ES2292819T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sal de micofenolato. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación sólida revestida entéricamente que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de ácido micofenólico o sal de micofenolato, en la que el ácido micofenólico o la sal de micofenolato está presente en una cantidad de 20% a 95% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación sólida incluyendo el revestimiento entérico.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden ácido
micofenólico o sal de micofenolato.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden ácido micofenólico o sal
de micofenolato.
El ácido micofenólico, también denominado en la
presente memoria MPA, un producto natural de estructura compleja y
sensibilidad particular, se aisló en primer lugar en 1896 y se ha
descrito desde hace más de 15 años que tiene actividad antitumoral,
antiviral, inmunosupresora, antipsoriásica, antiinflamatoria y
anticancerosa. Se han realizado intentos de incrementar la
biodisponibilidad del MPA elaborando derivados de alto peso
molecular tales como el éster morfolinometílico de MPA, también
conocido como micofenolato de mofetilo, que se está usando
comercialmente como un inmunosupresor para el tratamiento o la
prevención del rechazo de trasplantes de órganos o tejidos.
WO97/38689 y USP 6.025.391 describen una composición farmacéutica
que comprende una sal de micofenolato, estando adaptada la
composición para liberar la sal de micofenolato en la parte superior
del tracto intestinal. Se describen cápsulas como formas de
dosificación unitaria representativas. Se ha encontrado ahora que
estas composiciones son eficaces y son toleradas para indicaciones
inmunosupresoras en experimentos clínicos.
A pesar de que el MPA se conoce desde 1896, sin
embargo, todavía existe una necesidad de formas de dosificación de
ácido micofenólico o sal de micofenolato comercialmente aceptables
para la administración oral con buena comodidad y aceptación para
el paciente.
GB 1203328 describe composiciones farmacéuticas
que comprenden ácido micofenólico o una sal del mismo y un
diluyente o portador farmacéutico atóxico inerte. Las tabletas
descritas en este documento comprenden aproximadamente 68% de sal
disódica de ácido micofenólico en combinación con
mercaptopurina.
WO9412184 describe composiciones farmacéuticas
que comprenden ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo o una
sal farmacéutica o derivados de los mismos. En particular, se
describen cápsulas que comprenden aproximadamente 57 y 66% de ácido
micofenólico.
US-A-5 688 529
describe granulaciones secas y combinaciones en polvo y suspensiones
orales acuosas de alta dosis de micofenolato de mofetilo o ácido
micofenólico, que contienen entre 7,5 y 30% de ácido
micofenólico.
WO 9426266 describe formulaciones de alta dosis
que contienen micofenolato de mofetilo, ácido micofenólico y
ranolazina. Este documento describe formulaciones que contienen de
aproximadamente 90 a 100% en peso de ácido micofenólico, en
particular cápsulas de gelatina dura que comprenden 90% en peso de
ácido micofenólico.
De acuerdo con la presente invención se ha
encontrado ahora sorprendentemente que composiciones farmacéuticas
particularmente adecuadas que comprenden ácido micofenólico o sal de
micofenolato que tienen características de biodisponibilidad
particularmente interesantes, que son bien toleradas, estables y
cómodas de administrar, pueden obtenerse cuando las composiciones
se formulan como formas de dosificación oral sólidas,
preferiblemente en forma de tabletas.
Las dificultades en la formulación de formas de
dosificación sólidas orales, por ejemplo tabletas, que comprenden
ácido micofenólico o sal de micofenolato, pueden ser, por ejemplo,
la baja densidad aparente de la substancia farmacológica, que da
como resultado, por ejemplo, baja estabilidad mecánica de la forma
de dosificación sólida y/o un tamaño desfavorable particularmente
cuando se añade una alta cantidad de excipientes o aditivos para
mejorar las propiedades de estabilidad mecánica. Las tabletas con
propiedades mecánicas inferiores son propensas a desmenuzamiento,
devastado de los bordes o rotura. Estas dificultades son aún mayores
cuando se desea usar una forma de dosificación sólida oral con una
alta carga de fármaco. Por otra parte, para ciertos grupos de
pacientes, la administración oral de tabletas grandes bien no es
deseable o bien es poco práctica.
Se ha encontrado ahora que formas de
dosificación sólidas orales farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo en forma de tabletas, de ácido micofenólico o sal de
micofenolato pueden obtenerse en una forma pequeña y mecánicamente
estable favorable con una alta carga de fármaco. Formas de
dosificación oral que son particularmente cómodas de administrar y
estables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante preparación de
tabletas mediante métodos de compresión. Más específicamente, las
tabletas de la invención pueden prepararse mediante granulación
seguida por métodos de compresión.
Aunque posteriormente en la presente memoria las
composiciones de la invención se describen con referencia
particular a tabletas, pueden producirse otros tipos de formas de
dosificación sólidas orales, por ejemplo tabletas efervescentes,
tabletas dispersables rápidas, tabletas de matriz, minitabletas,
tabletas multiestratificadas, tabletas de liberación pulsatoria,
pellas, cápsulas, granulados o una forma en polvo, por ejemplo en un
saquito o una botella, y son abarcadas dentro del alcance de esta
invención.
De acuerdo con esto, en un aspecto la presente
invención proporciona una forma de dosificación sólida que
comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de ácido
micofenólico o sal de micofenolato, en donde el ácido micofenólico
o la sal de micofenolato está presente en una cantidad de 20% a 95%,
por ejemplo de al menos 35, 40, 45, 50 ó 55% a, por ejemplo, 60,
65, 70, 75, 80% o, por ejemplo, de 35 a 55% en peso, preferiblemente
más de 55% en peso basado en el peso total de la forma de
dosificación sólida (siendo el peso de la forma de dosificación
sólida total, por ejemplo, el núcleo con cualquier revestimiento).
En particular, la cantidad de ácido micofenólico o sal de
micofenolato puede ser de 45 a 80% en peso, por ejemplo de 50 a 65%
en peso sobre el peso total de la forma de dosificación sólida.
Más particularmente, la presente invención
proporciona una tableta que comprende
(a) una cantidad farmacológicamente eficaz de
ácido micofenólico o sal de micofenolato, y
(b) aditivos farmacéuticamente aceptables
adecuados para la preparación de tabletas mediante métodos de
compresión,
en donde el ácido micofenólico o la sal de
micofenolato está presente en una cantidad de 20% a 90%, por ejemplo
de al menos 35, 40, 45, 50 ó 55% a, por ejemplo, 60, 65, 70, 75,
80% o, por ejemplo, de 35 a 55% en peso, preferiblemente más de 55%
en peso basado en el peso total de la tableta (siendo el peso total
de la tableta, por ejemplo, el núcleo con cualquier revestimiento).
