PL203828B1

PL203828B1 - Układ dostarczania leku chlorowodorku metylofenidatu z kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania układu

Info

Publication number: PL203828B1
Application number: PL361673A
Authority: PL
Inventors: Marie J. Bettman; Dan L. Hensley; Phillip J. Percel; Gopi M. Venkatesh; Krishna S. Vishnupad
Original assignee: Celltech Mfg Ca
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-09
Publication date: 2009-11-30
Also published as: EP2103307A2; US6344215B1; WO2002034234A3; EP2269605A3; CA2426883A1; EP2103307B1; PT2103307T; EP2103307B9; CA2426883C; ES2618603T3; HUP0303695A3; NO20031843D0; CY1118946T1; AU2001297011B2; WO2002034234A2; EP2286815A2; EP2103307A3; EP2269605A2; JP2004512296A; PL361673A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest układ dostarczania leku chlorowodorku metylofenidatu z kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania układu.

Chlorowodorek metylofenidatu, substancja kontrolowana objęta amerykańskim wykazem II, znajduje się obecnie w handlu jako łagodny środek pobudzający centralny układ nerwowy (CNS) i lek z wyboru przy leczeniu ADD i ADHD u dzieci. Lek jest dobrze absorbowany przez przewód pokarmowy. Ma on jednak wyjątkowo krótki czas półtrwania, który powoduje, że przy konwencjonalnych (o natychmiastowym uwalnianiu) postaciach do dawkowania takich jak obecnie dostępne tabletki 5, 10 i 20 mg, konieczny jest wielodawkowy tryb leczenia. Z powodu wysokiego Cmaks, doustne podawanie 10 i 20 mg Ritalinu® według doniesień powoduje istotne działania uboczne takie jak anoreksja, utrata wagi, zawroty głowy itp. Wymaga on ponadto podawania nadpobudliwym dzieciom w szkole, co stwarza problemy zarówno personelowi jak rodzicom. Ujemną cechą metylofenidatu jest również wywoływanie działania euforycznego przy podawaniu dożylnym lub przez inhalację, co stwarza dużą możliwość nadużycia substancji. W celu zapewnienia skuteczności w ciągu 8 godzin i przez to poprawienia zgodności i ograniczenia liczby odstępstw, opracowano preparaty o przedłużonym działaniu do podawania raz dziennie, takie jak 20 mg tabletki Ritalin SR®, dostępnej obecnie w handlu jako wersje generyczne. Istnieją jednak doniesienia które wyraźnie sugerują, że preparaty o przedł użonym dział aniu wykazują wolniejszy początek dział ania/skutecznoś ci w porównaniu z postaciami o natychmiastowym podawaniu (W.E. Pelham i in., „Sustained Release And Standard Methylphenidate Effects On Cognitive And Social Behavior In Children With Attention Deficit Disorder”, Pediatrics, t. 80, s. 491-501 (1987).

Ostatnio Agencja d/s Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła lek OROS® będący chlorowodorkiem metylofenidatu (metylofenidatHCl). Jest to nowa postać leku o osmotycznie kontrolowanym uwalnianiu do doustnego podawania raz dziennie, z płaszczem leku, przeznaczona do dostarczania części dawki dla szybkiego zapoczątkowania działania i dostarczenia pozostałej części dawki w sposób kontrolowany w ciągu około 10 godzin. Można się spodziewać, że koszt produkcji tej skomplikowanej postaci do dawkowania jest bardzo wysoki i że przez to będzie powodował wysoki koszt leczenia. Istnieje więc pilna potrzeba opracowania postaci do dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu o umiarkowanym koszcie produktu i o nie tylko szybkim początku działania, lecz także o znacznie dłuższym okresie działania.

W patencie USA nr 5908850 ujawniono sposób leczenia dzieci z powyższym upośledzeniem leczonym z zastosowaniem postaci do dawkowania o przedłużonym działaniu zawierającej d-treo-metylofenidat lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i dzięki temu z ograniczeniem do minimum nadpobudliwości i efektów ubocznych. Nie podano jednak, w jaki sposób unika się dawkowania w szkole, minimalizując przez to możliwości nadużycia leku.

