PL234541B1 - Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową - Google Patents

Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową Download PDF

Info

Publication number
PL234541B1
PL234541B1 PL367738A PL36773802A PL234541B1 PL 234541 B1 PL234541 B1 PL 234541B1 PL 367738 A PL367738 A PL 367738A PL 36773802 A PL36773802 A PL 36773802A PL 234541 B1 PL234541 B1 PL 234541B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
salt
mycophenolic acid
mycophenolate
tablet
tablets
Prior art date
Application number
PL367738A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367738A1 (pl
Inventor
Jürgen DEDERICHS
Thomas Rigassi
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9924043&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL234541(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL367738A1 publication Critical patent/PL367738A1/pl
Publication of PL234541B1 publication Critical patent/PL234541B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Kwas mykofenolowy, nazywany tu także MPA, naturalny produkt o skomplikowanej strukturze i szczególnej wrażliwości, został po raz pierwszy wyizolowany w 1896 roku i ponad 15 lat temu ujawniono, że posiada właściwości przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, immunosupresyjne, przeciwłuszczycowe i przeciwzapalne. Poczyniono próby zwiększenia biodostępności MPA przez uzyskanie pochodnych o dużej masie cząsteczkowej, takich jak ester morfolinometylowy MPA, znany również jako mykofenolan mofetylu, który jest stosowany handlowo jako lek immunosupresyjny do leczenia lub zapobiegania odrzucaniu przeszczepów narządów lub tkanek. Opisy patentowe WO97/38689 i US 6 025 391 opisują kompozycję farmaceutyczną zawierającą sól mykofenolanową, która jest przystosowana do uwalniania soli mykofenolanowej w górnej części układu pokarmowego. Ujawniono kapsułki jako reprezentatywne jednostkowe postacie dawkowania. Stwierdziliśmy, że te kompozycje są skuteczne i tolerowane we wskazaniach do immunosupresji w badaniach klinicznych.
GB 1 157 100 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierający kwas mykofenolowy otrzymywane metodą granulacji na mokro. W szczególności opisana jest kompozycja w postaci tabletki otrzymywanej przez granulację na mokro (za pomocą pasty skrobiowej). Dokument ten zupełnie nie wspomina o dojelitowym powlekaniu tabletek ani o zastosowaniu granulacji na sucho.
W publikacji Schmouder R., et.al., Pharmacokinetics of ERL080A: A New enteric coated formulation of mycophenolic acid-sodium, Transplantation, 1999, vol. 67, wyd. 7, s S203, opisano kompozycję dojelitową kwasu mykofenolowego o potencjalnie poprawionej tolerancji w przewodzie pokarmowym. W dokumencie tym nie ujawniono jednak sposobu wytwarzania wymienionej kompozycji.
Mimo, że MPA jest znany od 1896 roku, wciąż istnieje zapotrzebowanie na handlowo akceptowalne postacie dawkowania kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej do stosowania doustnego dogodne i akceptowane przez pacjentów.
GB 1203328 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub jego sól oraz obojętny nietoksyczny farmaceutyczny rozcieńczalnik lub nośnik. Tabletki opisane w tym dokumencie zawierają około 68% soli disodowej kwasu mykofenolowego w połączeniu z merkaptopuryną.
WO9412184 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy, mykofenolan mofetylu lub jego farmaceutyczną sól lub pochodną. W szczególności opisane są kapsułki zawierające około 57 i 66% kwasu mykofenolowego.
US-A-5 688 529 ujawnia wysokodawkowe, suche granulaty i mieszanki proszkowe oraz wodne zawiesiny doustne mykofenolanu mofetylu lub kwasu mykofenolowego, zawierające pomiędzy 7,5 a 30% kwasu mykofenolowego.
WO9426266 ujawnia wysokodawkowe preparaty zawierające mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy i ranolazynę. Dokument ten opisuje preparaty zawierające około 90 do 100% wagowych kwasu mykofenolowego, w szczególności twarde kapsułki żelatynowe zawierające 90% wagowych kwasu mykofenolowego. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że szczególnie odpowiednie kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową mające szczególnie interesującą charakterystykę biodostępności, będące dobrze przyswajalnymi, trwałymi i łatwymi do przyjmowania, daje się uzyskać gdy kompozycje te są przygotowywane jako doustne stałe postacie dawkowania, korzystnie w postaci tabletek.