En particular, la cantidad de ácido micofenólico o sal de
micofenolato puede ser de 45 a 83% en peso, por ejemplo de 50 a 65%
en peso basado el peso total de la tableta. Se entiende que el
término "cantidad farmacológicamente eficaz", según se usa en
la presente memoria, significa la cantidad de agente activo que
impide o reduce el avance del estado que ha de tratarse o que de
otro modo cura completamente o parcialmente o actúa paliativamente
sobre el estado. Tal cantidad puede determinarse habitualmente
mediante experimentación habitual.
Las tabletas de la invención son, a pesar de la
alta carga de fármaco de al menos 20% en peso basado en el peso
total de la tableta, pequeñas y, por lo tanto, cómodas de
administrar. Por otra parte, se encontró que las tabletas de la
invención eran estables, por ejemplo durante el almacenamiento, el
manejo o el envasado, eficaces y bien toleradas. Por otra parte,
las tabletas tienen propiedades mecánicas mejoradas; por ejemplo,
cuando se hacen muescas en tabletas no revestidas, son fáciles de
dividir para producir, por ejemplo, semidosis.
Además, las tabletas obtenidas son estables
tanto para el procedimiento de producción como durante el
almacenamiento, por ejemplo durante 2 años o incluso 3 años en un
envase convencional, por ejemplo un envase de blíster de aluminio
sellado. Menos de aproximadamente 5%, por ejemplo 2 o menos de ácido
micofenólico o sal de micofenolato puede degradarse durante este
tiempo, según se determina en pruebas convencionales, por ejemplo de
estrés.
En otra modalidad esta invención proporciona una
tableta que comprende de 50 mg a 500 mg de ácido micofenólico o sal
de micofenolato, por ejemplo de 100 mg a 500 mg de ácido
micofenólico o sal de micofenolato, preferiblemente de 180 a 360 mg
de ácido micofenólico o de 190 a 385 mg de sal de micofenolato.
Cuando se usa sal de micofenolato, pueden usarse
sales catiónicas de MPA, por ejemplo sales de metales alcalinos,
especialmente la sal sódica, sales de metales alcalinotérreos, una
sal amónica o una sal con una base orgánica. De acuerdo con la
presente invención, puede usarse preferiblemente la sal monosódica.
Esta puede obtenerse en forma cristalina mediante recristalización,
por ejemplo en acetona/etanol, si es necesario con agua, p.f.
189-191ºC.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una forma de dosificación sólida oral, por ejemplo una
tableta, en la que la sal sódica de micofenolato está en forma
cristalina.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado sorprendentemente que puede ser especialmente ventajoso
usar el MPA o la sal de micofenolato en la forma de su anhidrato.
Preferiblemente, la tableta de acuerdo con la invención contiene
menos de 5%, más preferiblemente menos de 2%, por ejemplo hasta 0,1
ó 0,3% de MPA o sal de micofenolato en forma de su hidrato.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional la
presente invención proporciona una tableta que comprende una
cantidad farmacológicamente eficaz de ácido micofenólico o sal de
micofenolato en forma substancialmente anhidra. Se entiende que el
término "en forma substancialmente anhidra", según se usa en la
presente memoria, significa "en una cantidad de 95%,
preferiblemente 98% de forma anhidra".
En otro aspecto la presente invención
proporciona una tableta que contiene de 50 mg a 500 mg,
preferiblemente de 100 mg a 500 mg, de sal monosódica de
micofenolato cristalina en forma anhidra.
Los siguientes aditivos farmacéuticamente
aceptables pueden estar presentes en las tabletas, por ejemplo
- (1.1)
- una o más cargas, por ejemplo lactosa, por ejemplo lactosa anhidra;
- (1.2)
- uno o más desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, Crospovidone®, o carboximetilcelulosa (CMC)-Ca;
- (1.3)
- uno o más aglutinantes, por ejemplo polivinilpirrolidona, por ejemplo disponible comercialmente como Povidone® K30;
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- (1.4)
- uno o más deslizantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, por ejemplo disponible comercialmente como Aerosil® 200;
- (1.5)
- uno o más lubricantes, por ejemplo estearato magnésico.
Se hace referencia a la bibliografía extensiva
sobre la materia de estos y otros excipientes y procedimientos
mencionados en la presente memoria, véanse, en particular, Handbook
of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, editado por Ainley
Wade y Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association,
Washington, USA y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der
Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete,
editado por H.P. Fiedler, 4ª Edición, Editio Cantor, Aulendorf y
ediciones anteriores, que se incorporan en la presente memoria
mediante referencia.
Como cargas o diluyentes (1.1), se contempla en
particular el azúcar, por ejemplo azúcar de confitería, azúcar
comprensible, dextrato, dextrina, dextrosa, lactosa, por ejemplo
lactosa anhidra, manitol, celulosa microcristalina, que tiene en
particular una densidad de aproximadamente 0,45 g/cm^{3}, por
ejemplo disponible comercialmente como Avicel®, por ejemplo de FMC
Corp., celulosa en polvo, almidones, por ejemplo almidón de maíz,
fosfatos cálcicos, por ejemplo dihidrato de fosfato cálcico
dibásico, sorbitol, sacarosa y talco. Puede usarse preferiblemente
lactosa anhidra.
Como desintegrantes (1.2), pueden usarse almidón
de maíz, por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado; glicolato
sódico de almidón; croscarmelosa sódica; CMC-Ca;
CMC-Na; PVP reticulada, por ejemplo disponible
comercialmente como Crospovidone®, Polyplasdone®, de la compañía
ISP, o Kollidon® XL; ácido algínico; alginato sódico o goma guar.
Preferiblemente, pueden usarse almidón de maíz; PVP reticulada, por
ejemplo Crospovidone®; CMC reticulada o croscarmelosa sódica, por
ejemplo disponible comercialmente como Acdi-sol® de
FMC Corp. En particular, puede usarse una mezcla de almidón de maíz
y PVP reticulada, por ejemplo en una relación en peso de 1:1 a
1:5.
Como aglutinantes (1.3) se contemplan
particularmente almidones, por ejemplo almidón de patata, almidón de
trigo, almidón de maíz; celulosa microcristalina, por ejemplo
productos conocidos como Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®;
hidroxipropilcelulosa; hidroxietilcelulosa;
hidroxipropilmetilcelulosa; por ejemplo hidroxipropilcelulosa que
tiene un contenido de hidroxipropilo de 5 a 16% en peso y un pm de
80.000 a 1.150.000, más particularmente de 140.000 a 850.000; o
polivinilpirrolidona, por ejemplo disponible comercialmente como
Povidone® K30 de BASF. Preferiblemente, puede usarse Povidone®
K30.
