 mm. De forma analoga, la tasa a la se pulveriza la composicion que forma una capa de farmaco sobre las partlculas inertes y el volumen de aire del proceso (y otros parametros de funcionamiento) se puede modificar, por ejemplo para obtener el peso de revestimiento deseado. Por ejemplo, en una realizacion la tasa de pulverizacion varla de 100 g/min a aproximadamente 400 g/min, y el volumen de aire del proceso varla de aproximadamente 800-1500 CFM.
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En una realizacion, las perlas con capa de farmaco secadas se pueden revertir a continuacion con una composicion de revestimiento de sellado, por ejemplo para mejorar la asistencia mecanica de las perlas con capa de farmaco. Se puede usar cualquier composicion de revestimiento de sellado adecuada su que no interfiera con las propiedades del revestimiento de liberacion prolongada anadido en etapas posteriores. Las composiciones de revestimiento de sellado adecuadas comprenden un pollmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable disuelto o disperso en agua. Los ejemplos no limitantes de pollmeros solubles en agua incluyen polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos. En una realizacion, el pollmero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Opadry® Clear). El contenido de solidos de la composicion de revestimiento de sellado puede variar de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso, por ejemplo aproximadamente un 2 % en peso, aproximadamente un 3 % en peso, aproximadamente un 4 % en peso, aproximadamente un 5 % en peso, aproximadamente un 6 % en peso, aproximadamente un 7 % en peso, aproximadamente un 8 % en peso, aproximadamente un 9 % en peso, o aproximadamente un 10 % en peso. En una realizacion, el contenido de solidos de la composicion de revestimiento de sellado es aproximadamente un 8-10 % en peso. En otra realizacion, el contenido de solidos de la composicion de revestimiento de sellado es aproximadamente un 8 % en peso.
En una realizacion, la etapa de revestimiento de sellado se puede realizar, por ejemplo, usando un aparato de revestimiento de lecho fluido como se describe en el presente documento, y se puede secar en condiciones adecuadas, por ejemplo en un aparato de revestimiento de lecho fluido en condiciones de temperatura como se describen en el presente documento. Por ejemplo, la composicion de revestimiento de sellado se puede aplicar a una tasa de pulverizacion de aproximadamente 200 g/min, y secar a una temperatura del producto que varla de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 60 °C. En una realizacion, la temperatura del producto es aproximadamente 42 °C. A continuacion, las perlas con capa de farmaco con revestimiento de sellado resultantes se denominan perlas de "liberacion inmediata" (IR) porque esencialmente el farmaco se libera inmediatamente despues de su disolucion o administracion.
Despues de formar capas con la composicion que forma una capa de farmaco, las perlas con capa de farmaco resultantes se secan para retirar el disolvente organico acuoso. Se puede usar cualquier condition de secado adecuada que no degrade el farmaco (por ejemplo, ciclobenzaprina o sus sales, solvatos, y/o esteres farmaceuticamente aceptables). Por ejemplo, las perlas con capa de farmaco se pueden secar en el aparato de revestimiento (por ejemplo, un aparato de revestimiento de lecho fluido tal como un revestidor de lecho fluido Glatt equipado con un inserto Wurster). Las temperaturas de secado adecuadas son aproximadamente 50 °C, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C.
Si se desea, despues de secar, las perlas de IR opcionalmente se pueden "dimensionar" para retirar los finos (es decir, partlculas muy finas) o aglomerados. Por ejemplo las perlas de IR se pueden "tamizar" con tamices mesh 14 y mesh 24 para retirar partlculas subdimensionadas y sobredimensionadas.
A continuacion, las perlas de IR se revisten con una composicion de revestimiento de "liberacion prolongada" (ER) que comprende un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de pollmeros insolubles en agua farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen ceras, derivados de celulosa insolubles en agua (por ejemplo, etilcelulosa, eteres de celulosa, esteres de celulosa, acetato de celulosa, butiratos de celulosa, propionato de celulosa, esteres de celulosa mezclados con etil celulosa, etc.), hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular con una viscosidad de un 2 % en peso de solution acuosa de 3-6 Pa s o superior, polisacaridos acilados, poliuretanos, acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat SR30D de BASF), pollmeros y derivados de poliacrilato y polimetacrilato, copollmeros neutros que comprenden unidades de repetition de acrilato de etilo y/o metacrilato de metilo (tales como Eudragit NE), copollmeros de amonio y acido metacrllico insensibles al pH, copollmeros de esteres de acido acrllico y metacrllico insolubles en agua con grupos amonio cuaternario, tales como Eudragit RS, RS30D, RL o RL30D y similares, y combinaciones de los mismos. Los pollmeros insolubles en agua en las composiciones de revestimiento de ER se pueden plastificar o no plastificar.
En otra realizacion de la presente invention, la composicion de revestimiento de ER comprende un pollmero insoluble en agua y un agente plastificante. Los ejemplos no limitantes de agentes plastificantes adecuados incluyen glicerol y esteres del mismo (por ejemplo, mono- o digliceridos acetilados incluyendo Myvacet® 9-45 disponible en el mercado), monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributilato de glicerilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, ester de tributilo del acido acetilcltrico, ester de trietilo del acido acetilcltrico, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, tributirato de glicerol; sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, adipatos de dibutilo, azelatos de dibutilo, benzoatos de dibutilo, clorobutanol, polietilenglicoles, aceites vegetales, fumarato de dietilo, malatos de dietilo, oxalato de dietilo, succinato de dibutilo, butirato de dibutilo, esteres de alcohol cetllico, malonato de dietilo, aceites de ricino, polisorbatos, N-butilbencenosulfonamida, N- metilpirrolidona, y mezclas de los mismos. El agente plastificante puede comprender de aproximadamente un 3 a un 30 % en peso (por ejemplo aproximadamente un 3 % en peso, aproximadamente un 5 % en peso, aproximadamente un 10 % en peso, aproximadamente un 15 % en peso, aproximadamente un 20 % en peso, aproximadamente un 25 % en peso, o aproximadamente un 30 % en peso) y mas por lo general de aproximadamente un 10 a un 25 % en peso del revestimiento de ER (con respecto a la cantidad de pollmero insoluble en agua).
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La composicion de revestimiento de ER puede estar en forma de una solucion (por ejemplo, del pollmero insoluble en agua y agente plastificante opcional en un disolvente farmaceuticamente aceptable adecuado), o en forma de una dispersion (por ejemplo, del pollmero insoluble en agua y/o agente plastificante opcional en un llquido farmaceuticamente aceptable adecuado). En una realizacion, la composicion de revestimiento de ER comprende una dispersion acuosa de etilcelulosa y un agente plastificante (por ejemplo, sebacato de dibutilo). En otra realizacion, la composicion de revestimiento de ER comprende una solucion de etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel Premium Standard 10-2 Pas) y un agente plastificante (por ejemplo, ftalato de dietilo) en acetona/agua. En una realizacion mas, el revestimiento de ER comprende una solucion de etilcelulosa y ftalato de dietilo en acetona:agua a 98:2. En otra realizacion mas, el revestimiento de ER contiene aproximadamente un 90 % de etilcelulosa y aproximadamente un 10 % en peso de ftalato de dietilo. En otra realizacion mas, la composicion de revestimiento de ER comprende una solucion de etilcelulosa y ftalato de dietilo en una mezcla de acetona:agua que comprende de aproximadamente un 85 % en peso a un 98 % en peso de acetona y de un 15 % en peso a un 2 % en peso de alguna incluyendo proporciones de peso de acetona/agua de aproximadamente 88/12, aproximadamente 90/10, aproximadamente 92/8, y aproximadamente 95/5 a aproximadamente 98/2. Ademas, en una realizacion adicional, la composicion de revestimiento de ER comprende una solucion de etilcelulosa y ftalato de dietilo en acetona:agua a aproximadamente 98:2. En otra realizacion, la composicion de revestimiento de ER comprende una solucion de etilcelulosa en acetona a aproximadamente 98:2.
El contenido de solidos de la composicion de revestimiento de ER puede variar de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso. En una realizacion, el contenido de solidos de la composicion de revestimiento de ER es aproximadamente un 6-7 % en peso. En otra realizacion mas, el contenido de solidos de la composicion de revestimiento de ER es aproximadamente un 6,5 % en peso. Ademas, en otra realizacion, la composicion de revestimiento de ER comprende una solucion de etilcelulosa y ftalato de dietilo en acetona/agua, que tiene un contenido de solidos de aproximadamente un 6 % en peso.
