JP2020059757A - シクロベンザプリン塩酸塩の共融製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/052,238号から優先権および利益を主張し、その内容および開示はこれによりその全体が参考として本明細書に援用される。
シクロベンザプリン、すなわち3−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)−N,N−ジメチル−1−プロパンアミンは、局所起始の急性筋痙攣の処置について1977年に米国食品医薬品局により初めて承認された。(Katz,W.ら、Clinical Therapeutics 10:216−228(1988))。
後続の研究は、シクロベンザプリンが、線維筋痛症候群、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、全般性不安障害およびうつ病の処置にも有効であることを示している。さらに、眠りを深める薬剤として、睡眠の質を改善するため、または睡眠妨害状態を処置するための薬剤としてのシクロベンザプリンの有用性も研究されてきた。しかしながら、FDAが承認した治療薬は疼痛および気分に働きかけるもので、線維筋痛症候群に伴う妨害された睡眠および疲労に働きかけるFDA承認の処置法は現在のところ無い。シクロベンザプリンによる処置は、線維筋痛症候群、長期的疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群(II型)、薬物の投与、自己免疫疾患、ストレスまたは不安により誘発されるか、増悪されるか、もしくはこれらに関連する睡眠妨害状態を処置する場合に、または睡眠妨害状態により誘発されるかもしくは増悪される病気およびかかる病気の症状を処置するのに特に有用であり得る。例えば、米国特許第6,395,788号および6,358,944号参照、これらについては参照により本明細書に援用する。
シクロベンザプリンHCl医薬品有効成分(またはAPI)は、ある種の賦形剤と組合わされたときには、経口投与用の丸薬、錠剤またはカプセル製剤において安定している。しかしながら、シクロベンザプリンHClは、口により(経口またはpo)摂取されたときには吸収が遅い。吸収速度を速めるため、シクロベンザプリンHClを含有する錠剤は、様々な舌下(SL)調製物に製剤化されている。しかしながら、舌下製剤および経口製剤は両方とも、特に塩基性化剤(シクロベンザプリンHClの溶解後に溶液のpHを増加させる化学的化合物)が存在するとき、APIの安定性および物理的組成そのものに問題点を有し得る。したがって、(塩基性化剤の存在を伴う場合も伴わない場合も)シクロベンザプリンHClの安定性を高める組成物およびこのような組成物を製造する方法は有用である。
本発明のいくつかの実施形態を以下に示す:
1.マンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む薬学的組成物。
2.60重量%〜90重量%のシクロベンザプリンHClおよび40重量%〜10重量%のマンニトールを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
3.60重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび40重量%±2重量%マンニトール、65重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび35重量%±2重量%マンニトール、70重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび30重量%±2重量%マンニトール、75重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%マンニトール、80重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび20重量%±2重量%マンニトール、85重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび15重量%±2重量%マンニトール、および90重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび10重量%±2重量%マンニトールから選択される量のシクロベンザプリンHClおよびマンニトールを含む、請求項2記載の薬学的組成物。
4.75重量%±2重量%のシクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%のマンニトールを含む、請求項3記載の薬学的組成物。
5.前記シクロベンザプリンHCl:マンニトールのモル比が1.76±0.1である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
6.前記シクロベンザプリンHClが、微細化されたシクロベンザプリンHClである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
7.さらに塩基性化剤を含む、請求項1〜6のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
8.前記塩基性化剤がK2HPO4である、請求項7記載の薬学的組成物。
9.前記塩基性化剤がNa2HPO4である、請求項7記載の薬学的組成物。
