PL234541B1 - Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową - Google Patents
Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową Download PDFInfo
- Publication number
- PL234541B1 PL234541B1 PL367738A PL36773802A PL234541B1 PL 234541 B1 PL234541 B1 PL 234541B1 PL 367738 A PL367738 A PL 367738A PL 36773802 A PL36773802 A PL 36773802A PL 234541 B1 PL234541 B1 PL 234541B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- mycophenolic acid
- mycophenolate
- tablet
- tablets
- Prior art date
Links
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 title claims description 102
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 68
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 title claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 19
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 32
- -1 MPA morpholinomethyl ester Chemical class 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 12
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 6
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 5
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 5
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 3
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 244000218899 Guatemalan indigo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- IPVKDGNBGUYLBL-HPJBNNNXSA-L disodium;(e)-6-(6-methoxy-7-methyl-4-oxido-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 IPVKDGNBGUYLBL-HPJBNNNXSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001919 trimellityl group Chemical group C(=O)(O)C=1C=C(C(=O)*)C=CC1C(=O)O 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Kwas mykofenolowy, nazywany tu także MPA, naturalny produkt o skomplikowanej strukturze i szczególnej wrażliwości, został po raz pierwszy wyizolowany w 1896 roku i ponad 15 lat temu ujawniono, że posiada właściwości przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, immunosupresyjne, przeciwłuszczycowe i przeciwzapalne. Poczyniono próby zwiększenia biodostępności MPA przez uzyskanie pochodnych o dużej masie cząsteczkowej, takich jak ester morfolinometylowy MPA, znany również jako mykofenolan mofetylu, który jest stosowany handlowo jako lek immunosupresyjny do leczenia lub zapobiegania odrzucaniu przeszczepów narządów lub tkanek. Opisy patentowe WO97/38689 i US 6 025 391 opisują kompozycję farmaceutyczną zawierającą sól mykofenolanową, która jest przystosowana do uwalniania soli mykofenolanowej w górnej części układu pokarmowego. Ujawniono kapsułki jako reprezentatywne jednostkowe postacie dawkowania. Stwierdziliśmy, że te kompozycje są skuteczne i tolerowane we wskazaniach do immunosupresji w badaniach klinicznych.
GB 1 157 100 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierający kwas mykofenolowy otrzymywane metodą granulacji na mokro. W szczególności opisana jest kompozycja w postaci tabletki otrzymywanej przez granulację na mokro (za pomocą pasty skrobiowej). Dokument ten zupełnie nie wspomina o dojelitowym powlekaniu tabletek ani o zastosowaniu granulacji na sucho.
W publikacji Schmouder R., et.al., Pharmacokinetics of ERL080A: A New enteric coated formulation of mycophenolic acid-sodium, Transplantation, 1999, vol. 67, wyd. 7, s S203, opisano kompozycję dojelitową kwasu mykofenolowego o potencjalnie poprawionej tolerancji w przewodzie pokarmowym. W dokumencie tym nie ujawniono jednak sposobu wytwarzania wymienionej kompozycji.
Mimo, że MPA jest znany od 1896 roku, wciąż istnieje zapotrzebowanie na handlowo akceptowalne postacie dawkowania kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej do stosowania doustnego dogodne i akceptowane przez pacjentów.
GB 1203328 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub jego sól oraz obojętny nietoksyczny farmaceutyczny rozcieńczalnik lub nośnik. Tabletki opisane w tym dokumencie zawierają około 68% soli disodowej kwasu mykofenolowego w połączeniu z merkaptopuryną.
WO9412184 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy, mykofenolan mofetylu lub jego farmaceutyczną sól lub pochodną. W szczególności opisane są kapsułki zawierające około 57 i 66% kwasu mykofenolowego.
US-A-5 688 529 ujawnia wysokodawkowe, suche granulaty i mieszanki proszkowe oraz wodne zawiesiny doustne mykofenolanu mofetylu lub kwasu mykofenolowego, zawierające pomiędzy 7,5 a 30% kwasu mykofenolowego.
WO9426266 ujawnia wysokodawkowe preparaty zawierające mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy i ranolazynę. Dokument ten opisuje preparaty zawierające około 90 do 100% wagowych kwasu mykofenolowego, w szczególności twarde kapsułki żelatynowe zawierające 90% wagowych kwasu mykofenolowego. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że szczególnie odpowiednie kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową mające szczególnie interesującą charakterystykę biodostępności, będące dobrze przyswajalnymi, trwałymi i łatwymi do przyjmowania, daje się uzyskać gdy kompozycje te są przygotowywane jako doustne stałe postacie dawkowania, korzystnie w postaci tabletek.
Trudności w wytwarzaniu doustnych stałych postaci dawkowania np. tabletek zawierających kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową mogą polegać na przykład na małej gęstości nasypowej substancji czynnej, skutkując np. małą mechaniczną trwałością stałej postaci dawkowania i/lub niekorzystną wielkością, szczególnie gdy duża ilość substancji pomocniczych lub dodatków jest dodawana w celu poprawy trwałości właściwości mechanicznych. Tabletki o gorszych właściwościach mechanicznych są podatne na rozkruszanie, odłamywanie brzegów lub złamanie. Te trudności są nawet większe, gdy pożądane jest użycie doustnej stałej postaci dawkowania o dużej zawartości leku. Co więcej, dla pewnych grup pacjentów, doustne przyjmowanie dużych tabletek jest albo niepożądane, albo niepraktyczne.
Teraz stwierdzono, że farmaceutycznie akceptowalne doustne stałe postacie dawkowania np. w postaci tabletek kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej można uzyskać w korzystnie małej i mechanicznie trwałej postaci o dużej zawartości leku. Doustne postacie dawkowania, które są szczególnie dogodne do stosowania i trwałe, można uzyskać np. przez wytworzenie tabletek sposobami kompresyjnymi. Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu według zastrzeżenia 1. Korzystne przykłady wykonania są przedstawione w zastrzeżeniach zależnych 2 do 5 oraz w poniższym opisie.
PL 234 541 B1
Zgodnie z tym, w jednym aspekcie sposób dostarcza tabletki dojelitowej zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, przy czym sposób obejmuje:
(i) mieszanie kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, (ii) poddawanie granulacji mieszaniny uzyskanej w etapie (i), przy czy sposób obejmuje ponadto:
(iii) prasowanie granulatu uzyskanego w etapie (ii) i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków w celu uformowania tabletki, (iv) zastosowanie powłoki dojelitowej do kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i/lub do granulatu otrzymanego w etapie (ii) i/lub do tabletki otrzymanej w etapie (iii), przy czym etap (ii) oraz (iv) są wykonywane stosując jedynie rozpuszczalniki niewodne, przy czym etap (ii) jest opcjonalny, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 20% do 80%, np. co najmniej 35, 40, 45, 50 lub 55% do np. 60, 65, 70, 75, 80% lub np. 35 do 55% wagowych, korzystnie więcej niż 55% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna zasadniczo w postaci bezwodnej.
W szczególności ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej może wynosić od 45% do 80% wagowych, np. 50 do 65% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania.
W szczególności sposób dostarcza wymienionej tabletki zawierającej:
a) farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i
b) farmaceutycznie akceptowalne dodatków do wytworzenia tabletek sposobami kompresyjnymi gdzie kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 20% do 80%, np. co najmniej 35, 40, 45, 50 lub 55% do 60, 65, 70, 75, 80% lub np. 35 do 55% wagowych, korzystnie więcej niż 55% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki (całkowita waga tabletki jest np. wagą rdzenia i dowolnej powłoki). W szczególności ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej może wynosić od 45 do 80% wagowych, np. 50 do 65% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki.
