CN107072968B - 环苯扎林盐酸盐的低共熔混合物配制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物组合物和制备其的方法，所述药物组合物包含环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物。

Description

环苯扎林盐酸盐的低共熔混合物配制剂

相关申请

本申请要求2015年9月18日提交的U.S.临时专利申请62/052,238的优先权和权益，通过援引将其内容和公开全部并入本文。

发明背景

环苯扎林或3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺由U.S.食品和药物局于1977首次批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛。(Katz，W.，等人，ClinicalTherapeutics 10:216-228(1988))。

随后的研究已经显示环苯扎林也有效地治疗纤维肌痛综合征，创伤后应激障碍(PTSD)，广泛性焦虑症和抑郁。另外，环苯扎林作为改善睡眠品质的药剂、作为睡眠加深剂或用于治疗睡眠失调的效用也已得以研究。然而，虽然FDA-批准的治疗剂应对疼痛和情绪，目前并无FDA-批准的应对与纤维肌痛综合征有关的受干扰的睡眠和疲劳的治疗。用环苯扎林治疗可以特别地用于治疗由纤维肌痛综合征导致、被纤维肌痛综合征恶化或与纤维肌痛综合征有关的睡眠失调，延长的疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征(II型)，药物给予，自身免疫性疾病，应激或焦虑，或用于治疗由睡眠失调引起的或被睡眠失调恶化的疾病，和所述疾病的症状。参见例如U.S.专利号6,395,788和6,358,944，通过援引并入本文。

在与某些赋形剂组合的情况下，环苯扎林HCl活性药物成分(或API)在用于口服给药的丸剂、片剂或胶囊配制剂中是稳定的。然而，环苯扎林HCl在口服咽下(经口或po)时具有缓慢的吸收。为了加速吸收，已配制各种舌下(SL)制剂形式的含有环苯扎林HCl的片剂。然而，舌下和口服配制剂都能够具有API和物理组合物本身的稳定性问题，特别是在存在碱化剂(在环苯扎林HCl溶解之后增加溶液pH的化合物)的情况下。因此会有用的是，增加环苯扎林HCl稳定性的组合物(存在或不存在碱化剂)和制备上述组合物的方法。

发明概要

本发明的一些实施方式是：

1.药物组合物，包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物。

2.实施方式1的药物组合物，包含60％-90％环苯扎林HCl和40％-10％甘露醇，按重量计。

3.实施方式2的药物组合物，包含选自下述的环苯扎林HCl和甘露醇的量：60％±2％环苯扎林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％环苯扎林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％环苯扎林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％环苯扎林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％环苯扎林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％环苯扎林HCl和10％±2％甘露醇，按重量计。

4.实施方式3的药物组合物，包含75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，按重量计。

5.实施方式1-4中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl:甘露醇摩尔比是1.76±0.1。

6.实施方式1-5中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。

7.实施方式1-6中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。

8.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是K₂HPO₄。

9.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是Na₂HPO₄。

10.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。

11.实施方式1-10中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含颗粒剂。

12.实施方式11的药物组合物，其中所述颗粒剂包含环苯扎林和甘露醇。

13.实施方式12的药物组合物，其中所述甘露醇是β甘露醇和δ甘露醇。

14.实施方式11-13中任一项的药物组合物，其中所述颗粒剂包含内层和外层，所述内层包含β甘露醇，所述外层包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物

15.制备实施方式1-14中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括混合环苯扎林HCl和甘露醇。

16.实施方式15的方法，其中所述混合是湿法造粒混合。

17.实施方式15或16的方法，还包括将醇与所述环苯扎林HCl和所述甘露醇混合。

18.实施方式17的方法，其中所述醇是甲醇。

19.实施方式17的方法，其中所述醇是乙醇。

20.实施方式16-19中任一项的方法，还包括在所述湿法造粒之后干燥。

21.实施方式20的方法，其中将所述湿法造粒和干燥重复一次或多次。

22.实施方式16-19中任一项的方法，还包括在所述湿法造粒之后结晶。

23.实施方式22的方法，其中将所述湿法造粒和结晶重复一次或多次。

24.制备实施方式1-14中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括流化床干燥环苯扎林HCl和甘露醇。

25.实施方式15-24中任一项的方法，其中所述低共熔混合物组合物包含β甘露醇。

26.实施方式25的方法，其中所述组合物包含环苯扎林HCl并且所述低共熔混合物于143.6±3℃熔化。

27.实施方式15-24中任一项的方法，其中所述低共熔混合物组合物包含δ甘露醇。

28.实施方式27的方法，其中所述组合物包含环苯扎林HCl并且所述低共熔混合物于134℃±3℃熔化。

附图说明

图1描述示范性的示差扫描量热法(DSC)，小峰对应通过湿法造粒用环苯扎林HCl、甘露醇和水形成的δ甘露醇低共熔混合物(熔点139.75℃)。

图2描述δ甘露醇低共熔混合物的示差扫描量热法曲线，其形成如下：在甲醇和水混合物中溶解环苯扎林和甘露醇，随后快速蒸发。

图3描述δ甘露醇低共熔混合物的X射线粉末衍射图谱，其形成如下：在甲醇和水混合物中溶解环苯扎林和甘露醇，随后快速蒸发。

图4描述δ甘露醇低共熔混合物的X射线粉末衍射数据，其形成如下：在甲醇和水混合物中溶解环苯扎林和甘露醇，随后快速蒸发。

图5描述δ甘露醇低共熔混合物的X射线粉末衍射数据，其形成如下：冻干但不退火。

图6描述δ甘露醇低共熔混合物的相图，其形成如下：冻干但不退火。

图7描述δ甘露醇低共熔混合物的X射线粉末衍射数据，其形成如下：冻干且退火。

图8描述δ甘露醇低共熔混合物的相图，其形成如下：冻干且退火。

图9描述δ甘露醇低共熔混合物的示差扫描量热法曲线，其形成如下：使65％环苯扎林：35％甘露醇(w/w)的混合物在甲醇:水的1:1混合物中发生快速蒸发。

图10描述环苯扎林HCl-甘露醇混合物的示差扫描量热法数据，其是与乙醇和水喷雾干燥的。

图11描述X射线粉末衍射数据，其比较与乙醇和水喷雾干燥的(上部)和与水单独喷雾干燥的(下部)环苯扎林HCl-甘露醇混合物。

发明详述

除非本文另有定义，本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员所一般理解的含义。一般来说，针对本文描述的药理学，细胞和组织培养，分子生物学，细胞和癌生物学，神经生物学，神经化学，病毒学，免疫学，微生物学，遗传学和蛋白质和核酸化学所使用的技术和命名是本领域中熟知和一般使用的那些。

除非另有指定，本发明的方法和技术一般根据本领域熟知的并且描述于各种一般和更特定的参考文献的常规方法进行，所述参考文献在本说明书通篇中有引用和讨论。

本文所用的化学术语根据本领域常规用法来使用，诸如"The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms",Parker S.,Ed.,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)。

本申请中提及的上述全部内容和任何其它的公开、专利和公开的专利申请通过援引具体并入本文。在矛盾的情况，以包括其特定定义的本申请说明书为准。

在本说明书通篇，措辞"包含"或变化比如"包含"或"涵盖"应理解为意指包含入所述的整体(或组分)或一组整体(或组分)，但不排除任何其它的整体(或组分)或一组整体(或组分)。

单数形式"一个"、"一种"和"一"包括复数，除非另外清楚指明。

术语"包括"用来指"包括但不限于"。"包括"和"包括但不限于"可互换地使用。

"患者"、"受试者"或"个体"可互换地使用并且是指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物比如人类、灵长类、牲畜动物(包括牛、猪等)，伴侣动物(例如犬、猫等)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。