La composicion de revestimiento de ER se prepara mediante agitacion de una mezcla de un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable como se describe en el presente documento (por ejemplo, etilcelulosa), opcionalmente un agente plastificante como se describe en el presente documento, y un disolvente farmaceuticamente aceptable (como se describe en el presente documento, por ejemplo un disolvente organico acuoso). En una realizacion, la composicion de revestimiento de ER se prepara mediante agitacion de una mezcla de un pollmero insoluble en agua farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, etilcelulosa), un agente plastificante (por ejemplo, ftalato de dietilo), y un disolvente farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, acetona/agua), en la que la solucion resultante se agita despues de la adicion del agente plastificante hasta 8 horas, pero no menos de una hora (por ejemplo, durante aproximadamente 1-2 horas, durante aproximadamente 2-6 horas, durante aproximadamente 3-4 horas, o aproximadamente 1 hora) para asegurar una homogeneizacion apropiada.
La etapa de revestimiento de la composicion de ER se puede realizar, por ejemplo usando un aparato de revestimiento de lecho fluido a una tasa de pulverizacion de aproximadamente 75-700 g/min, usando un volumen de aire del proceso de 700-1500 CFM. Las perlas revestidas de ER se pueden secar en condiciones adecuadas, por ejemplo en el aparato de revestimiento de lecho fluido en condiciones de temperatura y humedad como se describe en el presente documento, por ejemplo a una temperatura del producto de 27-40 °C (por lo general 33-34 °C en estado estacionario) y un punto de roclo de aproximadamente 5-20 °C (incluyendo aproximadamente 5 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 11 °C, aproximadamente 12 °C, aproximadamente 13 °C, aproximadamente 14 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 16 °C, aproximadamente 17 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 19 °C, o aproximadamente 20 °C, incluyendo todos los valores, intervalos y subintervalos entre los mismos; por lo general 10 °C en estado estacionario).
Si se desea, despues del secado, las perlas de ER se pueden "dimensionar" opcionalmente para retirar los finos (es decir, partlculas muy finas) o aglomerados. Por ejemplo las perlas de IR se pueden "tamizar" con tamices mesh 14 y mesh 24 para retirar partlculas subdimensionadas y sobredimensionadas.
Opcionalmente, el curado o secado adicional de las perlas de ER se puede realizar, por ejemplo, en un horno convencional, mas particularmente en un horno de secado en bandeja. Tambien se pueden usar otros metodos de secado o curado conocidos en la tecnica (por ejemplo, secado bajo una corriente de gas). En una realizacion, las perlas de ER se secan a un punto de roclo determinado para dar un perfil de liberation de farmaco deseado (por ejemplo, despues de 2 horas, se libera no mas de aproximadamente un 40 % del principio activo total; despues de 4 horas, se libera aproximadamente un 40-65 % del principio activo total; despues de 8 horas, se libera aproximadamente un 60-85 % del principio activo total; y opcionalmente despues de 12 horas, se libera aproximadamente un 75-85 % del principio activo total). En otra realizacion, las perlas de ER se secan a un punto de roclo de 5-20 °C (incluyendo 5 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 11 °C, aproximadamente 12 °C,
aproximadamente 13 °C, aproximadamente 14 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 16 °C,
aproximadamente 17 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 19 °C, o 20 °C, incluyendo todos los valores, intervalos y subintervalos entre los mismos), por ejemplo aproximadamente 6-17 °C o aproximadamente 8-10 °C. Para secar en condiciones controladas de punto de roclo se puede usar cualquier aparato de secado equipado de
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manera apropiada. Por ejemplo, al aparato de secado se le puede anadir una unidad de acondicionamiento que controla y ajuste el punto de rocio. Otro metodo de cual implica el uso de secado con un gas que secaba usando cualquier aparato de secado/deshumidificacion, en el que el gas de secado se seca hasta el punto de rocio deseado.
Un punto de rocio inferior se correlaciona con aire mas seco. Por lo tanto, como alternativa, el proceso de secado se puede controlar y ajustar para mantener una humedad relativa deseada. En otra realizacion, las perlas de ER se secan a una humedad relativa determinada para dar un perfil de liberacion de farmaco deseado (por ejemplo, despues de 2 horas, se libera no mas de aproximadamente un 40 % del principio activo total; despues de 4 horas, se libera aproximadamente un 40-65 % del principio activo total; despues de 8 horas, se libera aproximadamente un 6085 % del principio activo total; y opcionalmente despues de 12 horas, se libera aproximadamente un 75-85 % del principio activo total). En otra realizacion, las perlas de ER se secan a una humedad relativa de aproximadamente un 0-20 %, e incluyen aproximadamente un 2-10 % y aproximadamente un 4-8 % a presion atmosferica.
Ademas, los tiempos y temperaturas de secado o curado pueden variar, siempre y cuando las condiciones produzcan perlas de ER con un perfil de liberacion de farmaco deseado. En una realizacion, la temperatura de curado es 60 °C. De forma analoga, las temperaturas de curado pueden variar, incluyendo, por ejemplo, 4-12 horas. En una realizacion, las perlas de ER se curan a 60 °C durante 4 horas. En otra realizacion, las perlas de ER se curan a la vez que se hacen fluidas a una temperatura del aire de entrada de 60 °C durante aproximadamente 15 min en la propia unidad de lecho fluido.
Las perlas de ER preparadas como se ha descrito anteriormente tienen un perfil de liberacion de farmaco, cuando se someten a ensayo usando el Aparato 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (palas a 50 rpm) en 900 ml de HCl 0,1 N (o un medio de disolucion adecuado) a 37 °C, que corresponde sustancialmente al siguiente patron:
despues de 2 horas, se libera no mas de aproximadamente un 40 % del principio activo total; despues de 4 horas, se libera aproximadamente un 40-65 % del principio activo total; despues de 8 horas, se libera aproximadamente un 60-85 % del principio activo total; y opcionalmente despues de 12 horas, se libera aproximadamente un 75-85 % del principio activo total.
Cuando las perlas de IR se revisten con la composicion de revestimiento de ER en condiciones de revestimiento (por ejemplo, en un aparato de revestimiento de lecho fluido) en la que la temperatura y la humedad se mantienen para proporcionar un punto de rocio de 5-20 °C, y se curan a un punto de rocio de 5-20 °C (por ejemplo, 7-16 °C), las perlas de ER resultantes muestran una mejora de las propiedades de estabilidad. Por ejemplo, las perlas de ER a partir de capsulas comerciales, preparadas de esta manera y en pasadas en frascos sometidos a la condiciones de ensayo de estabilidad a largo plazo (por ejemplo, a un 25 % de HR despues de su almacenamiento hasta 48 meses) de manera coherente proporcionan perfiles de disolucion sustancialmente uniformes cuando se someten a ensayo en condiciones in vitro. En una realizacion, las perlas de ER preparadas de este modo proporcionan perfiles de disolucion en los que la concentration del farmaco no se desvia en no mas de un 10 % en ningun momento medido en comparacion con el perfil de disolucion inicial despues de aproximadamente 3 meses, 6 meses, 12 meses, 24 meses, 36 meses, o 48 meses de almacenamiento. Las perlas de liberacion prolongada que se preparan usando otras coaliciones de procesamiento no presentan de manera coherente propiedades de estabilidad comparables. Por ejemplo, las perlas de ER que se preparan mediante revestimiento de perlas de IR con una composicion de revestimiento de ER y opcionalmente se curan en condiciones en las que no se controla el punto de rocio, o en una atmosfera fuera del intervalo de punto de rocio de 5-20 °C (por ejemplo, 7-16 °C) no proporcionan de manera coherente perfiles de disolucion que sean estables durante todo el periodo de duration de vida util esperado (por ejemplo, despues de 12 meses, 24 meses, 36 meses, o hasta 48 meses de almacenamiento en almacenes o farmacias).
Ademas, tambien se encontro que la uniformidad del perfil de liberacion para las perlas de ER en las que el revestimiento de ER comprendia un agente plastificante dependia de como se preparaba la solution de revestimiento de ER. En una realizacion, el revestimiento de ER se prepara por disolucion del polimero insoluble en agua (por ejemplo, etil celulosa) en un disolvente adecuado (por ejemplo, un disolvente organico acuoso tal como acetona acuosa), a continuation anadiendo el agente plastificante a la solucion y agitando la solucion de polimero insoluble en agua y agente plastificante durante al menos una hora despues de la adicion del agente plastificante. En algunas realizaciones, la solucion de polimero insoluble en agua y agente plastificante se agita durante al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas despues de la adicion del agente plastificante. Si la solucion de polimero insoluble en agua y agente plastificante se agita durante menos de una hora despues de la adicion del agente plastificante, las perlas de ER resultantes no proporcionan de manera coherente perfiles de disolucion que sean estables con el tiempo (por ejemplo, en condiciones de almacenamiento).