Określenie „farmakologicznie skuteczna ilość”, jakie stosuje się tutaj, oznacza ilość środka aktywnego, która hamuje lub spowalnia postęp leczonego stanu, lub która w inny sposób całkowicie lub częściowo leczy lub działa paliatywnie na stan. Taka ilość może być rutynowo określona przez rutynowe badanie.
Tabletki wytworzone według wynalazku są, mimo dużej zawartości leku wynoszącej co najmniej 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki, małe i w związku z tym dogodne do przyjmowania. Co więcej, stwierdzono, że wymienione tabletki są trwałe np. w czasie przechowywania, transportu lub pakowania, skuteczne i dobrze tolerowane. Co więcej, tabletki te posiadają ulepszone właściwości mechaniczne np. gdy niepowlekane tabletki posiadają kreskę dzielącą, są łatwe do podzielenia do uzyskania np. połowicznych dawek. Dodatkowo, uzyskane tabletki są trwałe zarówno w procesie produkcji, jak i w czasie przechowywania np. przez 2 lata lub nawet 3 lata w konwencjonalnych opakowaniach np. zgrzewanych blistrach aluminiowych. Mniej niż około 5% np. 2 lub mniej procent kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej może w tym czasie ulegać degradacji, jak ustalono w konwencjonalnych testach np. testach w warunkach skrajnych.
W innym przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dostarcza tabletki zawierającej od 50 mg do 500 mg kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej np. od 100 mg do 500 mg kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, korzystnie od 180 mg do 360 mg kwasu mykofenolowego lub od 190 do 385 mg soli mykofenolanowej.
Gdy używana jest sól mykofenolanowa mogą być używane sole kationowe MPA np. sole metali alkalicznych, szczególnie sól sodowa, sole metali ziem alkalicznych, sól amonowa lub sól z zasadą organiczną. Zgodnie z tym wynalazkiem, korzystnie może być używana sól monosodowa. Można ją uzyskać w postaci krystalicznej przez rekrystalizację np. z acetonu/etanolu, jeżeli to konieczne z wodą; temperatura topnienia 189-191°C.
W innym aspekcie, mykofenolanowa sól sodowa jest w postaci krystalicznej.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że szczególnie korzystne jest użycie MPA lub soli mykofenolanowej w jej postaci bezwodnej. Korzystnie, tabletka według wynalazku zawiera mniej niż 5%, korzystniej mniej niż 2%, np. do 0,1 lub 0,3% MPA lub soli mykofenolanowej w postaci jej hydratu.
PL 234 541 B1
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania wymienionej tabletki zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej w zasadniczo bezwodnej postaci. Określenie „w zasadniczo bezwodnej postaci”, jakie stosuje się tutaj, oznacza „w ilości 95%, korzystnie 98% postaci bezwodnej”.
W innym aspekcie niniejszego wynalazku, wymieniona tabletka zawiera od 50 mg do 500 mg, korzystnie 100 mg do 500 mg krystalicznej mykofenolanowej soli monosodowej w postaci bezwodnej.
Następujące farmaceutycznie akceptowalne dodatki mogą być obecne w tabletkach, np.
(1.1) jeden lub więcej wypełniaczy, np. laktoza, np. bezwodna laktoza;
(1.2) jeden lub więcej środków rozsadzających, np. skrobia kukurydziana, Crospovidone® lub karboksymetyloceluloza (CMC)-Ca;
(1.3) jeden lub więcej środków wiążących, np. poliwinylopirolidon, np. dostępny handlowo jako Povidone® K30;
(1.4) jeden lub więcej środków poślizgowych, np. krzemionka koloidalna, np., dostępna handlowo jako Aerosil® 200;
(1.5) jeden lub więcej środków smarujących, np. stearynian magnezu.
Powołujemy się na obszerną literaturę na temat tych i innych składników i procedur wspomnianych tutaj, patrz w szczególności Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, wydana przez Ainley Wade i Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA i Pharmaceutical Press, London i Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrezende Gebiete wydana przez H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf i wcześniejsze wydania, które są tu przytoczone w charakterze odnośników.
Jako wypełniacze lub rozcieńczalniki (1.1) bierzemy pod uwagę w szczególności cukier np. cukier spożywczy, cukier ściśliwy, dekstraty, dekstrynę, dekstrozę, laktozę np. bezwodną laktozę, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną, w szczególności o gęstości około 0,45/cm3 np. dostępną handlowo jako Avicel®, na przykład firmy FMC Corp., sproszkowaną celulozę, skrobie, np. skrobię kukurydzianą, fosforany wapnia np. dwuzasadowy fosforan wapnia dwuwodny, sorbitol, sacharozę i talk. Korzystnie może być użyta bezwodna laktoza.
Jako środki rozsadzające (1.2) może być użyta skrobia kukurydziana np. preżelowana skrobia kukurydziana; glikolan sodowy skrobi; kroskarmeloza sodowa; CMC-Ca; CMC-NA; poprzecznie usieciowany PVP, np. dostępny handlowo jako Crospovidone®, Polyplasdone® firmy ISP lub Kollidon® XL; kwas alginowy; alginian sodu lub guma guar. Korzystnie może być użyta skrobia kukurydziana; poprzecznie usieciowany PVP, np. Crospovidone®; poprzecznie usieciowany CMC lub kroskarmeloza sodowa np. dostępna na rynku jako Ac-disol® firmy FMC Corp. W szczególności może być użyta mieszanina skrobi kukurydzianej i poprzecznie usieciowanego PVP np. w stosunku wagowym od 1:1 do 1:5.
Jako środki wiążące (1.3) brane są pod uwagę w szczególności skrobie np. skrobia ziemniaczana, skrobia pszeniczna, skrobia kukurydziana; celuloza mikrokrystaliczna, np. produkty znane jako Avicel®, Filtrak®, Heweten® lub Pharmacel®; hydroksypropyloceluloza; hydroksyetyloceluloza; hydroksypropylometyloceluloza; np. hydroksypropyloceluloza zawierająca grupy hydroksypropylowe w ilości 5 do 16% wagowych i o masie cząsteczkowej od 80000 do 1150000, szczególniej 140000 do 850000; lub poliwinylopirolidon, np. dostępny handlowo jako Povidone® K30 firmy BASF. Korzystnie może być użyty Povidone® K30.
Przykłady środków poślizgowych (1.4) obejmują np. krzemionkę koloidalną, np. bezwodną krzemionkę koloidalną, np. Aerosil® 200, trójkrzemian magnezu, sproszkowaną celulozę, skrobię, talk lub trójzasadowy fosforan wapnia. Korzystnie może być użyty Aerosil® 200.
Przykłady środków smarujących (1.5) obejmują np. stearynian Mg, Al lub Ca, PEG 4000-8000, uwodorniony olej rycynowy, monostearynian glicerolu lub talk. Korzystnie może być użyty stearynian magnezu.
Można wybrać i zastosować jeden lub więcej spośród tych dodatków mając na względzie szczególne pożądane właściwości tabletki z zastosowaniem rutynowych badań.
Ilość zastosowanego dodatku każdego typu np. wypełniacza lub rozcieńczalnika, środka rozsadzającego, wiążącego poślizgowego lub smarującego może być łatwo ustalona przy użyciu konwencjonalnych procedur znanych w stanie techniki.