"治疗"病症或患者是指采取获得有益或希望结果包括临床结果的步骤。有益或希望的临床结果包括但不限于与如本文描述的疾病或病症有关的一种或多种症状的减轻或改善。

"给予"或"给药"物质、化合物或试剂至受试者能够用本领域技术人员已知的各种方法之一来进行。例如，化合物或试剂能够舌下或鼻内，通过吸入肺或直肠地给予。给予还能够进行例如1次、多次和/或在一个或多个延长的时间段进行。在某些方面，给药包括直接给药包括自身给药，和间接给药包括开出药物处方。例如，如本文所用，医师指导患者自身给予药物，或通过他人给予药物和/或向患者提供向患者给予药物的药物处方。

在固体药物产品配制剂中，在药物物质与赋形剂之间的可能相互作用的知识是预测化学和物理稳定性的关键之处。

赋形剂常常能够修饰API的生物学活性和化学稳定性，原因在于溶解或化学结构发生改变。在某些情况下，赋形剂能够改善随时间的化学稳定性特征和避免最终剂型的不希望的物理行为。

低共熔混合物系统是化合物或具有单一化学成分的要素的混合物，其在比该相同成分构成的任何其它组合物更低的温度熔化。包含低共熔混合物的组合物称为低共熔混合物组合物并且其熔化温度称为低共熔温度。为了定义低共熔混合物组合物，应通过分析不同的化合物比率来建立二元相图。

低共熔混合物对片剂特性的效果显示的是，压实提供足以使得低共熔混合物形成的紧密接触和相互溶解度。低共熔混合物组合物常常具有比其非低共熔混合物对应物更高的稳定性和/或溶解速率。因为低共熔混合物增强溶解，它们能够用来增加在固体分散体和分散体系统中的渗透性。然而，在开发某些成片剂型时，不希望的低共熔混合物形成(在制备操作比如湿法造粒期间)能够导致片剂的不希望的物理或化学特征变化，比如低共熔混合物的低熔化温度、粘着、不可预测的硬度、不稳定性或难以加速评价稳定性。

甘露醇和山梨醇是一般用于固体药物产品中的赋形剂。甘露醇和山梨醇是6-碳糖醇异构体。糖醇是氢化碳水化合物，其羰基已被还原为伯羟基或仲羟基。其它6-碳糖醇包括肌醇，半乳糖醇，岩藻糖醇和艾杜糖醇。

尽管甘露醇和山梨醇能够包括在药物组合物中，但一般是因为它们提供品质的益处比如甜味或口中的清凉效果且是物理惰性的。从而，出人意料地发现甘露醇与环苯扎林HCl形成低共熔混合物组合物，其得到的片剂具有药学上可接受的稳定性、甚至在碱化剂存在下亦如此。作为对比，溶于山梨醇的环苯扎林HCl在加热(在示差扫描量热法设备中)的情况下并不形成低共熔混合物，并且得到在室温下在碱化剂存在下崩解的片剂；这强调了形成低共熔混合物的不可预测性和与甘露醇形成的低共熔混合物的保护效果。不受理论限制，可能的是甘露醇和环苯扎林HCl的两种晶格相互穿透并且这种相互穿透的物理状态向环苯扎林HCl提供免于水化和其它化学相互作用的保护。

化合物

用于本发明实施方式的化合物是环苯扎林HCl。在某些实施方式中，化合物是微粒化的。在备择实施方式中，化合物不是微粒化的。在某些实施方式中，化合物可以存在于一种或多种晶体同种型中。

如本文所用，"环苯扎林HCl"是指环苯扎林的药学上可接受的环苯扎林盐酸盐。

低共熔混合物组合物

在某些实施方式中，本发明提供包含甘露醇和活性药物成分的低共熔混合物的药物组合物。在某些实施方式中，活性药物成分是环苯扎林HCl。

在某些实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物，例如β甘露醇低共熔混合物，δ甘露醇低共熔混合物，或其组合。在某些实施方式中(例如，在组合物包含β甘露醇低共熔混合物的情况下)，低共熔混合物具有143.6±3℃的熔化温度。在某些实施方式中，低共熔混合物的熔化温度是大约135.6℃，136.6℃，137.6℃，138.6℃，139.6℃，140.6℃，141.6℃，142.6℃，143.6℃，144.6℃，145.6℃，146.6℃，147.6℃，148.6℃，149.6℃，150.6℃，151.6℃，152.6℃，或153.6℃。在某些实施方式中(例如，在组合物包含δ甘露醇低共熔混合物的情况下)，低共熔混合物具有134±3℃的熔化温度。在某些实施方式中(例如，在组合物包含δ甘露醇低共熔混合物的情况下)，低共熔混合物的熔化温度是大约124℃，125℃，126℃，127℃，128℃，129℃，130℃，131℃，132℃，133℃，134℃，135℃，136℃，137℃，138℃，139℃，140℃，141℃，142℃，143℃，或144℃。本领域技术人员理解测得的熔化温度可以基于所用设备和条件而变化；然而，β和δ甘露醇的对照样品能够用来容易地区别在给定样品中β与δ甘露醇的熔化温度。在特别的实施方式中，低共熔混合物的熔化温度是熔化开始的温度。在备择实施方式中，低共熔混合物的熔化温度是观察到最大熔化的温度。在某些实施方式中，组合物包含大于5％的环苯扎林HCl和小于95％的甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含1％-5％的环苯扎林HCl和99％-95％的甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含5％-10％的环苯扎林HCl和95％-90％的甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含10％-20％的环苯扎林HCl和90％-80％的甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含10％-90％的环苯扎林HCl和90％-10％的甘露醇，按重量计，例如60％-90％的环苯扎林HCl和40％-10％的甘露醇或70％-80％的环苯扎林HCl和30％-20％的甘露醇，按重量计。示范性组合物包含60％±2％环苯扎林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％环苯扎林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％环苯扎林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％环苯扎林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％环苯扎林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％环苯扎林HCl和10％±2％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中(例如组合物包含β甘露醇低共熔混合物)，组合物包含75％±10％环苯扎林HCl和25％±10％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含75％环苯扎林HCl和25％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中(例如组合物包含δ甘露醇低共熔混合物)，组合物包含65％±10％环苯扎林HCl和35％±10％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含65％±2％环苯扎林HCl和35％±2％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含65％环苯扎林HCl和35％甘露醇，按重量计。在某些实施方式中，组合物包含环苯扎林HCl和甘露醇，其中环苯扎林HCl:甘露醇摩尔比为1.70±0.1至1.80±0.1。在某些实施方式中，所述摩尔比是约1.6至2.0。在特别的实施方式中，所述摩尔比是1.70±0.1，1.71±0.1，1.72±0.1，1.73±0.1，1.74±0.1，1.75±0.1，1.76±0.1，1.77±0.1，1.78±0.1，1.79±0.1，或1.80±0.1。在某些实施方式中，所述摩尔比是1.60±0.5，1.65±0.5，1.70±0.5，1.75±0.5，1.80±0.5，1.85±0.5，1.90±0.5，1.95±0.5，或2.0±0.5。在某些实施方式中，所述摩尔比是1.76±0.1。在某些实施方式中，所述摩尔比是1.76±0.5。