Las composiciones de ciclobenzaprina preparadas con el proceso de la presente invention son utiles para tratar espasmos musculares y el dolor asociado con los espasmos musculares, asi como fibromialgia (un sindrome cronico caracterizado por dolor difuso o especifico de musculo, articulation, hueso, fatiga y otros sintomas) y para el tratamiento del dolor de la parte baja de la espalda.
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El nucleo activo de la forma de dosificacion de la presente invencion puede estar formado por una partlcula inerte o un cristal de tampon acido alcalino, que esta revestido con una formulacion formadora de pellcula que contiene farmaco y preferentemente una composicion formadora de pellcula soluble en agua para formar una partlcula soluble/dispersable en agua. Como alternativa, el principio activo se puede preparar mediante granulacion y molienda y/o mediante extrusion y esferonizacion de una composicion de pollmero que contiene la sustancia farmacologica. La cantidad de farmaco en el nucleo dependera de la dosis que se necesite, y por lo general varla de aproximadamente un 5 a un 60 % en eso. Por lo general, el revestimiento polimerico en el nucleo activo sera de aproximadamente un 4 a un 20 % basandose en el peso de la partlcula revestida, dependiendo del tipo de perfil de liberacion requerido y/o los pollmeros y disolventes de revestimiento elegidos. Los expertos en la materia seran capaces de seleccionar una cantidad apropiada de farmaco para revestimiento sobre o para su incorporacion en el nucleo para conseguir la dosificacion deseada. En una realizacion, el nucleo inactivo puede ser una esfera de azucar o un cristal de tampon o un cristal de tampon encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato sodico, acido fumarico, acido tartarico, etc., que altera el microentorno del farmaco para facilitar su liberacion.
La partlcula que contiene farmaco se puede revestir con un revestimiento de liberacion prolongada (ER) que comprende un pollmero insoluble en agua o una combinacion de un pollmero insoluble en agua y un pollmero soluble en agua para proporcionar perlas de ER. De acuerdo con ciertas realizaciones, el pollmero insoluble en agua y el pollmero soluble en agua pueden estar presentes en una proporcion de peso de 100/0 a 65/35, mas particularmente de aproximadamente 95/5 a 70/30, y aun mas particularmente en una proporcion de aproximadamente 85/15 a 75/25. El revestimiento de liberacion prolongada se aplica en una cantidad necesaria para proporcionar el perfil de liberacion deseado. El revestimiento de liberacion prolongada por lo general comprende de aproximadamente un 1 % a un 15 %, mas particularmente de aproximadamente un 7 % a un 12 %, en peso de las perlas revestidas.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para preparar una forma de dosificacion de liberacion modificada que incluye una mezcla de dos poblaciones de perlas. De acuerdo con una realizacion, el metodo incluye las etapas de:
preparar un nucleo que contiene farmaco mediante revestimiento de una partlcula inerte tal como una semilla no identica, un cristal de tampon acido o un cristal de tampon alcalino con un farmaco y un aglutinante polimerico o mediante granulacion y molienda o mediante extrusion/esferonizacion para formar una perla de liberacion inmediata (IR);
revestimiento de la perla de IR con un pollmero insoluble en agua (opcionalmente plastificado) solo (tal como etilcelulosa) o en combinacion con un pollmero soluble en agua (tal como hidroxipropilmetilcelulosa) para formar una perla de Liberacion Prolongada (ER);
cargar las Perlas de ER en capsulas de gelatina dura solas o en combinacion con Perlas de IR en una proporcion adecuada para producir capsulas de MR (liberacion modificada) que proporcionen el perfil de liberacion deseado.
Las perlas de IR, cuando se someten a ensayo de acuerdo con el procedimiento que sigue a continuation, liberan al menos aproximadamente un 70 %, de forma mas especlfica al menos aproximadamente un 90 % del principio activo en 30 minutos.
Procedimiento de Disolucion:
Aparato de Disolucion: Aparato 2 de USP (Palas a 50 rpm), medio de disolucion: 900 ml de HCl 0,1 N (o un medio de disolucion adecuado) a 37 °C y determination de la Liberacion del Farmaco mediante HPLC).
Para preparar partlculas del nucleo que contiene farmaco se puede usar un medio disolvente acuoso o uno farmaceuticamente aceptable. El tipo de aglutinante que forma pellcula que se usa para unir el farmaco a la esfera de azucar inerte no es crltico pero normalmente se usan aglutinantes solubles en agua, solubles en alcohol o solubles en acetona/agua. Los aglutinantes tales como polivinilpirrolidona (PVP), oxido de polietileno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polisacaridos tales como dextrano, almidon de malz se pueden usar a concentraciones de aproximadamente un 0,5 a un 5% en peso, aunque otras concentraciones pueden ser utiles. La sustancia farmacologica puede estar presente en esta formulacion de revestimiento en forma de solution o se pueden dispersar en un contenido solido que hasta aproximadamente un 35 % en peso dependiendo de la viscosidad de la formulacion de revestimiento.
Los ejemplos de pollmeros apropiados para aplicaciones de revestimiento incluyen ceras, derivados de celulosa insolubles en agua (por ejemplo, etilcelulosa, eteres de celulosa, esteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosas, propionato de celulosa, etil celulosa, esteres de celulosa mixtos, etc.), polisacaridos acilados, poliuretanos, acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat SR30D de BASF), pollmeros y derivados de poliacrilato y polimetacrilato, copollmeros neutros que comprenden unidades de repetition de acrilato de etilo y/o metacrilato de metilo (tales como Eudragit NE), copollmeros de amonio y acido metacrllico insensibles al pH, copollmeros insolubles en agua de esteres de acido acrllico y metacrllico con grupos amonio cuaternario, tales como Eudragit
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RS, RS30D, RL o RL30D y similares, y combinaciones de los mismos. Los grosores del revestimiento preferentes varlan de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 micrometros, lo mas preferentemente entre aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrometros.
De acuerdo con ciertas realizaciones, la sustancia farmacologica, opcionalmente un aglutinante tal como PVP, un pollmero controlador de la tasa de disolucion (si se usara), y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables se mezclan en conjunto en una mezcladora planetaria o un granulador de alto cizallamiento tal como Fielder y se granulan anadiendo/pulverizando un fluido de granulacion tal como agua o alcohol. La masa humeda se puede extruir y se puede esferonizar para producir partlculas esfericas (perlas) utilizando un extrusor/marumerizador. En estas realizaciones, la carga de farmaco podrla ser tan alta como un 90 % en peso basandose en el peso total del nucleo extruido/esferonizado.
Los relajantes musculares representativos incluyen ciclobenzaprina, dantroleno sodio, metocarbamol, metaxalona, carisoprodol, diazepam y sales, solvatos, y/o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. El clorhidrato de ciclobenzaprina es un relajante muscular particularmente util. Como se usa en el presente documento, los relajantes musculares utiles incluyen la base, sales farmaceuticamente aceptables de la misma, tales como clorhidrato, estereoisomeros de la misma y mezclas de los mismos.
Los ejemplos representativos de pollmeros insolubles en agua utiles en el revestimiento de ER incluyen ceras, (por ejemplo, esteres de acidos grasos tales como behenato de glicerilo o cera de carnauba), etilcelulosa en polvo o una dispersion acuosa (tal como AQUACOAT® ECD-30), acetato de celulosa, acetato de polivinilo (Kollicoat SR N.° 30D de BASF), copollmeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (tales como Eudragit NE), copollmeros insolubles en agua de esteres de acido acrllico y metacrllico con grupos amonio cuaternario tales como Eudragit RS y RS30D, RL o RL30D y similares. Los ejemplos representativos de pollmeros solubles en agua utiles en el presente documento incluyen hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular (HPMC), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol (PEG de peso molecular > 3000) y mezclas de los mismos. Por lo general, el revestimiento de liberacion prolongada se aplicara a un grosor que varla aproximadamente de un 1 % en peso hasta un 15 % en peso dependiendo de la solubilidad del principio activo en agua y el disolvente o formulacion de revestimiento a base de latex usada.