I tak, na przykład, ilość wypełniacza lub rozcieńczalnika (1.1) może być zróżnicowana w zakresie od 5 do 40% wagowych, np. 10 do 20% wagowych;
ilość środka rozsadzającego (1.2) może być zróżnicowana w zakresie od 2 do 20% wagowych, np. 10 do 15% wagowych;
PL 234 541 B1 ilość środka wiążącego (1.3) może być zróżnicowana w zakresie od około 1 do 45% wagowych np. 2 do 30% wagowych, w szczególności 5 do 10% wagowych;
ilość środka poślizgowego (1.4) może być zróżnicowana w zakresie od 0,1 do 10% wagowych, w szczególności 0,1 do 5% wagowych np. 0,5 do 3% lub 2 do 4% wagowych;
ilość środka smarującego (1.5) może być zróżnicowana w zakresie od 0,1 do 5,0% wagowych np. 0,5 do 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki.
Jest pożądane, aby jakikolwiek dany składnik mógł spełniać więcej niż jedną funkcję np. wypełniacza lub rozcieńczalnika, środka rozsadzającego, wiążącego poślizgowego i/lub środka smarującego. Górny zakres środka wiążącego jest korzystnie używany w przypadku tabletek matrycowych.
Korzystnie, tabletka wytworzona według wynalazku zawiera jako substancję czynną tylko MPA lub sól mykofenolanową.
Jest właściwością wymienionej tabletki, że mimo dużej zawartości MPA lub soli mykofenolanowej, zawiera ona względnie małą ilość dodatków. To korzystnie powoduje powstanie trwałej mechanicznie tabletki o małej wielkości. Całkowita ilość dodatków w danej jednostce dawkowania może wynosić 65% wagowych lub mniej w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki, szczególniej 50% lub mniej. Korzystnie zawartość dodatków znajduje się w zakresie od 35 do 55% wagowych, szczególniej 45 do 55% wagowych, np. 38 do 43% wagowych.
Podobnie absolutne ilości każdego dodatku i ilości względne w stosunku do innych dodatków zależą od pożądanych właściwości tabletki i mogą również być wybrane na drodze rutynowych badań. Na przykład, może być wybrana tabletka, która wykazuje przyspieszone i/lub opóźnione uwalnianie środka aktywnego. Korzystnie wybrana jest tabletka, która wykazuje opóźnione uwalnianie soli mykofenolanowej, np. monosodowej soli mykofenolanowej.
I tak, gdy pożądane jest przyspieszone uwalnianie, np. około 90% uwalniania w ciągu 10 minut, szczególniej pięciu minut, można użyć środka rozsadzającego, takiego jak poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, na przykład tych produktów znanych jako Polyplasdone®XL lub Kollidon®CL, w szczególności posiadających masę cząsteczkową powyżej 1000000, szczególniej posiadających rozkład wielkości cząstek mniejszy niż 400 mikronów lub mniejszy niż 74 mikrony, lub mogą być użyte reaktywne dodatki (mieszaniny musujące), które skutkują natychmiastowym rozpadem tabletki w obecności wody, na przykład tak zwane tabletki musujące, które zawierają kwas w postaci stałej, typowo kwas cytrynowy, który w wodzie działa na zasadę zawierającą chemicznie związany dwutlenek węgla, np. wodorowęglan sodu lub węglan sodu, i wydziela dwutlenek węgla.
Gdy pożądane jest opóźnione uwalnianie można zastosować technologię powlekania peletek, woskowe systemy matrycowe, tabletki o matrycy polimerowej lub otoczki polimerowe konwencjonalnie stosowane w stanie techniki. Korzystnie można zastosować technologię powlekania.
Ilościową kontrolę uwalniania MPA lub soli mykofenolanowej można uzyskać za pomocą konwencjonalnych technik znanych w stanie techniki. Takie postacie dawkowania są znane jako systemy osmotyczne (OROS), tabletki powlekane, tabletki matrycowe, tabletki płaszczowe, tabletki wielowarstwowe i tym podobne. W tabletce według niniejszego wynalazku korzystnymi dodatkami są stearynian Mg, bezwodna krzemionka koloidalna, skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon i bezwodna laktoza. Ilości zastosowanych dodatków będą zależały od tego, ile użyje się MPA lub soli mykofenolanowej. Stearynian, np. stearynian Mg jest korzystnie stosowany w ilościach 0,1 do 5,0% wagowych np. 0,5% do 2,0% wagowych. Krzemionka jest korzystnie stosowana w ilości od 0,1 do 10% wagowych np. 0,5% do 5,0% wagowych.
Tabletka wytwarzana według niniejszego wynalazku jest powlekana dojelitowo.
Określenie „powłoka dojelitowa”, jakie stosuje się tutaj, obejmuje farmaceutycznie akceptowalną powłokę, która zapobiega uwalnianiu środka aktywnego w żołądku i wystarczająco rozpada się w jelitach, korzystnie w górnej części jelit (przez kontakt z sokami jelitowymi o odczynie mniej więcej obojętnym lub zasadowym) umożliwiając resorpcję środka aktywnego przez ściany jelit. Testy in vitro określające, czy powłoka jest klasyfikowana jako powłoka dojelitowa opublikowano w farmakopeach różnych krajów. Bardziej specyficznie, określenie „powłoka dojelitowa”, jakie stosuje się tutaj, odnosi się do powłoki, która pozostaje nienaruszona przez co najmniej 2 godziny w kontakcie ze sztucznymi sokami żołądkowymi takimi, jak HCl o pH 1 w 36 do 38°C i korzystnie potem ulega rozpadowi w ciągu 30 minut w sztucznych sokach jelitowych takich, jak zbuforowany roztwór KH2PO4 o pH 6,8.
Grubość powłoki może być zróżnicowana i zależy między innymi od jej przepuszczalności w wodzie i kwasach. Typowa powłoka może mieć 20 do 80 mg, np. 30 do 70 mg, np. 65 mg na 685 mg nie barwionej tabletce.
PL 234 541 B1
Ogólnie, zadawalające wyniki uzyskuje się przy stosowaniu powłoki grubości 50-200 mikronów, korzystnie 75-150 mikronów. Powłoka jest odpowiednio wybierana spośród polimerów makromolekularnych. Odpowiednie polimery są wymienione np. w L. Lachman i wsp. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed. 1986, str. 365-373, H. Sucker I wsp. Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, str. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. Tom 7, strony 739 do 742 i 766 do 778, (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed. Strony 1689 do 1691 (Mac Publ., Co., 1970) i obejmują np. pochodne estrów celulozy, etery celulozy, żywice akrylowe takie jak kopolimery metyloakrylanu, kopolimery kwasu maleinowego i pochodne kwasu ftalowego, szelak, bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy lub ftalan poliwinylooctanu.
Korzystne powłoki są wytwarzane z ftalanu octanu celulozy i trimelitanu; kopolimerów kwasu metakrylowego, np. kopolimerów otrzymywanych z kwasu metakrylowego i jego estrów zawierających co najmniej 40% kwasu metakrylowego; i szczególnie z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, np. dostępnego pod nazwą ftalan hypromelozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy HP50 np. firmy Shin-Etsu.
Polimetakrylany obejmują te o masie cząsteczkowej powyżej 100000 daltonów w oparciu o, na przykład, kwas metakrylowy i metylo- lub etylometakrylan w stosunku około 1:1. Typowe produkty obejmują Eudragit L, np. L 100-55 lub Eudragit S produkowany przez Rohm GmbH, Darmstadt, Niemcy. Można również użyć mieszaniny przystosowanej do uwalniania środka aktywnego w górnej części jelit np. Eudragit L i S. Korzystny jest Eudragit L.