Z opisu patentowego WO 00/35426 znany jest układ powolnego uwalniania leku stanowiący kapsułki metylofenidatu o zmodyfikowanym uwalnianiu, które obejmują perełki natychmiastowego uwalniania (IR), pokrywane metylofenidatem z użyciem roztworu z powłoką uszczelniającą Opadry® oraz perełki kontrolowanego uwalniania (ER), które są perełkami natychmiastowego uwalniania pokrytymi polimerem regulującym szybkość rozpuszczania i warstwą ochronną zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych. Wymienione perełki są wprowadzane do kapsułek w stosunku perełek 10 IR/90 ER do 50 IR/50 ER, przy czym każda z perełek IR lub ER zawiera około 5 do 20% chlorowodorku metylofenidatu.

Z publikacji WO 00/25752 znana jest kompozycja leków zawierających składniki zarówno natychmiastowego jak i powolnego uwalniania, które są powleczone w taki sposób, aby wywołać pulsujące lub bimodalne dawkowanie leku. Publikacja ujawnia cząstki natychmiastowego uwalniania, które otrzymano przez pokrycie ziaren o zróżnicowanej wielkości, pojedynczym roztworem znanych i stosowanych do tego celu substancji. Natomiast cząstki o zmodyfikowanym uwalnianiu uzyskuje się przez powleczenie cząstek o natychmiastowym uwalnianiu roztworem powlekającym, zawierającym znane substancje stosowane przy zmodyfikowanym uwalnianiu.

Wymienione układy o kontrolowanym dawkowaniu nie zapewniają jednak dostatecznie długiego uwalniania leku, tak aby nie było potrzeby częstego zażywania leku, co ma szczególne znaczenie przy konieczności ciągłego dostarczania leku, zwłaszcza dzieciom w szkole.

PL 203 828 B1

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sprawnego i skutecznego pod względem farmaceutycznym układu dozowania leku i sposobu jego wytwarzania, w wielocząstkowej postaci dozowania leku, opartej na technologii Difficaps®, zawierającej dwa typy populacji perełek - jeden perełek o natychmiastowym uwalnianiu (IR) i drugi perełek o przedłużonym uwalnianiu (ER). Perełka IR jest przeznaczona do uwolnienia całości dawki w ciągu krótkiego okresu czasu, korzystnie w ciągu 30 minut, jako dawki jednorazowej dla szybkiego zapoczątkowania działania. W przeciwieństwie do tego, Perełka ER jest przeznaczona do uwolnienia pozostałej części całkowitej dawki przy pożądanym przebiegu w ciągu 12-godzinnego okresu przy badaniu rozpuszczalności w wodzie za pomocą Aparatu 2 USP (łopatki @ 50 obr/min). Dla przewidzenia pożądanych przebiegów stężenia których można oczekiwać dla utrzymania poziomów środka aktywnego we krwi w pożądanym leczniczo zakresie w cią gu dł u ższego okresu czasu, moż na przeprowadzić badania mają ce na celu wyznaczenie korelacji in vitro/in vivo. Innym celem jest dostarczenie nowej wielocząstkowej postaci do dawkowania w celu ograniczenia do minimum efektów ubocznych i wyeliminowania potrzeby podawania dzieciom z ADD i ADHD w szkole, przy czym szybkoś ci uwalniania z Pereł ek ER i stosunek Pereł ek IR do ER są oparte na uzyskanych korelacjach in vitro/in vivo i wynikach badań skuteczności. Cel ten osiągnięto przez układ i sposób według wynalazku.

Układ dostarczania leku chlorowodorku metylofenidatu z kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, obejmujący wiele perełek IR (natychmiastowego uwalniania) i perełek ER (przedłużonego uwalniania) wprowadzanych do kapsułek w proporcji od 20 IR/80 ER do 40 IR/60 ER, oraz od 10 do 40 mg soli metylofenidatu w postaci chlorowodorku, gdzie każda z perełek IR i ER zawiera od 5 do 20% wagowych chlorowodorku metylofenidatu, charakteryzuje się tym, że perełka IR stanowi cząstkę rdzeniową powleczoną rozpuszczalną w wodzie kompozycją metylofenidatu zawierającą polimer wytwarzający błonkę, stanowiący poliwinylopirolidon, i powłoką uszczelniającą, wybraną z hydroksypropylometylocelulozy takiej jak opadry clear, a perełka ER zawiera perełkę IR powleczoną regulującym szybkość rozpuszczania polimerem w postaci preparatu plastyfikowanej etylocelulozy, do przyrostu wagi nie więcej niż 10% i powłoką uszczelniającą wybraną z hydroksypropylometylocelulozy takiej jak opadry clear, przy czym perełki ER i IR zawierają powłokę uszczelniającą w ilości do 4% w/w.