Las composiciones de revestimiento usadas para formar las membranas se plastifican opcionalmente. Los ejemplos representativos de agentes plastificantes que se pueden usar para plastificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo ftalato de dietilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monogliceridos acetilados y similares o mezclas de los mismos. El agente plastificante puede comprender de aproximadamente un 3 a un 30 % en peso y mas por lo general de aproximadamente un 10 a un 25 % en peso basandose en el pollmero. El tipo de agente plastificante y su contenido depende del pollmero o pollmeros, naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo, de base acuosa o de disolvente, de base de disolucion o dispersion y los solidos totales).
En general, es deseable hacer una imprimacion en la superficie de la partlcula antes de aplicar un revestimiento de membrana de liberacion prolongada o para separar las diferentes capas de membrana mediante aplicacion de una fina pellcula de hidroxipropil metilcelulosa (HPMc) (OPADRY® Clear). Aunque por lo general se usa HPMC, tambien se pueden usar otros agentes de imprimacion tales como hidroxipropilcelulosa (HPC).
Los revestimientos de membrana se pueden aplicar al nucleo usando cualquiera de las tecnicas de revestimiento usadas comunmente en la industria farmaceutica, pero el revestimiento de lecho fluido es particularmente util.
La presente invencion se aplica a formas de multiples dosis, es decir, productos farmacologicos en forma de formas de dosificacion de multiples partlculas (microgranulos, perlas, granulos o mini-comprimidos) o en otras formas adecuadas para administracion oral. Como se usa en el presente documento con estos terminos se usan indistintamente para hacer referencia a formas de dosificacion de multiples partlculas.
La invencion tambien proporciona un metodo para preparar una forma de dosificacion de liberacion prolongada que incluye una mezcla de dos o mas poblaciones de perlas. De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, el metodo incluye las etapas de:
revestir una partlcula inerte tal como una semilla no identica, un cristal de tampon acido o un cristal de tampon alcalino con un farmaco y un aglutinante polimerico para formar una partlcula de farmaco activo (perlas de IR), que puede estar presente en la forma de dosificacion unitaria para actuar como una dosis de bolo;
revestir la partlcula de farmaco activo con una solucion o suspension de un pollmero insoluble en agua o una mezcla de pollmeros solubles en agua e insolubles en agua para formar una partlcula revestida con farmaco de liberacion prolongada (perlas de ER);
cargar las perlas en una capsula de gelatina dura solas y opcionalmente, en combinacion con perlas de IR en una proporcion adecuada que varla de 95/5 a 70/30 (perlas de ER/perlas de IR) para producir una capsula de MR
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(liberacion modificada) que presenta un perfil de liberacion de farmaco diana.
Los metodos de la presente invencion proporcionan una forma de dosificacion de multiples partlculas, de liberacion modificada de un relajante del musculo esqueletico que comprende una o mas poblaciones de perlas que proporcionan un perfil de liberacion prolongada del principio activo en condiciones in vitro que imitan muy de cerca al perfil simulado a partir del modelado farmacocinetico. Al menos una de las poblaciones de perlas es una poblacion de perlas de ER (liberacion prolongada) que por lo general comprende un revestimiento de un pollmero insoluble en agua solo, o en combination con un pollmero soluble en agua, aplicados sobre nucleos que contienen principio activo. El nucleo activo de la forma de dosificacion de la presente invencion de comprender una partlcula inerte tal como una esfera de azucar, o un cristal de tampon acido o alcalino, que esta revestido con un relajante del musculo esqueletico tal como una formulation formadora de pellcula que contiene clorhidrato de ciclobenzaprina, preferentemente una composition formada de pellcula soluble en agua. La primera formulacion de revestimiento puede contener, ademas del principio activo, un aglutinante tal como hidroxipropil celulosa. Las perlas con capa de farmaco se pueden revestir con revestimiento de sellado protector de OPADRY® Clear para producir Perlas de IR. Como alternativa, la partlcula de nucleo se puede formar mediante granulation y molienda en seco y/o mediante extrusion y esferonizacion de una composicion farmaceutica que contiene el principio activo. La cantidad de farmaco en el nucleo dependera de la dosis requerida y por lo general varla de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 60 % en peso.
Las Perlas de ER preparadas con los metodos de la presente invencion comprenden una membrana funcional (por ejemplo, membrana de liberacion prolongada) que comprende un pollmero insoluble en agua solo o en combinacion con un pollmero soluble en agua sobre Perlas de IR. La formulacion de capsula para su administration oral, una vez al dla de un relajante del musculo esqueletico preparada de acuerdo con la presente invencion comprende Perlas de ER que contienen una sustancia activa y opcionalmente Perlas de IR. Las Perlas de IR (liberacion inmediata) permiten la liberacion inmediata del principio activo mientras as que las Perlas de ER permiten un perfil de liberacion prolongada del principio activo durante varias horas. Despues de la administracion oral, una formulacion de capsula de este tipo proporciona perfiles en plasma terapeuticamente eficaces durante un periodo de tiempo prolongado, dando como resultado de este modo a una mejora del cumplimiento por parte del paciente.
Las formas de dosificacion preparadas con los metodos de la presente invencion incluyen una o mas poblaciones de perlas y proporcionan un perfil de liberacion modificada. Al menos una de las poblaciones de perlas incluye perlas de liberacion prolongada (ER) mientras que las perlas de ER incluyen una partlcula de nucleo (perlas de IR (liberacion inmediata)) que contiene un relajante del musculo esqueletico y un revestimiento de ER (liberacion prolongada) que comprende un pollmero insoluble en agua que rodea al nucleo. La forma de dosificacion, de acuerdo con ciertas realizaciones, cuando la disolucion sometida a ensayo usando el Aparato 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (palas a 50 rpm) en 900 ml de HCl 0,1 N (o un medio de disolucion adecuado) a 37 °C presenta un perfil de liberacion de farmaco que corresponde sustancialmente al patron que sigue a continuation:
despues de 2 horas, se libera no mas de aproximadamente un 40 % del principio activo total;
despues de 4 horas, se libera aproximadamente un 40-65 % del principio activo total;
despues de 8 horas, se libera aproximadamente un 60-85 % del principio activo total; y
opcionalmente despues de 12 horas, se libera aproximadamente un 75-85 % del principio activo total.
La forma de dosificacion proporciona de ese modo una concentration en plasma terapeuticamente eficaz durante un periodo de tiempo prolongado, por lo general durante un periodo de 24 horas para tratar espasmos musculares asociados con afecciones del musculo esqueletico dolorosas en seres humanos. Como alternativa, las formas de dosificacion preparadas con los metodos de la presente invencion se pueden usar para tratar fibromialgia o insomnio.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las formas de dosificacion de capsula preparadas de acuerdo con la invencion usando clorhidrato de ciclobenzaprina como un caso de ensayo, que presentan perfiles de liberacion de farmaco in vitro, similares a los predichos mediante la realization de ejercicios de formation de modelos. Las formas de dosificacion de este tipo, cuando se administran por via oral, podrlan permitir el mantenimiento de las concentraciones en plasma del farmaco a niveles terapeuticamente eficaces durante periodos de tiempo prolongados, aumentando de ese modo de manera significativa el cumplimiento por parte del paciente.
Ejemplo 1
La ciclobenzaprina se absorberlan despues de su administracion oral, pero existe una gran variation intersujeto en niveles en plasma. Se elimina de manera bastante lenta con una semivida tan larga como de uno a tres dlas. El presente regimen de tratamiento de 10 mg tres veces al dla es una cuestion de cumplimiento por parte del paciente, especialmente en las personas de edad avanzada. Por lo tanto, se diseno una forma de dosificacion de liberacion modificada (capsula) con un perfil de liberacion que se muestra en la Figura 1. Para determinar si este es el perfil de
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liberacion apropiado, los datos farmacocineticos de la ciclobenzaprina despues de una sola dosis de comprimidos de Flexeril® de 10 mg administrada 3 veces al dla se tomaron de la bibliografla. A partir de estos datos se desarrollo un modelo farmacocinetico usando la Version 1.5 de WinNonlin™.