10.前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、請求項7記載の薬学的組成物。
11.前記組成物が顆粒を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
12.前記顆粒がシクロベンザプリンおよびマンニトールを含む、請求項11に記載の薬学的組成物。
13.前記マンニトールがβマンニトールおよびδマンニトールである、請求項12に記載の薬学的組成物。
14.前記顆粒が、βマンニトールを含む内層ならびにマンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む外層を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
15.シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを混合することを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
16.前記混合が湿式造粒混合である、請求項15に記載の方法。
17.アルコールを前記シクロベンザプリンHClおよび前記マンニトールと混合することをさらに含む、請求項15または16に記載の方法。
18.前記アルコールがメタノールである、請求項17に記載の方法。
19.前記アルコールがエタノールである、請求項17に記載の方法。
20.前記湿式造粒後に乾燥させることをさらに含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
21.前記の湿式造粒および乾燥が1回または複数回繰り返される、請求項20に記載の方法。
22.前記湿式造粒後に結晶化をさらに含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
23.前記の湿式造粒および結晶化が1回または複数回繰り返される、請求項22に記載の方法。
24.シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを流動床乾燥することを含む、請
求項1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
25.前記共融組成物がβマンニトールを含む、請求項15〜24のいずれか1項に記載の方法。
26.前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が143.6±3℃で融解する、請求項25に記載の方法。
27.前記共融組成物がδマンニトールを含む、請求項15〜24のいずれか1項に記載の方法。
28.前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が134℃±3℃で融解する、請求項27に記載の方法。
特に断らなければ、本願で使用されている科学的および技術的用語は、当業者が普通に理解している意味を有するものとする。一般的に、本明細書で記載されている、薬理学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、遺伝子およびタンパク質および核酸化学の技術に関連して使用されている命名法および技術は、当業界で周知の慣用的なものである。
を自己投与するよう指示するか、または別の者に薬物を投与させる指示をする、および/または患者に薬物の処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与している。
(化合物)
(共融組成物)
%±10重量%のマンニトールを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、65重量%±2重量%のシクロベンザプリンHClおよび35重量%±2重量%のマンニトールを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、65重量%のシクロベンザプリンHClおよび35重量%のマンニトールを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、1.70±0.1〜1.80±0.1のシクロベンザプリンHCl:マンニトールのモル比でシクロベンザプリンHClおよびマンニトールを含む。ある特定の実施形態では、モル比は、約1.6〜2.0である。特定の実施形態では、モル比(ration)は、1.70±0.1、1.71±0.1、1.72±0.1、1.73±0.1、1.74±0.1、1.75±0.1、1.76±0.1、1.77±0.1、1.78±0.1、1.79±0.1、または1.80±0.1である。ある特定の実施形態では、モル比は、1.60±0.5、1.65±0.5、1.70±0.5、1.75±0.5、1.80±0.5、1.85±0.5、1.90±0.5、1.95±0.5,または2.0±0.5である。ある特定の実施形態では、モル比は、1.76±0.1である。ある特定の実施形態では、モル比は、1.76±0.5である。
促進する薬剤)の成分として共融物に加えられる。こうした実施形態では、マンニトールの合計量は、もともと形成されている共融物中に存在するマンニトールの量より多くなる。例えば、追加のマンニトールが加えられるとき、組成物は、おおよそ90重量%、おおよそ85重量%、おおよそ80重量%、おおよそ75重量%、おおよそ70重量%、おおよそ65重量%、おおよそ60重量%、またはおおよそ55重量%のマンニトールを含んでよい。マンニトールが加えられている具体例としての組成物は以下である:
件で貯蔵されたシクロベンザプリンHCl、K2HPO4およびソルビトールを含有する錠剤は、1週間すら経たないうちに崩壊した。
では、経口用組成物は、10mgのシクロベンザプリンHCl経口錠剤(例、Flexeril 10mg)と生物学的同等性を示す。Flexeril錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、および二酸化チタンにより構成される。有志の健常被験者において10mgを1日3回投与すると、定常状態でのAUC(4日間の投与後)は177ng.hr/mL(範囲、80〜319ng.hr/mL)であり、Cmaxは25.9ng/mL(範囲、12.8〜46.1ng/mL)であった。経口投与されるシクロベンザプリンのさらなる薬物動態特性については、例えば、Winchellら、J Clin Pharmacol.42(1):61−9(2002)およびHuckerら、J
Clin Pharmacol.17(11−12):719−27(1977)で見ることができる。
(共融組成物を製造する方法)
T入口(℃):120〜150
T出口(℃):73〜90
フィード速度(ml/分):4〜6
流量(L/時):600〜800
吸引(100%):100
デルタ圧力(mbar):2〜20
また、これらの条件をスケールアップさせるまたは改変させることにより、より高度のハイスループット製造が達成され得る。
分(例えば、シクロベンザプリンHCl)の溶液が表面にノズルで拡散され、共融物が形成するとき、共融物粒子は、1種または複数の賦形剤を含む粒子と物理的に相互作用して、望ましい寸法の顆粒を生じうる。
けが顆粒状物の表面から蒸発するように選択される。この水分移動の間、医薬品有効成分は、噴霧がなされた物質に結合することができる。例えば、シクロベンザプリンHClをマンニトールに噴霧するとき、共融物形成に必要とならない過剰のマンニトールが存在しても、正しい比率のシクロベンザプリンHClとマンニトールが混ざって、共融物を形成する。さらに驚くべきことに、このプロセスでは、シクロベンザプリンHClが噴霧されたマンニトールがβマンニトールであったとしても、シクロベンザプリンとδマンニトールの共融物が生成された。適正に使用すれば、流動床乾燥は、医薬品有効成分が錠剤全域にむらなく分布し、望ましくない崩壊を伴わない良好な打錠に適した顆粒粒子サイズを生み出すための有効な解決策を提供する。
設備:Buchi Mini Spry Dryer SD B290
1:1のv/v比のエタノール:水の溶媒
(例えば、65:35の比の)シクロベンザプリン:マンニトール混合物 溶液中の濃度:5%w/w
噴霧乾燥条件:
入口温度=150℃
出口温度=90℃
溶液流量=約6mL/分
(設備上に分布した粉末の完全な再結晶化に要求される)設備から粉末を除去する前の遅延時間=1〜2時間
(共融組成物を検出する方法)
成され得る。2つのパラメータの間には線形相関関係があるため、共融混合物について記録されたこの相関関係の傾きから、形成された共融物のパーセンテージが得られる。
(共融組成物を投与する方法)
れ得る。
(治療用途)
Rheumatology” clinical trialsまたはOMERACTと呼ばれる研究グループの国際ネットワークによっても公表された(Mease Pら、J Rheumatol.2009;36(10):2318−29)。線維筋痛症は、従来、硬直または放散性疼痛、うずく痛み、筋肉痛、睡眠妨害状態または疲労を特徴とする。疼痛は、概して広汎性であり、しばしば特定の「圧痛点」に局在し、これが触れられた時に広汎性疼痛および筋肉痙攣を引き起こし得る。他の症状としては、集中力低下および過敏性などの精神障害および情緒障害、うつ病および不安などの神経精神症状、関節腫脹、頭痛、無感覚がある。線維筋痛症は、爽快感のない睡眠、倦怠感、睡気、逆流、並行作業が困難となる場合を含む意識混濁(mental fog)および認知障害と関連している。
線維筋痛症はまた、睡眠障害、疲労、非回復性睡眠、不安およびうつ病と併存していることが多い。本発明の組成物および方法は、上記で示した状態のいずれか1つ、およびそれらの任意の組み合わせを処置するのに使用され得る。
れる他人が経験した事象には、限定される訳ではないが、家族の一員または身近な友人が経験した暴力的な個人攻撃、深刻な事故または重症の外傷、家族の一員または身近な友人の突然の想定外の死について学ぶこと、または自分の子供が生命を脅かす疾患を有することを学ぶことが含まれ得る。ストレス要因が故意のもの(例、拷問または強姦)であるとき、障害は特に深刻で長く続き得る。PTSD症状の開始は、典型的にはトラウマ事象の直後に起こり、そのうちにPTSDの症状が現れ、ますます重症になっていく。PTSDがどのように進行するかについての1つの理論は、トラウマの記憶が心に深く染み込んでいる間にあるタイプの「学習する」または補強プロセスがあるということである。これらの記憶がさらに固定されるとき(定着と呼ばれるプロセス)、フラッシュバックおよび悪夢などの症状の重症度および頻度が増大する。この重大な時期における介入により、患者によっては最も悪化したPTSDを発現するのが阻止され得る。PTSD症状の定着は、典型的にはトラウマ事象後の数週間および数か月の間に起こる。その事象についての人の記憶はより鮮明で具体的な記憶へと定着し、フラッシュバックまたは悪夢として頻度の増加と共に再体験することになる。この時期の間、過覚醒症状および回避性行動はますます重症となり、無力な状態になり得る。PTSD症状の持続は、一旦トラウマの記憶が定着してから起こり、再体験された症状(フラッシュバックおよび悪夢)および過覚醒症状は持続的になり、患者にとって機能的に何もできないレベルのままとなる。