Dla układu według wynalazku korzystne jest, gdy polimer regulujący szybkość rozpuszczania zawiera plastyfikator w ilości od 3 do 30% wagowych w stosunku do polimeru, a plastyfikator jest wybrany z grupy składającej się z sebacynianu dibutylu, cytrynianu trimetylu, ftalanu dietylu, cytrynianu tributylu, triacetyny i ich mieszanin, oraz gdy perełki IR i ER są w proporcji 30/70, a cząstką rdzeniową jest obojętna kulka cukru.

Sposób wytwarzania układu dostarczania leku chlorowodorku metylofenidatu według wynalazku charakteryzuje się tym, że:

a. przygotowuje się powleczoną lekiem cząstkę rdzenia obejmującą rozpuszczalną w wodzie tworzącą błonkę kompozycję zawierającą poliwinylopirolidon;

b. powleka się tą pokrytą lekiem cząstkę rdzenia szczelną powłoką, uzyskując perełki IR;

c. powleka się perełki IR nierozpuszczalnym w wodzie polimerem regulującym szybkość rozpuszczania, będącym preparatem plastyfikowanej etylocelulozy, z zawiesiny wodnej lub z roztworu aceton/woda, uzyskując perełki ER;

d. powleka się perełki ER szczelną powłoką, przy czym masa powłoki regulującej szybkość rozpuszczania wynosi do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy perełek ER; oraz

e. wytwarza się kapsułki MR przez napełnienie kapsułek perełkami w proporcji od 20 IR/80 ER do 40 IR /60 ER uzyskując dawkę na kapsułkę MR od 10 mg do 40 mg, przy czym szczelną powłoką jest hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy wymienioną proporcją perełek w kapsułce jest proporcja około 30 IR /70 ER, oraz gdy cząstką rdzeniową jest obojętna kulka cukru, np. taka jak dostępne w handlu kulki cukru nonparelowego.

W opisie dalej obszernie wykazano, ż e przez podawanie postaci do dozowania jako dwupereł kowej kapsułki wytworzonej zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dla szybkiego zapoczątkowania działania mogą zostać osiągnięte i utrzymane przez ponad 12-godzinny okres terapeutycznie skuteczne stężenia w osoczu, przez co zostaje wyeliminowana potrzeba dawkowania leku dzieciom w czasie pobytu w szkole.

PL 203 828 B1 „Metylofenidat” w znaczeniu tu użytym obejmuje wszystkie izomery optyczne związku i jego wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole. W celu otrzymania Perełek IR, na perełki z warstwą leku nanosi się do 4%, korzystnie do 2% w/w szczelnej powłoki stosując środek błonotwórczy taki jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) (np. Opadry Clear).

Perełki ER otrzymuje się przez powlekanie Perełek IR roztworem lub wodną zawiesiną polimeru regulującego szybkość rozpuszczania i utworzenie w ten sposób na perełce IR powłoki membranowej o przedł uż onym uwalnianiu. Przykł ady polimerów regulują cych szybkość rozpuszczania obejmują , lecz nie są do nich ograniczone, etylocelulozę (np. Aquacoat© ECD-30), obojętne kopolimery oparte na akrylanie etylu i metakrylanie metylu oraz kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego mające czwartorzędowe grupy amoniowe. Perełki z powłokami membranowymi są zwykle również powlekane szczelnie HPMC w celu otrzymania Perełek o przedłużonym uwalnianiu (ER). Perełki IR i ER są wprowadzane w określonym stosunku do kapsułek z twardej żelatyny w celu otrzymania Perełek (MR) o zmodyfikowanym uwalnianiu. Znalezione stosunki zapewniające pożądane przebiegi uwalniania leżą w granicach od około 10 IR/90 ER do 50 IR/50 ER, korzystnie od 20 IR/80 ER do 40 IR/60 ER, a najkorzystniej przy stosunku 30 IR/70 ER.