Los parametros del modelo resultante se enumeran a continuacion:
Parametro del Modelo
Valor
Volumen de Distribucion / F
429 l
K01
0,2031 h-1
K10
0,1004 h-1
K12
0,0828 h-1
K21
0,0398 h-1
Tlag
0 h
Dosis
2 x 10 mg Comprimidos
Los niveles en plasma teoricos se simularon usando el modelo farmacocinetico proporcionado anteriormente y la tasa de liberacion in vitro diana proporcionada en la Figura 1. La Figura 2 muestra los niveles en plasma simulados para el dla uno despues de la dosificacion de 1 x 10 mg de Flexeril® en comprimido administrado 3 veces al dla y la Capsula de Ciclobenzaprina HCl de MR propuesta, 30 mg administrara una vez al dla.
Ejemplo 2A
En la Figura 3A se muestra un diagrama de flujo del proceso de fabricacion, usado para preparar capsulas de ciclobenzaprina HCl de MR. (Vease el documento de Patente de Estados Unidos N.° 7.387.793). Las capsulas usadas para los diversos estudios cllnicos (por ejemplo, el estudio fundamental y ensayos cllnicos en fases) y los lotes de estabilidad de registro tambien se prepararon de acuerdo con el proceso del Ejemplo 2A.
Una solucion de farmaco (25 % en peso de solidos) que comprende clorhidrato de ciclobenzaprina (20,0 kg) preparada en acetona/agua purificada a 50/50 (30,0 kg cada uno) y revestido sobre esferas de azucar de 20-25 mesh (58,4 kg) en un revestidor de lecho fluido Glatt, GPCG 120, equipado con un inserto Wurster de pulverizacion de fondo de 18", placa D de distribucion de aire (tamiz de 100 mesh), una altura de reparto desde la placa de distribucion de aproximadamente 53 mm, en las siguientes condiciones: Diametro de la boquilla: 3,0 mm; punto de roclo aproximadamente 8 °C; Presion de aire de atomizacion: 200 kPa; Tasa inicial de pulverizacion: 100 g/min aumentando hasta aproximadamente 400 g/min; Temperatura del producto: 49 °C, disminuyendo a 43 °C; Volumen del aire del proceso: 950-1100 CFM. Las perlas con capa de farmaco resultantes se proporcionaron con un revestimiento de sellado protector de OPADRY® Transparente a un nivel de revestimiento de un 2 % en peso en el revestidor de lecho fluido Glatt pulverizando la solucion acuosa (8 % en peso de solidos) a una tasa de pulverizacion de aproximadamente 200 g/min a una temperatura del producto de 42 °C a un punto de roclo de 8 °C, a continuacion se seco a aproximadamente 50 °C durante 5 minutos a un punto de roclo de 8 °C para proporcionar perlas de "liberacion inmediata" (IR).
Una composition de revestimiento de ER (6,0 % en peso de solidos) que comprende etilcelulosa (6,9 kg, Ethocel Premium Std, 10-2 Pas) y ftalato de dietilo (0,75 kg) en una solucion de acetona/agua a 98/2 se preparo mezclando a 850 ± 625 rpm durante un periodo de tiempo inferior a una hora. Esto significa que el tiempo de mezcla podrla ser una variable de acuerdo con el criterio del operador en el entorno de fabricacion. A continuacion, esta composicion de revestimiento se aplico sobre las Perlas de IR (77,4 kg) con un punto de roclo de 10 °C a una tasa de pulverizacion inicial de aproximadamente 250 g/min, aumentando hasta 500 g/min, volumen del aire del proceso de 1000 CFM), temperatura del aire del proceso 46 °C, presion del aire de atomizacion 250 kPa, en un Glatt GpCG 120, equipado con un inserto Wurster de pulverizacion de fondo de 18", placa C de distribution del aire (tamiz 100 mesh), una altura de reparto desde la placa de distribucion de aproximadamente 50 mm, tamano del puerto de la boquilla de 3 mm. El revestimiento de ER se aplico a un punto de roclo de 10 °C para proporcionar un peso de revestimiento de un 9 %. Las perlas de ER resultantes se secaron en la unidad a 50 °C durante aproximadamente 5 min a un punto de roclo de 10 °C para retirar los disolventes residuales.
A continuacion, las perlas de ER se pasaron a traves de tamices de 14 mesh y de 24 mesh, descartando cualquier perla restante en el tamiz de 14 mesh, a continuacion se curaron en un horno a 60 °C durante 4 horas. A continuacion, las cantidades requeridas de las perlas de liberacion extendidas (131,9 mg equivalentes a 30 mg de ciclobenzaprina HCl) se cargaron en capsulas de tamano 4 (peso de la capsula vacla: 37 mg) para producir Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 30 mg como material de ensayo cllnico fundamental (CTM) usando equipo de carga de capsulas a escala de production, MG Futura. Las cantidades requeridas de perlas de liberacion extendida (65,9 mg equivalentes a 15 mg de ciclobenzaprina HCl) y tambien se cargaron cantidades equivalentes de
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esferas de azucar de 20-25 mesh en capsulas opacas de color blanco de tamano 4 para producir Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 mg como CTM fundamental usando el mismo cargador de capsulas. Las capsulas de gelatina dura de tamano 4 con un cuerpo y una proteccion coloreados de manera diferente y un logo de identification se usaron para producir productos comerciales como capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 y 30 mg.
Ejemplo 2B
Un proceso modificado se desarrollo de acuerdo con el Ejemplo 2A con modificaciones con respecto al revestimiento de ER y etapas de curado en horno. En el proceso modificado, las perlas de IR se prepararon al igual que en el Ejemplo 2A. En la etapa de revestimiento de ER, la composition de revestimiento de ER (preparada como en el Ejemplo 2A) que comprendla etilcelulosa y ftalato de dietilo en la solution de acetona/agua se preparo mezclando a 850 ± 25 rpm durante un periodo de tiempo no inferior a 1 h despues de la adicion de ftalato de dietilo. A continuation, esta composicion de revestimiento se aplico sobre las Perlas de IR a un punto de roclo de 10 °C para proporcionar un peso de revestimiento de un 9 %. Las perlas de ER resultantes se secaron en la unidad a 50 °C durante aproximadamente 5 min a un punto de roclo de 10 °C para retirar los disolventes residuales. Despues del tamizado (tamices de 14 y 24 mesh), las perlas de ER se curaron en un horno a 60 °C durante 4 horas a un punto de roclo de 8-10 °C (objetivo a 10 °C).
Ejemplo 3
Las composiciones preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2A se sometieron a ensayo en estudios farmacocineticos (PK) y estudios cllnicos de Fase 3 (estudio en estado de ayunas con respecto a alimentado usando dosis de 30 mg de CMR), el estudio de seguridad y biodisponibilidad de la dosificacion multiple de 30 mg de Ciclobenzaprina HCl de MR y 10 mg de Ciclobenzaprina HCl tres veces al dla en voluntarios sanos, el estudio de eficacia y seguridad de 15 mg y 30 mg de Ciclobenzaprina HCl de MR con respecto a Placebo en sujetos con dolor debido a espasmos musculares de origen local, y un ensayo hlbrido de dos periodos, con doble ocultacion, aleatorio en voluntarios sanos (cada periodo de evaluation de 7 dlas 7). El ultimo ensayo comparaba la seguridad y la farmacocinetica de 30 mg de Ciclobenzaprina HCl de Liberation Modificada (CMR) una vez al dla y Flexeril (10 mg de ciclobenzaprina HCl tres veces al dla en dos subgrupos de 18 voluntarios sanos - con edades de 18 a 45 anos y con edades de 65 a 75 anos. Cada periodo de evaluacion de 7 dlas consistla en extraction de sangre y evaluaciones de seguridad en el momento de la Dosis previa, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, y 168 h despues de la dosificacion y ensayo bioanalltico mediante LC-MS/MS validadas. La Figura 4 muestra los perfiles de concentration en plasma - tiempo de ciclobenzaprina HCl de MR (CMR 30 mg) y Flexeril® (10 mg x 3 veces) administrada en voluntarios adultos sanos en ayunas durante una noche.
Tabla 1A: Sumario de parametros farmacocineticos (PK) diana en sujetos adultos sanos.