Typowe ftalany octanu celulozy mają zawartość acetylu w ilości 17-26% i zawartość ftalanu w ilości od 30-40% przy lepkości około 45-90cP. Przykładem odpowiedniego ftalanu octanu celulozy jest obecny na rynku produkt CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA).
Typowe trimelitany octanu celulozy mają zawartość acetylu w ilości 17-26%, zawartość trimelitylu od 25-35% przy lepkości około 15-20 cS. Przykładem odpowiedniego trimelitanu octanu celulozy jest obecny na rynku produkt CAT (Eastman Kodak Company, USA).
Ftalany hydroksypropylometylocelulozy typowo posiadają masę cząsteczkową od 20000 do 100000 daltonów np. 80000 do 130000 daltonów, np. zawartość hydroksypropylu wynosi od 5 do 10%, zawartość metoksylu od 18 do 24% i zawartość ftalilu od 21 do 35%.
Przykładami odpowiednich ftalanów hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) są obecne na rynku produkty o zawartości hydroksypropylu 6-10%, zawartości metoksylu 20-24%, zawartości ftalilu 21-27%, masie cząsteczkowej około 84000 daltonów, znane pod znakiem towarowym HP50 i dostępne od firmy Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japonia i zawierające hydroksypropyl, metoksyl i ftalil w ilościach odpowiednio 5-9%, 18-22% i 27-35%, i masę cząsteczkową 78000 daltonów, znane pod znakiem towarowym HP55 i dostępne z tej samej firmy.
Korzystną powłoką jest HPMCP HP50.
Powłoka dojelitowa może być wykonana sposobem konwencjonalnym np. tak, że na rdzeń nanoszony jest rozpylony roztwór powłoki dojelitowej. Określenie „rdzeń”, jakie stosuje się tutaj, oznacza tabletki, granulki, peletki lub substancję czynną MPA lub sól mykofenolanową. Zwraca się uwagę na wiele znanych sposobów powlekania stosowanych w stanie techniki np. powlekanie rozpylonym roztworem w złożu fluidalnym np. znanymi sposobami przy użyciu aparatu firmy Aeromatic, Glatt, Wurster lub Huttlin, w perforowanym bębnie sposobem Accela Cota lub powlekanie sposobem zanurzeniowym. W takich sposobach stosuje się dodatki powszechnie stosowane w konfekcjonowaniu.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami do powłok dojelitowych są na przykład rozpuszczalniki organiczne np. alkohol taki, jak etanol lub mieszanina alkoholi np. etanolu i izopropanolu, keton taki, jak aceton, chlorowcowane węglowodory takie jak CH2CI2 lub mieszaniny takich rozpuszczalników np. etanol/aceton, np. 1:1 do 10:1, gdzie część etanolowa może zawierać do 5% izopropanolu.
Jeżeli to pożądane, do takiego roztworu może być dodany środek zmiękczający taki, jak di-n-butyloftalan lub triacetyna np. w stosunku materiału powlekającego do środka zmiękczającego od 1:0,05 do 0,3.
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że korzystne jest zastosowanie MPA lub soli mykofenolanowej w postaci bezwodnej. Trudności powstające przy powlekaniu tabletek zawierających MPA lub sól mykofenolanową w postaci bezwodnej przy użyciu wodnego rozpuszczalnika obejmują tworzenie hydratów, np. o różnych stopniach uwodnienia i tworzenie odmian polimorficznych substancji czynnej.
W celu pokonania tych i podobnych trudności, nieoczekiwanie stwierdzono, że można użyć powłoki nie-wodnej, np. powłoki organicznej.
PL 234 541 B1
Zgodnie z wynalazkiem, tabletki powlekane dojelitowo zawierające MPA lub sól mykofenolanową w postaci bezwodnej są otrzymywane przy użyciu powłoki organicznej przez optymalizację ilości materiału powlekającego i/lub optymalizację warunków natryskiwania w czasie procesu powlekania. Absolutna ilość materiału powlekającego i warunki natryskiwania mogą być wybrane i stosowane biorąc pod uwagę szczególne pożądane właściwości tabletki uzyskiwane drogą rutynowych badań.
Zgodnie z tym, w innym przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania tabletki powlekanej dojelitowo zawierającej MPA lub sól mykofenolanową w postaci bezwodnej, który to sposób obejmuje rozpuszczanie/dyspergowanie materiału powlekającego, np. ftalanów hydroksypropylometylocelulozy, np. HPMCP HP50 i ewentualnie pigmentów, np. tlenku żelaza, indygotyny, np. laku indygotyny i/lub dwutlenku tytanu, w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, np. etanol/aceton (w/w) i natryskiwanie roztworu/dyspersji na tabletki.
W jeszcze innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposobu unikania tworzenia hydratów obejmujący rozpuszczanie/dyspergowanie organicznego materiału powlekającego w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, np. jak już ujawniono wyżej i natryskiwanie roztworu/dyspersji na tabletki.
Korzystnie materiał powlekający może być zastosowany w ilości od 5 do 20% wagowych, np. 10 do 15% wagowych, korzystnie około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki powlekanej.
Jest pożądane, aby rozpuszczalnik organiczny, np. etanol, był zasadniczo bezwodny zawierając np. mniej niż 15%, korzystniej mniej niż 10%, najkorzystniej mniej niż 5% wody. Odpowiednim etanolem może być etanol 94% (w/w) lub etanol absolutny.
Do powlekania może być użyta powlekarka ze złożem fluidalnym lub powlekarka z perforowanym bębnem.
Dogodnie, na rdzenie działa się w temperaturze pokojowej lub są one ogrzewane do 40°C np. przez działanie ciepłym powietrzem o temperaturze 40° do 70°C przed natryskiwaniem. Aby uniknąć przylepiania się rdzeni procedura jest korzystnie przerywana w pewnych odstępach czasowych i rdzenie są następnie ponownie ogrzewane. Jednakże możliwe jest również kontynuowanie procedury natryskiwania bez przerywania np. przez automatyczną regulację ilości rozpylanego roztworu, biorąc pod uwagę temperaturę powietrza wylotowego i/lub rdzeni.
Ciśnienie rozpylonego roztworu może być zróżnicowane w szerokim zakresie, ogólnie zadawalające wyniki uzyskuje się przy ciśnieniu rozpylonego roztworu od około 1 do 70 barów, np. od 20 do 60 barów, korzystnie od 40 do 50 barów, np. dla bezpowietrznego systemu natryskiwania.
Wynalazek dostarcza w kolejnym z jego aspektów sposobu wytwarzania tabletek, jak opisano powyżej. Takie tabletki mogą być wytwarzane przez:
(i) mieszanie kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, (ii) poddawanie granulacji mieszaniny uzyskanej w etapie (i) (iii) prasowaniu granulatu uzyskanego w etapie (ii) i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków w celu uformowania tabletek, i (iv) powlekanie powłoką dojelitową kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, i/lub granulatu, i/lub tabletek, jak określono w zastrzeżeniu 1. Procedura powlekania w etapie (iv) może być realizowana według sposobu jak określono powyżej.
Etap granulacji (ii) może być granulacją na mokro, np. granulacją natryskową lub mieszaniem w mieszalniku szybkoobrotowym, granulacją przez stapianie lub granulacją na sucho, np. kompaktorowaniem.
Gdy MPA lub sól mykofenolanowa są używane w ich postaci bezwodnej, wszystkie etapy, jak opisano wyżej, szczególnie etap granulacji (ii) i procedura powlekania są wykonywane tylko przy użyciu nie-wodnych rozpuszczalników, np. rozpuszczalników organicznych, np. jak określono wyżej. Korzystnie rozpuszczalnik organiczny, np. etanol, jest zasadniczo bezwodny, np. jak określono wyżej.