Ilość leku naniesionego na rdzeń (kulkę cukru) może zmieniać się w szerokich granicach. Oczekuje się, że typowa dawka wynosi od około 10 do 40 mg aktywnego leku. Perełki IR będą zazwyczaj stanowić od około 20 do 40% dawki. Z powodu ograniczeń w dokładnym dozowaniu małych ciężarów wprowadzonych do kapsułek w urządzeniu napełniającym kapsułkę dwuperełkową, zawartość leku w powlekanych lekiem perełkach może być w granicach od 5 do 20% w/w. Specjaliści będą umieli dobrać odpowiednią ilość leku do naniesienia na rdzeń w celu osiągnięcia pożądanej dawki. Ogólnie, polimeryczna powłoka regulująca szybkość rozpuszczania na aktywnej cząstce rdzenia zmienia się od 5 do 25%, korzystnie od 5 do 20% a korzystniej od 5% do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi powleczonej cząstki, w zależności od wybranych materiałów powlekających i rozpuszczalników.

Grubość warstwy membranowej lub rodzaj wybranego polimeru zależą od pożądanego przebiegu uwalniania i są optymalizowane pod kątem uzyskania pożądanego przebiegu uwalniania in vitro, przewidzianego na podstawie wyników badania korelacji in vitro/in vivo i skuteczności. Korzystnie, przebieg uwalniania zakłada natychmiastowe podanie dawki leku i jego przedłużone uwalnianie ze stosunkowo stałą szybkością przez dłuższy okres czasu (ponad 12 godzin lub więcej). Jednostkowa postać do dozowania według niniejszego wynalazku może zawierać jedną populację perełek, zapewniającą tylko przebieg o przedłużonym uwalnianiu. Inaczej, może ona składać się z populacji perełek IR, która zapewnia krótkotrwałe (przedłużone uwalnianie) podanie całego składnika dawki przez ewentualne pokrycie Perełek IR mieszaniną polimerów nierozpuszczalnych i rozpuszczalnych w wodzie w stosunku 95/5 do 70/30.

Do sporządzania cząstek rdzenia zawierających lek można stosować środowisko wody lub farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika. Rodzaj środka wiążącego tworzącego błonę użytego do związania rozpuszczalnego w wodzie leku z obojętną kulką cukru nie jest istotny, ale zwykle stosuje się środki wiążące rozpuszczalne w wodzie, rozpuszczalne w alkoholu lub rozpuszczalne w acetonie/wodzie. Środki wiążące takie jak poliwinylopirolidon (PVP), tlenek polietylenu, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), polisacharydy takie jak dekstran, skrobia kukurydziana mogą być stosowane w stężeniach 0,5 do 5% wagowych. Substancja leku może znajdować się w tym preparacie powlekającej w ilości do 55% wagowych, korzystnie do około 40% wagowych i najkorzystniej do około 20% wagowych, zależnie od lepkości tego preparatu.

Polimery regulujące szybkość rozpuszczania odpowiednie do tego by je włączyć do preparatu do otrzymywania Perełek ER są wybrane z grupy obejmującej etylocelulozę (lub np. Aquacoat® ECD-30), obojętne kopolimery oparte na akrylanie etylu i metakrylanie metylu, kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego posiadające czwartorzędowe grupy amoniowe, kopolimer octan poliwinylu/kwas krotonowy i ich kombinacje.

Polimery regulujące szybkość rozpuszczania zastosowane do tworzenia błon są zwykle plastyfikowane. Typowe przykłady plastyfikatorów które można zastosować do plastyfikowania błon obejmują triacetynę, cytrynian tributylu, cytrynian trimetylu, cytrynian acetylotri-n-butylu, ftalan dietylu, olej rycynowy, sebacynian dibutylu, acetylowane monoglicerydy i tym podobne oraz ich mieszaniny. Plastyfikator może stanowić około 3 do 30% wag., a częściej około 10 do 25% wag. w stosunku do polimeru. Plastyfikator dobiera się na podstawie całkowitej zawartości ciała stałego w układzie powlekającym (rozpuszczonym lub zdyspergowanym) i w zależności od polimeru lub polimerów oraz właściwości

PL 203 828 B1 ośrodka w którym prowadzi się powlekanie. Ogólnie, jest to między 5 i 40 procent wagowych w stosunku do łącznej wagi układu powlekającego.