Parametro Media ± DT
CMR 15 mg CMR 30 mg
AUC0-168 (ngh/ml)
318,3 ± 114,7 736,6 ± 259,4
AUC0-~ (ngh/ml)
354,1 ± 119,8 779,9 ± 277,6
Cmax (mg/ml)
8,3 ± 2,2 19,9 ± 5,9
Tmax (h)
8,1 ± 2,9 7,1 ± 1,6
t1/2 (h)
33,4 ± 10,3 32,0 ± 10,1
Por consiguiente, un aspecto de la invention se refiere a un proceso para preparar formas de dosificacion de ciclobenzaprina HCl para proporcionar los parametros farmacocineticos (PK) enumerados en la Tabla 1A, obtenidos en los estudios cllnicos descritos anteriormente, y, en otro aspecto, formas de dosificacion bioequivalentes, que proporcionan de un 80 % a un 125 % de uno o mas de la media de los parametros farmacocineticos enumerados en la Tabla 1A (por ejemplo, Cmax y AUC). Cada una de las formas de dosificacion de MR que contiene clorhidrato de ciclobenzaprina a preparar para distribution comercial siguiendo la aprobacion regulatoria, si someten a ensayo en voluntarios sanos, deberla proporcionar una concentracion maxima en el plasma sangulneo (Cmax) dentro del intervalo de aproximadamente un 80 % a un 125 % de 19,851 ± 5,8765 ng/ml de ciclobenzaprina HCl y un AUC0-168 dentro del intervalo de aproximadamente un 80 % a un 125 % de 736,60 ± 259,414 ngh/ml despues de la administration oral de una sola Capsula de 30 mg de ciclobenzaprina HCl de MR. De forma analoga, las formas de dosificacion de ciclobenzaprina de MR deberlan proporcionar una concentracion maxima en el plasma sangulneo (Cmax) dentro del intervalo de aproximadamente un 80 % a un 125 % de 8,315 ± 2,1635 ng/ml de ciclobenzaprina HCl y un AUCo-168 dentro del intervalo de aproximadamente un 80 % a un 125 % de 318,30 ± 114,657 ngh/ml despues de la administracion oral de una sola Capsula de 15 mg de ciclobenzaprina HCl de MR.
Las capsulas de ciclobenzaprina HCl de MR de 30 mg se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 2A, que se proporciona dentro de un 80 % a un 125 % de la media de los valores farmacocineticos mostrados en la Tabla 1B en
5
10
15
20
25
30
sujetos adultos sanos con edades de 18-45 anos en condiciones de ayuno, y en la Tabla 1C en sujetos adultos sanos con edades de 65-75 anos en condiciones de ayuno. AUC0-168 se refiere al area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo con respecto al ultimo punto temporal que se puede medir (168 h) calculado mediante la regla trapezoidal lineal, AUCo-~ se refiere al area bajo la curva de concentracion-tiempo hasta el infinito, Cmax se refiere a la concentracion maxima en el plasma sangulneo y Tmax se refiere al tiempo hasta los niveles maximos en plasma de ciclobenzaprina. Los valores de Cmax (primera) y Tmax (primera) se calcularon usando niveles en plasma despues de la primera dosis y antes de la segunda dosis para ciclobenzaprina 10 mg TID, mientras que para CMR 30 mg, se uso todo el periodo de estudio y el valor se ajusto a la dosis hasta una dosis de 10 mg. La Tmax se calculo usando niveles en plasma durante todo el periodo de estudio para ambas medicaciones del estudio.
Tabla 1B:
Media (± DT) de parametros PK para sujetos de 18 a 45 anos de edad en la poblacion de Seguridad
Parametro
Flexeril® 10 mg; tid (n = 17) CMR 30 mg (n = 18)
AUC0-168 (ngh/ml)
805,4 ± 330,7 715,1 ± 264,2
AUC0_~ (ngh/ml)
837,4 ± 340,2 751,2 ± 271,5
Cmax (primera) (ng/ml)
13,0 ± 4,6 6,4 ± 1,9
Cmax (ng/ml)
18,1 ± 5,4 19,2 ± 5,6
Tmax (primera) (h)
4,3 ± 1,0 6,8 ± 1,9
Tmax (h)b
17,2 ± 5,7 6,8 ± 1,9
t1/2 (h)
30,4 ± 7,1 32,4 ± 8,1
a Calculado usando niveles en plasma despues de la primera dosis y antes de la segunda dosis para ciclobenzaprina 10 mg TID; para CMR 30 mg, se uso todo el periodo de estudio y el valor se ajusto a la dosis hasta una dosis de 10 mg. b Calculado usando niveles en plasma durante todo el periodo de estudio para ambas medicaciones de estudio.
Tabla 1C:
Media (± DT) de parametros PK para sujetos de 65 a 75 anos de edad en la poblacion de Seguridad
Parametro
Flexeril® 10 mg; tid (n = 17) CMR 30 mg (n = 18)
AUC0-168 (ngh/ml)
1017,4 ± 261,3 945,9 ± 255,2
AUC0_~ (ngh/ml)
1129,1 ± 309,6 1055,2 ± 301,9
Cmax (primera) (ng/ml)
12,2 ± 2,6 6,4 ± 1,7
Cmax (ng/ml)
18,5 ± 3,3 19,2 ± 5,1
Tmax (primera) (h)
5,0 ± 1,4 8,5 ± 2,3
Tmax (h)
19,7 ± 5,0 8,5 ± 2,3
t1/2 (h)
47,1 ± 9,4 49,0 ± 8,3
La Figura 5 muestra el perfil de liberacion de farmaco in vitro real en comparacion con el perfil de liberation de farmaco in vitro simulado calculado usando el software Gastro-Plus y los parametros PK obtenidos a partir de los estudios descritos anteriormente. Los dos perfiles son notablemente muy proximos. La Figura 6 muestra los perfiles de liberacion de farmaco del biolote fundamental (30 mg, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2A) almacenado en frascos de HDPE sellados mediante induction de 60-ct en condiciones de estabilidad acelerada (40 °C /75 % de HR (humedad relativa)). 15 mg (PF307EA001) y todos los lotes de estabilidad de Registro (PF312 (15 mg) y PF313 (30 mg), tambien se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 2A) presentaban perfiles de liberacion de farmaco muy similares cuando se almacenaban en frascos de HDPE sellados mediante induccion de 60-ct en condiciones de estabilidad de ICH (por ejemplo, a 25 °C/60 % de HR durante 36 meses, 30 °C/65 % de HR durante 12 meses, y 40 °C/75 % de HR durante 6 meses).
Ejemplo 4
La Tabla 2 resume los resultados de estabilidad para una serie de lotes de validation del proceso de capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 y 30 mg (por ejemplo, PF312EA001V a PF312EA003V (15 mg) y PF313EA001V a PF313EA003V, preparados de acuerdo con el Ejemplo 2A). El primer lote de validacion (PF313EA001) y otro lote (PF313EA006) presentaban disoluciones comparativamente alta y baja en el momento de la liberacion (es decir, en el punto temporal cero), respectivamente (vease la Tabla 3). El Lote N.° PF3130001V fracasaba en la disolucion en
los puntos temporales 40 °C/75 % de HR (humedad relativa) durante 1, 3, y 6 meses, 25 °C/60 % de HR durante 3, y 6 meses y 3 meses a 30 °C/65 % de HR. Los puntos de disolucion fuera de especificacion fueron los puntos temporales de 4 horas y/o 8 horas. Los otros cinco lotes de validacion en el momento de la liberacion (es decir, en el punto temporal cero) satisfacen las especificaciones de disolucion, ensayo, agente degradante (vease la Tabla 2).
5 Ademas, los datos de estabilidad para estos lotes de validacion tambien satisfacen las especificaciones del producto. La investigacion indicaba que los resultados de disolucion fuera de especificacion (OOS) observados para PF3130001V no se deblan a una cuestion de estabilidad con el producto sino mas bien a un perfil de disolucion mas elevado del habitual para este lote en particular en el momento de la liberacion (es decir, en el punto temporal cero). El punto temporal cero y los posteriores datos de disolucion en momentos posteriores no indicaban una tendencia al 10 alza en los valores de disolucion sino mas bien una variabilidad analltica y/o de lote a lote habitual.