在某些实施方式中，将额外的甘露醇加至低共熔混合物，例如作为稀释剂或作为爆裂剂(explosant)组分(促进在口腔中崩解的试剂比如

)。在这些实施方式中，甘露醇的总量高于最初形成的低共熔混合物中存在的甘露醇的量。例如，在加入额外甘露醇的情况下，组合物能够包含大约90％重量，大约85％重量，大约80％重量，大约75％重量，大约70％重量，大约65％重量，大约60％重量，或大约55％重量的甘露醇。含添加的甘露醇的示范性组合物是：

本发明低共熔混合物组合物的又一益处是增加含环苯扎林HCl的片剂的稳定性。在某些实施方式中，本发明提供药物组合物，包含环苯扎林HCl和甘露醇，其中与不含甘露醇的相同片剂例如包含山梨醇而非甘露醇的片剂相比，片剂形式的组合物具有增加的稳定性。实际上，含有环苯扎林HCl、K₂HPO₄和甘露醇的片剂在40℃和75％相对湿度稳定3个月。通过对比，在相同条件储存的含有环苯扎林HCl、K₂HPO₄和山梨醇的片剂在达到甚至1周之前就崩解。

在某些实施方式中，本发明提供包含环苯扎林HCl和甘露醇的药物组合物，其中与单独的或者在含有一种或多种并非碱化剂的赋形剂的配制剂中的环苯扎林HCl相比，所述组合物具有稳定片剂的增加的溶解速率。例如，在与100mL的50mM柠檬酸盐(pH 4)于37.0±0.5 C混合的情况下，组合物在5分钟能够展示100％，大于95％，大于90％，大于85％，大于80％，大于75％，大于70％，大于65％，大于60％，大于55％，大于50％，大于45％，大于40％，大于35％，大于30％，或大于25％的溶出。例如，在与100mL的50mM柠檬酸盐(pH 4)于37.0±0.5 C混合的情况下，组合物于10分钟能够展示100％，大于95％，大于90％，大于85％，大于80％，大于75％，大于65％，大于60％，大于55％，大于50％的溶出。例如，在与100mL的50mM柠檬酸盐(pH 4)于37.0±0.5 C混合的情况下，组合物于240分钟能够展示100％，大于95％，大于90％，大于85％，大于80％，大于75％，大于65％，大于60％，大于55％，大于50％的溶出。对于很可溶的化合物(例如环苯扎林HCl)，连续流溶解设备能够用来测量溶出。

甘露醇能够以3种多晶型的状态结晶：α，β，和δ。这3种形式的特点能够是X射线粉末衍射，并且各多晶型物具有不同的熔点。参见例如Sharma和Kalonia,AAPSPharmaSciTech 5(1):E10(2004)。比观察到环苯扎林HCl和甘露醇(β多晶型物)的第一低共熔混合物甚至更出人意料的是观察到与不同多晶型形式甘露醇(δ多晶型物)的第二低共熔混合物。包含δ甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物(本文也称为"δ甘露醇低共熔混合物")相对包含β甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物(本文也称为"β甘露醇低共熔混合物")具有数种优势。在它们当中尤其是比β甘露醇低共熔混合物更低的熔点和相对β甘露醇低共熔混合物增加的溶解。又一优势是与β甘露醇低共熔混合物相比在药物组合物(包括片剂)中更高的稳定性，包括含有碱化剂的组合物。还又一优势是与β甘露醇低共熔混合物相比在药物组合物(包括片剂)中的更高的局部耐受性，包括含有碱化剂的组合物。改善的溶解和向环苯扎林游离碱的转化也应改善耐受性，包括在舌下给药片剂期间降低的舌暂时麻木，改善舌下吸收。

在某些实施方式中，本发明提供包含环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物药物组合物，其中甘露醇呈其β多晶型形式。在某些实施方式中，本发明提供包含环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物药物组合物，其中甘露醇呈其δ多晶型形式。在某些实施方式中，包含β多晶型形式甘露醇的药物组合物是舌下组合物。在某些实施方式中，包含β多晶型形式甘露醇的药物组合物是口服组合物。在某些实施方式中，包含δ多晶型形式甘露醇的药物组合物是舌下组合物。在某些实施方式中，包含δ多晶型形式甘露醇的药物组合物是口服组合物。在组合物是口服组合物的特别实施方式中，口服组合物生物等价于5mg环苯扎林HCl口服片剂(例如弗来瑞尔5mg)。在组合物是口服组合物的特别实施方式中，口服组合物生物等价于10mg环苯扎林HCl口服片剂(例如弗来瑞尔10mg)。弗来瑞尔片剂由羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，铁氧化物，乳糖，硬脂酸镁，淀粉，和二氧化钛构成。在普通健康志愿者中剂量给药10mg t.i.d.的情况下，稳态AUC(在剂量给药之后4天)是177ng.hr/mL(范围80-319ng.hr/mL)而Cmax是25.9ng/mL(范围12.8-46.1ng/mL)。经口给予环苯扎林的额外的药代动力学特性能够参见例如Winchell et al.,J Clin Pharmacol.42(1):61-9(2002)andHucker et al.,J Clin Pharmacol.17(11-12)：719-27(1977)。

在某些实施方式中，本发明提供包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物的组合物。本领域技术人员将理解这些组合物可以适于以各种方式比如本文描述的那些来给药。例如，组合物可以适于经口给药(给药，其中环苯扎林在胃肠道中吸收)，或经粘膜吸收(例如舌下、颊或鼻内吸收，或通过吸入)。

在某些实施方式中，本发明提供组合物，其是颗粒组合物。在某些实施方式中，颗粒剂是包含环苯扎林HCl和甘露醇的颗粒剂。在特别的实施方式中，颗粒剂包含过量的甘露醇。在更特别的实施方式中，颗粒剂包含β甘露醇、δ甘露醇或两者。包含过量甘露醇的颗粒剂尤其可以含有β甘露醇和δ甘露醇。例如，通过方法比如流化床干燥制得的颗粒剂可以包含β甘露醇内层和δ甘露醇-环苯扎林低共熔混合物外层。

制备低共熔混合物组合物的方法

本领域技术人员将理解本发明低共熔混合物组合物能够按照许多已知方法中的任一种来制备。在某些实施方式中，本发明提供产生本发明低共熔混合物组合物的方法，包括研磨API(环苯扎林HCl)和甘露醇，混合API(环苯扎林HCl)和甘露醇，或其组合。例如，API和甘露醇能够在玛瑙研钵中研磨或在高剪切制粒机中混合。高剪切混合用高速叶轮和切碎刀片均匀混合各成分来合并干燥粉末。某些颗粒尺寸减小是可能的，原因在于剪切力和混合叶片的高速度。API和甘露醇也能够在例如

摇动器-搅拌器中研磨和混合。在某些实施方式中，API和甘露醇能够经由压缩例如经由碾压来混合。碾压迫使细粉末进入两个相反旋转的轧辊之间并将原料挤压为密实固体或片(称为薄片)。降低薄片的尺寸直至它们达到希望的颗粒尺寸。在某些实施方式中，能够熔化甘露醇和与环苯扎林HCl混合以形成低共熔混合物组合物。在某些实施方式中，API是微粒化的API(例如微粒化的环苯扎林HCl)。

在某些实施方式中，本发明提供产生本发明低共熔混合物组合物的方法，包括喷雾干燥API(环苯扎林HCl)和甘露醇的溶液。本领域技术人员将理解喷雾干燥是惯例，和喷雾干燥的参数能够不加过度实验地确定。例如，喷雾干燥能够在下述条件中任意下进行：