状態または全く爽快感の無い状態で目覚めることである原発性不眠症の1タイプとしてDSM−IV−TRにより記載されている。2番目の範疇は、医薬および依存性薬物など、物質に起因する睡眠障害を含む。3番目の範疇は、睡眠/覚醒系に対する全身病状の作用から生じる睡眠妨害状態を含む。睡眠障害の4番目の範疇は、気分障害または不安障害などの特定できる精神障害から生じるものを含む。睡眠障害の5番目の範疇は、非回復性睡眠として記載されたものを含む。非回復性睡眠の1つの定義は、主要な問題が、元気が回復していない状態または全く爽快感の無い状態で目覚めることである原発性不眠症の1タイプ(A1.3)としてDSM−IV−TRに示されている。睡眠障害の各範疇の症状は、当業界では公知である。「睡眠妨害状態」は、疲労を回復させる睡眠が損なわれていることであり得る。かかる臨床診断は、覚醒時の疲労感についての患者の自己申告または睡眠の質の悪さについての患者の記録に基づいて為され得る。良質な睡眠に対するかかる妨害は、周期性交代性パターン(CAP)A2もしくはA3割合またはサイクル持続時間の増加またはノンレム睡眠におけるCAP(A2+A3)/CAP(A1+A2+A3)により求められる正規化CAP A2+A3の増加(例、Moldofskyら、J Rheumatol 38(12):2653−2663(2011)およびThomas、J Rheumatol 38(12):2499−2500(2011)参照)、ノンレム睡眠におけるアルファ・リズム混入、または深い身体回復性睡眠中におけるデルタ波の欠如と関連し得る浅い眠りまたは頻回の覚醒として報告され得る。かかる「睡眠妨害状態」は、DSM−IVで定義するところの「睡眠障害」のレベルまで上昇する場合もしない場合もあり得るが、「睡眠妨害状態」および「睡眠障害」は、1つまたはそれより多くの症状を共有し得る。睡眠妨害状態の症状は、当業界では公知である。公知症状には、意識朦朧または現実離れした感じ、倦怠感、疲労感、および覚醒時間中における集中困難が含まれる。本発明の方法および組成物で処置され得る睡眠関連状態には、睡眠異常(例、睡眠状態誤認、精神生理性不眠症、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、むづむづ脚症候群、および周期性四肢運動障害などの内在因性睡眠障害;環境因性睡眠障害、適応性睡眠障害、しつけ不足睡眠障害、刺激薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、入眠時関連障害、睡眠薬依存性睡眠障害、不適切な睡眠衛生、高地不眠症、睡眠不足症候群、夜間摂食症候群、および夜間飲水症候群などの外在因性睡眠障害;ならびにジェット時差症候群、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、交代勤務睡眠障害、非24時間睡眠覚醒症候群、および不規則型睡眠・覚醒パターンなどの概日リズム睡眠障害)、睡眠時随伴症(例、睡眠時遊行症、錯乱性覚醒、および睡眠時驚愕症などの覚醒障害ならびに律動性運動障害、寝言および睡眠時ひきつけ、および夜間下肢こむらがえりなどの睡眠覚醒移行障害)、ならびに内科または精神科的状態または障害に伴う睡眠障害が含まれる。本発明の組成物はまた、筋肉痙攣の処置にも使用され得る。筋肉痙攣は、筋肉痛、例えば背部痛と関連し得る。本発明の組成物および方法はまた、筋肉痙攣の処置と組み合わせて、またはそれとは独立して、上記状態のいずれかを処置するのにも使用され得る。
(塩基性化剤)
ロベンザプリンHClを含む薬学的組成物に有益な薬物動態属性を提供する一方で、HClと塩基性化剤との間の相互作用ゆえにシクロベンザプリンHClを不安定にさせ得る。したがって、本明細書で記載されている共融組成物は、塩基性化剤を含む組成物において特に有用であり得る。
(賦形剤)
剤、崩壊剤(disintegrant)、滑剤、吸収促進剤、湿潤剤、可溶化剤、滑沢剤、甘味剤または着香料などの医薬的に許容され得る担体の少なくとも1つと組み合わせることができる。「医薬的に許容され得る担体」とは、製剤の他の成分と適合可能であり、受容者に有害なものではない希釈剤または賦形剤を包含する。医薬的に許容され得る担体は、標準的医薬実践にしたがって所望の投与経路に基づいて選択され得る。
(増量剤)
(崩壊剤)
明の場合にも崩壊剤として使用され得る。したがって、本明細書記載の崩壊剤について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての崩壊剤を提供する。具体例としての崩壊剤には、クロスポビドン、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルカルシウム・クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、Indion 414、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、ゴム、アルギン酸ナトリウム、およびPearlitol Flash(登録商標)が挙げられる。Pearlitol Flash(登録商標)(Roquette)は、口腔内崩壊錠(ODT)用に特別設計されたマンニトール−コーンスターチ崩壊剤である。ある種の崩壊剤は、発泡性を有する。