Tabletki według wynalazku mogą również być wytwarzane przez bezpośrednie tabletkowanie substancji czynnej i dodatków obejmujące etap (i) i etap (iii), bez etapu (ii). W przypadku niekorzystnych właściwości substancji czynnej, np. małej gęstości nasypowej substancji czynnej, zastosowane mogą być techniki takie jak granulacja przez stapianie, granulacja na mokro lub kompaktorowanie, po etapie prasowania. Bardziej specyficznie, w jednym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposobu według zastrzeżenia 1, obejmującego:
PL 234 541 B1 (i) mieszanie MPA lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, np. jednego lub więcej środków wiążących, np. poliwinylopirolidonu i jednego lub więcej środków poślizgowych, np. krzemionki koloidalnej, np. w mieszalniku szybkoobrotowym;
(ii) dodanie rozpuszczalnika, np. etanolu, np. 94% (w/w), poddanie mieszaniny zwilżaniu/zagniataniu, np. w mieszalniku szybkoobrotowym, granulację na mokro, przy użyciu np. obracającego się wirnika napędzanego i suszenie, np. w suszarce ze złożem fluidalnym;
(iii) dodanie farmaceutycznie akceptowanych dodatków, np. przesianych dodatków, np. jednego lub więcej wypełniaczy, np. laktozy, jednego lub więcej środków rozsadzających, np. poprzecznie usieciowanego poliwinylopirolidonu, jednego lub więcej środków smarujących, np. stearynianu magnezu i mieszanie np. w mieszalniku kontenerowym;
(iv) poddanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) prasowaniu, np. w konwencjonalnej tabletkarce, np. mimośrodowej tabletkarce EK-0 Korsch lub tabletkarce rotacyjnej, korzystnie maszynie rotacyjnej, np. przy nacisku większym niż 5 kN;
(v) zastosowanie powłoki dojelitowej do kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i/lub granulatu i/lub tabletki.
Tabletka otrzymana według niniejszego wynalazku zawierająca np. 190 mg soli mykofenolanowej i odpowiednie dodatki w odpowiednich ilościach jest korzystnie wytwarzana w procesie, w którym siła nacisku stosowana do wytwarzania tabletki wynosi od 15 do około 25 kN, korzystnie 20 kN. Odpowiednimi dodatkami w odpowiednich ilościach dla tego środka aktywnego może być 45 mg laktozy, 6,6 mg bezwodnej krzemionki koloidalnej, 3,25 mg stearynianu magnezu, 20 mg PVP, 10,25 mg skrobi kukurydzianej i 32,5 mg poprzecznie usieciowanego PVP. Dla tabletki zawierającej np. 385 mg soli mykofenolanowej siła nacisku stosowana do wytworzenia tabletki wynosi od 15 do 35 kN, korzystnie 20 kN lub 30 kN. Szczególna minimalna siła nacisku zależy od zawartości środka aktywnego w dowolnym danym preparacie i dlatego również zależy od ilości i charakteru obecnych dodatków.
Minimalna siła nacisku może być określona dla innych preparatów przy użyciu rutynowych badań.
Rdzenie tabletek mogą mieć zróżnicowany kształt na przykład okrągły, owalny, podłużny, cylindryczny lub inny odpowiedni kształt. Właściwością tabletek według wynalazku jest ich mała wielkość w stosunku do zawartych w nich ilości MPA lub soli mykofenolanowej.
W korzystnym przykładzie wykonania tabletki uzyskane sposobem prasowania opisanym wyżej są okrągłe lub owalne. Brzegi tabletek mogą być skośne lub okrągłe.
W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku tabletka jest prasowana do kształtu okrągłego o wymiarach - średnica : wysokość 10,0-10,2 mm : 3,9 mm; lub do tabletki o kształcie owalnym o wymiarach - długość : szerokość : wysokość 17,0-17,2 : 6,7-6,9 : 5,9 mm.
Tabletki otrzymane według wynalazku zawierające np. 190 mg soli mykofenolanowej mogą ponadto mieć twardość od 40 do 140 N, np. 60 do 110 N, korzystnie 90 N. Tabletki zawierające np. 385 mg soli mykofenolanowej mogą ponadto mieć twardość od 90 do 230 N, np. 110 do 210 N, korzystnie 160 N. Twardość tabletki jest korzystnie określana według standardowego badania np. przy użyciu urządzenia do badania tabletek Schleunigera 6D.
Jeżeli to pożądane, tabletki wytworzone według określonego wyżej sposobu mogą być powlekane np. w maszynie do powlekania np. w powlekarce z perforowanym bębnem, np. w procesie powlekania jak określono wyżej, np. materiałem do powlekania, zawierającym np. ftalany hydroksypropylometylocelulozy i pigmenty rozpuszczone/zdyspergowane w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, np. rozpuszczalniku nie-wodnym, np. w mieszaninie etanolu 94% (w/w)/acetonu w celu uzyskania np. tabletki powlekanej. W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku tabletka powlekana może mieć okrągły kształt o wymiarach - średnica : wysokość 10,1-10,7 mm : 4,2 mm; lub owalny kształt i wymiary - długość : szerokość : wysokość 17,2-18,0 : 6,9-7,5 : 6,3 mm. Tabletki otrzymane według wynalazku mogą być ponadto barwione, mieć dowolną powłokę bezbarwną lub barwioną i tabletki lub powłoka może być znakowana tak, że nadawany jest im indywidualny wygląd i mogą być natychmiast rozpoznawane. Użycie barwników może służyć poprawie wyglądu, jak również identyfikacji kompozycji. Barwniki odpowiednie do zastosowania w farmacji typowo obejmują karotenoidy, tlenki żelaza, dwutlenki tytanu, indygotynę, np. lak indygotyny lub chlorofil. Korzystnie tabletki według wynalazku są znakowane przy użyciu kodu odciskowego.
Procedury, które mogą być używane mogą być konwencjonalne lub znane w stanie techniki lub oparte na takich procedurach np. jak opisano przez L. Lachmana i wsp. Theory and Practice of Industrial
PL 234 541 B1
Pharmacy, 3rd Ed., 1986, H. Sucker i wsp. Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutische Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) lub późniejsze wydania.
Aktywność i właściwości tabletek mogą być wykazane w standardowych
a) badaniach klinicznych np. przez obserwację pierwszych ostrych epizodów odrzucenia lub niepowodzenia leczenia w sześć miesięcy po przeszczepie nerek lub podtrzymania stanu braku odrzucenia w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia według wynalazku. Tabletki otrzymane według wynalazku są podawane w zakresie dawek 0,5 do 2,0 g dziennie np. 1,5 g dziennie i obniżają częstość ostrego odrzucenia, gdy są podawane w okresie zbliżonym do czasu przeprowadzenia transplantacji i podtrzymują czas bez odrzucenia u pacjentów, którzy są 3 miesiące lub więcej po transplantacji. I tak, tabletki otrzymane według wynalazku mogą być podawane w czasie pierwszych 72 godzin po transplantacji w dawce 0,5 g podawanej dwa razy dziennie w kombinacji z konwencjonalnym steroidem lub cyklosporyną, np. jako NEORALR, dla którego dawka cyklosporyny jest dawką konwencjonalną np. około 8 ± 3 mg/kg w przypadku przeszczepów nerek. Steroid podawany jest w dawce 2,5 mg/kg przez 4 dni po przeszczepach, następnie 1 mg/kg przez 1 tydzień, następnie 0,6 mg/kg przez 2 tygodnie i następnie 0,3 mg/kg przez 1 miesiąc dla prednizonu,
b) i w badaniach na zwierzętach np. obserwując odrzucenie aloprzeszczepu nerek u szczurów. W tym teście jedna nerka pochodząca od samicy szczura fisher 344 jest przeszczepiana szczurowi WF pozbawionemu jednostronnie (lewa strona) nerki przy użyciu anastomozy koniec-do końca do naczynia nerkowego. Anastomoza do moczowodu ma również charakter koniec-do-końca. Leczenie zaczyna się w dniu przeszczepu i jest kontynuowane przez 14 dni. Usunięcie nerki z przeciwnej strony jest wykonywane w siedem dni po transplantacji, przez co przeżycie biorcy zależy od nerki dawcy. Przeżycie biorcy przeszczepu jest uważane za parametr działania przeszczepu. Typowe dawki tabletek otrzymanych według wynalazku wynoszą od 1 do 30 mg/kg p.o.