Trudności w wytwarzaniu doustnych stałych postaci dawkowania np. tabletek zawierających kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową mogą polegać na przykład na małej gęstości nasypowej substancji czynnej, skutkując np. małą mechaniczną trwałością stałej postaci dawkowania i/lub niekorzystną wielkością, szczególnie gdy duża ilość substancji pomocniczych lub dodatków jest dodawana w celu poprawy trwałości właściwości mechanicznych. Tabletki o gorszych właściwościach mechanicznych są podatne na rozkruszanie, odłamywanie brzegów lub złamanie. Te trudności są nawet większe, gdy pożądane jest użycie doustnej stałej postaci dawkowania o dużej zawartości leku. Co więcej, dla pewnych grup pacjentów, doustne przyjmowanie dużych tabletek jest albo niepożądane, albo niepraktyczne.
Teraz stwierdzono, że farmaceutycznie akceptowalne doustne stałe postacie dawkowania np. w postaci tabletek kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej można uzyskać w korzystnie małej i mechanicznie trwałej postaci o dużej zawartości leku. Doustne postacie dawkowania, które są szczególnie dogodne do stosowania i trwałe, można uzyskać np. przez wytworzenie tabletek sposobami kompresyjnymi. Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu według zastrzeżenia 1. Korzystne przykłady wykonania są przedstawione w zastrzeżeniach zależnych 2 do 5 oraz w poniższym opisie.
PL 234 541 B1
Zgodnie z tym, w jednym aspekcie sposób dostarcza tabletki dojelitowej zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, przy czym sposób obejmuje:
(i) mieszanie kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, (ii) poddawanie granulacji mieszaniny uzyskanej w etapie (i), przy czy sposób obejmuje ponadto:
(iii) prasowanie granulatu uzyskanego w etapie (ii) i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków w celu uformowania tabletki, (iv) zastosowanie powłoki dojelitowej do kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i/lub do granulatu otrzymanego w etapie (ii) i/lub do tabletki otrzymanej w etapie (iii), przy czym etap (ii) oraz (iv) są wykonywane stosując jedynie rozpuszczalniki niewodne, przy czym etap (ii) jest opcjonalny, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 20% do 80%, np. co najmniej 35, 40, 45, 50 lub 55% do np. 60, 65, 70, 75, 80% lub np. 35 do 55% wagowych, korzystnie więcej niż 55% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna zasadniczo w postaci bezwodnej.
W szczególności ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej może wynosić od 45% do 80% wagowych, np. 50 do 65% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania.
W szczególności sposób dostarcza wymienionej tabletki zawierającej:
a) farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i
b) farmaceutycznie akceptowalne dodatków do wytworzenia tabletek sposobami kompresyjnymi gdzie kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 20% do 80%, np. co najmniej 35, 40, 45, 50 lub 55% do 60, 65, 70, 75, 80% lub np. 35 do 55% wagowych, korzystnie więcej niż 55% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki (całkowita waga tabletki jest np. wagą rdzenia i dowolnej powłoki). W szczególności ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej może wynosić od 45 do 80% wagowych, np. 50 do 65% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki.
Określenie „farmakologicznie skuteczna ilość”, jakie stosuje się tutaj, oznacza ilość środka aktywnego, która hamuje lub spowalnia postęp leczonego stanu, lub która w inny sposób całkowicie lub częściowo leczy lub działa paliatywnie na stan. Taka ilość może być rutynowo określona przez rutynowe badanie.
Tabletki wytworzone według wynalazku są, mimo dużej zawartości leku wynoszącej co najmniej 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki, małe i w związku z tym dogodne do przyjmowania. Co więcej, stwierdzono, że wymienione tabletki są trwałe np. w czasie przechowywania, transportu lub pakowania, skuteczne i dobrze tolerowane. Co więcej, tabletki te posiadają ulepszone właściwości mechaniczne np. gdy niepowlekane tabletki posiadają kreskę dzielącą, są łatwe do podzielenia do uzyskania np. połowicznych dawek. Dodatkowo, uzyskane tabletki są trwałe zarówno w procesie produkcji, jak i w czasie przechowywania np. przez 2 lata lub nawet 3 lata w konwencjonalnych opakowaniach np. zgrzewanych blistrach aluminiowych. Mniej niż około 5% np. 2 lub mniej procent kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej może w tym czasie ulegać degradacji, jak ustalono w konwencjonalnych testach np. testach w warunkach skrajnych.