T入口(℃)：120-150

T出口(℃)：73-90

加料速率(ml/min)：4-6

流速(L/h)：600-800

吸入(100％)：100

δ压力(毫巴)：2-20

这些条件也可以放大或调整，以提供较高通量的制备。

在某些实施方式中，包含δ甘露醇环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物的组合物通过混合甘露醇和环苯扎林HCl来制备。该混合能够是例如湿法造粒，包括高剪切湿法造粒。图1显示示范性示差扫描量热法(DSC)，小峰对应通过用环苯扎林HCl、甘露醇和水湿法造粒形成的δ甘露醇低共熔混合物(熔点139.75℃)。湿法造粒能够随后进行流化床干燥，和任选研磨，以产生组合物。不受理论限制，在湿法造粒期间可能的是，环苯扎林和甘露醇(以其β形式开始)变为亚稳态，然后湿法造粒形成的糊剂中的β甘露醇晶体的润湿边缘中的一些或全部结晶成为与环苯扎林HCl的β和/或δ甘露醇低共熔混合物。这可以随溶剂蒸发发生，晶体相互穿透和重结晶为低共熔混合物的过程发生在混合阶段或干燥阶段期间，或者直接发生或者通过变化的亚稳无定形中间体并随后与β和/或δ甘露醇低共熔混合物成核。在某些实施方式中，湿法造粒和干燥能够不断循环进行以刺激或增强δ甘露醇低共熔混合物的形成。不受理论限制，循环进行湿法造粒和干燥可以增强δ甘露醇低共熔混合物的形成，其原因在于单独循环可以产生全部可能的δ甘露醇低共熔混合物的一部分，而每一个循环都促进额外δ甘露醇的形成。

在某些实施方式中，包含δ甘露醇环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物的组合物通过流化床干燥(也称为流化床的干燥)产生。不受理论限制，流化床干燥可以具有相对其它低共熔混合物形成方法的优势，原因在于其提供受控、温和且均匀的润湿固体干燥。流化床产品的密集热/质量交换使得该方法特别有效且节省时间。该技术也适于具有很低残余水分的喷雾造粒或挤出产品的后干燥。

在某些实施方式中，流化床干燥能够用于形成环苯扎林药物产品。用流化床干燥的干燥过程能够相对其它方法将在干燥炉中的干燥时间减少大约20倍。此外，与可能的盘中不均匀干燥相比，流化床干燥提供受控和均匀干燥条件。此外，流化床干燥能够改善活性药物成分在一种或多种赋形剂表面的均质分布。

在将含有溶剂化的药物物质(例如环苯扎林HCl)的液体溶液喷雾在赋形剂颗粒表面的情况下，能够使用流化床干燥技术。以此方式，在赋形剂颗粒表面的喷雾溶液构成在溶液与固体颗粒之间的正相互作用。在热空气流下的干燥步骤期间，水从表面除去从而活性药物成分连接至赋形剂颗粒。在某些实施方式中，将环苯扎林HCl溶液(例如环苯扎林HCl和水)喷雾至甘露醇上，形成在环苯扎林与甘露醇之间的低共熔混合物。不受理论限制，在活性药物成分(例如环苯扎林HCl)的溶液通过喷嘴在表面上铺开且形成低共熔混合物的情况下，低共熔混合物颗粒可以与包含一种或多种赋形剂的颗粒物理相互作用，构成希望尺度的颗粒剂。

流化床干燥的又一优势是干燥发生在热力学平衡当中。选择入口空气温度使得从颗粒表面蒸发的水分仅相当于通过毛细管从颗粒内部运输至表面的那些。在该水分迁移期间，活性药物成分能够连接至其已喷雾于其上的物质。例如，在将环苯扎林HCl喷雾至甘露醇上的情况下，环苯扎林HCl和甘露醇以正确比率混合以形成低共熔混合物，尽管存在低共熔混合物形成所不需要的过量甘露醇。甚至更令人惊讶地，该过程产生环苯扎林和δ甘露醇的低共熔混合物，尽管环苯扎林HCl喷雾与其上的甘露醇是β甘露醇。在适当使用的情况下，流化床干燥提供有效解决方案，其构成用于良好压片的适当的颗粒尺寸，具有分布在整个片剂当中的均匀活性药物成分并且不会不希望的剥落。

在某些实施方式中，醇用来刺激或增强δ甘露醇低共熔混合物的形成。示范性醇包括但不限于乙醇，甲醇和异丙醇。在某些实施方式中，乙醇与喷雾干燥组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物(参见图10示差扫描量热法数据和图11X射线粉末衍射数据，其比较与乙醇和水喷雾干燥和与单独的水喷雾干燥)。例如，含5％(w/w)环苯扎林和甘露醇混合物的1:1乙醇:水混合物能够在喷雾干燥期间引入以构成δ甘露醇低共熔混合物。在备择实施方式中，乙醇与湿法造粒混合组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在其它实施方式中，乙醇与冻干组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在其它实施方式中，乙醇与快速蒸发组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在额外的实施方式中，乙醇与流化床干燥组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在某些实施方式中，甲醇与喷雾干燥组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在备择实施方式中，甲醇与湿法造粒混合组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在其它实施方式中，甲醇与冻干组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在其它实施方式中，甲醇与快速蒸发组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在额外的实施方式中，甲醇与流化床干燥组合用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。为了经由与乙醇喷雾干燥获得δ甘露醇低共熔混合物的喷雾干燥示范性方案如下：

设备：Buchi Mini Spry Dryer SD B 290

乙醇:水溶剂，比率1:1v/v

环苯扎林：甘露醇混合物(比率例如65:35)在溶液中的浓度：5％w/w

喷雾干燥条件：

入口温度＝150℃

出口温度＝90℃

溶液流速＝约6mL/min

在从设备移除粉末之前的(在设备上分布的粉末完全重结晶所要求的)延缓时间＝1-2小时

在某些实施方式中，快速蒸发过程用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。快速蒸发是指将环苯扎林HCl和甘露醇与溶剂(例如水或者水和醇比如甲醇或乙醇的混合物)混合，随后是溶剂快速蒸发的步骤，例如在溶液上方通过热空气。环苯扎林HCl、甘露醇和水能够混合以形成糊剂(如湿法造粒)或能够混合以形成溶液。举例来说，65％环苯扎林：35％甘露醇(w/w)混合物在甲醇：水1:1混合物中(环苯扎林/甘露醇混合物的最终浓度是5％至20％)快速蒸发，在大约30分钟干燥之后形成δ甘露醇低共熔混合物(参见图9)。也参见图2-4，其中δ甘露醇低共熔混合物形成如下：将环苯扎林和甘露醇溶于甲醇和水的混合物，随后快速蒸发。

在某些实施方式中，冻干用来刺激或增强形成δ甘露醇低共熔混合物。在某些实施方式中，进行冻干但不退火。参见图5和6，其分别显示冻干但不退火形成的δ甘露醇低共熔混合物的X射线粉末衍射数据和相图。尽管这些痕迹显示初始组合物中的低结晶度，在结晶一段时间之后δ甘露醇低共熔混合物晶体更清楚地形成。在备择实施方式中，进行冻干且退火。参见图7和8，其分别显示冻干且退火形成的δ甘露醇低共熔混合物的X射线粉末衍射数据和相图。尽管这些痕迹显示初始组合物中的低结晶度，在结晶一段时间之后δ甘露醇低共熔混合物晶体更清楚地形成。