Tabletki otrzymane według wynalazku są szczególnie użyteczne w następujących stanach:
a) Leczenie lub zapobieganie odrzucenia aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu narządu, tkanki lub przeszczepu komórkowego, np. leczenie biorców np. serca, płuc, połączonego serca i płuc, wątroby, nerki, jelita, trzustki, skóry, komórek wysepek trzustkowych, przeszczepu komórek nerwowych lub rogówki włącznie z leczeniem lub zapobieganiem ostremu odrzuceniu; leczenie i zapobieganie nadostremu odrzuceniu np. związanego z odrzuceniem heteroprzeszczepu i leczenie lub zapobieganie przewlekłemu odrzuceniu np. związanemu z chorobą naczyń przeszczepu. Tabletki otrzymane według wynalazku są również wskazane do leczenia lub zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, jak w przypadku po przeszczepienia szpiku kostnego.
b) Leczenie lub zapobieganie chorobom autoimmunologicznym, np. chorobom o podłożu immunologicznym i stanom zapalnym, w szczególności stanom zapalnym o etiologii obejmującej komponent immunologiczny, jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, arthritis chronica progrediente i arthritis deformans) i choroby reumatyczne. Specyficzne choroby o podłożu immunologicznym, dla których mogą być zastosowane tabletki otrzymane według wynalazku obejmują autoimmunologiczne choroby hematologiczne, włącznie (lecz bez ograniczenia do) z anemią hemolityczną, anemią aplastyczną, czystą anemią krwinek czerwonych i idiopatyczną małopłytkowością, układowym toczniem rumieniowatym, zapaleniem wielochrząstkowym, sclerodomą, ziarniniakowatością Wegenera, zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem wielomięśniowym, przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pierwotną marskością wątroby żółciową, miastenią, łuszczycą, zespołem Steven-Johnsona, pęcherzycą, psylozą idiopatyczną, zapaleniem jelit (włącznie np. z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy i chorobą Crohna), hormonalną oftalmopatią, chorobą Gravesa, sarkoidozą, stwardnieniem rozsianym, młodzieńczą cukrzycą (cukrzyca typu I), nie-infekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka (przednim i tylnym), suchym zapaleniem rogówki i spojówki i wiosennym zapaleniem rogówki i spojówki, śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, łuszczycowym zapaleniem stawów, zapaleniem naczyń, zapaleniami kłębuszkowymi nerek (z zespołem nerczycowym lub bez np. włącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefropatią z minimalną zmianą) i młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym.
PL 234 541 B1
Właściwe dawkowanie będzie oczywiście zróżnicowane, np. w zależności od leczonego stanu (na przykład typu choroby lub charakteru oporności), użytej soli MPA, pożądanego efektu i drogi podania.
Ogólnie jednak zadawalające wyniki są uzyskiwane przy podawaniu np. doustnie dawek rzędu od 1 do 30 mg soli na kg masy ciała zwierzęcia dziennie, podawanych jednorazowo lub w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie. I tak, odpowiednie dzienne dawki dla pacjentów są rzędu 200 mg do 3 g p.o. soli np. od 50 do 100% w przeliczeniu na mykofenolan mofetylu. Dla korzystnej soli monosodowej dawka soli wynosi około 2/3 w przeliczeniu na mykofenolan mofetylu.
Charakterystyka biodostępności może być ustalona w sposób konwencjonalny, np. przez podawanie doustne psom rasy beagle. Dawki wynoszą typowo 50 mg soli/zwierzę, np. ok. 3-5 mg soli/kg masy ciała zwierzęcia. Psy są dorosłe (ca. 10 kg, np. 6-14 kg) i są na czczo. Trzy godziny po podaniu leku ok. 200 g podawany jest pokarm. Próbki krwi są pobierane z żyły głowowej przed podaniem i po 10, 30 i 45 minutach, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach po podaniu. Stężenie w osoczu wolnego MPA jest badane przez analizę HPLC (z detekcją UV).
Tabletki otrzymane według wynalazku zawierające terapeutycznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej mogą być podawane jako pojedynczy składnik aktywny lub z innym lekiem immunosupresyjnym np. razem z jednoczesnym lub oddzielnym podaniem innego leku immunosupresyjnego, na przykład we wskazaniach immunosupresyjnych takich, jak zapobieganie lub leczenie reakcji gospodarza przeciwko przeszczepowi, odrzucenie przeszczepu lub chorobach o podłożu immunologicznym. Na przykład, tabletki otrzymane według wynalazku mogą być stosowane w kombinacji z cyklosporynami lub askomycynami lub ich immunosupresyjnymi analogami, np. cyklosporyną A, FK-506 (takrolimus) etc., rapamycyną lub jej pochodnymi np. 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycyną, pochodną, jaką ujawniono np. w WO 95/14023 i 99/15530, np. ABT578 lub rapalogami, jakie ujawniono np. w WO 98/02441 i WO01/14387 np. AP23573; środkiem nasilającym migrację limfocytów, np. FTY720 (2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]propano-1,3-diolem w formie wolnej lub w formie soli farmaceutycznej, np. chlorowodorku), kortykosteroidami; cyklofosfamidem; azatiopryną; metotreksatem; brekwinarem; leflunomidem; mizorbiną; deoksyspergualiną lub immunosupresyjnymi przeciwciałami monoklonalnymi np. przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko receptorom leukocytów np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD40, CD45 lub CD58 lub przeciwko ich ligandom lub innymi związkami immunomodulacyjnymi. Korzystna kombinacja zawiera tabletkę otrzymaną według wynalazku i rapamycynę lub jej pochodną, np. jak określono powyżej, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycynę i/lub środek nasilający migrację limfocytów, np. FTY720.
Gdy tabletki otrzymane według wynalazku są podawane razem z wszelkimi innymi lekami immunosupresyjnymi, można zmniejszyć dawki innych leków immunosupresyjnych np. do połowy lub jednej trzeciej dawki podawanej w monoterapii. Przykładowe stosowane dawki cyklosporyny to np. 1 do 10, np. 1 do 2 mg/kg dziennie.
Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku.
| Przykład 1 | Przykład | |
| Zawartość tabletki | mg (% rdzenia; | mg |
| Mykofenolan sodu | % tabletki powlekanej) 192,4 (62,1; 54,2) | 384,82 |
| Laktoza, bezw. (1.1) | 45 (14,5: 12,7) | 90 |
| Crospovidone® (1.2) | 32,5 (10,5; 9,2) | 65 |
| Povidone K30 (1.3) | 20 (6,5; 5,6) | 40 |
| Skrobia kukurydziana (1,2) | 10,25 (3,3; 2,9) | 20,5 |
| Dwutlenek krzemu koloidalny, bezw. (1,4) | 6,6 (2,1; 1,9) | 13,2 |
| Stearynian magnezu (1,5) | 3,25 (1; 0,9) | 6,5 |
| Całość (rdzeń) | 312 (100; 87,4) | 620 |
| Powłoka dojelitowa HPMCP HP50 | 42 (-; 11,8) | 65 |
| Tlenek żelaza żółty | 0,078 | 0,167 |
| Tlenek żelaza czerwony | — | 0,167 |
| Dwutlenek tytanu | 2,883 (-; 0,8) | 4,666 |
| Lak indygotyny | 0,039 | — |
| Całość (powłoka) | 45 (—; 12,6) | 70 |
| Całkowita tabletka powlekana | 355 (145/100) | 690 |
PL 234 541 B1
Etanol 94% (w/w) den3 (Płyn do granulacji i powlekania)
Aceton3 (Płyn do powlekania) 1Równoważnik 180 mg kwasu mykofenolowego 2Równoważnik 360 mg kwasu mykofenolowego 3Stracony w czasie etapu suszenia powłoki
Sposób
Składniki tabletki mykofenolan sodu, Povidone® K30, krzemionka koloidalna bezwodna są:
(i) mieszane (ii) granulowane na mokro przy użyciu etanolu 94% (w/w);
(iii) mieszane z laktozą bezwodną, skrobią kukurydzianą, Crospovidonem® i stearynianem magnezu i prasowane do uzyskania tabletek, korzystnie przy 20 kN.
(iv) Tabletki są powlekane w powlekarce z perforowanym bębnem roztworem składników do powlekania w etanolu (z 5% izopropanolem/acetonem). Tabletki spełniają opisane tutaj wymagania testu dla powłoki dojelitowej i nie rozpadają się w ciągu 2 godzin w sztucznych sokach żołądkowych (pH 1, HCl). Kompozycje są stabilne np. przez 2 lata z rozpadem mniejszym niż 5% zawartości kwasu mykofenolowego w temperaturze pokojowej.
Dzięki powyższej procedurze można uzyskać następujące tabletki (powlekane i niepowlekane):
P r z y k ł a d 3
Zawartość tabletkimg
Mykofenolan sodu342*
Laktoza, bezw.(1.1)80
Crospovidone® (1.2)57,80
Povidone® K30 (1.3)35,50
Skrobia kukurydziana (1.2)18,20
Koloidalny dwutlenek krzemu, bezw. (1.4)11,70
Stearynian magnezu (1.5)5,80
Całość (rdzeń)551
Powłoka dojelitowa
HPMCP HP5060
Całkowita tabletka611
Równoważnik 320 mg MP
P r z y k ł a d 4
Granulat jest wytwarzany przy użyciu procesu organicznej granulacji na mokro, etanol absolutny jest używany jak płyn do granulacji.
Mykofenolan sodu 192,3*
Laktoza 200 mesh (1.1)147,7
Kroskarmeloza (1.2)100,0
Povidone® K30 (1.3)35,0
Koloidalny dwutlenek krzemu, bezw. (1.4)20,0
Stearynian magnezu5,0
Całość500
Ten granulat może być dalej mieszany z dodatkami i prasowany do uzyskania tabletek.
Powłoka dojelitowa
HPMCP HP5060
Całkowita tabletka560 *Równoważnik 190 mg MPA
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, obejmujący:(i) mieszanie kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, (ii) poddawanie granulacji mieszaniny uzyskanej w etapie (i), znamienny tym, że sposób obejmuje ponadto:(iii) prasowanie granulatu uzyskanego w etapie (ii) i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków w celu uformowania tabletki, oraz (iv) zastosowanie powłoki dojelitowej do kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i/lub do granulatu otrzymanego w etapie (ii) i/lub do tabletki otrzymanej w etapie (iii), przy czym etap (ii) oraz (iv) są wykonywane stosując jedynie rozpuszczalniki niewodne, przy czym etap (ii) jest opcjonalny, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 20% do 80% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna zasadniczo w postaci bezwodnej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, przy czym tabletka zawiera mykofenolanową sól sodową w postaci krystalicznej.
- 3. Sposób według zastrz. 1, przy czym tabletka zawiera mykofenolanową krystaliczną sól monosodową.
- 4. Sposób według dowolnego poprzedniego zastrzeżenia, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 45% do 80% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową.
- 5. Sposób według dowolnego poprzedniego zastrzeżenia, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 50% do 65% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0124953.1A GB0124953D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-10-17 | Organic Compounds |
| PCT/EP2002/011589 WO2003032978A1 (en) | 2001-10-17 | 2002-10-16 | Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367738A1 PL367738A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL234541B1 true PL234541B1 (pl) | 2020-03-31 |
Family
ID=9924043
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367738A PL234541B1 (pl) | 2001-10-17 | 2002-10-16 | Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową |
| PL415001A PL415001A1 (pl) | 2001-10-17 | 2002-10-16 | Kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL415001A PL415001A1 (pl) | 2001-10-17 | 2002-10-16 | Kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20050013859A1 (pl) |
| EP (1) | EP1438040B2 (pl) |
| JP (2) | JP2005508959A (pl) |
| KR (1) | KR100671367B1 (pl) |
| CN (1) | CN1310640C (pl) |
| AR (2) | AR036813A1 (pl) |
| AT (1) | ATE374023T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002338897B2 (pl) |
| BR (1) | BR0213355A (pl) |
| CA (1) | CA2460574A1 (pl) |
| CO (1) | CO5390076A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107841T1 (pl) |
| DE (1) | DE60222687T3 (pl) |
| DK (1) | DK1438040T4 (pl) |
| EC (2) | ECSP024341A (pl) |
| ES (1) | ES2292819T5 (pl) |
| GB (1) | GB0124953D0 (pl) |
| HU (1) | HU231114B1 (pl) |
| IL (2) | IL160968A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04003636A (pl) |
| MY (1) | MY139206A (pl) |
| NO (1) | NO341804B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532280A (pl) |
| PE (1) | PE20030476A1 (pl) |
| PL (2) | PL234541B1 (pl) |
| PT (1) | PT1438040E (pl) |
| RU (2) | RU2338528C2 (pl) |
| SI (1) | SI1438040T2 (pl) |
| TW (1) | TWI333861B (pl) |
| WO (1) | WO2003032978A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401977B (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0124953D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| AR045957A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica y combinacion |
| JP2008506784A (ja) * | 2004-07-20 | 2008-03-06 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | 結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム |
| GB0419355D0 (en) * | 2004-08-31 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006086498A2 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Aspreva Pharmaceuticals Sa | Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors |
| EP1917010A2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-05-07 | Aspreva Pharmaceuticals SA | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases |
| CA2623826A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Novartis Ag | Dpp iv inhibitor for use in the treatment of autoimmune diseases and graft rejection |
| JP5394746B2 (ja) | 2005-12-21 | 2014-01-22 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 錠剤崩壊剤としての微粒子状架橋ポリビニルピロリドン |
| US20090023805A1 (en) * | 2006-02-13 | 2009-01-22 | Anne Claire Marrast | Method of administration |
| EP2164462B1 (de) | 2007-06-06 | 2017-05-31 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
| EP2164460B1 (de) | 2007-06-06 | 2017-08-09 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
| RU2010109408A (ru) * | 2007-08-13 | 2011-09-20 | Панацея Биотек Лимитед (In) | Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие микофенолят натрия, и их действия |
| BRPI0909030A2 (pt) * | 2008-03-05 | 2018-03-13 | Panacea Biotec Ltd | composições farmacêuticas de liberação modificada compreendendo micofenolato e processos para as mesmas. |
| CA2729834A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Aspreva International Ltd. | Formulations for treating eye disorders |
| US20110086102A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Delayed release compositions |
| WO2011046546A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Delayed release compositions |
| WO2011051967A2 (en) * | 2009-10-23 | 2011-05-05 | Alkem Laboratories Ltd | Pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes for preparing thereof |
| GB201100786D0 (en) | 2011-01-18 | 2011-03-02 | Ems Sa | Pharmaceutical compositions of immunosuppressants |
