JP6717902B2 - シクロベンザプリン塩酸塩の共融製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/052,238号から優先権および利益を主張し、その内容および開示はこれによりその全体が参考として本明細書に援用される。
シクロベンザプリン、すなわち3−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンは、局所起始の急性筋痙攣の処置について1977年に米国食品医薬品局により初めて承認された。(Katz,W.ら、Clinical Therapeutics 10:216−228(1988))。
後続の研究は、シクロベンザプリンが、線維筋痛症候群、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、全般性不安障害およびうつ病の処置にも有効であることを示している。さらに、眠りを深める薬剤として、睡眠の質を改善するため、または睡眠妨害状態を処置するための薬剤としてのシクロベンザプリンの有用性も研究されてきた。しかしながら、FDAが承認した治療薬は疼痛および気分に働きかけるもので、線維筋痛症候群に伴う妨害された睡眠および疲労に働きかけるFDA承認の処置法は現在のところ無い。シクロベンザプリンによる処置は、線維筋痛症候群、長期的疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群(II型)、薬物の投与、自己免疫疾患、ストレスまたは不安により誘発されるか、増悪されるか、もしくはこれらに関連する睡眠妨害状態を処置する場合に、または睡眠妨害状態により誘発されるかもしくは増悪される病気およびかかる病気の症状を処置するのに特に有用であり得る。例えば、米国特許第6,395,788号および6,358,944号参照、これらについては参照により本明細書に援用する。
シクロベンザプリンHCl医薬品有効成分(またはAPI)は、ある種の賦形剤と組合わされたときには、経口投与用の丸薬、錠剤またはカプセル製剤において安定している。しかしながら、シクロベンザプリンHClは、口により(経口またはpo)摂取されたときには吸収が遅い。吸収速度を速めるため、シクロベンザプリンHClを含有する錠剤は、様々な舌下(SL)調製物に製剤化されている。しかしながら、舌下製剤および経口製剤は両方とも、特に塩基性化剤(シクロベンザプリンHClの溶解後に溶液のpHを増加させる化学的化合物)が存在するとき、APIの安定性および物理的組成そのものに問題点を有し得る。したがって、(塩基性化剤の存在を伴う場合も伴わない場合も)シクロベンザプリンHClの安定性を高める組成物およびこのような組成物を製造する方法は有用である。
本発明のいくつかの実施形態を以下に示す:
1.マンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む薬学的組成物。
2.60重量%〜90重量%のシクロベンザプリンHClおよび40重量%〜10重量%のマンニトールを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
3.60重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび40重量%±2重量%マンニトール、65重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび35重量%±2重量%マンニトール、70重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび30重量%±2重量%マンニトール、75重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%マンニトール、80重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび20重量%±2重量%マンニトール、85重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび15重量%±2重量%マンニトール、および90重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび10重量%±2重量%マンニトールから選択される量のシクロベンザプリンHClおよびマンニトールを含む、請求項2記載の薬学的組成物。
4.75重量%±2重量%のシクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%のマンニトールを含む、請求項3記載の薬学的組成物。
5.前記シクロベンザプリンHCl:マンニトールのモル比が1.76±0.1である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
6.前記シクロベンザプリンHClが、微細化されたシクロベンザプリンHClである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
7.さらに塩基性化剤を含む、請求項1〜6のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
8.前記塩基性化剤がK2HPO4である、請求項7記載の薬学的組成物。
9.前記塩基性化剤がNa2HPO4である、請求項7記載の薬学的組成物。
10.前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、請求項7記載の薬学的組成物。
11.前記組成物が顆粒を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
12.前記顆粒がシクロベンザプリンおよびマンニトールを含む、請求項11に記載の薬学的組成物。
13.前記マンニトールがβマンニトールおよびδマンニトールである、請求項12に記載の薬学的組成物。