检测低共熔混合物组合物的方法

检测低共熔混合物组合物的方法是熟知的。本领域技术人员将理解低共熔混合物组合物能够通过这些方法中的任意来检测。例如，快速示差扫描量热法("DSC")能够用来检测低共熔熔点：评价从低共熔混合物熔化记录的热量并将其与低共熔混合物组合物的熔化热比较。在DSC缓慢扫描期间，坩埚中增加的温度促进低共熔混合物的形成，甚至在两种组分(比如甘露醇和环苯扎林HCl)可以在实验开始之前并未混合的情况下亦是如此。与之相对，快速DSC扫描减少低共熔混合物组合物能够在坩埚中形成的时间，原因在于坩埚内的温度在分析期间快速增加并且快速达到甘露醇熔化的值。又一有用方法是测量压实力vs.DSC低共熔熔点。在该方法中，混合物用已知比率制备，然后使其经受充分定义的压实力。然后进行DSC分析，然后记录低共熔混合物熔化的热vs力，并作图。将这些值与用低共熔混合物比率获得的那些比较，提供低共熔混合物在配制剂中的百分比。

能够用来检测低共熔混合物在组合物中的量的额外方法是比较抗拉强度和压缩力。在该方法中，片剂仅用甘露醇和API制备，使用不同的压缩力。对于制备的各片剂，校正形成的低共熔混合物的百分比vs片剂的抗拉强度。在抗拉强度与紧密接触面积之间存在成比例的线性相关。该相关的斜率提供形成的低共熔混合物的百分比。

在低共熔混合物组合物在制剂中的百分比与组合物中粉末的孔隙率之间存在线性相关。在该方法中，标准曲线能够产生如下：用不同比率的组分制备样品，其中组分中的至少一种具有各种不同的颗粒尺寸，测量比表面积和粉末的孔隙率，并且将孔隙率对低共熔混合物百分比作图。因为两个参数之间存在线性相关，该相关的斜率通过对低共熔混合物的记录提供形成的低共熔混合物的百分比。

溶解速率也能够用来检测低共熔混合物的百分比，原因在于低共熔混合物可以具有更高的溶解度和更高的生物利用度。在该方法中，计算单一组分的内在溶解速率(在经定义且适当的介质中用盘式样品架)，随后计算低共熔混合物的溶解速率。基于热力学参数(熵)，低共熔混合物应具有比其它混合物更快的溶解速率。通过这些分析，也可能获得有关片剂在生物利用度方面效能的信息。该途径也能够评价低共熔混合物vs单独组分的混合物的更高生物利用度。

扫描电子显微镜(SEM)能够用来各纯组分、低共熔混合物和混合物的扫描EM，和通过指出不同形状的颗粒观察不同的晶体形态。

给予低共熔混合物组合物的方法

给予药物本发明组合物至受试者的适当方法将取决于例如受试者年龄，受试者在给予时间活动或不活动，受试者在给予时间是否经历疾病或条件的症状，症状的程度，和API的化学和生物学特性(例如溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在某些实施方式中，给予药物组合物用于口服或经粘膜吸收。

给予组合物用于口服吸收的方法是本领域熟知的。例如，组合物可以通过片剂、胶囊、丸剂或粉末口服给予。在这些实施方式中，组合物在吞咽之后通过胃肠道吸收。在某些实施方式中，组合物缺少薄膜或膜(例如半透性膜)。

给予组合物用于经粘膜吸收的方法是本领域熟知的。例如，可以给予组合物用于通过含化片剂、糖锭、颊用粉末和颊用喷雾溶液来进行颊吸收。可以给予组合物用于通过舌下片剂、舌下膜、液体、舌下粉末和舌下喷雾溶液来进行舌下吸收。在某些实施方式中，组合物缺少薄膜或膜(例如半透性膜)。可以给予组合物用于通过鼻喷雾剂来进行鼻内吸收。可以给予组合物用于通过雾化组合物和可吸入干燥粉末来进行肺吸收。因为甘露醇粉末是U.S.的吸入产品(商品名：

Pharmaxis Ltd.)，吸入剂可以是特别有益的给药形式。在经由喷雾剂或雾化组合物给予时，组合物可以用盐水制备为溶液，采用苯甲醇或其它适宜的防腐剂，或包括增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它溶剂化或分散剂。

剂量和剂量给药方案能够通过本领域技术人员根据待治疗受试者的需要来确定。本领域技术人员可以考虑的因素是比如受试者的年龄或重量，待治疗的疾病或病症的严重性，和受试者对治疗的应答。本发明组合物能够例如按需或每日给予。在某些实施方式中，组合物能够在睡眠之前立即或在睡眠之前数小时给予。在睡眠之前给药可以是有益的，原因在于其在治疗的疾病或病症的症状开始之前提供治疗效果。剂量给药可以发生在变化时间间隔内。例如，剂量给药方案可以持续1周，2周，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周或更长。在某些实施方式中，剂量给药方案将持续1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长。

治疗用途

本发明药物组合物可以用于治疗或预防纤维肌痛综合征也称为纤维织炎的发展(参见，例如，Moldofsky等人,.J Rheumatol 38(12):2653-2663(2011)和Thomas,JRheumatol 38(12):2499-2500(2011))。纤维肌痛是慢性的非炎性风湿病。The AmericanCollege of Rheumatology(ACR)在1990年公开了纤维肌痛的分级标准(Wolfe,F.,et al.,Arthritis and Rheumatism 33:160-172(1990))。随后，对于ACR标准的修改被公开(Wolfeet al.,J Rheumatol 38(6):1113-22(2011))。诊断标准也被国际工作组网络公开，称为"Outcome Measures in Rheumatology"临床试验或OMERACT(Mease P,et al.JRheumatol.2009；36(10)：2318-29.)。纤维肌痛传统地表征为僵硬或弥漫性痛，疼痛，肌痛，睡眠失调或疲劳。疼痛一般是广泛的且有时集中在特定的"脆弱点"，其在被触摸时可以带来广泛的疼痛和肌肉痉挛。其它症状包括精神和情绪失调比如注意力不集中和易怒，神经精神症状比如抑郁和焦虑，关节肿胀，头痛，麻木。纤维肌痛与未使精神恢复的睡眠，疲倦，睡意，反流，意识模糊和认知受损包括多任务处理困难有关。纤维肌痛也常常与睡眠障碍，疲劳，非恢复性睡眠，焦虑和抑郁共病。本发明的组合物和方法能够用来治疗上述病症中的任一种及其任意组合。

一些从业者将纤维肌痛进一步分类两类—原发纤维肌痛或继发-伴随纤维肌痛。一般地，原发纤维肌痛综合征能够视为不存在又一显著病症时发生的纤维肌痛，而继发-伴随纤维肌痛能够视为在存在又一显著医学障碍时发生的纤维肌痛，所述医学障碍可以是由患者纤维肌痛引起的或仅与其有关。继发或伴随的纤维肌痛能够包括患者中的纤维肌痛，其患有经典或明确类风湿性关节炎，膝或手骨关节炎，腰痛综合征，颈痛综合征，癌痛综合征，颞颌关节病症，偏头痛，绝经，创伤后应激障碍和间质膀胱炎或疼痛性膀胱综合征(或其组合)。

