PT2303020T - Preparação de formas farmacêuticas relaxantes de músculo esquelético de libertação controlada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS RELAXANTES DE MÚSCULO ESQUELÉTICO DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um objetivo principal do desenvolvimento e comercialização de formas farmacêuticas de libertação controlada para indicações tais como doenças cardiovasculares, dor crónica, alívio do espasmo muscular e os sintomas associados especialmente nos idosos é administrar o fãrmaco de modo a manter o fármaco a concentrações terapeuticamente eficazes durante um período prolongado de tempo, melhorando desde modo a adesão do paciente e a eficácia terapêutica, reduzindo deste modo o custo do tratamento e os efeitos secundários.

Muitos agentes terapêuticos são mais eficazes quando disponibilizados a uma taxa constante no local de absorção ou próximo deste. A absorção de agentes terapêuticos assim disponibilizados resulta geralmente em concentrações plasmáticas desejadas que conduzem à eficácia máxima e aos efeitos secundários tóxicos mínimos. Muito esforço tem sido dedicado ao desenvolvimento de sistemas de entrega de fármacos baseados em cápsulas de multipartículas e baseados em comprimido de matriz para aplicações orais. A Patente U.S. N.° 4.839.177 de Colombo, et al, cedida a Jagotec AG, refere-se amplamente à libertação controlada de substâncias ativas incluindo medicamentos e qualquer tipo de substância que seja libertada a uma taxa controlada num fluido aquoso. A patente refere-se a um sistema para a libertação em taxa controlada de substâncias ativas que consiste num núcleo de depósito que compreende uma substância ativa e pelo menos um de (a) um material polimérico com um elevado grau de inchamento em contacto com a água e um material polimérico gelificável ou (b) um único material polimérico tendo propriedades de inchamento e gelificação e uma plataforma de suporte aplicada ao núcleo de depósito, em que a plataforma de suporte consiste num material polimérico insolúvel em água.

Patentes U.S. n° 4.851.228 e n° 4.968.507, ambas de Zentner et al., cedida a Merck & Company, referem-se a uma bomba osmõtica de partículas múltiplas para a libertação controlada de um agente farmaceuticamente ativo, cada elemento de bomba osmótica consistindo essencialmente num núcleo contendo um agente ativo e uma parede insolúvel em água que controla a velocidade compreendendo um polímero semipermeável e pelo menos um aditivo formador de poros insensível ao pH disperso por toda a parede. A Patente US n° 4.590.062 de Jang cedida a Tech Trade Corporation e a Patente US n° 4.882.167 de Jang, são dirigidas a um produto comprimido contendo um ativo produzido por mistura em seco com uma combinação de matriz de um polímero hidrofóbico (por exemplo, etilcelulose) e uma cera, ácido gordo, lípidos neutros ou combinações dos mesmos. A Patente U.S. N.° 4.996.047 de Kelleher, cedida a Richardson-Vicks, é dirigida a uma composição farmacêutica oral na forma farmacêutica unitária de partículas de resina de permuta iónica com um fármaco farmacologicamente ativo ligado ao mesmo, em que as partículas de complexo fármaco-resina foram revestidas com uma barreira de difusão impermeável à água para proporcionar libertação controlada do fármaco ativo. Patente U.S. N.° 5.120.548 de Winter et al., cedida a Merck & Company, é dirigida a um dispositivo de entrega de fármaco de libertação controlada compreendendo uma composição de um polímero que incha durante a exposição a um ambiente aquoso, uma pluralidade de moduladores de inchamento de libertação controlada, pelo menos um agente ativo e um revestimento polimérico insolúvel em água que envolve a composição ou uma parede microporosa que envolve a composição. Patente U.S. N.° 5.350.584 de McClelland et al. , cedida a Merck & Company, refere-se a um processo para a produção de multipartículas isentas de celulose microcristalinas compreendendo um medicamento e uma resina carregada. As contas esferonizadas resultantes podem ser utilizadas em certas formas farmacêuticas de libertação controlada. A Patente U.S. N.° 5.366.738 de Rork et al. , cedida a Merck & Company, é direcionada a um dispositivo de entrega de fãrmaco para a libertação controlada de um agente ativo. 0 dispositivo de entrega de fãrmaco inclui um núcleo comprimido com um agente ativo e um polímero que forma partículas microscópicas gelatinosas após a hidratação e um revestimento polimérico impermeável a água, insolúveis em água que compreende um polímero e um plastificante que envolve e adere ao núcleo. A Patente U.S. N.° 5.582.838 de Rork et al. , cedida a Merck & Company, refere-se a um dispositivo de entrega de fãrmaco para a libertação controlada de um agente benéfico, o dispositivo de entrega de fãrmaco inclui um núcleo comprimido tendo pelo menos duas camadas: pelo menos uma camada é uma mistura de um agente benéfico e um polímero que forma contas de gel de polímero microscópicas após hidratação e pelo menos uma camada externa compreende um polímero que forma contas de gel de polímero microscópicas após hidratação. Um revestimento insolúvel em água, impermeável à água é aplicado ao núcleo e o revestimento tem aberturas que expõem entre cerca de 5-75% da superfície do núcleo. A Patente U.S. N.° 5.874.418 de Stella et al., cedida a Cydex, é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo e uma mistura de um éter sulfoalquílico-ciclodextrina e um agente terapêutico em que uma porção principal do agente terapêutico não está complexada com o derivado de éter sulfoalquílico-ciclodextrina . Formulações de libertação retardada, sustentada ou controlada são também descritas em que o núcleo farmacêutico é revestido com um revestimento de película compreendendo um agente formador de película e um agente formador de poros. A Patente U.S. N.° 5.882.682 de Rork et al, , cedida a Merck & Company, é dirigida a um processo de administração de fármaco incluindo as etapas de preparação de uma mistura uniforme de um polímero que forma partículas microscópicas gelatinosas por hidratação, o agente benéfico e outros excipientes utilizados na preparação do núcleo; compressão da mistura em núcleos; revestimento de todo o núcleo com um revestimento polimérico insolúvel em água, impermeável à água incluindo um polímero e um plastificante; e formação de aberturas através do revestimento. A Patente U.S. N. 0 5.952.451 de Zhao, cedida a Guilford Pharmaceuticals é dirigida a um processo para a preparação de composições de poli(fosfoéster) de elevada massa molecular compreendendo uma substância biologicamente ativa e um poli(fosfoéster) e as composições de elevada massa molecular produzidas por este. Os polímeros produzidos deste modo são úteis em sistemas de administração de fármaco de libertação prolongada. A Patente U.S. N.° 6.004.582 de Faour et al., cedida a Laboratories Phoenix U.S.A., é dirigida a um dispositivo osmótico de camadas múltiplas compreendendo um núcleo comprimido incluindo um primeiro agente ativo e um agente osmótico, uma membrana semipermeável que circunda o núcleo e que tem uma passagem pré-formada aí, em que a membrana é permeável a um fluido no ambiente de utilização e substancialmente impermeável ao primeiro agente ativo. A membrana semipermeável consiste preferentemente essencialmente em acetato de celulose e poli (etileno glicol). 0 revestimento externo pode incluir poli(vinilpirrolidona) e poli(etileno glicol) e pode incluir ainda materiais tais como HPMC, etilcelulose, hidroxil etilcelulose, CMC, copolimero de metacrilato de dimetilaminoetilo-ésteres de ácido metacrilico, copolimeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, e combinações dos mesmos . 0 documento WO 99/18937 de Kleinbart et al. , (Merck & Company), é dirigido a uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ciclobenzaprina e fosfato de cálcio dibásico hidrato, em que o comprimido liberta a maior parte do componente ativo em uma hora. 0 documento WO 99/30671 de Ron E.S., é dirigido a um veículo de administração oral incluindo uma partícula com aspeto compreendendo um componente farmaceuticamente ativo e excipientes em que o veículo é formulado para proporcionar a administração controlada do componente farmaceuticamente ativo. 0 veículo pode ainda conter um revestimento para proporcionar uma administração de fármaco sustentada para a partícula. 0 documento WO 98/53802 de Faour et al., (Laboratories Phoenix USA), é dirigido a um dispositivo osmõtico de camadas múltiplas que é capaz de distribuir um primeiro agente ativo numa lâmina exterior para um ambiente de utilização e um segundo agente ativo no núcleo para outro ambiente de utilização. Um revestimento de polímero erodível entre uma membrana semipermeável interna e um segundo revestimento externo contendo agente ativo compreende copolimero de poli(vinilpirrolidona)-acetato de vinilo). 0 agente ativo é administrado através de um poro contendo um plugue erodível. 0 documento WO 98/18610 de Van Lengerich, é dirigido a partículas contendo um agente ativo, que proporciona a libertação controlada do ingrediente ativo sem a destruição substancial do material de matriz. Um componente de controlo da taxa de libertação é incorporado numa matriz para controlar a libertação de taxa do encapsulante a partir das partículas. Pode ser utilizado um componente hidrofóbico ou um componente de elevada capacidade de ligação à água para prolongar o tempo de libertação. As propriedades de libertação podem também ser controladas por pré-revestimento do encapsulante e/ou revestimento das partículas com um componente formador de película. 0 documentos WO 98/06439 de Oedemoed, (Osteotech), é dirigido a uma composição compreendendo um agente biologicamente ativo encapsulado numa matriz compreendendo um copolímero de éster de poliéter, tal como copolímero de tereftalato de polietilenoglicol/tereftalato de polibutileno. 0 copolímero de éster de poliéter protege o agente ativo da degradação e assim facilita a administração do fãrmaco. 0 documento US 2005/0106247 divulga um método para a preparação de uma preparação oral uma vez ao dia que compreende ciclobenzaprina como relaxante do músculo esquelético.