Ejemplos de deslizantes (1.4) incluyen, por
ejemplo, sílice coloidal, por ejemplo sílice anhidra coloidal, por
ejemplo Aerosil® 200, trisilicato magnésico, celulosa en polvo,
almidón, talco o fosfato cálcico tribásico. Preferiblemente, puede
usarse Aerosil® 200.
Ejemplos de lubricantes (1.5) incluyen, por
ejemplo, estearato Mg, Al o Ca, PEG 4000-8000,
aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerilo o talco.
Preferiblemente, puede usarse estearato magnésico.
Uno o más de estos aditivos puede seleccionarse
y usarse teniendo en cuenta las propiedades deseadas particulares
de la tableta mediante experimentación habitual.
La cantidad de cada tipo de aditivo empleado,
por ejemplo carga o diluyente, desintegrante, aglutinante,
deslizante o lubricante, puede determinarse fácilmente usando
procedimientos convencionales en la técnica. Así, por ejemplo, la
cantidad de carga o diluyente (1.1) puede variar dentro de un
intervalo de 5 a 40% en peso, por ejemplo de 10 a 20% en peso;
la cantidad de desintegrante (1.2) puede variar
dentro de un intervalo de 2 a 20% en peso, por ejemplo de 10 a 15%
en peso;
la cantidad de aglutinante (1.3) puede variar
dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a 45% en peso, por
ejemplo de 2 a 30% en peso, en particular de 5 a 10% en peso;
la cantidad de deslizante (1.4) puede variar
dentro de un intervalos de 0,1 a 10% en peso, en particular de 0,1
a 5% en peso, por ejemplo de 0,5 a 3% o de 2 a 4% en peso;
la cantidad de lubricante (1.5) puede variar
dentro de un intervalo de 0,1 a 5,0% en peso, por ejemplo de 0,5 a
2% en peso;
basado en el peso total de la tableta.
Se apreciará que cualquier excipiente dado puede
servir para más de una función, por ejemplo como carga o diluyente,
desintegrante, aglutinante, deslizante y/o lubricante. El intervalo
superior de aglutinante se usa preferiblemente en el caso de
tabletas de matriz.
Preferiblemente, la forma de dosificación oral
de la invención, por ejemplo la tableta, contiene como ingrediente
activo solo MPA o sal de micofenolato.
Es característico de la tableta de acuerdo con
la invención que a pesar del alto contenido de MPA o sal de
micofenolato contenga solo una cantidad relativamente pequeña de
aditivo. Esto da como resultado ventajosamente una tableta
mecánicamente estable que tiene un tamaño pequeño. La cantidad total
de aditivos en una dosificación unitaria dada puede ser 65% en peso
o menos basado en el peso total de la tableta, más particularmente
50% o menos. Preferiblemente, el contenido de aditivos está en el
intervalo de 35 a 55% en peso, más particularmente de 45 a 55% en
peso, por ejemplo de 38 a 43% en peso.
Las cantidades absolutas de cada aditivo y las
cantidades relativas con respecto a otros aditivos dependen de
forma similar de las propiedades deseadas de la tableta y también
pueden elegirse mediante experimentación habitual. Por ejemplo, la
tableta puede elegirse para exhibir una liberación acelerada y/o
retardada del MPA o la sal de micofenolato con o sin control
cuantitativo de la liberación de agente activo. Preferiblemente, la
tableta se elige para exhibir liberación retardada de la sal de
micofenolato, por ejemplo la sal monosódica de micofenolato.
Así, cuando se desea una liberación acelerada,
por ejemplo aproximadamente 90% de liberación en menos de 10
minutos, más particularmente 5 minutos, puede usarse un
desintegrante tal como polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo
los productos conocidos como Polyplasdone®XL o Kollidon®CL, que
tienen en particular un peso molecular por encima de 1.000.000, que
tienen más particularmente una distribución de tamaños de partícula
de menos de 400 micras o menos de 74 micras, o aditivos reactivos
(mezclas efervescentes) que efectúan una desintegración rápida de
la tableta en presencia de agua, por ejemplo las llamadas tabletas
efervescentes que contienen un ácido en forma sólida, típicamente
ácido nítrico, que actúa en agua sobre una base que contiene dióxido
de carbono típicamente combinado, por ejemplo hidrogenocarbonato
sódico o carbonato sódico, y libera dióxido de carbono.
Mientras tanto, si se desea la liberación
retardada, pueden emplearse tecnología de revestimiento de pellas,
sistemas de matriz de cera, tabletas de matriz de polímero o
revestimientos de polímero convencionales en la técnica.
Preferiblemente, puede usarse una tecnología de revestimiento.
El control cuantitativo de la liberación del MPA
o la sal de micofenolato puede alcanzarse mediante técnicas
convencionales conocidas en la especialidad. Tales formas de
dosificación se conocen como sistemas osmóticos orales (OROS),
tabletas revestidas, tabletas de matriz, tabletas revestidas en
prensa, tabletas multiestratificadas y similares. De acuerdo con la
presente invención, pueden usarse preferiblemente tabletas
revestidas.
En una tableta de acuerdo con la presente
invención, aditivos preferidos son estearato Mg, sílice coloidal
anhidra, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona
reticulada y lactosa anhidra. Las cantidades de aditivo empleadas
dependerán de cuánto MPA o sal de micofenolato haya de usarse. El
estearato, por ejemplo estearato Mg, se emplea preferiblemente en
cantidades de 0,1 a 5,0% en peso, por ejemplo de 0,5% a 2,0% en
peso. La sílice se emplea preferiblemente en una cantidad de 0,1 a
10% en peso, por ejemplo de 0,5% a 5,0% en peso.
En un aspecto adicional la invención proporciona
una tableta como la descrita anteriormente en la que la tableta se
reviste entéricamente. El revestimiento entérico puede aplicarse no
solo a tabletas sino también a otras formas de dosificación oral
tales como las indicadas anteriormente, por ejemplo gránulos, que
pueden comprimirse adicionalmente en tabletas, o a la substancia
farmacológica de MPA o sal de micofenolato.