本发明组合物也可以用于治疗或预防创伤性事件之后的PTSD症状的发展(起始、实变或永久化)。创伤性事件定义为直接个人经验，其牵涉真实或威胁性的死亡或严重伤害，或对个体完整性的其它威胁，或见到牵涉死亡、伤害或威胁他人物理完整性的事件；或知晓出乎意料或暴力的死亡，严重伤害，或家庭成员或其它关系密切者经历的死亡威胁或伤害。直接经历的创伤性事件包括但不限于军事格斗，暴力人身袭击(性袭击、物理侵袭、抢劫、劫夺)，被绑架，被劫持为人质，恐怖分子侵袭，折磨，监禁为战争或集中营囚犯，天然或人为灾难，严重汽车事故，或诊断患有威胁生命的疾病。对于儿童，性创伤性事件可以包括发展不适当的性经验而无威胁或真实的暴力或伤害。见到的事件包括但不限于观察他人由于暴力袭击、事故、战争或灾难的严重伤害或非自然死亡或者出乎意料地见到尸体或身体部分。知晓他人经历的事件可以包括但不限于暴力人身袭击，严重事故，或家庭成员或亲密朋友经历的严重伤害，知晓家庭成员或亲密朋友的突然的出乎意料的死亡，或知晓孩子患生命威胁的疾病。如果应激原是人类原因(例如折磨或强奸)，则障碍可以是特别严重的或长期持续的。PTSD症状的引发一般在创伤性事件后立即发生，在此期间PTSD症状出现并且变得日渐严重。关于PTSD如何发展的一种理论是，存在一种"学习"或强化过程，在此期间创伤记忆在头脑中根深蒂固。由于这些记忆变得更固定(称为实变的过程)，症状比如闪回和噩梦的严重性和频率增加。在该关键时间期间的干预可以预防一些患者发展出充分发展的PTSD。PTSD症状的实变一般在创伤性事件后数周和数月期间发生。人关于事件的记忆变得固结为高度生动且牢固的记忆，其以增加的频率再次经验比如闪回或噩梦。在该时间期间，觉醒过度症状和回避行为能够变得日渐严重和使人无能力。一旦创伤性记忆固结则发生PTSD症状的永久化，并且再次经历的症状(闪回和噩梦)和觉醒过度症状变得持续且保持在功能上使患者无能力的水平。

本发明组合物可以用来在创伤性事件之后各种时间间隔治疗不同阶段的PTSD发展。例如，治疗PTSD的初始阶段可以需要在创伤性事件之后快速给药本发明组合物，例如在第一周内，在第二周内，在第三周内，或在第四周内或更晚。通过对比，在治疗PTSD的实变阶段时，本领域技术人员能够在创伤性事件之后较晚和在症状发展期间较晚地给予本发明组合物，例如在第一个月内，在第二个月内，或在第三个月内或更晚。PTSD的永久化阶段可以用本发明组合物治疗，在创伤性事件之后3个月或更长给予，例如在第三个月内，在第四个月内，在第五个月内或更晚。作为初始、实变或永久化阶段治疗的结果，PTSD症状将被改善或消除。

本发明组合物也能够用来治疗外伤性脑损伤(TBI)。TBI与睡眠障碍，睡眠失调，疲劳，非恢复性睡眠，焦虑和抑郁有关。本发明的组合物和方法也能够用来治疗上述病症中的任一种，与治疗TBI组合或独立于治疗TBI。

本发明组合物也能够用于慢性创伤性脑病(CTE)。CTE与睡眠障碍，睡眠失调，疲劳，非恢复性睡眠，焦虑和抑郁有关。本发明的组合物和方法也能够用来治疗上述病症中的任一种，与治疗CTE组合或独立于治疗CTE。

本发明的组合物和方法可以用来治疗睡眠障碍或睡眠失调。"睡眠障碍"可以是四种主要类别的睡眠功能障碍中的任一种(DSM-IV，pp.551-607；也参见The InternationalClassification of Sleep Disorders:(ICSD)Diagnostic and Coding Manual,1990,American Sleep Disorders Association)。一个类别的原发睡眠障碍包含不由又一精神障碍、物质或一般医学病症导致的睡眠障碍。它们包括而不限于原发失眠症，原发睡眠过度，发作性睡病，生理节律睡眠障碍，梦魇障碍，夜惊症，梦游症障碍，REM睡眠行为障碍，睡眠瘫痪，昼/夜反转和其它有关的障碍；物质诱发的睡眠障碍；和一般医学病症导致的睡眠障碍。原发失眠症非恢复性睡眠由DSM-IV-TR描述为原发失眠症的类型，其中主要问题是没有精神的或精神未恢复的觉醒感觉。第二类别包含可归因于物质、包括药物和药物滥用的那些睡眠障碍。第三类别包含一般医学病症对睡眠/觉醒系统的作用导致的睡眠失调。第四类别的睡眠障碍包含可鉴定的精神障碍比如情绪或焦虑障碍导致的那些。第五类别的睡眠障碍包含描述为非恢复性睡眠的那些。DSM-IV-TR中非恢复性睡眠的一个定义是原发失眠症类型(A1.3)，其中主要问题是没有精神的或精神未恢复的觉醒感觉。各类别睡眠障碍的症状是本领域已知的。"睡眠紊乱"可以是精神恢复性睡眠的病损。上述临床诊断可以基于患者自身描述清醒时的疲劳感觉或患者报告低劣睡眠质量来进行。所述良好睡眠质量的阻碍可以描述为浅睡眠或频繁觉醒，其可以与周期交替模式(CAP)A2或A3速率或周期持续时间或标准化的CAP A2+A3增加，该增加取决于非REM睡眠的CAP(A2+A3)/CAP(A1+A2+A3)(参见例如Moldofsky等人,J Rheumatol 38(12)：2653-2663(2011)和Thomas，J Rheumatol 38(12)：2499-2500(2011))，非REM睡眠中的α节律污染，或在更深的身体恢复性睡眠期间缺少δ波有关。所述"睡眠失调"可以或可以不上升至如DSM-IV中所定义的"睡眠障碍"水平，但是它们可以共享一种或多种共同症状。睡眠失调的症状是本领域已知的。在已知症状中包括迷乱感，疲倦，感觉衰弱和在清醒时间期间集中注意力困难。可以用本发明方法和组合物治疗的睡眠相关性病症尤其是睡眠障碍(例如，内在睡眠障碍比如主观感觉性失眠，心理生理性失眠症，自发失眠症，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，中枢型睡眠呼吸暂停综合征，中央肺泡通气不足综合征，不宁腿综合征，和周期性肢体运动障碍；外部睡眠障碍比如环境睡眠障碍，调节睡眠障碍，受限睡眠障碍，兴奋剂-依赖性睡眠障碍，醇依赖性睡眠障碍，毒素诱导的睡眠障碍，有关睡眠开始的障碍，催眠药依赖性睡眠障碍，不适当的睡眠卫生，高原失眠，不足睡眠综合征，夜间进食综合征，和夜间饮酒综合征；和生理节律睡眠障碍比如时差综合征，延缓睡眠阶段综合征，晚期睡眠阶段综合征，换班睡眠障碍，非24小时睡眠觉醒障碍，和无规律睡眠觉醒模式)，深眠状态(例如唤起障碍比如梦游症，精神混乱唤起，和睡眠惊恐和睡眠觉醒过渡障碍比如节律性运动障碍，梦呓和睡眠开始，和夜间腿痉挛)，和与医学或精神病学病症或障碍有关的睡眠障碍。本发明组合物也能够用来治疗肌肉痉挛。肌肉痉挛能够与肌肉痛例如背痛有关。本发明的组合物和方法也能够用来治疗上述病症中的任一种，与治疗肌肉痉挛组合或独立于治疗肌肉痉挛。