W innym przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dostarcza tabletki zawierającej od 50 mg do 500 mg kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej np. od 100 mg do 500 mg kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, korzystnie od 180 mg do 360 mg kwasu mykofenolowego lub od 190 do 385 mg soli mykofenolanowej.
Gdy używana jest sól mykofenolanowa mogą być używane sole kationowe MPA np. sole metali alkalicznych, szczególnie sól sodowa, sole metali ziem alkalicznych, sól amonowa lub sól z zasadą organiczną. Zgodnie z tym wynalazkiem, korzystnie może być używana sól monosodowa. Można ją uzyskać w postaci krystalicznej przez rekrystalizację np. z acetonu/etanolu, jeżeli to konieczne z wodą; temperatura topnienia 189-191°C.
W innym aspekcie, mykofenolanowa sól sodowa jest w postaci krystalicznej.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nieoczekiwanie stwierdzono, że szczególnie korzystne jest użycie MPA lub soli mykofenolanowej w jej postaci bezwodnej. Korzystnie, tabletka według wynalazku zawiera mniej niż 5%, korzystniej mniej niż 2%, np. do 0,1 lub 0,3% MPA lub soli mykofenolanowej w postaci jej hydratu.
PL 234 541 B1
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania wymienionej tabletki zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej w zasadniczo bezwodnej postaci. Określenie „w zasadniczo bezwodnej postaci”, jakie stosuje się tutaj, oznacza „w ilości 95%, korzystnie 98% postaci bezwodnej”.
W innym aspekcie niniejszego wynalazku, wymieniona tabletka zawiera od 50 mg do 500 mg, korzystnie 100 mg do 500 mg krystalicznej mykofenolanowej soli monosodowej w postaci bezwodnej.
Następujące farmaceutycznie akceptowalne dodatki mogą być obecne w tabletkach, np.
(1.1) jeden lub więcej wypełniaczy, np. laktoza, np. bezwodna laktoza;
(1.2) jeden lub więcej środków rozsadzających, np. skrobia kukurydziana, Crospovidone® lub karboksymetyloceluloza (CMC)-Ca;
(1.3) jeden lub więcej środków wiążących, np. poliwinylopirolidon, np. dostępny handlowo jako Povidone® K30;
(1.4) jeden lub więcej środków poślizgowych, np. krzemionka koloidalna, np., dostępna handlowo jako Aerosil® 200;
(1.5) jeden lub więcej środków smarujących, np. stearynian magnezu.
Powołujemy się na obszerną literaturę na temat tych i innych składników i procedur wspomnianych tutaj, patrz w szczególności Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, wydana przez Ainley Wade i Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA i Pharmaceutical Press, London i Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrezende Gebiete wydana przez H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf i wcześniejsze wydania, które są tu przytoczone w charakterze odnośników.
Jako wypełniacze lub rozcieńczalniki (1.1) bierzemy pod uwagę w szczególności cukier np. cukier spożywczy, cukier ściśliwy, dekstraty, dekstrynę, dekstrozę, laktozę np. bezwodną laktozę, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną, w szczególności o gęstości około 0,45/cm3 np. dostępną handlowo jako Avicel®, na przykład firmy FMC Corp., sproszkowaną celulozę, skrobie, np. skrobię kukurydzianą, fosforany wapnia np. dwuzasadowy fosforan wapnia dwuwodny, sorbitol, sacharozę i talk. Korzystnie może być użyta bezwodna laktoza.
Jako środki rozsadzające (1.2) może być użyta skrobia kukurydziana np. preżelowana skrobia kukurydziana; glikolan sodowy skrobi; kroskarmeloza sodowa; CMC-Ca; CMC-NA; poprzecznie usieciowany PVP, np. dostępny handlowo jako Crospovidone®, Polyplasdone® firmy ISP lub Kollidon® XL; kwas alginowy; alginian sodu lub guma guar. Korzystnie może być użyta skrobia kukurydziana; poprzecznie usieciowany PVP, np. Crospovidone®; poprzecznie usieciowany CMC lub kroskarmeloza sodowa np. dostępna na rynku jako Ac-disol® firmy FMC Corp. W szczególności może być użyta mieszanina skrobi kukurydzianej i poprzecznie usieciowanego PVP np. w stosunku wagowym od 1:1 do 1:5.