El término "revestimiento entérico", según
se usa en la presente memoria, comprende cualquier revestimiento
farmacéuticamente aceptable que prevenga la liberación del agente
activo en el estómago y se desintegre suficientemente en el tracto
intestinal, preferiblemente en la parte superior del tracto
intestinal (mediante contacto con jugos intestinales
aproximadamente neutros o alcalinos) para permitir la resorción del
agente activo a través de las paredes del tracto intestinal.
Pruebas in vitro para determinar si un revestimiento se
clasifica o no como un revestimiento entérico se han publicado en
la farmacopea de diversos países.
Más específicamente, el término "revestimiento
entérico", según se usa en la presente memoria, se refiere a un
revestimiento que permanece intacto durante al menos 2 horas, en
contacto con jugos gástricos artificiales tales como HCl de pH 1 a
de 36 a 38ºC y preferiblemente se desintegra posteriormente en menos
de 30 minutos en jugos intestinales artificiales tales como una
solución tamponada con KH_{2}PO_{4} de pH 6,8.
El grosor del revestimiento puede variar y
depende, entre otras cosas, de su permeabilidad en agua y ácidos.
Un revestimiento típico puede ser de 20 a 80 mg, por ejemplo de 30 a
70 mg, por ejemplo 65 mg sobre una tableta sin color de 685 mg.
En general, se obtienen resultados
satisfactorios con un revestimiento de 50-200
micras, preferiblemente 75-150 micras de grosor. El
revestimiento se selecciona adecuadamente de polímeros
macromoleculares. Polímeros adecuados se listan en, por ejemplo, L.
Lachman y otros, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª
Ed, 1986, p. 365 - 373, H. Sucker y otros, Pharmazeutische
Technologle, Thieme, 1991, p. 355 - 359, Hagers Handbuch der
pharmazeutischen Praxis, 4ª Ed. Vol. 7, páginas 739 a 742 y 766 a
778, (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences,
13ª Ed., páginas 1689 a 1691 (Mack Publ., Co., 1970) y comprenden,
por ejemplo, derivados de ésteres de celulosa, éteres de celulosa,
resinas acrílicas tales como copolímeros de metacrilato, copolímeros
de ácido maleico y derivados de ácido ftálico, goma laca,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o
poli(acetato-ftalato de vinilo).
\newpage
Las películas preferidas se elaboran de
acetato-ftalato y trimelitato de celulosa;
copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo copolímeros derivados
de ácido metacrílico y ésteres del mismo, que contienen al menos 40%
de ácido metacrílico; y especialmente ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo como el disponible bajo el
nombre ftalato de hipromelasa o ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa HP50 de, por ejemplo,
Shin-Etsu.
Los polimetacrilatos incluyen los de peso
molecular por encima de 100.000 daltons basados en, por ejemplo,
ácido metacrílico y metacrilato de metilo o etilo en una relación de
aproximadamente 1:1. Productos típicos incluyen Eudragit L, por
ejemplo, L 100-55, o Eudragit S, comercializados por
Röhm GmbH, Darmstadt, Alemania. También puede usarse una mezcla
adaptada para la liberación del agente activo en la parte superior
del tracto intestinal, por ejemplo Eudragit L y S. Se prefiere
Eudragit L.
Acetato-ftalatos de celulosa
típicos tienen un contenido de acetilo de 17-26% y
un contenido de ftalato de 30-40% con una
viscosidad de alrededor de 45-90 cP. Un ejemplo de
un acetato-ftalato de celulosa apropiado es el
producto comercializado CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y.,
USA).
Acetato-trimelitatos de celulosa
típicos tienen un contenido de acetilo de 17- 26%, un contenido de
trimelitilo de 25-35%, con una viscosidad de
alrededor de 15-20 cS. Un ejemplo de un
acetato-trimelitato de celulosa apropiado es el
producto comercializado CAT (Eastman Kodak Company, USA).
Los ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa
tienen típicamente un peso molecular de 20.000 a 100.000 daltons,
por ejemplo de 80.000 a 130.000 daltons, por ejemplo un contenido de
hidroxipropilo de 5 a 10%, un contenido de metoxi de 18 a 24% y un
contenido de ftalilo de 21 a 35%.
Ejemplos de ftalatos de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) adecuados son los productos
comercializados que tienen un contenido de hidroxipropilo de
6-10%, un contenido de metoxi de
20-24%, un contenido de ftalilo de
21-27%, un peso molecular de aproximadamente 84.000
daltons, conocidos bajo la marca comercial HP50 y disponibles de
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japón, y que
tienen un contenido de hidroxipropilo, un contenido de metoxi y un
contenido de ftalilo de 5-9%, 18-22%
y 27-35%, respectivamente, y un peso molecular de
78.000 daltons, conocidos bajo la marca comercial HP55 y
disponibles del mismo suministrador.
Un revestimiento preferido es HPMCP HP50.
El revestimiento entérico puede llevarse a cabo
de manera convencional, por ejemplo de modo que los núcleos se
pulvericen con una solución del revestimiento entérico. Se entiende
que el término "núcleo", según se usa en la presente memoria,
significa tabletas, gránulos, pellas o substancia farmacológica de
MPA o sal de micofenolato. Se presta atención a los numerosos
métodos conocidos de revestimiento empleados en la especialidad, por
ejemplo revestimiento por pulverización en un lecho fluidizado, por
ejemplo mediante los métodos conocidos que usan aparatos
disponibles de Aeromatic, Glatt, Wurster o Hüttlin, en un recipiente
perforado mediante el método de Accela Cota, o al método de
revestimiento con cuchilla sumergida. Los aditivos usados
convencionalmente en confitería se emplean en tales métodos.
Disolventes adecuados para el revestimiento
entérico son, por ejemplo, disolventes orgánicos, por ejemplo un
alcohol tal como etanol o una mezcla de alcoholes, por ejemplo
etanol e isopropanol, una cetona tal como acetona, hidrocarburos
halogenados tales como CH_{2}Cl_{2} o mezclas de tales
disolventes, por ejemplo etanol/acetona, por ejemplo 1:1 a 10:1, en
donde la parte etanólica puede contener hasta 5% de isopropanol.
Si es deseable, puede añadirse un reblandecedor,
tal como ftalato de di-n-butilo o
triacetina, a tal solución, por ejemplo en una relación de material
de revestimiento a reblandecedor de 1:0,05 a 0,3.