Cloridrato de ciclobenzaprina, um relaxante do músculo esquelético, é um fármaco de ação central que reduz ou elimina a atividade muscular tónica excessiva em distúrbios hipertónicos em oposição a hiperfãsicos. Flexeril° é uma composição de ciclobenzaprina de libertação imediata na forma de um comprimido revestido. Os comprimidos de Flexeril" são preparados pela mistura e compressão da ciclobenzaprina e excipientes (lactose, amido, estearato de magnésio e agentes de coloração), então o revestimento do comprimido resultante com uma solução de polímero farmaceuticamente aceitável solúvel em água (hidroxipropilcelulose/hidroxipropilmetilcelulose). Os comprimidos de Flexeril estão disponíveis em doses 5 mg ou 10 mg, e são tipicamente administrados três vezes por dia para produzir o efeito terapêutico desejado. Os comprimidos de Flexeril^ IR (libertação imediata) contendo 10 mg de ciclobenzaprina HC1 são administrados três vezes por dia para aliviar espasmos musculares esqueléticos de origem local sem interferir com a função muscular. A administração oral três vezes por dia é um problema para adesão do paciente, principalmente com os idosos. Como tal, existe uma necessidade de relaxante do músculo esquelético de libertação modificada para uma administração diária, particularmente em formas farmacêuticas de 15 mg e 30 mg, para substancialmente minimizar a variabilidades intra-indivíduos e melhorar a qualidade de vida, especialmente na população idosa.

Além disso, é importante ter um processo de fabrico que produza de forma reprodutiva e consistente formas de dosagem farmacêuticas que forneçam propriedades farmacocinéticas especificadas e que estejam a funcionar sob condições reais de transporte e armazenamento. Um processo que não consegue entregar consistentemente as especificações aprovadas de reunião do produto não é prático para fins comerciais. Os produtos fora de especificação devem ser descartados porque não estão garantidos para fornecer o desempenho farmacocinético e de estabilidade aprovado pelas agências reguladoras. Os processos de fabrico tipicamente envolvem numerosas etapas, qualquer uma das quais poderia afetar as propriedades de desempenho farmacocinético do produto resultante.

SUMARIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER; em que revestir as contas de IR com um revestimento de ER compreende agitar uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, plastificante e solvente farmaceuticamente aceitável durante pelo menos 1 hora após adicionar o plastificante ao polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e solvente farmaceuticamente aceitável; e c) curar as conta de ER a 60°C durante 4-12 horas sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) preparar contas de libertação imediata (IR) que compreendem ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma; e b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20 °C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, o método compreende ainda revestir as contas de IR da etapa a) com uma composição de revestimento vedada que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes da dita etapa de revestimento de ER b).

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; e b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20 °C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, o método compreende ainda revestir as contas de IR da etapa a) com uma composição de revestimento vedada que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes da dita etapa de revestimento de ER b).

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fãrmaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; b) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; e c) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER; e c) curar as conta de ER a 60°C durante 4-12 horas sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: revestir partículas inertes de cerca de malha 2 0-25 com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um solvente orgânico aquoso; secar as partículas inertes revestidas, formando deste modo contas com camadas de fármaco; revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e água; secar as contas com camadas de fármaco, formando deste modo contas de IR; e revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20 °C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, o presente método refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende revestir partículas inertes de cerca de malha 20-25 com uma composição de formação de camadas de fármaco com um teor de sólidos de cerca de 25% em peso que compreende ciclobenzaprina ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e/ou ésteres da mesma e um solvente orgânico aquoso; secar as partículas inertes revestidas, formando deste modo contas com camadas de fármaco; revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado com um teor de sólidos de cerca de 8-10% em peso que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e água; secar as contas com camadas de fármaco, formando deste modo contas de IR (por exemplo, carga de fármaco: 25% p/p); revestir as contas de IR com uma composição de revestimento vedado com um teor de sólidos de cerca de 6% em peso que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e um plastificante opcional; secar as contas de IR revestidas sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER; e curar as contas de ER crivadas a 6 0°C durante 4 horas, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C,

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção será descrita em maior detalhe com referência às figuras anexas em que: A FIG. 1 mostra o perfil de libertação do alvo proposto para cápsulas de cloridrato de ciclobenzaprina MR (libertação modificada). A FIG. 2 mostra o nível plasmãtico do Dia 1 simulado após a dosagem de 1x10 mg de Flexeril^ dado 3 vezes ao dia e 1x30 mg de ciclobenzaprina HC1 MR dado uma vez ao dia. A FIG. 3 mostra um diagrama de fluxo de um processo de produção de cápsula de ciclobenzaprina HC1 MR. A FIG. 4 mostra os perfis de concentração plasmãtica -tempo de cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de libertação modificada (MR), 30 mg versus Fexeril (comprimidos de ciclobenzaprina HC1 de libertação imediata (IR), 10 mg) x t.i.d. testados em estudo clínico de PK pivotante. A FIG. 5 mostra os perfis de libertação in vitro real e simulado para CMR 30 mg (o perfil simulado foi obtido utilizando os parâmetros de PK derivados do estudo clínico. A FIG. 6 mostra os perfis de libertação de fármaco de cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de libertação modificada (MR) , 3 0 mg armazenada em garrafas de HDPE vedadas por

indução a 40°C/75 de HR DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos "fármaco", "ativo", "ingrediente farmacêutico ativo", etc. são usados de forma intercambiável.

Todas as referências a um fármaco ou ativo particular no presente documento incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, isómeros, etc. dos mesmos a menos que seja expressamente indicado de outro modo.

Nas suas várias formas de realização, a presente invenção refere-se a métodos de preparação das composições farmacêuticas conforme descrito no presente documento, isto é, métodos para a preparação de formas farmacêuticas orais de relaxantes do músculo esquelético, por exemplo, ciclobenzaprina.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) preparar contas de libertação imediata (IR) que compreendem ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma; e b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, o método compreende ainda revestir as contas de IR da etapa a) com uma composição de revestimento vedada que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes da dita etapa de revestimento de ER b).

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; e b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, o método compreende ainda revestir as contas de IR da etapa a) com uma composição de revestimento vedada que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes da dita etapa de revestimento de ER b).

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fãrmaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; b) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; e c) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER. Numa forma de realização, as partículas inertes têm um tamanho de partícula de cerca de 20-25 de malha. Numa outra forma de realização o solvente farmaceuticamente aceitável na composição de formação de camadas de fármaco compreende um solvente orgânico aquoso. Noutra forma de realização, a composição de revestimento vedado compreende, ainda, água como um solvente.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fãrmaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER; e c) curar as conta de ER a 60 °C durante 4-12 horas sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; b) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; e c) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER. Ainda noutra forma de realização, a presente invenção compreende, ainda, a cura das contas ER da etapa c), acima a 60°C sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C. 0 processo de cura pode ser levado a cabo durante 12 horas, cerca de 10 horas, cerca de 8 horas, cerca de 6 horas ou 4 horas.

Noutra forma de realização, a presente invenção compreende, ainda, uma etapa de secagem após a formação das contas com camadas de fármaco. Por exemplo, o método compreende preparar uma composição que compreende: (a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco,· (al) secar as contas com camadas de fãrmaco; (b) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero - solúvel em água farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; e (c) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, a etapa de secar (al) é levada a cabo sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

Noutra forma de realização, a presente invenção compreende, ainda, uma etapa de secagem após a formação das contas IR. Por exemplo, o método compreende preparar uma composição que compreende: (a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; (b) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero - solúvel em água farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; (bl) secagem das contas de IR; e (c) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER. Noutra forma de realização, a etapa de secar (bl) é levada a cabo sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

Noutra forma de realização, a presente invenção compreende, ainda, uma etapa de secagem após a formação das contas ER. Por exemplo, o método compreende preparar uma composição que compreende: (a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas com camadas de fármaco; (b) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; e (c) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C; (cl) secar as contas de libertação imediata revestidas, formando deste modo contas de ER.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende: (a) revestir partículas inertes de 20-25 de malha com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente orgânico aquoso; b) secar as partículas inertes revestidas, formando deste modo contas com camadas de fármaco; c) revestir as contas com camadas de fármaco com uma composição de revestimento vedado que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e água; d) secar as contas com camadas de fármaco, formando deste modo contas de IR; e) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, secar as contas de libertação imediata revestidas sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER.