(滑剤)
(滑沢剤)
(甘味剤)
(着香料)
る。着香料は、当業界では周知である。したがって、本明細書記載の着香料について膨大なリストを作成するつもりはないが、本発明の組成物および方法で使用され得る単なる具体例としての着香料を提供する。具体例としての着香料としては、限定される訳ではないが、ミント、ペパーミント、スペアミント、ヒメコウジ、メントール、アニス、チェリー、イチゴ、西瓜、ブドウ、バナナ、モモ、パイナップル、アプリコット、西洋ナシ、ラズベリー、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、プラム、リンゴ、ライム、フルーツパンチ、パッションフルーツ、ザクロ、チョコレート(例、ホワイト、ミルク、ダーク)、バニラ、カラメル、コーヒー、ヘーゼルナッツ、シナモン、これらの組み合わせなどの天然および/または合成(すなわち、人工的)化合物が挙げられる。
(着色剤)
(併用療法)
シクロベンザプリンHClとのδマンニトール共融物を生成するために、次のプロトコールを使用した。
1. 52.830%のシクロベンザプリンHCl(w/w)(例えば、368.4g)および47.170%のマンニトール(w/w)(例えば、328.9g)を高せん断造粒機に装入する。
2.任意選択で、シクロベンザプリンHClとマンニトールを、500rpmのインペラー回転速度を使用して5分間混合する。
3.次の条件下で1分間混合する。インペラー回転速度:200rpm、チョッパー回転速度:2000rpm、時間:2分。
4.混合を続けながら、粉末ブレンドに水(10%w/w)を噴霧する。
5.さらに1分間混合する。
6.流動床乾燥機において、次の条件下で2.0%以下(NMT)の乾燥減量(LOD)に乾燥させる。空気流:100m3/時間、湿球温度:65℃、LOD:0.31%。
7.試料を採取する。
一例として、シクロベンザプリンHCl−マンニトールδ共融物は、368.4gのシクロベンザプリンHCl、328.9gのPearlitol 100SD、および55.8gの水を混合することによる湿式造粒によって調製することができる。これらの量を使用することで、合計95%の回収率で正味収量662.2gの乾燥顆粒が生成された。
シクロベンザプリン共融混合物:232.4g
Dye D&C Yellow #10 Lake:0.667g
Pearlitol Flash:1144g
クロスポビドン−Kollidon CL:87.7g
二塩基性リン酸カリウム無水物:52.7g
天然および人工のスペアミント香料:83.3g
コロイド状二酸化ケイ素:22.0g
フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV):43.8
打錠については、重量むらが2%未満であり、崩壊時間がおおよそ40〜50秒であり、硬度がおおよそ3kpである錠剤を形成するための具体例としての加圧パラメータは、任意選択で事前加圧(3.0kN)を行う、5.0kNの加圧力を用いた30rpmでの加圧を含む。これに代わる具体例としての加圧パラメータは、40rpmでの加圧(5.5kNの加圧力、3.0kNの事前加圧力)を含み、重量むらが2%未満であり、崩壊時間がおおよそ90秒であり、硬度が3.0〜3.5kpである錠剤が得られる。
(実施例2)流動床乾燥
ールを使用した。
粒子サイズが20ミクロン未満であるβマンニトールを、流動床乾燥機の底部にあるたらい(basin)に沈積させた。次いで、温かい空気流を起こして、チャンバー内部に激し
い乱流を引き起こした。チャンバーにおけるすべての物体が、制御された一定の乱流に巻き込まれた後、シクロベンザプリンを含む水溶液を、設備の中心に存在するノズルにつないだ。この液体は、蠕動ポンプによって、底部からフィルターに向かう乱流中のマンニトール粒子に拡散され、小さい、ほぼ霧状になった液滴が、マンニトール粒子の表面を湿らせた。マンニトールの表面に存在するこの液相によって、マンニトール粒子表面の部分的な可溶化が引き起こされた。水分を除去する熱空気のプロセスによって、準安定期に始まり、その後結晶する共融物が、粒子の表面に形成した。顆粒に対する熱分析(示差走査熱量測定)およびX線粉末回折(XRPD)によって実施した予備的な分析によって、混合物内部の共融物成分の存在、およびシクロベンザプリンHClのマトリックス全体における均一な分布が確認された。理論に拘束されることを望むものではないが、噴霧によって誘発されて共融物を形成する、シクロベンザプリンのマンニトールとのこの相互作用によって、単純な機械的混合物より高い、原薬の化学的安定性が促進されうる。興味深いことに、このプロセスでは、βマンニトールコアおよびδマンニトール−シクロベンザプリン共融物外表面を有する顆粒が生成された。これらの顆粒は、他の方法によって形成された共融物にまさる改善された打錠特性を有していた。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
マンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む薬学的組成物。
(項目2)
60重量%〜90重量%のシクロベンザプリンHClおよび40重量%〜10重量%のマンニトールを含む、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