14.前記顆粒が、βマンニトールを含む内層ならびにマンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む外層を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
15.シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを混合することを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
16.前記混合が湿式造粒混合である、請求項15に記載の方法。
17.アルコールを前記シクロベンザプリンHClおよび前記マンニトールと混合することをさらに含む、請求項15または16に記載の方法。
18.前記アルコールがメタノールである、請求項17に記載の方法。
19.前記アルコールがエタノールである、請求項17に記載の方法。
20.前記湿式造粒後に乾燥させることをさらに含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
21.前記の湿式造粒および乾燥が1回または複数回繰り返される、請求項20に記載の方法。
22.前記湿式造粒後に結晶化をさらに含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
23.前記の湿式造粒および結晶化が1回または複数回繰り返される、請求項22に記載の方法。
24.シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを流動床乾燥することを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
25.前記共融組成物がβマンニトールを含む、請求項15〜24のいずれか1項に記載の方法。
26.前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が143.6±3℃で融解する、請求項25に記載の方法。
27.前記共融組成物がδマンニトールを含む、請求項15〜24のいずれか1項に記載の方法。
28.前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が134℃±3℃で融解する、請求項27に記載の方法。
特に断らなければ、本願で使用されている科学的および技術的用語は、当業者が普通に理解している意味を有するものとする。一般的に、本明細書で記載されている、薬理学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、遺伝子およびタンパク質および核酸化学の技術に関連して使用されている命名法および技術は、当業界で周知の慣用的なものである。
(化合物)
(共融組成物)
促進する薬剤)の成分として共融物に加えられる。こうした実施形態では、マンニトールの合計量は、もともと形成されている共融物中に存在するマンニトールの量より多くなる。例えば、追加のマンニトールが加えられるとき、組成物は、おおよそ90重量%、おおよそ85重量%、おおよそ80重量%、おおよそ75重量%、おおよそ70重量%、おおよそ65重量%、おおよそ60重量%、またはおおよそ55重量%のマンニトールを含んでよい。マンニトールが加えられている具体例としての組成物は以下である:
Clin Pharmacol.17(11−12):719−27(1977)で見ることができる。
(共融組成物を製造する方法)
T入口(℃):120〜150
T出口(℃):73〜90
フィード速度(ml/分):4〜6
流量(L/時):600〜800
吸引(100%):100
デルタ圧力(mbar):2〜20
また、これらの条件をスケールアップさせるまたは改変させることにより、より高度のハイスループット製造が達成され得る。
けが顆粒状物の表面から蒸発するように選択される。この水分移動の間、医薬品有効成分は、噴霧がなされた物質に結合することができる。例えば、シクロベンザプリンHClをマンニトールに噴霧するとき、共融物形成に必要とならない過剰のマンニトールが存在しても、正しい比率のシクロベンザプリンHClとマンニトールが混ざって、共融物を形成する。さらに驚くべきことに、このプロセスでは、シクロベンザプリンHClが噴霧されたマンニトールがβマンニトールであったとしても、シクロベンザプリンとδマンニトールの共融物が生成された。適正に使用すれば、流動床乾燥は、医薬品有効成分が錠剤全域にむらなく分布し、望ましくない崩壊を伴わない良好な打錠に適した顆粒粒子サイズを生み出すための有効な解決策を提供する。
設備:Buchi Mini Spry Dryer SD B290
1:1のv/v比のエタノール:水の溶媒
(例えば、65:35の比の)シクロベンザプリン:マンニトール混合物 溶液中の濃度:5%w/w
噴霧乾燥条件:
入口温度=150℃
出口温度=90℃
溶液流量=約6mL/分
(設備上に分布した粉末の完全な再結晶化に要求される)設備から粉末を除去する前の遅延時間=1〜2時間
(共融組成物を検出する方法)
(共融組成物を投与する方法)
(治療用途)
線維筋痛症はまた、睡眠障害、疲労、非回復性睡眠、不安およびうつ病と併存していることが多い。本発明の組成物および方法は、上記で示した状態のいずれか1つ、およびそれらの任意の組み合わせを処置するのに使用され得る。
(塩基性化剤)
(賦形剤)
(増量剤)
(崩壊剤)
(滑剤)
(滑沢剤)
(甘味剤)
(着香料)
(着色剤)
(併用療法)
シクロベンザプリンHClとのδマンニトール共融物を生成するために、次のプロトコールを使用した。
1. 52.830%のシクロベンザプリンHCl(w/w)(例えば、368.4g)および47.170%のマンニトール(w/w)(例えば、328.9g)を高せん断造粒機に装入する。
2.任意選択で、シクロベンザプリンHClとマンニトールを、500rpmのインペラー回転速度を使用して5分間混合する。
3.次の条件下で1分間混合する。インペラー回転速度:200rpm、チョッパー回転速度:2000rpm、時間:2分。
4.混合を続けながら、粉末ブレンドに水(10%w/w)を噴霧する。
5.さらに1分間混合する。