Tabla 2: Datos Anallticos para Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 y 30 mg (Lotes de Validacion del ________________________________________Proceso)_________________________________________
Capsula de Ciclobenzaprina HCl de MR
Ensayo (%) Humedad (%) % de Farmaco Liberado 2 h 4 h 8 h 16 h % Impureza Total
Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 30 mg Lote de Validacion PF3130001V en Frasco de HDPE
Inicial
100,1 2,1 36 (34-38) 60 (57-62) 80 (76-83) 93 (88-96) 0,0
25 °C/60 % de HR, 3 mes
100,3 1,6 36 (34-37) 62 (60-65) 82 (79-86) 97 (95-101) 0,2
25 °C/60 % de HR, 6 mes
99,9 2,1 37 (36-39) 63 (58-67) 84 (77-88) 99 (94-103) 0,1
25 °C/60 % de HR, 12 mes
101,2 2,7 33 (31-34) 58 (56-59) 76 (74-78) 89 (87-92) 0,2
40 °C/75 % de HR, 1 mes
100,0 2,3 36 (35-38) 61 (59-64) 82 (78-87) 93 (90-97) 0,1
40 °C/75 % de HR, 3 mes
99,0 2,2 35 (33-38) 62 (59-65) 83 (79-85) 97 (94-101) 0,2
40 °C/75 % de HR, 6 mes
100,3 2,0 34 (33-36) 63 (60-65) 84 (80-87) 98 (95-99) 0,2
Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 30 mg Lote de Validacion PF3130002V en Frasco de HDPE
Inicial
99,7 1,9 31 (30-33) 56 (54-58) 75 (73-78) 88 (86-92) 0,0
25 °C/60 % de HR, 3 mes
98,9 2,0 32 (30-33) 59 (56-61) 80 (76-83) 97 (93-100) 0,1
25 °C/60 % de HR, 6 mes
98,7 1,5 30 (28-32) 56 (54-59) 77 (74-80) 93 (89-95) 0,2
25 °C/60 % de HR, 12 mes
101,5 1,8 31 (28-32) 56 (54-57) 74 (71-75) 88 (85-89) 0,0
25 °C/60 % de HR, 18 mes
101,2 2,0 29 (27-30) 54 (51-56) 73 (69-76) 87 (82-92) 0,1
40 °C/75 % de HR, 1 mes
100,3 2,4 31 (30-31) 58 (56-59) 78 (76-79) 93 (90-96) 0,2
40 °C/75 % de HR, 3 mes
98,3 2,1 31 (30-32) 58 (57-59) 79 (78-80) 94 (93-97) 0,1
40 °C/75 % de HR, 6 mes
100,8 1,5 29 (28-29) 56 (55-57) 76 (74-79) 91 (89-93) 0,3
Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 30 mg Lote de Validacion PF3130003V en Frasco de HDPE
Inicial
98,0 2,3 31 (30-32) 56 (54-58) 76 (73-78) 90 (88-93) 0,0
25 °C/60 % de HR, 3 mes
98,0 2,0 32 (30-34) 58 (56-60) 78 (76-80) 91 (89-93) 0,1
25 °C/60 % de HR, 6 mes
97,9 1,9 33 (30-34) 57 (52-62) 77 (72-82) 94 (90-97) 0,2
25 °C/60 % de HR, 12 mes
98,7 2,3 30 (29-30) 55 (53-56) 74 (73-75) 88 (86-90) 0,3
25 °C/60 % de HR, 18 mes
98,7 1,9 29 (27-31) 54 (52-56) 73 (69-75) 87 (82-90) 0,1
40 °C/75 % de HR, 1 mes
98,5 2,0 32 (30-34) 57 (54-60) 77 (73-80) 90 (86-94) 0,3
40 °C/75 % de HR, 3 mes
96,6 2,2 30 (28-31) 57 (54-59) 78 (74-81) 92 (87-95) 0,1
40 °C/75 % de HR, 6 mes
98,9 1,3 29 (27-30) 57 (54-59) 80 (74-83) 93 (88-96) 0,2
Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 mg Lote de Validacion PF3120001V en Frascos de HDPE
Inicial
98,4 2,6 24 (22-26) 50 (48-51) 71 (65-74) 87 (78-91) 0,0
25 °C/60 % de HR, 3 mes
96,2 1,9 26 (21-29) 53 (48-56) 74 (69-79) 90 (86-94) 0,1
25 °C/60 % de HR, 6 mes
96,5 1,7 28 (22-31) 55 (50-58) 77 (73-79) 92 (89-95) 0,2
25 °C/60 % de HR, 12 mes
97,2 2,4 23 (22-26) 50 (48-52) 71 (67-74) 87 (80-91) 0,2
25 °C/60 % de HR, 18 mes
96,0 2,0 22 (20-25) 49 (46-52) 71 (67-73) 85 (81-88) 0,1
40 °C/75 % de HR, 1 mes
97,3 2,5 24 (23-28) 51 (49-54) 72 (69-74) 88 (84-90) 0,1
40 °C/75 % de HR, 3 mes
95,6 2,3 24 (20-27) 53 (47-60) 75 (70-80) 91 (86-93) 0,1
40 °C/75 % de HR, 6 mes
98,3 1,9 22 (17-29) 51 (49-56) 74 (71-79) 90 (86-96) 0,2
Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 mg Lote de Validacion PF3120002V en Frascos de HDPE
Inicial
99,6 2,4 23 (21-27) 50 (47-54) 72 (69-75) 88 (86-91) 0,0
25 °C/60 % de HR, 3 mes
100,7 2,1 24 (22-26) 53 (49-54) 75 (70-76) 91 (85-92) 0,1
25 °C/60 % de HR, 6 mes
98,4 1,8 26 (22-29) 55 (46-59) 75 (69-82) 94 (91-97) 0,1
25 °C/60 % de HR, 12 mes
99,8 2,1 24 (22-25) 52 (49-55) 73 (70-76) 87 (84-92) 0,2
25 °C/60 % de HR, 18 mes
99,2 2,0 22 (17-28) 51 (45-56) 73 (69-78) 93 (88-99) 0,1
40 °C/75 % de HR, 1 mes
99,2 2,4 22 (19-24) 50 (47-54) 72 (69-76) 89 (85-94) 0,1
40 °C/75 % de HR, 3 mes
98,9 2,3 27 (25-28) 54 (52-56) 76 (72-80) 92 (87-97) 0,1
40 °C/75 % de HR, 6 mes
99,9 2,0 23 (20-25) 54 (52-58) 75 (71-81) 88 (84-90) 0,1
Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 15 mg Lote de Validacion PF3120003V en Ampollas de PVC
Inicial
96,3 2,1 24 (21-27) 52 (50-53) 73 (71-75) 88 (85-91) 0,0
25 °C/60 % de HR, 3 mes
98,6 2,2 22 (19-25) 49 (47-51) 71 (68-73) 87 (83-89) 0,0
25 °C/60 % de HR, 6 mes
98,2 1,9 20 (17-23) 48 (45-51) 70 (68-71) 85 (83-88) 0,0
25 °C/60 % de HR, 12 mes
97,8 2,9 24 (21-25) 49 (46-50) 68 (65-71) 83 (78-87) 0,1
25 °C/60 % de HR, 18 mes
98,2 2,3 20 (17-22) 47 (43-51) 68 (64-72) 83 (80-87) 0,0
40 °C/75 % de HR, 1 mes
99,7 3,0 24 (22-26) 53 (50-57) 76 (74-81) 92 (89-99) 0,1
40 °C/75 % de HR, 3 mes
98,6 2,3 24 (22-25) 51 (47-53) 74 (71-76) 90 (87-92) 0,1
40 °C/75 % de HR, 6 mes
99,2 2,5 24 (23-24) 50 (48-52) 72 (69-76) 88 (83-92) 0,0
Se realizaron dos modificaciones en el proceso del Ejemplo 2A. En primer lugar, el tiempo de agitacion despues de la adicion de agente plastificante en la solucion de revestimiento de ER se controlo de manera coherente para que fuera de al menos una hora con un llmite superior de, por ejemplo, 2 h. En segundo lugar, se instalo una rueda 5 desecante para controlar firmemente el punto de roclo durante el secado/curado. Un punto de roclo diana para la formacion de capas de farmaco, revestimiento de perla de ER, y curado de perla de ER se establecio en 8-10 °C.
La Tabla 3 resume los valores medios con desviaciones estandar, valores maximos y mlnimos del ensayo, disoluciones, humedad, agentes degradantes totales, y uniformidad de las unidades de dosificacion para los lotes 10 comerciales despues de adoptar los nuevos controles de manera coherente (es decir, control del tiempo de agitacion y punto de roclo de curado del Ejemplo 2B): 7 lotes de capsulas de ciclobenzaprina HCl de MR, 30 mg (PF313) y 32 lotes de capsulas de ciclobenzaprina HCl de MR, 15 mg (PF312). El Lote de Validacion del Proceso inicial, PF3130001 V, y uno de los primeros 3 lotes comerciales (PF3130006) con respecto a los mencionados anteriormente (fabricados de acuerdo con el Ejemplo 2A) que presentaba valores de disolucion atlpicos (es decir, 15 elevados o bajos), se muestran por separado en la Tabla 3. Es evidente que los valores del ensayo y de disolucion son proximos, lo que indica que los procesos de fabricacion son lo suficientemente solidos.