Właściwości uwalniania Perełek IR można ewentualnie dodatkowo modyfikować w celu zapewnienia jednorazowej dawki krótkookresowej (o przedłużonym uwalnianiu). Perełki IR w rozwiązaniu według wynalazku można powlekać mieszaniną polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, takiego jak etyloceluloza i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak niskocząsteczkowy HPMC, HPC, metyloceluloza, glikol polietylenowy (PEG) o gęstości od 1% wagowego do 5% wagowych w stosunku do użytego preparatu powlekającego, zależnie od rozpuszczalnika lub dyspersji lateksowej. Stosunek polimeru nierozpuszczalnego w wodzie do polimeru rozpuszczalnego w wodzie może zwykle zmieniać się od 95:5 do 70:30.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na poniższych, nieograniczających wynalazku przykładach wykonania, ilustrujących preparaty do podawania według wynalazku, a także na załączonych figurach rysunku, na którym fig. 1 jest wykresem przedstawiającym przebieg średnich stężeń w osoczu dla różnych postaci do dozowania opisanych w przykładzie 2, fig. 2 jest wykresem przedstawiającym przebiegi zależności średnich stężeń metylofenidatu w osoczu od czasu dla postaci do dozowania opisanych w przykładzie 4, fig. 3 jest przedstawieniem graficznym danych dotyczących trwałości dla kapsułek chlorowodorku metylofenidatu o zmodyfikowanym uwalnianiu, 20 mg (Perełki 30 IR/70 ER) przy 30°C/60% WW, natomiast fig. 4 jest przedstawieniem graficznym danych dotyczących trwałości dla kapsułek chlorowodorku metylofenidatu o zmodyfikowanym uwalnianiu, 20 mg (Perełki 30 IR/70 ER) przy 40°C/75% WW.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania preparatów według wynalazku.

Kapsułki chlorowodorku metylofenidatu o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR), leku przeciw ADD lub ADHD, zawierają mieszaninę dwóch zbiorów perełek: pierwszy zbiór określa się jako perełki natychmiastowego uwalniania (IR). Perełki IR są przeznaczone do dostarczenia dawki uderzeniowej czyli jednorazowej przez uwolnienie całego chlorowodorku metylofenidatu w ciągu pierwszej godziny, korzystnie w ciągu pierwszych 30 minut. Drugi zestaw określa się jako perełki o przedłużonym uwalnianiu (ER). Perełki ER są przeznaczone do uwalniania metylofenidatu powoli, w ciągu 10-12 godzin.

W zalecanym rozwią zaniu pereł ki IR otrzymuje się przez dodanie metylofenidatu HCl do wodnego roztworu środka wiążącego, korzystnie roztworu PVP. Kulki cukru zostają powleczone roztworem leku, a następnie są suszone. Cząstki zawierające lek zostają powleczone szczelną powłoką HPMC (Opadry Clear) z utworzeniem perełek IR zgodnie z wynalazkiem. Właściwości uwalniające perełek IR można modyfikować przez ewentualne pokrycie ich mieszaniną polimeru rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak HPMC i polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, takiego jak etyloceluloza.

Perełki ER otrzymuje się przez nałożenie na perełki IR warstwy błony powlekającej o przedłużonym uwalnianiu (z polimeru regulującego szybkość rozpuszczania takiego jak etyloceluloza), a następnie szczelnej powłoki. Dwa zbiory perełek po wprowadzeniu w odpowiednim stosunku do kapsułki wytworzą docelowy przebieg uwalniania in vitro, który z kolei spowoduje stężenie w osoczu wymagane dla zapewnienia szybkiego zapoczątkowania działania i skuteczności w ciągu kilku godzin u dzieci z ADD lub ADHD uczę szczają cych do szkoł y.

P r z y k ł a d 1

Metylofenidat HCl (200 g) dodawano powoli do wodnego roztworu (około 15% ciała stałego) poliwinylopirolidonu (10 g Providone K-30) i dokładnie wymieszano. Kulki cukrowe 25-30 mesh (770 g) powleczono roztworem leku w granulatorze fluidalnym Versa Glatt. Zawierające lek granulki wysuszono i najpierw naniesiono na nie szczelną powłokę Opadry Clear (20 g) w celu otrzymania perełek IR. Perełki ER otrzymano biorąc perełki IR i powlekając je polimerem regulującym szybkość rozpuszczania. Na cząstki z metylofenidatem (893 g) naniesiono powłokę z plastyfikowanej etylocelulozy przez napylenie Aquacoat® ECD-30 (233 g) i sebacynianu dibutylu (16,8 g). Na powleczone aktywne cząstki napylono zewnętrzny preparat uszczelniający (20 g) Opadry. Powleczone cząstki poddano dojrzewaniu w 60°C w ciągu 12 godzin tak, że cząstki polimeru uległy koalescencji tworząc na perełkach ER gładką błonę.