6.流動床乾燥機において、次の条件下で2.0%以下(NMT)の乾燥減量(LOD)に乾燥させる。空気流:100m3/時間、湿球温度:65℃、LOD:0.31%。
7.試料を採取する。
一例として、シクロベンザプリンHCl−マンニトールδ共融物は、368.4gのシクロベンザプリンHCl、328.9gのPearlitol 100SD、および55.8gの水を混合することによる湿式造粒によって調製することができる。これらの量を使用することで、合計95%の回収率で正味収量662.2gの乾燥顆粒が生成された。
シクロベンザプリン共融混合物:232.4g
Dye D&C Yellow #10 Lake:0.667g
Pearlitol Flash:1144g
クロスポビドン−Kollidon CL:87.7g
二塩基性リン酸カリウム無水物:52.7g
天然および人工のスペアミント香料:83.3g
コロイド状二酸化ケイ素:22.0g
フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV):43.8
打錠については、重量むらが2%未満であり、崩壊時間がおおよそ40〜50秒であり、硬度がおおよそ3kpである錠剤を形成するための具体例としての加圧パラメータは、任意選択で事前加圧(3.0kN)を行う、5.0kNの加圧力を用いた30rpmでの加圧を含む。これに代わる具体例としての加圧パラメータは、40rpmでの加圧(5.5kNの加圧力、3.0kNの事前加圧力)を含み、重量むらが2%未満であり、崩壊時間がおおよそ90秒であり、硬度が3.0〜3.5kpである錠剤が得られる。
(実施例2)流動床乾燥
粒子サイズが20ミクロン未満であるβマンニトールを、流動床乾燥機の底部にあるたらい(basin)に沈積させた。次いで、温かい空気流を起こして、チャンバー内部に激しい乱流を引き起こした。チャンバーにおけるすべての物体が、制御された一定の乱流に巻き込まれた後、シクロベンザプリンを含む水溶液を、設備の中心に存在するノズルにつないだ。この液体は、蠕動ポンプによって、底部からフィルターに向かう乱流中のマンニトール粒子に拡散され、小さい、ほぼ霧状になった液滴が、マンニトール粒子の表面を湿らせた。マンニトールの表面に存在するこの液相によって、マンニトール粒子表面の部分的な可溶化が引き起こされた。水分を除去する熱空気のプロセスによって、準安定期に始まり、その後結晶する共融物が、粒子の表面に形成した。顆粒に対する熱分析(示差走査熱量測定)およびX線粉末回折(XRPD)によって実施した予備的な分析によって、混合物内部の共融物成分の存在、およびシクロベンザプリンHClのマトリックス全体における均一な分布が確認された。理論に拘束されることを望むものではないが、噴霧によって誘発されて共融物を形成する、シクロベンザプリンのマンニトールとのこの相互作用によって、単純な機械的混合物より高い、原薬の化学的安定性が促進されうる。興味深いことに、このプロセスでは、βマンニトールコアおよびδマンニトール−シクロベンザプリン共融物外表面を有する顆粒が生成された。これらの顆粒は、他の方法によって形成された共融物にまさる改善された打錠特性を有していた。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
マンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む薬学的組成物。
(項目2)
60重量%〜90重量%のシクロベンザプリンHClおよび40重量%〜10重量%のマンニトールを含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
60重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび40重量%±2重量%マンニトール、65重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび35重量%±2重量%マンニトール、70重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび30重量%±2重量%マンニトール、75重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%マンニトール、80重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび20重量%±2重量%マンニトール、85重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび15重量%±2重量%マンニトール、および90重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび10重量%±2重量%マンニトールから選択された量のシクロベンザプリンHClおよびマンニトールを含む、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目4)
75重量%±2重量%のシクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%のマンニトールを含む、項目3に記載の薬学的組成物。
(項目5)
前記シクロベンザプリンHCl:マンニトールのモル比が1.76±0.1である、項目1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目6)
前記シクロベンザプリンHClが、微細化されたシクロベンザプリンHClである、項目1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目7)
さらに塩基性化剤を含む、項目1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記塩基性化剤がK2HPO4である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記塩基性化剤がNa2HPO4である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記組成物が顆粒を含む、項目1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目12)