El material de revestimiento entérico, por
ejemplo polimetacrilatos tales como los descritos anteriormente u
otros materiales de revestimiento ácidos, también puede aplicarse a
partir de un medio acuoso. Si se desea, para los ftalatos de
celulosa y otros materiales de revestimiento ácidos, puede formarse
una sal soluble en agua, por ejemplo una sal amónica, y puede usarse
una solución acuosa de la misma.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado
que puede ser ventajoso emplear MPA o sal de micofenolato en su
forma anhidra. Dificultades encontradas en el revestimiento de
tabletas que comprenden MPA o sal de micofenolato en forma anhidra
usando un disolvente acuoso pueden incluir formación de hidratos,
por ejemplo diversos grados de hidratación, y la formación de
polimorfos de la substancia farmacológica.
Para hacer frente a estas dificultades y otras
relacionadas, se ha encontrado sorprendentemente que puede usarse
un revestimiento no acuoso, por ejemplo un revestimiento
orgánico.
De acuerdo con una modalidad preferida, pueden
obtenerse tabletas revestidas entéricamente que comprenden MPA o
sal de micofenolato en su forma anhidra usando un revestimiento
orgánico mediante la optimización de la cantidad de material de
revestimiento y/o la optimización de las condiciones de
pulverización durante el procedimiento de revestimiento. La
cantidad absoluta del material de revestimiento y las condiciones de
pulverización pueden seleccionarse y usarse teniendo en cuenta las
propiedades deseadas particulares de la tableta mediante
experimentación habitual.
De acuerdo con esto, en otra modalidad, la
presente invención proporciona un procedimiento para la preparación
de una tableta revestida entéricamente que comprende MPA o sal de
micofenolato en forma anhidra, procedimiento que comprende
disolver/dispersar el material de revestimiento, por ejemplo
ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo HPMCP HP50, y
opcionalmente pigmentos, por ejemplo óxido de hierro, indigotina,
por ejemplo laca de indigotina, y/o dióxido de titanio, en un
disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, por
ejemplo etanol/acetona (p/p), y pulverizar la solución/dispersión
sobre las tabletas.
En un aspecto adicional más la presente
invención proporciona un método para evitar la formación de
hidratos, que comprende disolver/dispersar el material de
revestimiento orgánico en un disolvente orgánico o una mezcla de
disolventes orgánicos, por ejemplo como los descritos anteriormente,
y pulverizar la solución/dispersión sobre las tabletas.
Preferiblemente, el material de revestimiento
puede usarse en una cantidad de 5 a 20% en peso, por ejemplo de 10
a 15% en peso, preferiblemente 10% en peso basado en el peso total
de la tableta revestida con película.
Deseablemente, el disolvente orgánico, por
ejemplo etanol, es substancialmente anhidro, conteniendo, por
ejemplo, menos de 15%, más preferiblemente menos de 10%, lo más
preferiblemente menos de 5% de agua. Adecuado como el etanol puede
ser etanol al 94% (p/p) o etanol absoluto.
Una revestidora de lecho fluidizado o una
revestidora de recipiente perforado puede usarse para el
revestimiento.
Convenientemente, los núcleos se tratan a
temperatura ambiente o se calientan hasta 40ºC, por ejemplo por
medio de aire caliente de 40ºC hasta 70ºC, antes de la
pulverización. Para evitar un pegado de los núcleos, el
procedimiento de pulverización se interrumpe preferiblemente a
ciertos intervalos de tiempo y los núcleos se calientan a
continuación de nuevo. Sin embargo, también es posible proceder sin
la interrupción del procedimiento de pulverización, por ejemplo
mediante la regulación automática de la cantidad de pulverización
teniendo en cuenta la temperatura del aire de salida y/o los
núcleos.
La presión de pulverización puede variar dentro
de amplios intervalos, se obtienen en general resultados
satisfactorios con una presión de pulverización de aproximadamente
1 a 70 bares, por ejemplo de 20 a 60 bares, preferiblemente de 40 a
50 bares, por ejemplo, para un sistema de pulverización sin
aire.
La invención proporciona en otro de sus aspectos
un procedimiento para elaborar tabletas como las descritas
anteriormente en la presente memoria. Tales tabletas pueden
producirse
- (i)
- mezclando el ácido micofenólico o la sal de micofenolato y aditivos farmacéuticamente aceptables,
- (ii)
- sometiendo una mezcla obtenida en la etapa (i) a granulación,
- (iii)
- comprimiendo los gránulos obtenidos en la etapa (ii) y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar la tableta,
- y
- (iv)
- aplicando un revestimiento entérico del ácido micofenólico o la sal de micofenolato y/o el granulado y/o la tableta.
El procedimiento de revestimiento en la etapa
(iv) puede realizarse de acuerdo con un procedimiento como el
especificado anteriormente.
La etapa de granulación (ii) puede ser una
granulación en húmedo, por ejemplo métodos de granulación por
pulverización o mezcladura de alto cizallamiento, granulación en
estado fundido o granulación en seco, por ejemplo compactación con
rodillos.
En otro aspecto de la invención, la presente
invención proporciona un granulado producido mediante un
procedimiento como el indicado en las etapas (i) y (ii) que se
definen anteriormente.
Cuando se usan MPA y sal de micofenolato en su
forma anhidra, todas las etapas que se especifican anteriormente,
particularmente la etapa de granulación (ii), y el procedimiento de
revestimiento pueden llevarse a cabo aplicando disolventes no
acuosos solamente, por ejemplo disolventes orgánicos, por ejemplo
como los especificados anteriormente. Preferiblemente, el
disolvente orgánico, por ejemplo etanol, es substancialmente
anhidro, por ejemplo según se especifica anteriormente.
Las tabletas de la invención también pueden
producirse mediante compresión directa de substancia farmacológica
y aditivos que comprende la etapa (i) y la etapa (iii), en ausencia
de la etapa (ii).
En el caso de propiedades desfavorables de la
substancia farmacológica, por ejemplo baja densidad aparente de la
substancia farmacológica, pueden realizarse técnicas de granulación
tales como granulación en estado fundido, granulación en húmedo o
compactación con rodillos, seguido por la etapa de compresión. Más
específicamente, en un aspecto la presente invención proporciona un
procedimiento que comprende
- (i)
- mezclar MPA o sal de micofenolato y aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno o más aglutinantes, por ejemplo polivinilpirrolidona, y uno o más deslizantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, por ejemplo en un mezclador de alto cizallamiento;
- (ii)
- añadir un disolvente, por ejemplo etanol, por ejemplo al 94% (p/p), sometiendo la mezcla a humedecimiento/amasado, por ejemplo en un mezclador de alto cizallamiento, granulando en húmedo usando, por ejemplo, un propulsor giratorio, y secando, por ejemplo en un secador de lecho fluidizado;
- (iii)
- añadir aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aditivos tamizados, por ejemplo una o más cargas, por ejemplo lactosa, uno o más desintegrantes, por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada, uno o más lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, y mezclar, por ejemplo en un mezclador de recipiente;
- (iv)
- someter la mezcla obtenida en la etapa (iii) a compresión, por ejemplo en una máquina de formación de tabletas convencional, por ejemplo en una máquina de formación de tabletas excéntrica EK-0 Korsch o una máquina de formación de tabletas giratoria, preferiblemente una máquina giratoria, por ejemplo a una compresión mayor de 5 kN; y
- (v)
- aplicar un revestimiento entérico al ácido micofenólico o la sal de micofenolato y/o el granulado y/o la tableta.