Jako środki wiążące (1.3) brane są pod uwagę w szczególności skrobie np. skrobia ziemniaczana, skrobia pszeniczna, skrobia kukurydziana; celuloza mikrokrystaliczna, np. produkty znane jako Avicel®, Filtrak®, Heweten® lub Pharmacel®; hydroksypropyloceluloza; hydroksyetyloceluloza; hydroksypropylometyloceluloza; np. hydroksypropyloceluloza zawierająca grupy hydroksypropylowe w ilości 5 do 16% wagowych i o masie cząsteczkowej od 80000 do 1150000, szczególniej 140000 do 850000; lub poliwinylopirolidon, np. dostępny handlowo jako Povidone® K30 firmy BASF. Korzystnie może być użyty Povidone® K30.
Przykłady środków poślizgowych (1.4) obejmują np. krzemionkę koloidalną, np. bezwodną krzemionkę koloidalną, np. Aerosil® 200, trójkrzemian magnezu, sproszkowaną celulozę, skrobię, talk lub trójzasadowy fosforan wapnia. Korzystnie może być użyty Aerosil® 200.
Przykłady środków smarujących (1.5) obejmują np. stearynian Mg, Al lub Ca, PEG 4000-8000, uwodorniony olej rycynowy, monostearynian glicerolu lub talk. Korzystnie może być użyty stearynian magnezu.
Można wybrać i zastosować jeden lub więcej spośród tych dodatków mając na względzie szczególne pożądane właściwości tabletki z zastosowaniem rutynowych badań.
Ilość zastosowanego dodatku każdego typu np. wypełniacza lub rozcieńczalnika, środka rozsadzającego, wiążącego poślizgowego lub smarującego może być łatwo ustalona przy użyciu konwencjonalnych procedur znanych w stanie techniki.
I tak, na przykład, ilość wypełniacza lub rozcieńczalnika (1.1) może być zróżnicowana w zakresie od 5 do 40% wagowych, np. 10 do 20% wagowych;
ilość środka rozsadzającego (1.2) może być zróżnicowana w zakresie od 2 do 20% wagowych, np. 10 do 15% wagowych;
PL 234 541 B1 ilość środka wiążącego (1.3) może być zróżnicowana w zakresie od około 1 do 45% wagowych np. 2 do 30% wagowych, w szczególności 5 do 10% wagowych;
ilość środka poślizgowego (1.4) może być zróżnicowana w zakresie od 0,1 do 10% wagowych, w szczególności 0,1 do 5% wagowych np. 0,5 do 3% lub 2 do 4% wagowych;
ilość środka smarującego (1.5) może być zróżnicowana w zakresie od 0,1 do 5,0% wagowych np. 0,5 do 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki.
Jest pożądane, aby jakikolwiek dany składnik mógł spełniać więcej niż jedną funkcję np. wypełniacza lub rozcieńczalnika, środka rozsadzającego, wiążącego poślizgowego i/lub środka smarującego. Górny zakres środka wiążącego jest korzystnie używany w przypadku tabletek matrycowych.
Korzystnie, tabletka wytworzona według wynalazku zawiera jako substancję czynną tylko MPA lub sól mykofenolanową.
Jest właściwością wymienionej tabletki, że mimo dużej zawartości MPA lub soli mykofenolanowej, zawiera ona względnie małą ilość dodatków. To korzystnie powoduje powstanie trwałej mechanicznie tabletki o małej wielkości. Całkowita ilość dodatków w danej jednostce dawkowania może wynosić 65% wagowych lub mniej w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki, szczególniej 50% lub mniej. Korzystnie zawartość dodatków znajduje się w zakresie od 35 do 55% wagowych, szczególniej 45 do 55% wagowych, np. 38 do 43% wagowych.
Podobnie absolutne ilości każdego dodatku i ilości względne w stosunku do innych dodatków zależą od pożądanych właściwości tabletki i mogą również być wybrane na drodze rutynowych badań. Na przykład, może być wybrana tabletka, która wykazuje przyspieszone i/lub opóźnione uwalnianie środka aktywnego. Korzystnie wybrana jest tabletka, która wykazuje opóźnione uwalnianie soli mykofenolanowej, np. monosodowej soli mykofenolanowej.
I tak, gdy pożądane jest przyspieszone uwalnianie, np. około 90% uwalniania w ciągu 10 minut, szczególniej pięciu minut, można użyć środka rozsadzającego, takiego jak poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, na przykład tych produktów znanych jako Polyplasdone®XL lub Kollidon®CL, w szczególności posiadających masę cząsteczkową powyżej 1000000, szczególniej posiadających rozkład wielkości cząstek mniejszy niż 400 mikronów lub mniejszy niż 74 mikrony, lub mogą być użyte reaktywne dodatki (mieszaniny musujące), które skutkują natychmiastowym rozpadem tabletki w obecności wody, na przykład tak zwane tabletki musujące, które zawierają kwas w postaci stałej, typowo kwas cytrynowy, który w wodzie działa na zasadę zawierającą chemicznie związany dwutlenek węgla, np. wodorowęglan sodu lub węglan sodu, i wydziela dwutlenek węgla.