Numa forma de realização, partículas inertes farmaceuticamente aceitáveis são em primeiro lugar revestidas com uma composição de formação de camadas de fármaco. Exemplos não limitantes de partículas farmaceuticamente aceitáveis adequadas incluem contas ou esferas de açúcar (por exemplo, Celphere°) , esferas de celulose, esferas de dióxido de silício, partículas de tampão ácido, partículas de tampão alcalino, ou semelhantes, tendo um tamanho de partícula adequado ou distribuições de tamanho de partícula, por exemplo, cerca de 20-25 de malha. Numa forma de realização, as partículas inertes são contas de açúcar (sementes não semelhantes)tendo tamanho de partícula de cerca de 20-25 de malha. Noutra forma de realização, as partículas contendo fármaco podem ser preparadas por meio de granulação e moagem, por meio de esferonização controlada em Granurex 40 ou por meio de granulação e extrusão/esferonização para formar péletes de IR. A composição de formação de camadas de fármaco compreende o fãrmaco (por exemplo, ciclobenzaprina e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e/ou ésteres da mesma) dissolvido ou disperso num solvente orgânico aquoso. Solventes orgânicos aquosos não limitantes incluem cetonas aquosas ou álcoois aquosos, por exemplo, acetona aquosa. Numa forma de realização, o solvente orgânico aquoso é água/acetona 1:1 e o fármaco é cloridrato de ciclobenzaprina, por exemplo, dissolvido até um teor de sólidos de cerca de 25 % em peso.

Noutras formas de realização, a composição de formação de camadas de fármaco compreende, ainda, um ligante opcional, por exemplo, polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável tal como polivinilpirrolidona (PVP), carboxialquilceluloses, óxido de polietileno, polissacãridos tais como dextrano, amido de milho, derivado de celulose tais como hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose. Numa forma de realização, a composição de formação de camadas de fármaco contém um ligante conforme descrito no presente documento. Noutra forma de realização, a composição de formação de camadas de fármaco não contém um ligante. 0 peso de revestimento da composição de formação de camadas de fármaco (isto é, o peso dos sólidos dissolvidos no solvente orgânico aquoso depositado nas partículas inertes, expresso como um aumento da percentagem em peso das contas após o revestimento e secagem) pode variar dependendo da dosagem desejada do fármaco e pode variar desde cerca de 5 % em peso até cerca de 30 % em peso, incluindo cerca de 5 % em peso, cerca de 10 % em peso, cerca de 15 % em peso, cerca de 20 % em peso, cerca de 25% em peso ou cerca de 30% em peso. Numa forma de realização, o peso de revestimento da composição de formação de camadas de fármaco é de cerca de 25 % em peso. A composição de formação de camadas de fármaco pode ser aplicada por meio de qualquer método adequado, incluindo um aparelho de revestimento em leito fluidizado de tipo batelada ou contínuo tais como aqueles fabricados por Glatt. Por exemplo, a formação de camadas de fármaco pode ser levada a cabo num Glatt GPCC 120 equipado com uma inserção Wurster de pulverização de fundo de 18 polegadas (por exemplo, utilizando uma placa de distribuição de ar tipo !!C" com furos de 1,5 mm no centro e furos de 2,0 mm na circunferência externa ou uma placa de distribuição de ar tipo "D” com furos de 2,0 mm no centro e furos de 3,5 mm na circunferência externa). 0 aparelho de revestimento em leito fluidizado pode ser operado em quaisquer condições adequadas que minimizem a aglomeração das contas em camadas de fármaco durante o revestimento e que proporcionam o peso de revestimento descrito no presente documento. Por exemplo, a altura de partição da placa de distribuição pode ser de cerca de 53 mm, variando desde cerca de 4 5 mm até cerca de 55 mm. Numa forma de realização, a altura de partição da placa de distribuição é de cerca de 53 ± 2 mm. Igualmente, a taxa à qual a composição de formação de camadas de fãrmaco é pulverizada sobre as partículas inertes e o volume de ar de processo (e outros parâmetros operacionais) pode ser modificado, por exemplo, para obter o peso de revestimento desejado. Por exemplo, numa forma de realização a taxa de pulverização varia desde cerca de 100 g/min até cerca de 400 g/min e o volume de ar de processo varia desde cerca de 800-1500 CFM.

Numa forma de realização, as contas com camadas de fãrmaco secas podem, então, ser revestidas com uma composição de revestimento de vedação, por exemplo, para melhorar a resistência mecânica das contas com camadas de fãrmaco. Pode utilizar-se qualquer composição de revestimento vedante adequada que não interfira com as propriedades do revestimento de libertação prolongada adicionada em etapas subsequentes. As composições de revestimento de vedação adequadas compreendem um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável dissolvido ou disperso em água. Exemplos não limitantes de polímeros solúveis em água incluem polietilenoglicol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e misturas dos mesmos. Numa forma de realização, o polímero solúvel em água é hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Opadry* Clear) . 0 teor de sólidos da composição de revestimento de vedação pode variar desde cerca de 2 % em peso até cerca de 10 % em peso, por exemplo, cerca de 2 % em peso, cerca de 3 % em peso, cerca de 4 % em peso, cerca de 5 % em peso, cerca de 6 % em peso, cerca de 7 % em peso, cerca de 8 % em peso, cerca de 9% em peso ou cerca de 10% em peso. Numa forma de realização, 0 teor de sólidos da composição de revestimento de vedação é de cerca de 8-10 % em peso. Noutra forma de realização, 0 teor de sólidos da composição de revestimento de vedação é de cerca de 8 % em peso.

Numa forma de realização, a etapa de revestimento de vedação pode ser levada a cabo, por exemplo, utilizando um aparelho de revestimento em leito fluidizado conforme descrito no presente documento e pode ser seco sob condições adequadas, por exemplo, num aparelho de revestimento em leito fluidizado sob condições de temperatura conforme descritas no presente documento. Por exemplo, A composição de revestimento de vedação pode ser aplicada a uma taxa de pulverização de cerca de 200 g/min e seca a uma temperatura do produto que varia desde cerca de 35 °C até cerca de 60 °C. Numa forma de realização, A temperatura do produto é de cerca de 42 °C. As contas com camadas de fãrmaco revestidas de vedação resultantes são então referidas como contas de "libertação imediata" (IR) porque o fármaco é libertado essencialmente imediatamente após a dissolução ou administração.

Após a formação de camadas com a composição de formação de camadas de fãrmaco, as contas com camadas de fãrmaco resultantes são secas para remover o solvente orgânico aquoso. Podem ser utilizadas quaisquer condições de secagem adequadas que não degrade o fãrmaco (por exemplo, a ciclobenzaprina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e/ou ésteres). Por exemplo, as contas com camadas de fãrmaco podem ser secas no aparelho de revestimento (por exemplo, um aparelho de revestimento em leito fluidizado tais como revestidor de leito fluidizado Glatt com uma inserção Wurster). As temperaturas de secagem são aproximadamente 50°C, por exemplo, no intervalo de cerca de 45°C a cerca de 55°C.

Se for desejado, após secagem as contas de IR podem opcionalmente ser "dimensionadas" para remover finos (isto é, partículas muito finas) ou aglomerados. Por exemplo, as contas de IR podem ser "crivadas" com crivos de malha 14 e malha 24 para remover as partículas subdimensionadas e superdimensionadas.