Una tableta de acuerdo con la presente invención
que contiene, por ejemplo, 190 mg de sal de micofenolato y aditivos
apropiados en cantidades apropiadas se elabora preferiblemente
mediante un procedimiento en el que la fuerza de compresión usada
para producir la tableta es de 15 a 25 kN, preferiblemente 20 kN.
Aditivos apropiados en cantidades apropiadas para este agente
activo pueden ser 45 mg de lactosa, 6,6 mg de sílice coloidal
anhidra, 3,25 mg de estearato magnésico, 20 mg de PVP, 10,25 mg de
almidón de maíz y 32,5 mg de PVP reticulada. Para una tableta que
contiene, por ejemplo, 385 mg de sal de micofenolato, la fuerza de
compresión usada para producir la tableta es de 15 a 35 kN,
preferiblemente 20 kN o 30 kN. La fuerza de compresión mínima
particular depende del contenido de agente activo en cualquier
formulación dada y por lo tanto también depende de la cantidad y la
naturaleza de los aditivos presentes.
La fuerza de compresión mínima puede
determinarse para otras formulaciones usando experimentación
habitual.
Los núcleos de tableta pueden variar en
conformación y ser, por ejemplo, redondos, ovalados, oblongos,
cilíndricos o cualquier otra conformación adecuada. Una
característica de las tabletas de acuerdo con la invención es su
pequeño tamaño teniendo en cuenta la cantidad de MPA o sal de
micofenolato contenida en las mismas.
En una modalidad preferida de la invención, las
tabletas obtenidas mediante el método de compresión descrito
anteriormente son redondas u ovaladas. Los bordes de las tabletas
pueden ser biselados o redondeados.
En una modalidad particularmente preferida de la
invención, una tableta se comprime en una forma redonda de
dimensiones diámetro:altura 10,0-10,2 mm:3,9 mm; o
de una tableta que tiene una conformación ovalada de dimensiones
longitud:anchura:altura
17,0-17,2:6,7-6,9:5,9 mm.
Las tabletas de la invención que comprenden, por
ejemplo, 190 mg de sal de micofenolato pueden tener adicionalmente
una dureza de 40 a 140 N, por ejemplo de 60 a 110 N, preferiblemente
90 N. Las tabletas de la invención que comprenden, por ejemplo, 385
mg de sal de micofenolato pueden tener adicionalmente una dureza de
90 a 230 N, por ejemplo de 110 a 210 N, preferiblemente 160 N. La
dureza de las tabletas se determina preferiblemente de acuerdo con
la prueba estándar, por ejemplo, usando un dispositivo de prueba
para tabletas Schleuniger 6D.
Si se desea, las tabletas preparadas de acuerdo
con un procedimiento como el especificado anteriormente pueden
revestirse en, por ejemplo, una máquina de revestimiento con
película, por ejemplo una revestidora de recipiente perforado, por
ejemplo de acuerdo con un procedimiento de revestimiento como el
especificado anteriormente, por ejemplo con un material de
revestimiento, que comprende, por ejemplo, ftalatos de
hidroxipropilmetilcelulosa y pigmentos disueltos/dispersados en un
disolvente o una mezcla de disolventes, por ejemplo un disolvente
no acuoso, por ejemplo mezcla de etanol al 94% (p/p)/acetona, para
obtener, por ejemplo, una tableta revestida con película.
En una modalidad particularmente preferida de la
invención, una tableta revestida puede tener una conformación
redonda de dimensiones diámetro:altura de 10,1-10,7
mm:4,2 mm; o una conformación ovalada de dimensiones
longitud:anchura:altura de
17,2-18,0:6,9-7,5:6,3 mm.
Las tabletas de la invención pueden estar además
coloreadas. Cualquier revestimiento puede ser incoloro o estar
coloreado y las tabletas o el revestimiento pueden marcarse a fin de
impartir una apariencia individual y hacerlos instantáneamente
reconocibles. El uso de colorantes puede servir para mejorar la
apariencia así como identificar las composiciones. Colorantes
adecuados para el uso en farmacia incluyen típicamente carotenoides,
óxidos de hierro, dióxidos de titanio, indigotina, por ejemplo laca
de indigotina, o clorofila. Preferiblemente, las tabletas de la
invención se marcan usando un código de impresión.
Procedimientos que pueden usarse pueden ser
convencionales o conocidos en la técnica o estar basados en tales
procedimientos, por ejemplo, los descritos en L. Lachman y otros,
The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed, 1986, H.
Sucker y otros, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers
Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4ª Ed. (Springer Verlag,
1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ª Ed., (Mack Publ.,
Co., 1970) o ediciones posteriores.
Las composiciones de la invención son útiles
como inmunosupresores según se indica mediante pruebas estándar.
La actividad y las características de las
composiciones de la invención pueden indicarse en
- a)
- experimentos clínicos estándar, por ejemplo observando los primeros episodios de rechazo agudo o el fallo del tratamiento seis meses después del trasplante de riñones o manteniendo un estado libre de rechazo seis meses después del inicio del tratamiento con la invención. Las composiciones de la invención se administran en una dosis en el intervalo de 0,5 a 2,0 g/día, por ejemplo 15 g/día, y disminuyen los grados de rechazo agudo cuando se administran durante el período alrededor de la cirugía de trasplante, y mantienen un estado libre de rechazo en pacientes tres meses o más después del trasplante. Así, las composiciones de la invención pueden administrarse durante las 72 horas iniciales después del trasplante en una dosis de 0,5 g administrados dos veces al día en combinación con un esteroide convencional y ciclosporina, por ejemplo como NEORAL®, para la que la dosis de ciclosporina es la dosis convencional, por ejemplo alrededor de 8 \pm 3 mg/kg para trasplantes renales. La dosis de esteroide ha de administrarse en 2,5 mg/kg durante 4 días después del trasplante, 1 mg/kg posteriormente durante 1 semana, 0,6 mg/kg posteriormente durante 2 semanas, posteriormente 0,3 mg/kg durante 1 mes para prednisona, y en
- b)
- experimentos animales estándar, por ejemplo observando el rechazo de aloinjerto de riñón en la rata. En esta prueba un riñón procedente de una rata Fisher 344 hembra se trasplanta al vaso renal de una rata receptora WF nefrectomizada unilateralmente (lado izquierdo) usando una anastomosis de extremo a extremo. La anastomosis uretérica también es de extremo a extremo. El tratamiento comienza el día del trasplante y se continúa durante 14 días. Una nefrectomía contralateral se realiza 7 días después del trasplante, dejando al receptor confiando en el comportamiento del riñón donante. La supervivencia del receptor del injerto se toma como el parámetro para un injerto funcional. Dosis típicas de las composiciones de la invención son de 1 a 30 mg/kg p.o.