Perełki IR i ER wprowadzono następnie do kapsułek z twardej żelatyny za pomocą MG Capsule Filling Machine z dwoma nasypowymi lejami napełniającymi dla perełek. Sporządzono, zbadano i zwolniono do pilotowych badań biologicznych trzy partie kliniczne kapsuł ek MR metylofenidatu HCl, 25 mg (perełki 20 IR/80 ER), 25 mg (perełki 30 IR/70 ER) i 25 mg (perełki 40 IR/60 ER). Przebiegi rozpuszczania tych kapsułek są przedstawione w Tabeli 1, ilustrując wzrost szybkości uwalniania ze wzrostem ułamka perełek IR w gotowej kapsułce.

PL 203 828 B1

T a b e l a 1

Dane rozpuszczalności dla Przykładu 1

Czas, godziny	(perełki 20 IR/80 ER)	(perełki 30 IR/70 ER)	(perełki 40 IR/60 ER)
0,0	0,0	0,0	0,0
1,0	24,5%	31,6%	42,1%
2,0	29,8%	37,4%	48,3%
4,0	57,8%	59,0%	66,3%
8,0	79,2%	76,3%	83,5%
12,0	89,1%	84,6%	88,2%

P r z y k ł a d 2:

W celu oceny biodostępności materiału do pilotowych prób klinicznych wykonanego jak opisano w Przykładzie 1 i ustalenia korelacji in vitro/in vivo, przeprowadzono losowe, sześciookresowe krzyżowe badanie biologiczne na 24 zdrowych podmiotach, z których 18 je ukończyło. Reżim podawania obejmował pojedynczą dawkę doustną (A) jednej 10 mg tabletki Ritalin® IR, (B) jednej 10 mg tabletki Ritalin IR w 0 i 4 godzinie, (C) jednej 20 mg tabletki Ritalin® SR, (D) jednej 25 mg kapsułki MR (perełki 20 IR/80 ER), (E) jednej 25 mg kapsułki MR (perełki 30 IR/70 ER) i (F) jednej 25 mg kapsułki MR (perełki 40 IR/60 ER). Oszacowań farmakokinetycznych dokonywano mierząc seryjne stężenia metylofenidatu w osoczu po podaniu każdego preparatu. Każde z zastosowanych podawań dało w wyniku specyficzny przebieg średnich stężeń w osoczu (Figura 1). Podawania A, B i C charakteryzowały się podobnymi szybkościami procesów eliminacji. W przeciwieństwie do tego, podania D, E i F charakteryzowały się podobnymi, lecz wolniejszymi procesami eliminacji, co wskazuje, że eliminacja metylofenidatu następująca po zastosowaniu podawań D, E i F jest limitowana szybkością uwalniania z kapsułki MR. Na podstawie wyników badania, podawanie F spełnia wymagania biorównoważności w przedziale ufności z podawaniem C, preparatem SR 20 mg metylofenidatu, sugerując potrzebę szybszego uwalniania z postaci do dawkowania wykonanej zgodnie z niniejszym wynalazkiem.

P r z y k ł a d 3:

Do roztworu poliwinylopirolidonu (58,4 g Providone K-30) w 7536 g oczyszczonej wody dodano powoli metylofenidat HCl (1168,4 g) i dobrze wymieszano. Roztworem leku powleczono w granulatorze fluidalnym GPCG 5 Glatta cukrowe kulki 25-30 mesh (4500 g). Zawierające lek granulki wysuszono i najpierw naniesiono szczelną powłokę Opadry Clear (121,7 g) w 1400 g oczyszczonej wody. Na aktywne cząstki (4500 g) naniesiono powłokę polimeru regulującego szybkość rozpuszczania przez rozpylenie zawiesiny Aquacoat ECD (1187,4 g) i sebacynianu dibutylu (85,5 g) w 199,5 oczyszczonej wody. Na powleczone aktywne cząstki napylono preparat zewnętrznej powłoki uszczelniającej (Opadry) (101,8 g) w 1170,7 g oczyszczonej wody. Powleczone cząstki poddano dojrzewaniu w 60°C w ciągu 12 godzin tak, że polimery uległy koalescencji z utworzeniem perełek ER.