As contas de IR são então revestidas com uma composição de revestimento de "libertação estendida" (ER) que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de polímeros insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis incluem ceras, derivados de celulose insolúveis em água (por exemplo, etilcelulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butiratos de celulose, propionato de celulose, ésteres de celulose mistos de etilcelulose, etc), hidroxipropil metilcelulose de alta massa molecular com uma viscosidade de uma solução aquosa a 2 % em peso de 3000-5600 cps ou superior, polissacáridos acilados, poliuretanos, acetato de polivinilo (por exemplo, Kollicoat SR30D de BASF), polímeros de polimetacrilato e poliacrilato e derivados, copolímeros neutros que compreendem unidades de repetição de acrilato de etilo e/ou metacrilato de metilo (tal como Eudragit NE) , copolímeros de ácido metacrílico de amónio insensíveis a pH, copolímeros insolúveis em água completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com grupos de amónio quaternário, tais como Eudragit RS, RS30D, RL ou RL30D e semelhantes e combinações dos mesmos. Os polímeros insolúveis em água nas composição de revestimento de ER podem ser plasticizados ou não plasticizados.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição de revestimento de ER compreende um polímero insolúvel em água e um plastificante. Exemplos não limitantes dos plastificantes adequados incluem glicerol e ésteres do mesmo (por exemplo, mono ou diglicéridos , , „ , . ^ © acetilados incluindo o comercialmente disponível Myvacet 9-45), monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, ftalato de dibutilo, ftalato de trietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, éster tributílico do ácido acetilcítrico, éster trietílico do ácido acetilcítrico, citrato de tributilo, citrato acetiltributilo, citrato de trietilo, tributirato de glicerol; sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, adipatos de dibutilo, azelatos de dibutilo, benzoatos de dibutilo, clorobutanol, polietilenoglicois, óleos vegetais, fumarato de dietilo, malatos de dietilo, oxalato de dietilo, sucinato de dibutilo, butirato de dibutilo, ésteres de álcool cetilico, malonato de dietilo, óleos de rícino, polissorbatos, N-butilbenzenossulfonamida, N-metilpirrolidona e misturas dos mesmos. 0 plastificante pode compreender de cerca de 3 a 30 % em peso (por exemplo, cerca de 3 % em peso, cerca de 5 % em peso, cerca de 10 % em peso, cerca de 15 % em peso, cerca de 20 % em peso, cerca de 25 % em peso ou cerca de 30 % em peso) e mais tipicamente de cerca de 10 % em peso a 25 % em peso do revestimento de ER (com relação à quantidade do polímero insolúvel em água). A composição de revestimento de ER pode estar na forma de uma solução (por exemplo, do polímero insolúvel em água e plastificante opcional num solvente farmaceuticamente aceitável), ou na forma de uma dispersão (por exemplo, do polímero insolúvel em água e/ou plastificante opcional num líquido farmaceuticamente aceitável). Numa forma de realização, a composição de revestimento de ER compreende uma dispersão aquosa de etilcelulose e um plastificante (por exemplo, sebacato de dibutilo). Noutra forma de realização, a composição de revestimento de ER compreende uma solução de etilcelulose (por exemplo, Ethocel Premium Standard 10 cps) e um piastificante (por exemplo, ftalato de dietilo) em acetona/água. Numa forma de realização adicional, o revestimento de ER compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietilo em acetona:água 98:2. Ainda noutra forma de realização, o revestimento de ER contém cerca de 90% de etilcelulose e cerca de 10 % em peso de ftalato de dietilo. Em ainda uma outra forma de realização, a composição de revestimento de ER compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietilo numa mistura de acetona:água que compreende d cerca de 85 % em peso a cerca de 98 % em peso e de 15 % em peso a 2 % em peso de água incluindo razões em peso de acetona/água de cerca de 88/12, cerca de 90/10, cerca de 92/8, e de cerca de 95/5 a cerca de 98/2. Ainda numa forma de realização adicional, a composição de revestimento de ER compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietilo em acetona:água cerca de 98:2. Noutra forma de realização, a composição de revestimento de ER compreende uma solução de etilcelulose em acetona cerca de 98:2. 0 teor de sólidos da composição de revestimento de ER pode variar desde cerca de 5 % em peso até cerca de 10 % em peso. Numa forma de realização, 0 teor de sólidos da composição de revestimento de ER é de cerca de 6-7 % em peso. Ainda noutra forma de realização, 0 teor de sólidos da composição de revestimento de ER é de cerca de 6,5 % em peso. Ainda noutra forma de realização, a composição de revestimento de ER compreende uma solução de etilcelulose e ftalato de dietilo em acetona/'água, tendo um teor de sólidos de cerca de 6 % em peso. A composição de revestimento de ER é preparada pela agitação de uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável conforme descrito no presente documento (por exemplo, etilcelulose), opcionalmente um plastificante conforme descrito no presente documento e um solvente farmaceuticamente aceitável (conforme descrito no presente documento, por exemplo, um solvente orgânico aquoso). Numa forma de realização, a composição de revestimento de ER é preparada pela agitação de uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável (por exemplo, etilcelulose), um plastificante (por exemplo, ftalato de dietilo), e um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, acetona/água), em que a solução resultante é agitada após a adição do plastificante durante até 8 horas, mas não menos que uma hora (por exemplo, durante cerca de 1-2 horas, durante cerca de 2-6 horas, durante cerca de 3-4 horas, ou cerca de 1 hora) para garantir a homogeneização apropriada, A etapa de revestimento de composição de ER pode ser levada a cabo, por exemplo, utilizando um aparelho de revestimento em leito fluidizado a uma taxa de pulverização de cerca de 75-700 g/min, utilizando um volume de ar de processo de 700-1500 CFM. As contas revestidas de ER podem ser secas sob condições adequadas, por exemplo, no aparelho de revestimento em leito fluidizado sob condições de humidade e temperatura conforme descritas no presente documento, por exemplo, a uma temperatura de produto de 27-40°C (tipicamente 33-34°C em estado estacionário) e um ponto de condensação de cerca de 5-20°C (incluindo cerca de 5°C) , cerca de 6°C, cerca de 7°C, cerca de 8°C, cerca de 9°C, cerca de 10°C, cerca de 11°C, cerca de 12°C, cerca de 13°C, cerca de 14°C, cerca de 15°C, cerca de 16°C, cerca de 17°C, cerca de 18°C, cerca de 19°C, ou cerca de 20°C, inclusive de todos os valores, intervalos e subintervalos entre estes; tipicamente 10°C em estado estacionário).

Se for desejado, após secagem as contas de ER podem opcionalmente ser "dimensionadas" para remover finos (isto é, partículas muito finas) ou aglomerados. Por exemplo, as contas de ER podem ser "crivadas" com crivos de malha 14 e malha 24 para remover as partículas subdimensionadas e superdimensionadas,

Opcionalmente, a cura ou secagem adicional das contas de ER podem ser levadas a cabo, por exemplo, num forno convencional, mais particularmente num forno de secagem em bandeja. Outros métodos de secagem ou cura conhecidos na técnica também podem ser utilizados (por exemplo, secagem sob uma corrente de gás) . Numa forma de realização, as contas de ER são secas a um ponto de condensação determinado para dar um perfil de libertação de fãrmaco desejado (por exemplo, após 2 horas, não mais que cerca de 40% do ativo total é libertado; após 4 horas, desde cerca de 40-65% do ativo total é libertado; após 8 horas, desde cerca de 60-85% do ativo total é libertado; e opcionalmente após 12 horas, desde cerca de 75-85% do ativo total é libertado). Noutra forma de realização, as contas de ER são secas a um ponto de condensação de 5-20°C (incluindo 5°C, cerca de 6°C, cerca de 7°C, cerca de 8°C, cerca de 9°C, cerca de 10°C, cerca de 11°C, cerca de 12°C, cerca de 13°C, cerca de 14°C, cerca de 15°C, cerca de 16°C, cerca de 17°C, cerca de 18°C, cerca de 19°C, ou 20°C, inclusive de todos os valores, intervalos e subintervalos entre estes), por exemplo, cerca de 6-17°C ou cerca de 8-10°C. Qualquer aparelho de secagem equipado adequadamente pode ser utilizado para secagem sub condições controladas de ponto de condensação. Por exemplo, uma unidade de condicionamento que monitoriza e ajusta o ponto de condensação pode ser adicionado ao aparelho de secagem. Um outro método adequado envolve utilizar um gás de secagem seco utilizando qualquer aparelho de secagem/deumidif icação, onde o gás de secagem é seco ao ponto de condensação desejado.

Um ponto de condensação menor se correlaciona com ar de secagem. Assim, alternativamente, o processo de secagem pode ser monitorizado e ajustado para manter uma humidade relativa desejada. Noutra forma de realização, as contas de ER são secas a uma humidade relativa determinada para dar um perfil de libertação de fãrmaco desejado (por exemplo, após 2 horas, não mais que cerca de 4 0% do ativo total é libertado; após 4 horas, desde cerca de 40-65% do ativo total é libertado; após 8 horas, desde cerca de 60-85% do ativo total é libertado; e opcionalmente após 12 horas, desde cerca de 75-85% do ativo total é libertado). Noutra forma de realização, as contas de ER são secas a uma humidade relativa de cerca de 0-20%, incluindo cerca de 2- 10% e cerca de 4-8% a uma pressão atmosférica.

Além disso, os tempos de secagem ou cura e temperaturas podem ser variados, desde que as condições produzam contas de ER tendo um perfil de libertação fãrmaco desejado. Numa forma de realização, a temperatura de cura é de 60°C. Igualmente, os tempos de cura podem variar, incluindo, por exemplo, 4-12 horas. Numa forma de realização, as contas de ER são curadas a 60°C durante 4 horas. Noutra forma de realização, as contas de ÇER são curadas enquanto fluidizam numa temperatura de ar de entrada de 60°C durante cerca de 15 min na própria unidade de leito fluidizado.

As contas de ER preparadas conforme descrito acima têm um perfil de libertação de fãrmaco, quando testado utilizando um Aparelho de Farmacopeia dos Estados Unidos 2 (pás a 50 rpm) em 900 ml de HC1 a 0,1 N (ou um meio de dissolução adequado) a 37°C, correspondendo-se substancialmente ao seguinte padrão: após 2 horas, não mais que cerca de 40% do ativo total é libertado; após 4 horas, desde cerca de 40-65% do ativo total é libertado; após 8 horas, desde cerca de 60-85% do ativo total é libertado; e opcionalmente após 12 horas, desde cerca de 75-85% do ativo total é libertado.

Quando as contas de IR são revestidas com a composição de revestimento de ER sob condições de revestimento (por exemplo, num aparelho de revestimento em leito fluidizado) em que a temperatura e a humidade são mantidas para proporcionar um ponto de condensação de 5-2 0°C e curadas a um ponto de condensação de 5-20°C (por exemplo, 7-16°C), as contas de ER resultantes mostram propriedades de estabilidade melhoradas. Por exemplo, as contas de ER de cápsulas comerciais, preparadas desta maneira e embaladas em garrafas submetidas a condições de teste de estabilidade de longa duração (por exemplo, a 25% de HR após armazenamento durante até 48 meses) proporcionam de forma consistente perfis de dissolução substancialmente uniforme quando testadas sob condições in vitro. Numa forma de realização, as contas de ER preparadas assim proporcionam perfis de dissolução onde a concentração de fármaco não se desvia em não mais de 10% em nenhum ponto de tempo medido em comparação com o perfil de dissolução inicial após cerca de 3 meses, 6 meses, 12 meses, 24 meses, 36 meses ou 48 meses de armazenamento. As contas de libertação prolongada que são preparadas utilizando outras condições de processamento não exibem consistentemente propriedades de estabilidade comparáveis. Por exemplo, contas de ER que são preparadas por revestimento de contas de IR com uma composição de revestimento de ER e opcionalmente curadas em condições nas quais o ponto de condensação não é controlado ou sob uma atmosfera fora do intervalo de ponto de orvalho de 5-20 °C (por exemplo, 7-16°C) não proporcionam consistentemente perfis de dissolução que sejam estáveisao longo da duração esperada de vida útil (por exemplo, após 12 meses, 24 meses, 36 meses ou até 4 8 meses de armazenamento em armazéns ou farmácias).