Las composiciones de la invención son
particularmente útiles para los siguientes estados:
- a)
- Tratamiento o prevención de rechazo de trasplantes de aloinjertos o xenoinjertos de órganos, tejidos o células, por ejemplo para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, trasplante de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, intestino, páncreas, piel, células de islotes pancreáticos, células neurales o córnea; incluyendo el tratamiento o la prevención del rechazo agudo; el tratamiento y la prevención del rechazo hiperagudo, por ejemplo el que está asociado con rechazo de xenoinjertos; y el tratamiento o la prevención del rechazo crónico, por ejemplo el que está asociado con la enfermedad de los vasos del injerto. Las composiciones de la invención también están indicadas para el tratamiento o la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después del trasplante de médula ósea.
- b)
- Tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, por ejemplo enfermedades mediadas inmunemente y estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente inmunológico, tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Enfermedades mediadas inmunitariamente específicas para las que pueden emplearse las composiciones de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes, incluyendo, pero no limitados a, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulosis de Wegener, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, pénfigo, esprúe idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis no infecciosa (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, vasculitis, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis juvenil.
Una dosificación apropiada de los compuestos de
la invención variará, por supuesto, dependiendo del estado que ha
de tratarse (por ejemplo, el tipo de enfermedad o la naturaleza de
la resistencia), la sal de MPA usada, el efecto deseado y el modo
de administración.
En general, sin embargo, se obtienen resultados
satisfactorios con la administración, por ejemplo oralmente, en
dosificaciones del orden de 1 a 30 mg de sal por kg de peso corporal
del animal al día, administrados una vez o en dosis divididas hasta
cuatro veces al día. Dosificaciones diarias adecuadas para pacientes
son así del orden de 200 mg a 3 g p.o. de sal, por ejemplo de 50 a
100% de la del micofenolato de mofetilo. Para la sal monosódica
preferida, la dosificación de la sal es de aproximadamente dos
tercios la del micofenolato de mofetilo.
Las características de biodisponibilidad de las
composiciones de la invención pueden determinarse de manera
convencional, por ejemplo, mediante la administración oral a perros
beagle. Las dosificaciones son típicamente 50 mg de sal/animal, por
ejemplo, alrededor de 3-5 mg de sal/kg de peso
corporal del animal. Los perros son adultos (alrededor de 10 kg,
por ejemplo 6-14 kg) y están en ayunas. Tres horas
después de la administración, se administran alrededor de 200 g de
alimento. Se toman muestras de sangre de la vena cefálica, antes de
la administración y 10, 30 y 45 minutos, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12
y 24 horas después de la administración. Los niveles en plasma de
MPA libre se determinan mediante análisis de HPLC (con detección
UV).
Las composiciones de la invención que comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido micofenólico o sal de
micofenolato pueden administrarse como el único ingrediente activo o
con otro inmunosupresor, por ejemplo junto con la administración
simultánea o separada de otros inmunosupresores, por ejemplo en
aplicaciones inmunosupresoras tales como la prevención o el
tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped, el
rechazo de trasplantes o enfermedades mediadas inmunitariamente. Por
ejemplo, las composiciones de la invención pueden usarse en
combinación con ciclosporinas o ascomicinas, o sus análogos
inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A,
FK-506 (tracrolimus), etc., rapamicina o un derivado
de la misma, por ejemplo
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
un derivado como el descrito, por ejemplo, en WO 95/14023 y
99/15530, por ejemplo ABT578, o rapálogos como los descritos, por
ejemplo, en WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23573; un agente
de guía de linfocitos, por ejemplo FTY720
(2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
en forma libre o en forma de una sal farmacéutica, por ejemplo el
hidrocloruro); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina;
metotrexato; brequinar; leflunomida; mizoribina;
desoxiespergualina; o anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por
ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por
ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD40, CD45
o CD58 o a sus análogos; u otros compuestos inmunomoduladores. Una
combinación preferida comprende una composición de la invención y
rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como los indicados
anteriormente, por ejemplo
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y/o un agente de guía de linfocitos, por ejemplo FTY720.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional la
presente invención proporciona un método para inmunosuprimir a un
sujeto, que comprende administrar una forma de dosificación sólida
de acuerdo con la invención, por ejemplo una tableta, a un sujeto
que necesite tal inmunosupresión, opcionalmente con la
administración simultánea, secuencial o separada de otro compuesto
inmunosupresor o inmunmodulador, por ejemplo como el descrito
anteriormente.
Cuando las composiciones de la invención se
administran con tales otros inmunosupresores, las dosificaciones de
los otros inmunosupresores pueden reducirse, por ejemplo hasta de un
medio a un tercio de sus dosificaciones cuando se usan solas.
Dosis representativas para ciclosporina que han
de usarse son, por ejemplo, de 1 a 10, por ejemplo de 1 a 2
mg/kg/día. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ingredientes de la tableta micofenolato
sódico, Povidone® K30, sílice anhidra coloidal se
- (i)
- mezclan;
- (ii)
- granulan en húmedo usando etanol al 94% (p/p);
- (iii)
- mezclan con lactosa anhidra, almidón de maíz, Crospovidone® y estearato magnésico; y se comprimen hasta tabletas, preferiblemente 20 kN.
- (iv)
- Las tabletas se revisten en una revestidora de recipiente perforado con una solución de los ingredientes de revestimiento en etanol (con 5% de isopropanol)/acetona. Las tabletas cumplen la prueba de revestimiento entérico descrita en la presente memoria y no se desintegran en 2 horas en jugos gástricos artificiales (pH 1, HCl). Las composiciones son estables, por ejemplo durante 2 años, con una desintegración de menos de 5% de contenido de ácido micofenólico a temperatura ambiente.