前記顆粒がシクロベンザプリンおよびマンニトールを含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)
前記マンニトールがβマンニトールおよびδマンニトールである、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記顆粒が、βマンニトールを含む内層ならびにマンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む外層を含む、項目11〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目15)
シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを混合することを含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
(項目16)
前記混合が湿式造粒混合である、項目15に記載の方法。
(項目17)
アルコールを前記シクロベンザプリンHClおよび前記マンニトールと混合することをさらに含む、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記アルコールがメタノールである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記アルコールがエタノールである、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記湿式造粒後に乾燥させることをさらに含む、項目16〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記の湿式造粒および乾燥が1回または複数回繰り返される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記湿式造粒後に結晶化をさらに含む、項目16〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記の湿式造粒および結晶化が1回または複数回繰り返される、項目22に記載の方法。
(項目24)
シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを流動床乾燥することを含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
(項目25)
前記共融組成物がβマンニトールを含む、項目15〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が143.6±3℃で融解する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記共融組成物がδマンニトールを含む、項目15〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が134℃±3℃で融解する、項目27に記載の方法。
Claims (17)
- δ−マンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物。
- 65重量%±2重量%のシクロベンザプリンHClおよび35重量%±2重量%のδ−マンニトールを含む、請求項1に記載の共融物。
- 前記シクロベンザプリンHClが、微細化されたシクロベンザプリンHClである、請求項1または2に記載の共融物。
- シクロベンザプリンHCl、マンニトールおよび溶媒を混合することを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共融物を製造する方法。
- 前記溶媒が水、アルコールまたはそれらの混合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記アルコールがメタノールである、請求項5に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項5に記載の方法。
- 前記混合が、湿式造粒混合である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記湿式造粒の後に、前記シクロベンザプリンHClマンニトール混合物を乾燥することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記湿式造粒および乾燥が1回または複数回繰り返される、請求項9に記載の方法。
- 前記湿式造粒の後に、前記シクロベンザプリンHClマンニトール混合物を結晶化させることをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記湿式造粒および結晶化が1回または複数回繰り返される、請求項11に記載の方法。
- 前記シクロベンザプリンHClマンニトール混合物から前記溶媒を除去することをさらに含む、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒を除去することが、急速蒸発によるものである、請求項13に記載の方法。
- 前記溶媒を除去することが、凍結乾燥によるものである、請求項13に記載の方法。
- 凍結乾燥する間に、前記シクロベンザプリンHClマンニトール混合物が徐冷される、請求項15に記載の方法。
- シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを流動床乾燥することを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共融物を製造する方法。
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