Além disso, verificou-se também que a uniformidade do perfil de libertação para as contas de ER em que o revestimento de ER compreendia um plastificante dependia da forma como a solução de revestimento de ER foi preparada. Numa forma de realização, o revestimento de ER é preparado pela dissolução do polímero insolúvel em água (por exemplo, etil celulose) num solvente adequado (por exemplo, um solvente orgânico aquoso tal como acetona aquosa), depois a adição do plastificante à solução e agitação da solução de polímero insolúvel em água e plastificante durante pelo menos uma hora após a adição do plastif icante. Em algumas formas de realização, a solução de polímero insolúvel em água e plastificante é agitada durante pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas, pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 5 horas após a adição do plastificante. Se a solução de polímero insolúvel em água e plastificante é agitada durante menos de uma hora após a adição do plastificante, as contas de ER resultantes não proporcionam de forma consistente os perfis de dissolução que são estáveis ao longo do tempo (por exemplo, sob condições de armazenamento).

As composições de ciclobenzaprina preparadas pelo processo da presente invenção são úteis para o tratamento de espasmos musculares e a dor associada aos espasmos musculares, bem como fibromialgia (uma síndrome crónica caracterizada pela dor óssea, de articulação ou músculos específica ou difusa, fadiga e outros sintomas) e para o tratamento de dor lombar, 0 núcleo ativo da forma farmacêutica da presente invenção pode ser compreendido de uma partícula inerte ou um cristal de tampão alcalino ou ácido, que é revestido com uma formulação de formação de película contendo fármaco e preferentemente uma composição de formação de película solúvel em água para formar uma partícula solúvel em água/dispersível. Alternativamente, o ativo pode ser preparado por meio de granulação e moagem e/ou por meio de extrusão e esferonização de uma composição de polímero contendo a substância de fármaco. A quantidade de fármaco no núcleo dependerá da dose que é necessária, e tipicamente varia desde cerca de 5 até 6 0 % em peso. Geralmente, o revestimento polimérico do núcleo ativo estará desde cerca de 4 até 20 % com base no peso da partícula revestida, dependendo do tipo de perfil de libertação e/ou os polímeros e solventes de revestimento escolhidos. Os peritos na especialidade serão capazes de selecionar uma quantidade apropriada de fármaco para o revestimento sobre ou incorporação no núcleo para conseguir a dosagem desejada. Numa forma de realização, o núcleo inativo pode ser uma esfera de açúcar ou um cristal de tampão ou um cristal de tampão encapsulado tal como carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc. que altera o microambiente do fármaco para facilitar a sua libertação. A partícula contendo fármaco pode ser revestida com um revestimento de libertação prolongada (ER) que compreende um polímero insolúvel em água ou uma combinação de polímero insolúvel em água de polímero solúvel em água para proporcionar contas de ER. De acordo com determinadas formas de realização, o polímero insolúvel em água e o polímero solúvel em água podem estar presentes a uma razão de peso de desde 100/0 até 65/35, mais particularmente desde cerca de 95/5 até 70/30 e ainda mais particularmente a uma razão de desde cerca de 85/15 até 75/25. 0 revestimento de libertação prolongada é aplicado numa quantidade necessária para proporcionar o perfil de libertação desejado. 0 revestimento de libertação prolongada tipicamente compreende desde cerca de 1% até 15%, mais particularmente desde cerca de 7% até 12%, em peso das contas revestidas. A presente invenção também proporciona um método de preparar uma forma farmacêutica de libertação modificada incluindo uma mistura de duas populações de contas. De acordo com uma forma de realização, o método inclui as etapas de: preparar um núcleo contendo fármaco por meio de revestimento de uma partícula inerte tal como uma semente não semelhante, Um cristal de tampão ácido ou um cristal de tampão alcalino com um fármaco e um ligante polimérico ou por meio de granulação e moagem ou por extrusão/esferonização para formar uma conta de libertação imediata (IR); revestimento da conta de IR com um polímero insolúvel em água (opcionalmente plastificado) sozinho (tal como etilcelulose) ou em combinação com um polímero solúvel em água (tal como hidroxipropilmetilcelulose) para formar uma conta de libertação prolongada (ER); preenchimento das contas de ER em cápsulas de gelatina dura sozinho ou em combinação com contas de IR numa razão adequada para produzir cápsulas de MR (libertação modificada) fornecendo o perfil de libertação desejado.

As contas de IR quando testadas de acordo com o seguinte procedimento liberta pelo menos cerca de 70%, mais especif icamente pelo menos cerca de 90% do ativo em 30 minutos.

Procedimento de Dissolução:

Aparelho de dissolução: Aparelho USP 2 (pás a 50 rpm), meio de dissolução: 900 ml de HC1 a 0,1 N (ou um meio de dissolução adequado) a 37°C e determinação da libertação de fármaco por meio de HPLC).

Um meio solvente aquoso ou farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado para preparar as partículas de núcleo contendo fármaco. 0 tipo de ligante que forma película que é utilizado para ligar o fármaco à esfera de açúcar inerte não é de importância crítica, mas normalmente são utilizados ligantes solúveis em água, solúveis em álcool ou solúvel em água/acetona. Ligantes tais como polivinilpirrolidona (PVP), óxido de polietileno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polissacáridos tais como dextrano, amido de milho podem ser utilizados a concentrações desde cerca de 0,5 até 5 % em peso, embora outras concentrações possam ser úteis. A substância de fármaco pode estar presente nesta formulação de revestimento na forma de solução ou pode ser dispersa com um teor de sólido até cerca de 35 % em peso dependendo da viscosidade da formulação de revestimento.

Exemplos de polímeros apropriados para aplicações de revestimento incluem ceras, derivados de celulose insolúveis em água (por exemplo, etilcelulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butiratos de celulose, propionato de celulose, etilcelulose, ésteres de celulose mistos, etc), polissacãridos acilados, poliuretanos, acetato de polivinilo (por exemplo, Kollicoat SR30D de BASF), polímeros de polimetacrilato e poliacrilato e derivados, copolímeros neutros que compreendem unidades de repetição de acrilato de etilo e/ou metacrilato de metilo (tal como Eudragit NE) , copolímeros de ácido metacrílico de amónio insensíveis a pH, copolímeros insolúveis em água completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com grupos de amónio quaternário, tais como Eudragit RS, RS30D, RL ou RL30D e semelhantes e combinações dos mesmos. As espessuras de revestimento preferidas variam desde cerca de 1 até cerca de 1000 micras, mais preferentemente entre cerca de 20 e cerca de 500 micras.

De acordo com determinadas formas de realização, a substância de fármaco, opcionalmente um ligante tal como PVP, um polímero de controlo da velocidade de dissolução (se for utilizado) e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são misturados em conjunto num misturador planetário ou num granulador de alto cisalhamento tal como Fielder e granulado por adição/pulverização de um fluido de granulação tal como água ou álcool. A massa húmida pode ser extrudida e esferonizada para produzir partículas esféricas (contas) utilizando um extrusor/marumerizador. Nestas formas de realização, A carga do fármaco pode ser tão elevada como 90% em peso com base no peso total do núcleo extrudido/esferonizado.

Relaxantes musculares representativos incluem ciclobenzaprina, dantrolen sódio, metocarbamol, metaxalona, carisoprodol, diazepam e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e/'ou ésteres dos mesmos. 0 cloridrato de ciclobenzaprina é um relaxante muscular particularmente útil. Conforme é utilizado no presente documento, os relaxantes musculares úteis incluem a base, sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma tais como cloridrato, estereoisómeros da mesma e misturas dos mesmos.

Exemplos representativos de polímeros insolúveis em água úteis no revestimento de ER incluem ceras, (por exemplo, ésteres de ácidos gordos tais como behenato de glicerilo ou cera de carnaúba) , etilcelulose em põ ou uma dispersão aquosa (tal como AQUACOAT ECD-30), acetato de celulose, acetato de polivinilo (Kollicoat SR0 30D d BASF) , copolímeros neutros com base no metacrilato e acrilato de etilo (tal como Eudragit NE) , copolímeros insolúveis em água completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com grupos de amónio quaternário tais como Eudragit RS e RS30D, RL ou RL30D e semelhantes. Exemplos representativos de polímeros solúveis em água úteis no presente documento incluem hidroxipropil metilcelulose de baixa massa molecular (HPMC), metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol (PEG de massa molecular > 3000) e misturas dos mesmos. 0 revestimento de libertação prolongada tipicamente será aplicado a um espessura variando desde cerca de 1 % em peso até 15 % em peso dependendo da solubilidade do ativo em água e o solvente ou suspensão de látex com base na formulação de revestimento utilizada.