Według powyższej procedury otrzymano również partię perełek IR (wielkość partii: 5535,6 g) o zawartości leku 10%. Partię kapsułek MR metylofenidatu, 20 mg (30 IR/70 ER), (6000 kapsułek o rozmiarze #3), zawierających 6,0 mg perełek IR i 14 mg perełek ER sporządzono stosując urządzenie do napełniania kapsułek MG2 Futura. Podobnie sporządzono partię kapsułek MR metylofenidatu HCl, 20 mg (perełki 40 IR/60 ER).

T a b e l a 2

Dane rozpuszczalności do Przykładu 3

Czas, godziny	(Perełki 30 IR/70 ER)	(Perełki 40 IR/60 ER)
0,0	0,0	0,0
1,0	33,4%	41,3%
2,0	44,9%	50,9%
4,0	66,2%	69,6%
8,0	87,1%	89,2%
12,0	97,1%	98,0%

PL 203 828 B1

P r z y k ł a d 4:

Przeprowadzono losowe, sześciookresowe krzyżowe badanie na 24 zdrowych dzieciach z ADHD (protokół MAI 1001-02), stosując 20 mg kapsułki MR (perełki 30 IR/70 ER i perełki 40 IR/60 ER z przykładu 3) i 2 x 20 mg podane dzieciom w pożywieniu w porównaniu z Ritalin IR 10 mg podanym dwukrotnie. W losowym, podwójnym ze ślepą próbą krzyżowym porównaniu próbek IR i placebo w etapie 1 oraz dwóch dawek po dwie kapsuł ki MR w etapie 2 u 24 zdrowych dzieci, otrzymano przebiegi stężeń w osoczu. Dzieci otrzymały kapsułki MR (perełki 30 IR/70 ER i 40 IR/60 ER z przykładu 3, pojedyncze i podwójne dawki) i przy jednym reżimie podawania tabletki Ritalin IR (dawka 10 mg). Średnie zmiany stężeń metylofenidatu w osoczu w czasie przedstawiono w tabeli 2. Określono korelację na poziomie A między uwalnianiem in vitro i absorpcją in vivo ze współczynnikiem korelacji r²=0,98 i nachyleniem bliskim 1, zgodnie z wytycznymi FDA, Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms.

P r z y k ł a d 5:

Do wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (500 g Providone K-30) dodano powoli metylofenidat HCl (11,7 kg) i dobrze wymieszano. Roztworem leku powleczono w urządzeniu fluidalnym Fluid Air FA 0300 cukrowe kulki 25-30 mesh (38,5 kg). Zawierające lek granulki wysuszono i najpierw naniesiono szczelną powłokę Opadry Clear (2% w/w) w oczyszczonej wodzie. Na aktywne cząstki naniesiono powłokę polimeru regulującego szybkość rozpuszczania (8,6% w/w) przez rozpylenie zawiesiny Aquacoat ECD i sebacynianu dibutylu. Na powleczone aktywne cząstki napylono preparat zewnętrznej powłoki uszczelniającej Opadry Clear (2% w/w). Powleczone cząstki poddano dojrzewaniu w 60°C w cią gu 12 godzin tak, ż e polimery uległ y koalescencji z utworzeniem pereł ek ER.

Postępując według powyższej procedury otrzymano również partię perełek IR (wielkość partii: 50,4 kg) o zawartości leku około 10%. Partię kapsułek MR metylofenidatu, 20 mg w kapsułkach o rozmiarze #3 zawierających 6,0 mg perełek IR i 14 mg perełek ER sporządzono stosując urządzenie do napełniania kapsułek MG Futura. Podobnie sporządzono również partię kapsułek MR metylofenidatu HCl, 10 mg (perełki 30 IR/70 ER) i 30 mg (perełki 30 IR/70 ER). Dane dotyczące trwałości początkowej i do 18 miesięcy przy 30°C/60% ww oraz trwałości do 6 miesięcy przy 40°C/75% ww dla kapsułek MR 20 mg przedstawiono odpowiednio na Figurach 3 i 4. Obydwie kapsułki produktów 10 i 30 mg przy stosunku pereł ek 30 IR/70 ER okazał y się fizycznie i chemicznie trwał e.