60重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび40重量%±2重量%マンニトール、65重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび35重量%±2重量%マンニトール、70重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび30重量%±2重量%マンニトール、75重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%マンニトール、80重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび20重量%±2重量%マンニトール、85重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび15重量%±2重量%マンニトール、および90重量%±2重量%シクロベンザプリンHClおよび10重量%±2重量%マンニトールから選択された量のシクロベンザプリンHClおよびマンニトールを含む、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目4)
75重量%±2重量%のシクロベンザプリンHClおよび25重量%±2重量%のマンニトールを含む、項目3に記載の薬学的組成物。
(項目5)
前記シクロベンザプリンHCl:マンニトールのモル比が1.76±0.1である、項目1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目6)
前記シクロベンザプリンHClが、微細化されたシクロベンザプリンHClである、項目1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目7)
さらに塩基性化剤を含む、項目1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記塩基性化剤がK2HPO4である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記塩基性化剤がNa2HPO4である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記組成物が顆粒を含む、項目1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目12)
前記顆粒がシクロベンザプリンおよびマンニトールを含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)
前記マンニトールがβマンニトールおよびδマンニトールである、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記顆粒が、βマンニトールを含む内層ならびにマンニトールおよびシクロベンザプリンHClの共融物を含む外層を含む、項目11〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目15)
シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを混合することを含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
(項目16)
前記混合が湿式造粒混合である、項目15に記載の方法。
(項目17)
アルコールを前記シクロベンザプリンHClおよび前記マンニトールと混合することをさらに含む、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記アルコールがメタノールである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記アルコールがエタノールである、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記湿式造粒後に乾燥させることをさらに含む、項目16〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記の湿式造粒および乾燥が1回または複数回繰り返される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記湿式造粒後に結晶化をさらに含む、項目16〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記の湿式造粒および結晶化が1回または複数回繰り返される、項目22に記載の方法。
(項目24)
シクロベンザプリンHClおよびマンニトールを流動床乾燥することを含む、項目1〜14のいずれか1項に記載の共融組成物を製造する方法。
(項目25)
前記共融組成物がβマンニトールを含む、項目15〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が143.6±3℃で融解する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記共融組成物がδマンニトールを含む、項目15〜24のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物がシクロベンザプリンHClを含み、前記共融物が134℃±3℃で融解する、項目27に記載の方法。
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