As composições de revestimento utilizadas na formação das membranas são opcionalmente plasticizadas. Exemplos representativos de plastificantes que podem ser utilizados para plasticizar as membranas incluem triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, polietilenoglicol, propilenoglicol, óleo de rícino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados e semelhantes ou misturas dos mesmos. 0 plastificante pode compreender cerca de 3 a 30 % em peso e mais tipicamente cerca de 10 a 25 % em peso com base no polímero. 0 tipo de plastificante e seu teor depende do polímero ou polímeros, natureza do sistema de revestimento (por exemplo, aquoso ou solvente baseado, solução ou dispersão baseadas e os sólidos totais).

No geral, é desejável imprimar a superfície da partícula antes de aplicar um revestimento de membrana de libertação prolongada ou para separar as diferentes camadas de membrana pela aplicação de uma partícula fina de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) (QPA-DRY Clear). Embora HPMC seja tipicamente utilizado, outros imprimadores tais como hidroxipropilcelulose (HPC) também podem ser utilizados.

Os revestimentos de membrana podem ser aplicados ao núcleo utilizando quaisquer das técnicas de revestimento comumente utilizadas na indústria farmacêutica, porém o revestimento em leito fluidizado é particularmente útil. A presente invenção é aplicada a formas de doses múltiplas, isto é, produtos farmacêuticos na forma de formas farmacêuticas muti-particuladas (péletes, contas, grânulos ou mini-comprimidos) ou em outras formas adequadas para administração oral. Conforme é utilizado no presente documento, estes termos são utilizados indistintamente para referir-se a formas farmacêuticas muti-particuladas. A invenção também proporciona um método de preparar uma forma farmacêutica de libertação prolongada que inclui uma mistura de duas ou mais populações de contas. De acordo com um aspeto da presente invenção, o método inclui as etapas de: revestir uma partícula inerte tal como uma semente não semelhante, um cristal de tampão ácido ou um cristal de tampão alcalino com um fármaco e um ligante polimérico para formar uma partícula de fármaco ativo (contas de IR) , que pode estar presente na forma farmacêutica unitária para atuar como uma dose em bolus; revestir a partícula de fármaco ativo com uma solução ou suspensão de um polímero insolúvel em água ou uma mistura de polímeros solúveis em água e insolúveis em água para formar uma partícula de fármaco revestida de libertação prolongada (contas de ER); preencher numa cápsula de gelatina dura as contas de ER sozinhas e opcionalmente, em combinação com contas IR a uma razão apropriada variando desde 95/5 até 70/30 (contas ER/contas IR) para produzir uma cápsula de MR (libertação modificada) que exibe um perfil de libertação de fármaco alvo.

Os métodos da presente invenção proporcionam uma forma farmacêutica multiparticulada de libertação modificada de um relaxante do músculo esquelético que compreende uma ou mais populações de contas que proporciona um perfil de libertação prolongada do ativo sob condições in vitro que imitam proximamente o perfil simulado de modelagem farmacocinético. pelo menos uma das populações de contas é uma população de contas de ER (libertação prolongada) compreendendo tipicamente um revestimento de um polímero insolúvel em água sozinho, ou em combinação com um polímero solúvel em água, aplicado sobre núcleos contendo ativo. 0 núcleo ativo da forma farmacêutica da presente invenção pode compreender uma partícula inerte tal como uma esfera de açúcar, ou um cristal de tampão ácido ou alcalino, que é revestida com um relaxante do músculo esquelético tal como a formulação formadora de película contendo cloridrato de ciclobenzaprina, preferentemente uma composição de formação de películas solúvel em água. A primeira formulação de revestimento pode conter, para além do ativo, um ligante tal como hidroxipropil celulose. As contar com camadas de fármaco podem ser revestidas com um revestimento de vedação protetora de OPADRY® Clear para produzir contas de IR. Alternativamente, a partícula de núcleo pode ser formada por meio de granulação e moagem a seco e/ou por meio de extrusão e esf eronização de uma composição farmacêutica contendo o ativo. A quantidade de fãrmaco no núcleo dependerá da dose que é necessária e tipicamente varia desde cerca de 5 até cerca de 60 % em peso.

As contas de ER preparadas pelos métodos da presente invenção compreendem uma membrana funcional (por exemplo, membrana de libertação prolongada) compreendendo um polímero insolúvel em água sozinho ou em combinação com um polímero solúvel em água sobre contas de IR. A formulação de cápsula para uma vez por dia, a administração oral de um relaxante do músculo esquelético preparado de acordo com a presente invenção compreende contas de ER contendo a substância ativa e opcionalmente contas de IR. As contas de IR (libertação imediata) permitem a libertação imediata do ativo enquanto que as contas de ER permitem um perfil de libertação prolongada do ativo ao longo de várias horas. Após administração oral, tal formulação de cápsula proporciona perfis de plasma terapeuticamente eficaz ao longo de um período prolongado de tempo, resultando deste modo na adesão do paciente ao tratamento melhorada.

As formas farmacêuticas preparadas pelos métodos da presente invenção incluem uma ou mais populações de contas e proporcionam um perfil de libertação modificado. Pelo menos uma das populações de contas inclui contas de libertação prolongada (ER) em que as contas ER incluem uma partícula de núcleo (conta de IR (libertação imediata)) contendo um relaxante do músculo esquelético e um revestimento de ER (libertação prolongada) compreendendo um polímero insolúvel em água envolvendo o núcleo. A forma farmacêutica, de acordo com determinadas formas de realizaçao, quando a dissolução testada utilizando um

Aparelho de Farmacopeia dos Estados Unidos 2 (pás a 50 rpm) em 900 ml de HC1 a 0, IN (ou um meio de dissolução adequado) a 37°C exibe um perfil de libertação de fármaco que corresponde substancialmente ao seguinte padrão: após 2 horas, não mais que cerca de 40% do ativo total é libertado; após 4 horas, desde cerca de 40-65% do ativo total é libertado; após 8 horas, desde cerca de 60-85% do ativo total é libertado; e opcionalmente após 12 horas, desde cerca de 75-85% do ativo total é libertado. A forma farmacêutica proporciona uma concentração plasmãtica terapeuticamente eficaz ao longo de um período prolongado de tempo, tipicamente ao longo de um período de 24 horas para tratar espasmo muscular associado a condições musculo-esqueléticas dolorosas em seres humanos. Alternativamente, as formas farmacêuticas preparadas pelos métodos da presente invenção podem ser utilizadas para tratar a fibromialgia ou a insónia.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram as formas de dosagem de cápsulas fabricadas de acordo com a invenção utilizando cloridrato de ciclobenzaprina como um caso de teste, que exibem perfis de libertação de fármaco in vitro, semelahntes a aqueles preditos realizando exercícios de modelagem. Tais formas farmacêuticas quando são administradas por via oral, possibilitariam manter as concentrações plasmáticas de fármaco a níveis terapeuticamente eficazes ao longo de períodos de tempo prolongados, melhorando deste significativamente a adesão do paciente ao tratamento.

Exemplo 1 A ciclobenzaprina é bem absorvida depois da administração oral, porém existe uma grande variação entre indivídups nos níveis plasmãticos. É eliminado bastante lentamente com uma semivida taão longa quanto um a três dias. 0 presente regime de tratamento de 10 mg três vezes por dia resulta num problema de adesão do paciente ao tratamento, especialmente em idosos. Como tal, uma forma farmacêutica de libertação modificada (cápsula) foi concebida com um perfil de libertação mostrado na figura 1. Para determinar se é o perfil de libertação adequado, os dados de farmacocinética da ciclobenzaprina após uma dose única de comprimidos de 10 mg de Flexeril® administrados 3 vezes por dia foram retirados da literatura. U modelo de farmacocinética foi desenvolvido a partir destes dados utilizando WinNonlin™ Versão 1.5.

Os parâmetros de modelo resultantes são listados abaixo:

Os níveis plasmãticos teóricos foram simulados utilizando o modelo de farmacocinética dado acima e a taxa de libertação in vitro alvo indicada na Figura 1. A Figura 2 mostra os níveis plasmãticos simulados para o dia um após a administração de 1 x 10 mg de comprimido de Flexeril® administrado 3 vezes por dia e a cápsula de Ciclobenzaprina HC1 MR proposta, 30 mg administrada uma vez por dia.

Exemplo 2A

Um diagrama de fluxo do processo de fabrico é mostrado na Figura 3, utilizado para preparar cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de MR. (Veja-se a Patente US 7.387.793). As cápsulas utilizadas para os vários estudos clínicos (por exemplo, estudo pivot e ensaios clínicos em fases) e os lotes de estabilidade de registo foram também preparados de acordo com o processo do Exemplo 2A.

Uma solução de fármaco (2 5% em peso de sólidos) compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina (20,0 kg) preparada em acetona/ãgua purificada a 50/50 (30,0 kg cada) e revestida em esferas de açúcar de 20-25 malha (58,4 kg) num revestidor de leito fluidizado Glatt, GPCG 120, equipado com uma inserção Wurster de pulverização de fundo de 18", placa de distribuição de ar D (tela de malha 100), uma altura de partição da placa de distribuição de cerca de 53 mm, nas seguintes condições: Diâmetro de bico: 3,0 mm; ponto de condensação de cerca de 8°C; Pressão de ar de atomização: 2 bar; Taxa de pulverização inicial: 100 g/min incrementando até cerca de 400 g/min; Temperatura de produto: 49°C, diminuindo até 43°C; Volume de ar de processo: 950-1100 CFM. As contas com camadas de fármaco resultantes foram proporcionadas com uma camada de vedação protetora de OPADRY® Clear a um nível de revestimento de 2% em peso no revestidor de leito fluidizado Glatt por pulverização da solução aquosa (8% em peso de sólidos) a uma taxa de pulverização de cerca de 2 00 g/min a uma temperatura do produto de 4 2 °C a um ponto de condensação de 8 °C, depois secas a cerca de 50 °C durante 5 minutos a um ponto de condensação de 8 °C para proporcionar contas de "libertação imediata" (IR).