| CN102793658A (zh) * | 2012-08-23 | 2012-11-28 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种含有麦考酚酸或麦考酚酸盐的骨架型制剂及其包衣片 |
| CN103845323B (zh) * | 2012-11-30 | 2018-02-02 | 重庆华邦制药有限公司 | 麦考酚酸及其盐肠溶制剂和制备方法 |
| WO2014167442A1 (en) | 2013-03-26 | 2014-10-16 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or salts thereof |
| CN106727403A (zh) * | 2017-01-03 | 2017-05-31 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种麦考酚钠肠溶片及其制备方法 |
| CA3054817A1 (en) * | 2017-03-13 | 2018-09-20 | Okava Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals |
| SG11202007172YA (en) | 2018-06-06 | 2020-08-28 | Metavant Sciences Gmbh | Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease |
| CA3103324A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
| RU2723255C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-06-09 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Экструдат с микофенолятом натрия для получения пероральной твердой лекарственной формы |
| WO2021252951A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Vanderbilt University | Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders |
| AU2022214268A1 (en) * | 2021-01-28 | 2023-07-27 | Priothera Limited | Methods of treatment with s1p receptor modulators |
| WO2022162409A1 (en) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Priothera Sas | Methods of treatment with s1p receptor modulators |
| WO2022250977A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | The Texas A&M University System | Biodegradable mucoadhesive pharmaceutical formulations and methods thereof |
| CN117442580B (zh) * | 2023-12-21 | 2024-04-05 | 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 | 一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157100A (en) † | 1966-09-27 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Pharmaceutical Compositions |
| GB1157099A (en) * | 1966-09-27 | 1969-07-02 | Ici Ltd | Fermentation Process |
| GB1203328A (en) * | 1968-06-04 | 1970-08-26 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US3705946A (en) * | 1971-05-25 | 1972-12-12 | Lilly Co Eli | Method of treating hyperuricemia |
| US3880995A (en) * | 1973-05-14 | 1975-04-29 | Lilly Co Eli | Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives |
| JPS56127093A (en) * | 1980-03-10 | 1981-10-05 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of mycophenolic acid |
| US4725622A (en) * | 1986-01-23 | 1988-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis |
| US4959387A (en) * | 1986-01-23 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis |
| US5177072A (en) * | 1987-01-30 | 1993-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives |
| US4748173A (en) * | 1987-01-30 | 1988-05-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
| US4753935A (en) * | 1987-01-30 | 1988-06-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
| EP0670724A1 (en) * | 1992-11-24 | 1995-09-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
| WO1994012184A1 (en) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
| SK104895A3 (en) * | 1993-02-26 | 1996-06-05 | Procter & Gamble | Pharmaceutical composition and its use |
| US5656290A (en) * | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5843479A (en) * | 1993-02-26 | 1998-12-01 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5651983A (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-29 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form for colonic delivery |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| CZ301771B6 (cs) * | 1993-10-01 | 2010-06-16 | Syntex (U.S.A.) Llc. | Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy |
| US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| WO1995011024A1 (en) * | 1993-10-19 | 1995-04-27 | The Procter & Gamble Company | Picosulphate dosage form |
| US5482718A (en) * | 1994-03-23 | 1996-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Colon-targeted delivery system |
| US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| ATE474590T1 (de) * | 1999-05-10 | 2010-08-15 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
| HUP9903226A2 (en) * | 1999-09-23 | 2002-08-28 | Gyogyszerki | Process for producing mycophenolic acid and derivatives thereof |
| DE60023187D1 (de) * | 2000-02-29 | 2006-02-23 | Biocon Ltd | Herstellung und reinigung von mycophenolsäure |
| GB0124953D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-10-17 GB GBGB0124953.1A patent/GB0124953D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-10-15 PE PE2002001013A patent/PE20030476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 AR ARP020103852A patent/AR036813A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 TW TW091123694A patent/TWI333861B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 CO CO02092380A patent/CO5390076A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 IL IL16096802A patent/IL160968A0/xx unknown
- 2002-10-16 MY MYPI20023865A patent/MY139206A/en unknown
- 2002-10-16 ES ES02777314T patent/ES2292819T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-16 DE DE60222687.2T patent/DE60222687T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-16 HU HU0600451A patent/HU231114B1/hu unknown
- 2002-10-16 AT AT02777314T patent/ATE374023T1/de active
- 2002-10-16 CA CA002460574A patent/CA2460574A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-16 KR KR1020047005588A patent/KR100671367B1/ko not_active Ceased
- 2002-10-16 AU AU2002338897A patent/AU2002338897B2/en not_active Expired
- 2002-10-16 RU RU2004115332/15A patent/RU2338528C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NZ NZ532280A patent/NZ532280A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 SI SI200230646T patent/SI1438040T2/sl unknown
- 2002-10-16 PT PT02777314T patent/PT1438040E/pt unknown
- 2002-10-16 EP EP02777314.2A patent/EP1438040B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-16 DK DK02777314.2T patent/DK1438040T4/da active
- 2002-10-16 CN CNB028198611A patent/CN1310640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-16 PL PL367738A patent/PL234541B1/pl unknown
- 2002-10-16 US US10/492,289 patent/US20050013859A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-16 BR BRPI0213355-5A patent/BR0213355A/pt active Search and Examination
- 2002-10-16 PL PL415001A patent/PL415001A1/pl unknown
- 2002-10-16 MX MXPA04003636A patent/MXPA04003636A/es active IP Right Grant
- 2002-10-16 JP JP2003535782A patent/JP2005508959A/ja active Pending
- 2002-10-16 WO PCT/EP2002/011589 patent/WO2003032978A1/en not_active Ceased
- 2002-11-19 EC EC2002004341A patent/ECSP024341A/es unknown
- 2002-11-19 EC EC2002004342A patent/ECSP024342A/es unknown
-
2004
- 2004-03-11 ZA ZA200401977A patent/ZA200401977B/en unknown
- 2004-03-18 IL IL160968A patent/IL160968A/en active IP Right Grant
- 2004-05-03 NO NO20041785A patent/NO341804B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-13 RU RU2007130786/15A patent/RU2381026C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 CY CY20071101618T patent/CY1107841T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-23 JP JP2009012781A patent/JP2009137996A/ja active Pending
-
2010
- 2010-05-03 US US12/772,608 patent/US20100210717A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-04 AR ARP120101574A patent/AR085778A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-29 US US13/482,003 patent/US20120237601A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1438040B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt | |
| AU2002338897A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt | |
| US6306900B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical compositions | |
| US20070036857A1 (en) | Pharmaceutical multiparticulate composition comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination with rapamycin | |
| US20080206322A1 (en) | Pharmaceutical Multiparticulate Composit Ion Comprising Mycophenolic Acid or Myco Phenolate Sodium and Combination Compositions with Rapamycin | |
| KR100491274B1 (ko) | 미코페놀레이트의장용코팅된약제조성물 | |
| HK1067861B (en) | Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt | |
| CA2250906C (en) | Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate | |
| PL189356B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tej kompozycji |