Tabla 3: Datos Analiticos para Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR de 15 y 30 mg
Capsula de Ciclobenzaprina HCl de MR
Media del Ensayo (%) Humedad (%) % de Farmaco Liberado Impureza Total (%) Uniformidad de Unidades de Dosificacion
2 h
4 h 8 h 16 h Ensayo (%) Desv Est Media
Lote de Validacion (PF3130001V) y Lote Comercial (PF3130006) de Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR, 30 mg, con Perfiles de Liberacion de Farmaco Atlpicos
PF313EA001 V
101,3 1,7 35 60 79 93 0,03 100,0 4,1
PF313EA006
100,7 1,0 20 46 67 84 0,00 101,1 5,8
Media de 7 Lotes de Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR 30 mg (PF313)
Media
100,4 1,54 30,3 55,7 75,2 89,3 0,07 100,9 2,55
Desv Est
0,96 0,18 3,0 3,5 3,8 3,5 0,04 1,49 0,56
Max (%)
101,9 1,9 35 61 80 93 0,11 103,7 3,25
Min (%)
99,3 1,4 26 51 69 84 0,02 99,4 1,69
Media de 32 Lotes de Capsulas de Ciclobenzaprina HCl de MR 15 mg (PF312)
Media
99,6 2,1 24,1 50,5 71,2 86,7 0,066 99,8 3,38
Desv Est
2,72 0,52 3,40 3,64 3,76 3,54 0,049 2,88 1,03
Max (%)
103,9 3,0 33 58 79 93 0,20 106,3 5,81
Min (%)
92,2 1,0 17 43 63 79 0,00 94,7 1,74

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica, que comprende:
    a) revestir partlcuias inertes con una composicion que forma una capa de farmaco que comprende ciclobenzaprina o una sai, un soivato y/o un ester farmaceuticamente aceptabies de ia misma, y un disoivente farmaceuticamente aceptabie, formando de ese modo perias de IR;
    b) revestir ias perias de IR con una composicion de revestimiento de ER que comprende un poilmero insoiubie en agua farmaceuticamente aceptabie, en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C, formando de ese modo perias de ER;
    en ei que ei revestimiento de ias perias de IR con un revestimiento de ER comprende ia agitacion de una mezcia de un poilmero insoiubie en agua farmaceuticamente aceptabie, agente piastificante y disoivente farmaceuticamente aceptabie durante ai menos 1 hora despues de anadir ei agente piastificante ai poilmero insoiubie en agua farmaceuticamente aceptabie y disoivente farmaceuticamente aceptabie; y
    c) curar ias perias de ER a 60 °C durante 4-12 horas en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C.
  2. 2. Ei metodo de ia reivindicacion 1, que comprende adicionaimente revestir ias perias de IR de ia etapa a) con una composicion de revestimiento de seiiado que comprende un poilmero soiubie en agua farmaceuticamente aceptabie antes de dicha etapa b) de revestimiento de ER.
  3. 3. Ei metodo de ia reivindicacion 2, en ei que dichas partlcuias inertes tienen un tamano de partlcuia de 20-25 mesh.
  4. 4. Ei metodo de ia reivindicacion 2, en ei que:
    (i) dicha composicion de revestimiento de seiiado comprende adicionaimente agua, o
    (ii) en ei que ei poilmero soiubie en agua farmaceuticamente aceptabie comprende hidroxipropii metiiceiuiosa, o
    (iii) en ei que ias perias de IR comprenden un 2 % dei poilmero soiubie en agua farmaceuticamente aceptabie.
  5. 5. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que dichas etapas de revestimiento a) y b) se reaiizan en una atmosfera que tiene un punto de roclo que varla de 5-20 °C.
  6. 6. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que ei agente piastificante se seiecciona entre ei grupo que consiste en ftaiato de dietiio, triacetina, citrato de tributiio, citrato de tri-etiio, citrato de acetii tri-n-butiio, sebacato de dibutiio, poiietiiengiicoi, poiipropiiengiicoi, aceite de ricino, mono- y di-giiceridos acetiiados, monoestearato de giiceriio, triacetato de giiceriio, tributiiato de giiceriio, ftaiatos, citratos, tributirato de giiceroi; sebacatos, adipatos, azeiatos, benzoatos, ciorobutanoi, poiietiiengiicoies, aceites vegetaies, aceite de oiiva, aceite de ricino, aceite minerai, fumaratos, maiatos, oxaiatos, succinatos, butiratos, esteres de aicohoi cetliico, maionatos, poiisorbatos, giicerina, N- butiibencenosuifonamida, N-metiipirroiidona y mezcias de ios mismos o ei agente piastificante comprende ftaiato de dietiio.
  7. 7. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que:
    (i) ia composicion de revestimiento de ER comprende etiiceiuiosa y ftaiato de dietiio disueitos en un disoivente que comprende acetona y agua en una proporcion de peso de acetona/agua que varla de 85/15 a 98/2, o
    (ii) en ei que ia proporcion de poilmero insoiubie en agua con respecto a agente piastificante es de 9:1, o
    (iii) en ei que ias perias de ER comprenden un 9 % dei poilmero insoiubie en agua farmaceuticamente aceptabie y agente piastificante.
  8. 8. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que ia composicion que forma una capa de farmaco comprende adicionaimente ciorhidrato de ciciobenzaprina y acetona:agua a 50:50.
  9. 9. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que ei poilmero insoiubie en agua farmaceuticamente aceptabie se seiecciona entre ei grupo que consiste en etiiceiuiosa, eteres de ceiuiosa, esteres de ceiuiosa, acetato de ceiuiosa, butirato de ceiuiosa, propionato de ceiuiosa, acetato de poiiviniio, copoilmeros neutros a base de acriiato de etiio y metacriiato de metiio, copoilmeros de esteres de acidos acrliico y metacrliico con grupos amonio cuaternario, copoilmeros de acido amonico metacrliico insensibies ai pH, ceras, poiisacaridos acetiiados, poiiuretanos, hidroxipropii metiiceiuiosa de aito peso moiecuiar, poilmeros de poiiacriiato y poiimetacriiato y mezcias de ios mismos o ei poilmero insoiubie en agua farmaceuticamente aceptabie comprende etiiceiuiosa.
  10. 10. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que ia composicion que forma una capa de farmaco comprende ciorhidrato de ciciobenzaprina y, despues de secar, ias perias con capa de farmaco comprenden de un 20 % en peso a un 30 % en peso de ciorhidrato de ciciobenzaprina, mas preferentemente un 25 % en peso de ciorhidrato de ciciobenzaprina.
  11. 11. Ei metodo de ia reivindicacion 1, en ei que ias perias de ER comprenden de un 7 % a un 12 % dei poilmero
    5
    10
    15
    20
    25
    insoluble en agua farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 1, en el que las perlas de ER proporcionan un perfil de liberation de farmaco:
    (i) que no se desvla en mas de un 10 % en ningun momento en el siguiente patron de disolucion:
    despues de 2 horas, se libera no mas de un 40 % del principio activo total; despues de 4 horas, se libera un 40-65 % del principio activo total; despues de 8 horas, se libera un 60-85 % del principio activo total; y opcionalmente despues de 12 horas, se libera un 75-85 % del principio activo total,
    o,
    (ii) de un 20 % a un 50 % despues de 2 horas,
    en cada caso cuando el ensayo se realiza usando el Aparato 2 de la Farmacopea de Estados Unidos, palas a 50 rpm, en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5
    en el que la atmosfera tiene un punto de roclo que varla de 6-17 °C.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la composition farmaceutica comprende:
    (i) 30 mg de ciclobenzaprina HCl y proporciona una concentration maxima en el plasma sangulneo (Cmax) dentro del intervalo de un 80 % a un 125 % de 19,9 ng/ml de ciclobenzaprina HCl y un AUC0-168 dentro del intervalo de un 80 % a un 125 % de 736,6 ngh/ml despues de una sola administration oral de la misma, o
    (ii) 15 mg de ciclobenzaprina HCl y proporciona una concentracion maxima en el plasma sangulneo (Cmax) dentro del intervalo de un 80 % a un 125 % de 8,3 ng/ml de ciclobenzaprina HCl y un AUC0.168 dentro del intervalo de un 80 % a un 125 % de 318,3 ngh/ml despues de una sola administracion oral de la misma.
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