Uma composição de revestimento de ER (6,0 % em peso de sólidos) compreendendo etilcelulose (6,9 kg, Ethocel Premium Std, 10 cps) e ftalato de dietilo (0,75 kg) numa solução de acetona/'água 98/2 foi preparada por mistura a S50±25 rpm durante não menos do que uma hora. Isto significa que o tempo de mistura pode ser uma variável a critério do operador no ambiente de fabrico. Esta composição de revestimento foi então aplicada sobre as contas IR (77,4 kg) sob um ponto de condensação de 10 °C a uma taxa de pulverização inicial de cerca de 250 g/min, incrementando até 500 g/min, volume de ar de processo de 1000 CFM), temperatura de ar de processo de 46°C, pressão de ar de atomização de 2,5 bar, num aparelho Glatt GPCG 120, equipado com uma inserção Wurster de pulverização de fundo de 18", placa de distribuição de ar C (tela de malha 100) , uma altura de partição da placa de distribuição de cerca de 50 mm, tamanho da entrada do bico 3 mm. 0 revestimento de ER foi aplicado num ponto de orvalho de 10 °C para proporcionar um peso de revestimento de 9%. As contas de ER resultantes foram secas na unidade a 50 °C durante cerca de 5 min a um ponto de condensação de 10 °C para eliminar solventes residuais.

As contas foram depois passadas através de telas de malha 14 e malha 24, descartando quaisquer contas que permaneceu na tela de malha 14, depois curadas num forno a 60 °C durante 4 horas. As quantidades necessárias de contas de libertação prolongada (131,9 mg equivalentes a 30 mg de clorobenzaprina HC1) foram então introduzidas em cápsulas de tamanho 4 (peso da cápsula vazia: 37 mg) para produzir cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de MR, 30 mg como material de ensaio clínico de pivot (CTM) utilizando um equipamento de preenchimento de cápsulas em escala de produção, MG Futura. As quantidades necessárias de contas de libertação prolongada (65,9 mg equivalentes a 15 mg de clorobenzaprina HC1) e quantidades equivalentes de esferas de açúcar de 20-25 de malha foram também introduzidas em cápsulas opacas brancas de tamanho 4 para produzir cápsulas de HC1 de Ciclobenzaprina de MR, 15 mg como CTM de pivot utilizando um preenchedor de cápsulas. Foram utilizadas cápsulas de gelatina dura de tamanho 4 com um corpo e uma tampa de cor diferente e um logótipo de identificação para produzir produtos comerciais como cápsulas de Ciclobenzaprina HC1 de MR, 15 & 3 0 mg.

Exemplo 2B

Um processo modificado foi desenvolvido de acordo com o Exemplo 2A com modificações ao revestimento de ER e às etapas de cura no forno. No processo modificado, as contas de IR foram preparadas como no Exemplo 2A. Na etapa de revestimento de ER, A composição de revestimento de ER (preparada como no Exemplo 2A) compreendendo etilcelulose e ftalato de dietilo na solução de acetona/água foi preparada por mistura a 850 + 25 rpm durante não menos de 1 h após a adição de ftalato de dietilo. Esta composição de revestimento foi então aplicada sobre as contas IR a um ponto de condensação de 10 °C para proporcionar um peso de revestimento de 9%. As contas de ER resultantes foram secas na unidade a 50 °C durante cerca de 5 min a um ponto de condensação de 10 °C para eliminar solventes residuais. Após crivagem (telas de malha 14 24), as contas de ER foram curadas num forno a 6 0 °C durante 4 horas a um ponto de condensação de 8-10 °C (alvo 10 °C).

Exemplo 3

As composições preparadas de acordo com o procedimento do Exemplo 2A foram testadas em estudos clínicos de farmacocinética (PK) e de Fase 3 (estudo em jejum versus estado alimentado utilizando doses de CMR de 30 mg), segurança e biodisponibilidade da dose múltipla de ciclobenzaprina HC1 MR 30 mg e ciclobenzaprina HC1 10 mg três vezes por dia em voluntários saudáveis, eficácia e segurança de ciclobenzaprina HC1 MR 15 mg e 30 mg versus Placebo em indivíduos com dor devido a espasmos musculares de origem local e um ensaio randomizado, de dupla ocultação, com dois períodos cruzados em voluntários saudáveis (período de avaliação a cada 7 dias). Este último ensaio comparou a segurança e a farmacocinética de 30 mg de ciclobenzaprina HC1 de Libertação Modificada (CMR) uma vez por dia e Flexeril (10 mg de ciclobenzaprina HC1, três vezes por dia, em dois subgrupos de 18 voluntários saudáveis - com idades compreendidas entre 18 e 45 anos e com idades compreendidas entre 65 e 75 anos. Cada período de avaliação de 7 dias consistiu na recolha de sangue e avaliações de segurança em pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, e 168 h após a dosagem e testagem bioanalítica por meio de LC-MS/MS validada. A Figura 4 mostra os perfis de concentração plasmática - tempo de ciclobenzaprina HC1 de MR (CMR 30 mg) e Flexeril® (10 mg x 3 vezes) administrados em voluntários adultos saudáveis em jejum durante a noite.

Quadro IA: Resumo dos parâmetros de farmacocinética (PK) alvo em indivíduo adultos saudáveis.

Consequentemente, Um aspeto da invenção refere-se a um processo para a preparação de formas farmacêuticas de ciclobenzaprina HC1 para proporcionar os parâmetros de farmacocinética (PK) listados na Tabela IA, obtidos nos estudos clínicos descritos acima, e, noutro aspeto, formas farmacêuticas bioequivalentes, proporcionando 80% a 125% de um ou mais dos parâmetros farmacocinéticos médios listados no Quadro IA (por exemplo, Cmax e AUC) . Cada uma das formas farmacêuticas contendo cloridrato de ciclobenzaprina de MR a ser fabricada para distribuição comercial após a aprovação regulamentar, se for testada em voluntários saudáveis, deveria proporcionar uma concentração plasmática sanguínea máxima (Craax) no intervalo de cerca de 80% a 125% de 19,851 ± 5,8765 ng/ml de ciclobenzaprina HC1 e uma AUC0_ is8 no intervalo de cerca de 80% a 125% de 736,60 ± 259,414 ng®h/ml após administração oral de uma única cápsula de 30 mg de ciclobenzaprina HC1 de MR. De forma semelhante, as formas farmacêuticas de ciclobenzaprina de MR deveriam proporcionar uma concentração plasmática sanguínea máxima (Cmax) no intervalo de cerca de 80% a 125% de 8,315 ± 2,1635 ng/ml de ciclobenzaprina HC1 e uma AUCo-iss no intervalo de cerca de 80% a 125% de 318,30 ± 114,657 ng®h/ml após administração oral de uma única cápsula de 15 mg de ciclobenzaprina HC1 de MR.

As cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de MR de 3 0 mg foram preparadas de acordo com o Exemplo 2A, proporcionando entre 80% e 125% dos valores farmacocinéticos médios mostrados no Quadro 1B em indivíduos adultos saudáveis com idade entre 18-45 anos sob condições de jejum e no Quadro 1C em indivíduos adultos saudáveis com idade entre 65-75 anos sob condições de jejum. AUCo-iss refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo até o último ponto de tempo mensurável (168 horas) calculado pela regra linear trapezoidal, AUC0-~ refere-se à área sob a curva de concentração-tempo até o infinito, Cmax refere-se à concentração plasmática sanguínea máxima e Tmax refere-se ao tempo até os níveis plasmáticos máximos de ciclobenzaprina. Os valores de Cmax (primeiro) e Tmax(primeiro) foram estimados utilizando os valores plasmáticos estimados após a primeira dose e antes da segunda dose para ciclobenzaprina de 10 mg TID, enquanto que para CMR 30 mg, o período de estudo total foi utilizado e o valor foi ajustado à dose a uma dose de 10 mg. Tmax foi estimado utilizando os níveis plasmáticos durante o período de estudo total para ambas as medicações de estudo.

Quadro IB :

A Figura 5 mostra o perfil de libertação de fármaco in vitro real em comparação com o perfil de libertação de fármaco in vitro simulado calculado utilizando o software Gastro-Plus e os parâmetros de PK obtidos a partir dos estudos descritos acima. Os dois perfis são marcadamente muito próximos. A Figura 6 mostra os perfis de libertação de fármaco do bio-material pivotal (30 mg, preparado de acordo com o Exemplo 2A) armazenado em frascos de HOPE vedados por indução de 60 ct sob condições de estabilidade acelerada (400/75% HR (humidade relativa)). 15 mg (PF307EA001) e todos os lotes de estabilidade de registo (PF312 (15 mg) e PF313 (30 mg), também preparado de acordo com o Exemplo 2A) apresentou perfis de libertação de fármaco apertados de forma semelhante quando armazenados em frascos de HDPE vedados por indução de 60 ct sob condições de estabilidade ICH (por exemplo, a 25°C/'60% de HR durante 36 meses, 30°C/65% de HR durante 12 meses, e 40°C/75% de HR durante 6 meses).