Gdy pożądane jest opóźnione uwalnianie można zastosować technologię powlekania peletek, woskowe systemy matrycowe, tabletki o matrycy polimerowej lub otoczki polimerowe konwencjonalnie stosowane w stanie techniki. Korzystnie można zastosować technologię powlekania.
Ilościową kontrolę uwalniania MPA lub soli mykofenolanowej można uzyskać za pomocą konwencjonalnych technik znanych w stanie techniki. Takie postacie dawkowania są znane jako systemy osmotyczne (OROS), tabletki powlekane, tabletki matrycowe, tabletki płaszczowe, tabletki wielowarstwowe i tym podobne. W tabletce według niniejszego wynalazku korzystnymi dodatkami są stearynian Mg, bezwodna krzemionka koloidalna, skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon i bezwodna laktoza. Ilości zastosowanych dodatków będą zależały od tego, ile użyje się MPA lub soli mykofenolanowej. Stearynian, np. stearynian Mg jest korzystnie stosowany w ilościach 0,1 do 5,0% wagowych np. 0,5% do 2,0% wagowych. Krzemionka jest korzystnie stosowana w ilości od 0,1 do 10% wagowych np. 0,5% do 5,0% wagowych.
Tabletka wytwarzana według niniejszego wynalazku jest powlekana dojelitowo.
Określenie „powłoka dojelitowa”, jakie stosuje się tutaj, obejmuje farmaceutycznie akceptowalną powłokę, która zapobiega uwalnianiu środka aktywnego w żołądku i wystarczająco rozpada się w jelitach, korzystnie w górnej części jelit (przez kontakt z sokami jelitowymi o odczynie mniej więcej obojętnym lub zasadowym) umożliwiając resorpcję środka aktywnego przez ściany jelit. Testy in vitro określające, czy powłoka jest klasyfikowana jako powłoka dojelitowa opublikowano w farmakopeach różnych krajów. Bardziej specyficznie, określenie „powłoka dojelitowa”, jakie stosuje się tutaj, odnosi się do powłoki, która pozostaje nienaruszona przez co najmniej 2 godziny w kontakcie ze sztucznymi sokami żołądkowymi takimi, jak HCl o pH 1 w 36 do 38°C i korzystnie potem ulega rozpadowi w ciągu 30 minut w sztucznych sokach jelitowych takich, jak zbuforowany roztwór KH2PO4 o pH 6,8.
Grubość powłoki może być zróżnicowana i zależy między innymi od jej przepuszczalności w wodzie i kwasach. Typowa powłoka może mieć 20 do 80 mg, np. 30 do 70 mg, np. 65 mg na 685 mg nie barwionej tabletce.
PL 234 541 B1
Ogólnie, zadawalające wyniki uzyskuje się przy stosowaniu powłoki grubości 50-200 mikronów, korzystnie 75-150 mikronów. Powłoka jest odpowiednio wybierana spośród polimerów makromolekularnych. Odpowiednie polimery są wymienione np. w L. Lachman i wsp. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed. 1986, str. 365-373, H. Sucker I wsp. Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, str. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. Tom 7, strony 739 do 742 i 766 do 778, (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed. Strony 1689 do 1691 (Mac Publ., Co., 1970) i obejmują np. pochodne estrów celulozy, etery celulozy, żywice akrylowe takie jak kopolimery metyloakrylanu, kopolimery kwasu maleinowego i pochodne kwasu ftalowego, szelak, bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy lub ftalan poliwinylooctanu.
Korzystne powłoki są wytwarzane z ftalanu octanu celulozy i trimelitanu; kopolimerów kwasu metakrylowego, np. kopolimerów otrzymywanych z kwasu metakrylowego i jego estrów zawierających co najmniej 40% kwasu metakrylowego; i szczególnie z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, np. dostępnego pod nazwą ftalan hypromelozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy HP50 np. firmy Shin-Etsu.