P r z y k ł a d 6:

Do roztworu poliwinylopirolidonu (116,8 g Povidone K-30) w 14072 g oczyszczonej wody dodano powoli metylofenidat HCl (2336,8 g) i dobrze wymieszano. Roztworem leku powleczono w granulatorze fluidalnym GPCG 5 Glatta cukrowe kulki 25-30 mesh (9000 g). Zawierające lek granulki wysuszono i najpierw naniesiono szczelną powłokę Opadry Clear (243,4 g) w 2800 g oczyszczonej wody. Na aktywne cząstki (9500 g) naniesiono powłokę polimeru regulującego szybkość rozpuszczania przez rozpylenie roztworu etylocelulozy i ftalanu dietylu w 98/2 aceton/woda. Powleczone perełki ER poddano dojrzewaniu w 60°C w ciągu 4 godzin. Perełki IR otrzymano postępując według powyższej procedury. Perełki IR i ER wprowadzono do kapsułek w stosunku perełek 30 IR/70 ER.

Mimo, że wynalazek został opisany szczegółowo w odniesieniu do jego szczególnych rozwiązań, jest rzeczą oczywistą, że możliwe są liczne modyfikacje i zmiany bez odchodzenia od zakresu wynalazku określonego w poniższych zastrzeżeniach.

Claims

1. Układ dostarczania leku chlorowodorku metylofenidatu z kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, obejmujący wiele perełek IR (natychmiastowego uwalniania) i perełek ER (przedłużonego uwalniania) wprowadzanych do kapsułek w proporcji od 20 IR/80 ER do 40 IR/60 ER, oraz od 10 do 40 mg soli metylofenidatu w postaci chlorowodorku, gdzie każda z perełek IR i ER zawiera od 5 do 20% wagowych chlorowodorku metylofenidatu, znamienny tym, że perełka IR stanowi cząstkę rdzeniową powleczoną rozpuszczalną w wodzie kompozycją metylofenidatu zawierającą polimer wytwarzający błonkę, stanowiący poliwinylopirolidon, i powłoką uszczelniającą, wybraną z hydroksypropylometylocelulozy takiej jak opadry clear, a perełka ER zawiera perełkę IR powleczoną regulującym szybkość rozpuszczania polimerem w postaci preparatu plastyfikowanej etylocelulozy, do przyrostu wagi nie więcej niż 10% i powłoką uszczelniającą wybraną z hydroksypropylometylocelulozy takiej jak opadry clear, przy czym perełki ER i IR zawierają powłokę uszczelniającą w ilości do 4% w/w.

PL 203 828 B1

2. Układ dostarczania leku według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer regulujący szybkość rozpuszczania zawiera plastyfikator w ilości od 3 do 30% wagowych w stosunku do polimeru.

3. Układ dostarczania leku według zastrz. 2, znamienny tym, że plastyfikator jest wybrany z grupy skł adają cej się z sebacynianu dibutylu, cytrynianu trimetylu, ftalanu dietylu, cytrynianu tributylu, triacetyny i ich mieszanin.

4. Układ dostarczania leku według zastrz. 1, znamienny tym, że perełki IR i ER są w proporcji

30/70.

5. Układ dostarczania leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że cząstką rdzeniową jest obojętna kulka cukru.

6. Sposób wytwarzania układu dostarczania leku chlorowodorku metylofenidatu, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że:

a. przygotowuje się powleczoną lekiem cząstkę rdzenia obejmującą rozpuszczalną w wodzie, tworzącą błonkę kompozycję zawierającą poliwinylopirolidon;

e. wytwarza się kapsułki MR przez napełnienie kapsułek perełkami w proporcji od 20 IR/80 ER do 40 IR/60 ER uzyskując dawkę na kapsułkę MR od 10 mg do 40 mg, przy czym szczelną powłoką jest hydroksypropylometyloceluloza HPMC.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że wymienioną proporcją jest około 30 IR/70 ER.

8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że cząstką rdzeniową jest obojętna kulka cukru.