Exemplo 4 0 Quadro 2 resume os resultados de estabilidade para uma série de lotes de validação de processo de cápsulas ciclobenzaprina HC1 de MR, 15 e 30 mg (e.g., PF312EA001V a PF312EA0Q3V (15 mg) e PF313EAQ01V a PF313EA0Q3V, preparado de acordo com o Exemplo 2A) . 0 primeiro lote de validação (PF313EA001) e o outro lote (PF313EA006) tinham comparativamente dissoluões altas e baixas na libertação (isto é, no momento zero), respetivamente (veja-se o Quadro 3) . 0 Lote# PF3130001V falhou para dissolução a 1, 3 e 6 meses 40°C/75% de HR (humidade relativa), 3, 6 meses 2 5°C/6 0% de HR e 3 meses a 3 0°C/6 5% de HR de pontos de tempo. Os pontos de dissolução fora da especificação foram os pontos de tempo de 4 horas e/ou 8 horas. Os outros cinco lotes de validação à libertação (i.e., no momento zero) cumpriram as especificações de dissolução, ensaio e degradação (veja-se o Quadro 2) . Além disso, os dados de estabilidade para estes lotes de validação também cumprem as especificações de produto. A investigação indicou que os resultados de dissolução fora de especificação (00S) observados para PF3130001V não eram devido a uma questão de estabilidade com o produto, mas sim a um perfil de dissolução mais elevado do que o típico para este lote particular à libertação (isto é, no momento zero). Os dados de momento zero e de dissolução subsequente não indicaram uma tendência ascendente nos valores de dissolução mas sim uma variabilidade típica analítica e/ou de lote a lote.

Quadro 2: Dados analíticos de cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de MR, 15 & 30 mg (Lotes de processo de validação)

Foram feitas duas modificações ao processo do Exemplo 2A. Em primeiro lugar, o tempo de agitação após a adição de plastificante na solução de revestimento de ER foi consistentemente controlado para ser de pelo menos uma hora com um limite superior de, por exemplo, 2 h. Em segundo lugar, uma roda de dessecante foi instalada para controlar estreitamente o ponto de condensação durante a secagem/cura. Um ponto de condensação alvo para a formação de camadas de fãrmaco, revestimento de contas de ER e cura das contas de Er foi definido a 8-10°C. 0 Quadro 3 resume os valores médios com desvios padrão, valores máximo e mínimo de ensaio, dissoluções, humidade, degradantes totais e uniformidade de unidades de dosagem para os lotes comerciais após novos controlos foram consistentemente adotados (isto é, controlo do tempo a agitação e ponto de condensação de cura do Exemplo 2B) : 7 lotes de cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de MR, 30 mg (PF313) e 32 lotes de cápsulas de ciclobenzaprina HC1 de MR, 15 mg (PF312). 0 Lote de Validação de Processo PF3130001 V anterior e um dos primeiros 3 lotes comerciais (PF313QQ06) referidos acima (fabricados de acordo com o Exemplo 2A) que mostraram valores de dissolução atípicos (isto é, alto ou baixo) , são mostrados separadamente no Quadro 3. É aparente que o ensaio e valores de dissolução são justos, indicando que os processos de fabrico são suficientemente robustos.

Quadro 3: Dados analíticos de cápsulas de 15 & 30 mg ciclobenzaprina HC1 de MR

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 4839177 A, Colombo [00033 • US 4851228 A [0004] • US 4968507 A, Zentner [0004] • US 4590062 A, Jang [0004] • US 4882167 A, Jang [0004] • US 4996047 A, Kelleher [0005] • US 5120548 A, McClelland [0005] • US 5350584 A, McClelland [0005] • US 5366738 A, Rork [0006] • US 5582838 A, Rork [0007] • US 5874418 A, Stella [0008] • US 5882682 A, Rork [0008] • US 5952451 A, Zhao [0009] • US 6004582 A, Faour [0009] • WO 9918937 A, Kleinbart [0010] • WO 9930671 A [0010] • WO 9853802 A [0010] • WO 9818610 A, Van Lengerich [0011] • WO 9806439 A, Oedemoed [0011] ® US 20050106247 A [0012] • US 7387793 B [0083]

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende: a) revestir partículas inertes com uma composição de formação de camadas de fármaco que compreende ciclobenzaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster da mesma e um solvente farmaceuticamente aceitável, formando deste modo contas de IR; b) revestir as contas de IR com uma composição de revestimento de ER que compreende um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C, formando deste modo contas de ER; em que revestir as contas de IR com um revestimento de ER compreende agitar uma mistura de um polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, plastificante e solvente farmaceuticamente aceitável durante pelo menos 1 hora após adicionar o plastificante ao polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e solvente farmaceuticamente aceitável; e c) curar as conta de ER a 60°C durante 4-12 horas sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda revestir as contas de IR da etapa a) com uma composição de revestimento vedada que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável antes da dita etapa de revestimento de ER b).

3. 0 método de acordo com a reivindicação 2, em que as ditas partículas inertes têm um tamanho de partícula de 20-25 de malha.

4. 0 método de acordo com a reivindicação 2, em que: (i) a dita composição de revestimento vedado compreende, ainda, água, ou (ii) em que o polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável compreende hidroxipropil metilcelulose, ou (iii) em que as contas de IR compreendem 2% do polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável.

5. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que as ditas etapas de revestimento a) e b) são levadas a cabo sob uma atmosfera tendo um ponto de condensação variando desde 5-20°C.

6. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o plastificante é selecionado a partir do grupo que consiste em ftalato de dietilo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, sebacato de dibutilo, polietilenoglicol, propilenoglicol, óleo de rícino, mono e di-glicéridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, ftalatos, citratos, tributirato de glicerol; sebacatos, adipatos, azelatos, benzoatos, clorobutanol, polietilenoglicóis, óleos vegetais, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo mineral, fumaratos, malatos, oxalatos, succinatos, butiratos, ésteres de álcool cetílico, malonatos, polissorbatos, glicerina, N-butilbenzenossulfonamida, N-metilpirrolidona e misturas dos mesmos ou o plastificante compreende ftalato de dietilo.

7. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que: (i) a composição de revestimento de ER compreende etilcelulose e ftalato de dietilo dissolvidos num solvente que compreende acetona e água a uma razão de peso de acetona/água variando desde 85/15 até 98/2, ou (ii) em que a razão de polímero insolúvel em água para piast.ificante é de 9:1, ou (iii) em que as contas de ER compreendem 9% do polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável e plastificante.

8. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a composição de formação de camadas de fármaco compreende, ainda, cloridrato de ciclobenzaprina e 50:50 de acetona:água.

9. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em etilcelulose, éteres de celulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butirato de celulose, propionato de celulose, acetato de polivinilo, copolímeros neutros com base em acrilato de etilo e metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e ácido metacrílico com grupos de amónio quaternário, copolímeros de ácido metacrílico de amónio insensíveis a pH, ceras, polissacáridos acetilados, poliuretanos, hidroxipropil metilcelulose de alta massa molecular, polímeros de poliacrilato e polimetacrilato e misturas dos mesmos ou polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável compreende etilcelulose.

10. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a composição de formação de camadas de formação de camadas de fármaco compreende cloridrato de ciclobenzaprina, e após a secagem, as contas com camadas de fármaco compreendem desde 2 0 % em peso até 3 0 % em peso de cloridrato de ciclobenzaprina, mais preferentemente 25 % em peso de cloridrato de ciclobenzaprina.

11. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que as contas de ER compreendem de 7 a 12% do polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável.

12. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que as contas de ER proporcionam um perfil de libertação de fármaco: (i) que não se desvia em mais de 10 % em qualquer ponto de tempo no seguinte padrão de dissolução: após 2 horas, não mais de 40% do ativo total é libertado; após 4 horas, desde 40-65% do ativo total é libertado; após 8 horas, desde 60-85% do ativo total é libertado; e opcionalmente após 12 horas, desde 75-85% do ativo total é libertado, ou, (ii) de 20% a 50% após 2 horas, em caa caso quando testado utilizando Aparelho da Farmacopeia dos Estados Unidos 2, pás a 50 rpm, em 900 ml de HC1 a 0,1 N a 37°C.

13. 0 método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 5 em que a atmosfera tem um ponto de condensação que varia desde 6-17°C.

14. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica compreende: (i) 3 0 mg de ciclobenzaprina HC1 e proporciona uma concentração plasmática sanguínea máxima (Cmax) no intervalo de cerca de 80% a 125% de 19,9 ng/ml de ciclobenzaprina HC1 e uma AUCo-iss no intervalo de cerca de 80% a 125% de 736.6 ng®h/ml após uma única administração oral da mesma, ou (i) 15 mg de ciclobenzaprina HC1 e proporciona uma concentração plasmática sanguínea máxima (Cmax) no intervalo de cerca de 80% a 125% de 8,3 ng/ml de HC1 e uma AUCo-168 no intervalo de cerca de 80% a 125% de 318.3 ng®h/ml após uma única administração oral da mesma.