Siguiendo el procedimiento anterior, pueden
obtenerse las siguientes tabletas (revestidas y no revestidas):
Se fabrica un granulado usando el procedimiento
de granulación en húmedo orgánico, usándose etanol absoluto como
líquido de granulación.
Este granulado puede mezclarse adicionalmente
con aditivos y comprimirse en tabletas.
Claims (12)
1. Una forma de dosificación sólida revestida
entéricamente que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz
de ácido micofenólico o sal de micofenolato, en la que el ácido
micofenólico o la sal de micofenolato está presente en una cantidad
de 20% a 95% en peso basado en el peso total de la forma de
dosificación sólida incluyendo el revestimiento entérico.
2. Una forma de dosificación sólida revestida
entéricamente de acuerdo con la reivindicación 1, que es una
tableta, comprendiendo adicionalmente la tableta
- (b)
- aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tabletas mediante métodos de compresión, en donde el ácido micofenólico o la sal de micofenolato está presente en una cantidad de 20% a 90% en peso basado en el peso total de la tableta incluyendo el revestimiento entérico.
3. Una forma de dosificación sólida revestida
entéricamente de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que contiene
sal sódica de micofenolato en forma cristalina.
4. Una forma de dosificación sólida revestida
entéricamente de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que contiene
ácido micofenólico o sal monosódica cristalina de micofenolato en
forma substancialmente anhidra.
5. Una forma de dosificación sólida revestida
entéricamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en la que el ácido micofenólico o la sal de
micofenolato está presente en una cantidad de 45% a 80% en peso
basado en el peso total de la forma de dosificación sólida
incluyendo el revestimiento entérico.
6. Una forma de dosificación sólida revestida
entéricamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en la que el ácido micofenólico o la sal de
micofenolato está presente en una cantidad de 50% a 65% en peso
basado en el peso total de la forma de dosificación sólida
incluyendo el revestimiento entérico.
7. Un procedimiento para la preparación de una
tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6,
procedimiento que comprende
- (i)
- mezclar el ácido micofenólico o la sal de micofenolato y aditivos farmacéuticamente aceptables,
- (ii)
- someter una mezcla obtenida en la etapa (i) a granulación,
- (iii)
- comprimir los gránulos obtenidos en la etapa (ii) y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar la tableta,
- y
- (iv)
- aplicar un revestimiento entérico al ácido micofenólico o la sal de micofenolato y/o a los granulados obtenidos en la etapa (ii) y/o a la tableta obtenida en la etapa (iii),
siendo la etapa (ii)
opcional.
8. Un granulado producido mediante un
procedimiento como el indicado en las etapas (i) y (ii) de acuerdo
con la reivindicación 7.
9. Una tableta producida mediante un
procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7.
10. Una tableta de acuerdo con la reivindicación
2 ó 9, en la que los aditivos farmacéuticamente aceptables se
seleccionan de una o más cargas, uno o más desintegrantes, uno o más
aglutinantes, uno o más deslizantes y/o uno o más lubricantes.
11. Uso de una forma de dosificación sólida
revestida entéricamente de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, un granulado de acuerdo con la
reivindicación 8 o una tableta de acuerdo con la reivindicación 9 ó
10, para la preparación de un medicamento para la inmunosupresión,
particularmente para la prevención o el tratamiento de rechazo de
trasplantes de aloinjertos de órganos, tejidos o células naturales o
transgénicos, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada inmunitariamente y/o inflamatoria, opcionalmente con la
administración simultánea, secuencial o separada de otro
inmunosupresor.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
el que la forma de dosificación sólida revestida entéricamente, el
granulado o la tableta se administra con otro inmunosupresor
seleccionado de ciclosporinas, ascomicinas o análogos
inmunosupresores de las mismas, rapamicina o derivados de la misma,
un agente de guía de linfocitos, un corticosteroide, una
ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida,
mizoribina, 15-desoxiespergualina, un anticuerpo
monoclonal inmunosupresor, un ligando del mismo y un compuesto
inmunomodulador.
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DE602005020014D1 (de) * | 2004-07-20 | 2010-04-29 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen | Kristallines mycophenolat-natrium |
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WO2006086498A2 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Aspreva Pharmaceuticals Sa | Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors |
WO2006086500A2 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Aspreva Pharmaceuticals Sa | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases |
KR20080064961A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-07-10 | 노파르티스 아게 | 자가면역 질환 및 이식편 거부반응의 치료에 사용하기 위한dpp iv 억제제 |
WO2007071580A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Basf Se | Feinteiliges quervernetztes polyvinylpyrrolidon als tablettensprengmittel |
KR20080094788A (ko) * | 2006-02-13 | 2008-10-24 | 노파르티스 아게 | 고복용량의 미코페놀산(엠피에이) |
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CN102099029A (zh) * | 2008-07-09 | 2011-06-15 | 阿斯普瑞瓦国际公司 | 治疗眼部病症的霉酚酸钠的pH值特定溶液 |
EP2488173A1 (en) * | 2009-10-13 | 2012-08-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Delayed release compositions |
US20110086102A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Delayed release compositions |
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GB1157099A (en) * | 1966-09-27 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Fermentation Process |
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JPS56127093A (en) * | 1980-03-10 | 1981-10-05 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of mycophenolic acid |
US4959387A (en) * | 1986-01-23 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis |
US4725622A (en) * | 1986-01-23 | 1988-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis |
US4748173A (en) * | 1987-01-30 | 1988-05-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
US5177072A (en) * | 1987-01-30 | 1993-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives |
US4753935A (en) * | 1987-01-30 | 1988-06-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
WO1994012184A1 (en) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
AU3178293A (en) * | 1992-11-24 | 1994-06-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
US5651983A (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-29 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form for colonic delivery |
US5843479A (en) * | 1993-02-26 | 1998-12-01 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
US5656290A (en) * | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
ES2157253T3 (es) * | 1993-02-26 | 2001-08-16 | Procter & Gamble | Forma de dosificacion de bisacodilo. |
US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
PT721335E (pt) * | 1993-10-01 | 2005-11-30 | Roche Palo Alto Llc | Suspensoes orais em altas doses de micofenolato de mofetil |
US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
AU7961094A (en) * | 1993-10-19 | 1995-05-08 | Procter & Gamble Company, The | Picosulphate dosage form |
US5482718A (en) * | 1994-03-23 | 1996-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Colon-targeted delivery system |
US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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