碱化剂

本发明组合物可以包括碱化剂。如本文所用，"碱化剂"是指提高含有环苯扎林HCl的溶液的pH的试剂(例如，增加包含环苯扎林HCl的液体局部pH的物质，包括磷酸二氢钾(磷酸一钾，一碱式磷酸钾，KH₂PO₄)，磷酸氢二钾(磷酸二钾，二碱式磷酸钾，K₂HPO₄)，磷酸三钾(K₃PO₄)，磷酸二氢钠(磷酸一钠，一碱式磷酸钠，NaH₂PO₄)，磷酸氢二钠(磷酸二钠，二碱式磷酸钠，Na₂HPO₄)，磷酸三钠(Na₃PO₄)，无水枸橼酸三钠，碳酸氢盐或碳酸盐，硼酸盐，氢氧化物，硅酸盐，硝酸盐，溶解的氨，某些有机酸的共轭碱(包括碳酸氢盐)，和硫化物)。不受理论限制，碱化剂提供有益药代动力学，其归因于包含环苯扎林HCl的药物组合物，但是其也可以由于在HCl与碱化剂之间的相互作用使环苯扎林HCl不稳定。从而，如本文描述的低共熔混合物组合物可以特别可用于包含碱化剂的组合物。

赋形剂

在某些实施方式中，本发明组合物可用作药物。在某些实施方式中，本发明提供本发明组合物在制备药物中的用途。在某些实施方式中，在本发明组合物中可以有益地包括一种或多种赋形剂。本领域技术人员会理解选择任一赋形剂都可以影响任何其它赋形剂的选择。例如，选择特别的赋形剂可以阻止使用一种或多种额外的赋形剂，原因在于赋形剂的组合会产生不希望的效果。本领域技术人员会能够根据经验确定将何种额外赋形剂(如果需要)包括在本发明配制剂中。例如，环苯扎林HCl能够与至少一种药学上可接受的载体相组合，比如溶剂，填充剂，粘合剂，保湿剂，崩解剂，阻溶剂，崩解剂，助流剂，吸收加速剂，润湿剂，增溶剂，润滑剂，甜味剂或矫味剂。"药学上可接受的载体"是指与配制剂其它成分相容且对接受者无害的任何稀释剂或赋形剂。药学上可接受的载体能够基于所希望的给药途径按照标准药物实践来选择。

填充剂

在某些实施方式中，可以有益地在本发明组合物中包括填充剂。填充剂一般用于药物组合物中，以提供组合物的加合体积。填充剂是本领域熟知的。相应地，本文描述的填充剂并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性填充剂。

示范性填充剂可以包括碳水化合物，糖醇，氨基酸，和糖酸。填充剂包括但不限于一种、二种或多种碳水化合物，淀粉，醛糖，酮糖，氨基糖类，甘油醛，阿拉伯糖，来苏糖，戊糖，核糖，木糖，半乳糖，葡萄糖，己糖，艾杜糖，甘露糖，塔罗糖，庚糖，葡萄糖，果糖，甲基a-D-葡萄吡喃糖苷，麦芽糖，内酯，山梨糖，赤藓糖，苏阿糖，阿拉伯糖，阿洛糖，阿卓糖，古罗糖，艾杜糖，塔罗糖，赤鲜酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，塔格糖，氨基葡萄糖，半乳糖胺，阿拉伯聚糖，果聚糖，脱氧半乳聚糖，半乳聚糖，聚半乳糖醛酸，葡聚糖，甘露聚糖，木聚糖，菊糖，左聚糖，岩藻依聚糖，角叉菜胶，半乳糖卡诺糖(galactocarolose)，果胶，直链淀粉，出芽短梗孢糖，糖原，支链淀粉，纤维素，微晶纤维素，石脐素，壳多糖，琼胶糖，角蛋白，软骨素，皮肤素，透明质酸，黄嘌呤胶，蔗糖，海藻糖，右旋糖酐，乳糖，醛糖醇，肌醇，山梨醇，甘露醇，甘氨酸，醛糖酸，糖醛酸，醛糖二酸，葡萄糖酸，异维生素C，维生素C，葡糖二酸，葡萄糖醛酸，葡萄糖酸，葡糖二酸，半乳糖醛酸，甘露糖醛酸，神经氨酸，果胶酸，玉米淀粉，和藻酸。

崩解剂

在某些实施方式中，可以有益地在本发明组合物中包括崩解剂。崩解剂促进固体组合物的破裂，使得便于递送活性药物组合物。崩解剂是本领域熟知的。一些崩解剂已被称为超级崩解剂，原因在于它们具有快速特性，并且可以在本发明上下文中用作崩解剂。相应地，本文描述的崩解剂并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性崩解剂。示范性崩解剂包括交聚维酮，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙酸淀粉钠，羧甲基交联羧甲纤维素钠钙，聚乙烯基吡咯烷酮，低级烷基-取代的羟基丙基纤维素，Indion 414，淀粉，预胶化淀粉，碳酸钙，树胶，藻酸钠和Pearlitol

Pearlitol

(Roquette)是甘露醇-玉米淀粉崩解剂，特别设计用于经口可分散片剂(ODT)。某些崩解剂具有泡腾品质。

助流剂

在某些实施方式中，可以有益地在本发明组合物中包括助流剂。助流剂促进粉末自由流动的能力。助流剂是本领域熟知的。相应地，本文描述的助流剂并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性助流剂。示范性助流剂包括胶体二氧化硅(二氧化硅)，硬脂酸镁，淀粉，滑石，甘油山萮酸酯，DL-亮氨酸，月桂基硫酸钠，硬脂酸钙，和硬脂酸钠。

润滑剂

在某些实施方式中，可以有益地在本发明组合物中包括润滑剂。润滑剂帮助保持组合物组分免于团集。润滑剂是本领域熟知的。相应地，本文描述的润滑剂并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性润滑剂。示范性润滑剂包括硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂富马酸钠，植物基脂肪酸，滑石，矿物油，轻质矿物油，氢化植物油(例如花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄榄油，玉米油，红花油，canola油，椰子油和大豆油)，二氧化硅，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯。

甜味剂

在某些实施方式中，可以有益地在本发明组合物中包括甜味剂。甜味剂通过向组合物赋予甜味帮助改善组合物的适口性。甜味剂是本领域熟知的。相应地，本文描述的甜味剂并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性甜味剂。示范性甜味剂包括而不限于选自下述的化合物：糖类比如单糖、二糖、三糖、多糖和低聚糖；糖类比如蔗糖，葡萄糖(玉米糖浆)，葡萄糖，转化糖，果糖，麦芽糊精和聚右旋糖；糖精及其盐比如钠和钙盐；环拉酸及其盐；二肽甜味剂；氯化糖衍生物比如三氯半乳蔗糖和二氢查耳酮；糖醇比如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇、六-间苯二酚等，及其组合。氢化淀粉水解产物和3,6-二氢-6-甲基-1-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾、钙和钠盐也多有使用。

香料

在某些实施方式中，可以有益地在本发明组合物中包括香料。香料通过向组合物赋予希望的味道帮助改善组合物的适口性。香料是本领域熟知的。相应地，本文描述的香料并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性香料。示范性香料包括但不限于天然和/或合成的(即人工)化合物比如薄荷，胡椒薄荷，留兰香，冬绿，薄荷脑，茴香，樱桃，草莓，西瓜，葡萄，香蕉，桃，菠萝，杏，梨，木莓，柠檬，葡萄柚，橙，李，苹果，石灰，混合水果，西潘莲果，石榴，巧克力(例如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力)，香草，焦糖，咖啡，榛子，肉桂，其组合等。

着色剂

着色剂能够用来颜色编码组合物，例如指出治疗剂的类型和剂量。着色剂是本领域熟知的。相应地，本文描述的着色剂并不期望构成穷举列表，而是仅提供可以用于本发明的组合物和方法中的示范性着色剂。示范性着色剂包括但不限于天然和/或人工化合物比如FD&C着色剂，天然汁浓缩物，色素比如氧化钛、二氧化硅和氧化锌，其组合等。

联合疗法

如上文描述，本发明组合物和方法可以用来治疗PTSD，抑郁，纤维肌痛，外伤性脑损伤，睡眠障碍，非恢复性睡眠，慢性痛，和焦虑障碍。所描述的治疗方法中任一种也可以与改善治疗结果的心理治疗干预进行组合。示范性心理治疗干预的目的在于修饰创伤性记忆或减少对创伤性记忆的情绪反应，包括心理疏导，认知行为治疗和眼动脱敏和重处理，系统脱敏，放松训练，生物反馈，认知处理疗法，应激灌输训练，坚定性训练，暴露治疗，组合的应激灌输训练和暴露治疗，组合的暴露治疗和放松训练和认知治疗。在各情况下，干预目的牵涉修饰创伤性记忆或减少对创伤性记忆的情绪反应。期望结果一般是PTSD症状的改善或减少症状的发生，所述症状表现在生理学应答、焦虑、抑郁和疏离感方面。

在本发明的某些实施方式中，组合物与药物相组合，所述药物可以进一步减轻PTSD症状，抑郁，纤维肌痛，外伤性脑损伤，睡眠障碍，非恢复性睡眠，慢性痛或焦虑障碍。药物包括α-1-肾上腺素能受体拮抗剂，β-肾上腺素能拮抗剂，抗惊厥药，选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂，5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，和镇痛药。示范性抗惊厥药包括卡马西平，加巴喷丁，拉莫三嗪，奥卡西平，普加巴林，噻加宾，托吡酯和丙戊酸盐。示范性α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。示范性选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂或5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括安非他酮，西酞普兰，去甲文拉法辛(desvenlafaxine)，度洛西汀，依他普仑，氟西汀，依他普仑，氟伏沙明，米那普仑，帕罗西汀，舍曲林，曲唑酮，和文拉法辛。示范性镇痛药包括普加巴林，加巴喷丁，对乙酰氨基酚，曲马多，和非甾族抗炎药物(例如，布洛芬和萘普生钠)。能够与本发明组合物组合使用的额外药物包括羟丁酸钠，唑吡坦，普拉克索，莫达非尼，替马西泮，扎来普隆，和阿莫达非尼(armodafinil)。

应理解已描述的本发明的实施方式仅是本发明原理的某些施用的示例。基于本文的教导，本领域技术人员可以进行许多修饰而不背离本发明的真实主旨和范围。

提供下述实施例来代表本发明。这些实施例并不解释为限制本发明范围，原因在于这些和其它相当的实施方式在参照本申请的公开、附图和所附权利要求之后是明显的。

实施例

实施例1：湿法造粒

为了产生与环苯扎林HCl的δ甘露醇低共熔混合物，采用下述方案：

1.将52.830％环苯扎林HCl(w/w)(例如，368.4g)和47.170％甘露醇(w/w)(例如，328.9g)载入高剪切制粒机。

2.任选地，用500rpm的搅拌桨速度混合环苯扎林HCl和甘露醇5分钟。

3.在下述条件下混合1分钟：搅拌桨速度，200rpm；切刀速度，2000rpm；时间，2分钟。

4.在继续混合的同时，将水(10％w/w)喷雾至粉末共混物上。

5.混合额外的1分钟。

6.在下述条件下，在流化床干燥器中干燥至不超过(NMT)2.0％的干燥损失(LOD)：空气流，100m³/h；润湿温度：65℃；LOD：0.31％。

7.收集样品。

作为一个实例，环苯扎林HCl-甘露醇δ低共熔混合物能够制备如下：通过混合368.4g环苯扎林HCl，328.9g Pearlitol 100SD和55.8g水进行湿法造粒。用那些量制成净产量662.2g的干燥颗粒，总共95％收率。

然后将通过上述方法形成的低共熔混合物与如下的其它赋形剂共混：

环苯扎林低共熔混合物：232.4g

染料D&C黄色#10Lake：0.667g

Pearlitol Flash：1144g

交聚维酮-Kollidon CL：87.7g

无水磷酸一氢钾：52.7g

天然和人工的留兰香香料：83.3g

胶体二氧化硅：22.0g

硬脂富马酸钠(PRUV)：43.8

为了压片的示范性压缩参数包括：于30rpm压缩，压力5.0kN，任选预压缩(3.0kN)以形成重量变化小于2％的片剂，崩解时间为大约40-50秒，和硬度为大约3kp。备择示范性压缩参数包括：于40rpm压缩(5.5kN压力，3.0kN预压力)，形成重量变化小于2％的片剂，崩解时间为大约90秒，和硬度为3.0-3.5kp。

实施例2：流化床干燥

为了用流化床干燥形成包含环苯扎林的片剂，采用下述方案：

将颗粒尺寸小于20微米的β甘露醇沉积在流化床干燥器底部的盆中。然后引发温热的空气流以诱导在腔室内部的激烈湍流。在腔室内的全部物质处于受控且稳定的湍流中之后，将含环苯扎林的水溶液连接至设备中心的喷嘴。在底部至滤器的湍流中，该液体通过蠕动泵在甘露醇颗粒上铺开，并且小的、几乎雾化的液滴润湿甘露醇颗粒表面。存在于甘露醇表面的该液相诱导甘露醇颗粒表面的部分溶剂化。通过热空气除去水分的过程，低共熔混合物在颗粒表面上形成，始于亚稳相并随后结晶。通过热分析(示差扫描量热法)和X射线粉末衍射(XRPD)对颗粒剂进行的初步分析确认低共熔混合物组分在混合物内的存在并且环苯扎林HCl在整个基质内均质分布。不受理论限制，环苯扎林与甘露醇通过喷雾诱导形成低共熔混合物的这种相互作用可以促进比简单机械混合物更具化学稳定性的药物物质。有趣地，该过程产生颗粒剂，其具有β甘露醇核心和δ甘露醇-环苯扎林低共熔混合物外表面。相对通过其它方法形成的低共熔混合物，这些颗粒剂具有改善的压片特性。

Claims (19)

1.药物组合物，包含δ甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物，其中所述低共熔混合物包含65％±2％的环苯扎林HCl和35％±2％的δ甘露醇，按重量计。

2.权利要求1的药物组合物，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。

3.权利要求1-2中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。

4.权利要求3的药物组合物，其中碱化剂是K₂HPO₄。

5.权利要求3的药物组合物，其中碱化剂是Na₂HPO₄。

6.权利要求3的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。

7.权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物包含颗粒剂，并且该颗粒剂包含δ甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物。

8.权利要求7的药物组合物，其中所述颗粒剂还包含β甘露醇，并且该颗粒剂的特征在于内层和外层，所述内层包含β甘露醇，所述外层包含δ甘露醇和环苯扎林HC1的低共熔混合物。

9.制备权利要求1-8中任一项的药物组合物的方法，包括在溶剂存在下混合环苯扎林HCl和甘露醇。

10.权利要求9的方法，其中所述混合是湿法造粒混合。

11.权利要求9或10的方法，其中所述溶剂是水、醇或其混合物。

12.权利要求11的方法，其中所述醇是甲醇。

13.权利要求11的方法，其中所述醇是乙醇。

14.权利要求10的方法，还包括在所述湿法造粒之后干燥所述混合物。

15.权利要求14的方法，其中将所述湿法造粒和干燥重复一次或多次。

16.权利要求10的方法，还包括在所述湿法造粒之后使得环苯扎林HCl-甘露醇混合物结晶。

17.权利要求16的方法，其中将所述湿法造粒和结晶重复一次或多次。

18.权利要求9的方法，其中将环苯扎林HCl与β甘露醇混合。

19.权利要求18的方法，其中β甘露醇转化为δ甘露醇。

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