Polimetakrylany obejmują te o masie cząsteczkowej powyżej 100000 daltonów w oparciu o, na przykład, kwas metakrylowy i metylo- lub etylometakrylan w stosunku około 1:1. Typowe produkty obejmują Eudragit L, np. L 100-55 lub Eudragit S produkowany przez Rohm GmbH, Darmstadt, Niemcy. Można również użyć mieszaniny przystosowanej do uwalniania środka aktywnego w górnej części jelit np. Eudragit L i S. Korzystny jest Eudragit L.
Typowe ftalany octanu celulozy mają zawartość acetylu w ilości 17-26% i zawartość ftalanu w ilości od 30-40% przy lepkości około 45-90cP. Przykładem odpowiedniego ftalanu octanu celulozy jest obecny na rynku produkt CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA).
Typowe trimelitany octanu celulozy mają zawartość acetylu w ilości 17-26%, zawartość trimelitylu od 25-35% przy lepkości około 15-20 cS. Przykładem odpowiedniego trimelitanu octanu celulozy jest obecny na rynku produkt CAT (Eastman Kodak Company, USA).
Ftalany hydroksypropylometylocelulozy typowo posiadają masę cząsteczkową od 20000 do 100000 daltonów np. 80000 do 130000 daltonów, np. zawartość hydroksypropylu wynosi od 5 do 10%, zawartość metoksylu od 18 do 24% i zawartość ftalilu od 21 do 35%.
Przykładami odpowiednich ftalanów hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) są obecne na rynku produkty o zawartości hydroksypropylu 6-10%, zawartości metoksylu 20-24%, zawartości ftalilu 21-27%, masie cząsteczkowej około 84000 daltonów, znane pod znakiem towarowym HP50 i dostępne od firmy Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japonia i zawierające hydroksypropyl, metoksyl i ftalil w ilościach odpowiednio 5-9%, 18-22% i 27-35%, i masę cząsteczkową 78000 daltonów, znane pod znakiem towarowym HP55 i dostępne z tej samej firmy.
Korzystną powłoką jest HPMCP HP50.
Powłoka dojelitowa może być wykonana sposobem konwencjonalnym np. tak, że na rdzeń nanoszony jest rozpylony roztwór powłoki dojelitowej. Określenie „rdzeń”, jakie stosuje się tutaj, oznacza tabletki, granulki, peletki lub substancję czynną MPA lub sól mykofenolanową. Zwraca się uwagę na wiele znanych sposobów powlekania stosowanych w stanie techniki np. powlekanie rozpylonym roztworem w złożu fluidalnym np. znanymi sposobami przy użyciu aparatu firmy Aeromatic, Glatt, Wurster lub Huttlin, w perforowanym bębnie sposobem Accela Cota lub powlekanie sposobem zanurzeniowym. W takich sposobach stosuje się dodatki powszechnie stosowane w konfekcjonowaniu.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami do powłok dojelitowych są na przykład rozpuszczalniki organiczne np. alkohol taki, jak etanol lub mieszanina alkoholi np. etanolu i izopropanolu, keton taki, jak aceton, chlorowcowane węglowodory takie jak CH2CI2 lub mieszaniny takich rozpuszczalników np. etanol/aceton, np. 1:1 do 10:1, gdzie część etanolowa może zawierać do 5% izopropanolu.
Jeżeli to pożądane, do takiego roztworu może być dodany środek zmiękczający taki, jak di-n-butyloftalan lub triacetyna np. w stosunku materiału powlekającego do środka zmiękczającego od 1:0,05 do 0,3.
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że korzystne jest zastosowanie MPA lub soli mykofenolanowej w postaci bezwodnej. Trudności powstające przy powlekaniu tabletek zawierających MPA lub sól mykofenolanową w postaci bezwodnej przy użyciu wodnego rozpuszczalnika obejmują tworzenie hydratów, np. o różnych stopniach uwodnienia i tworzenie odmian polimorficznych substancji czynnej.
W celu pokonania tych i podobnych trudności, nieoczekiwanie stwierdzono, że można użyć powłoki nie-wodnej, np. powłoki organicznej.
PL 234 541 B1
Zgodnie z wynalazkiem, tabletki powlekane dojelitowo zawierające MPA lub sól mykofenolanową w postaci bezwodnej są otrzymywane przy użyciu powłoki organicznej przez optymalizację ilości materiału powlekającego i/lub optymalizację warunków natryskiwania w czasie procesu powlekania. Absolutna ilość materiału powlekającego i warunki natryskiwania mogą być wybrane i stosowane biorąc pod uwagę szczególne pożądane właściwości tabletki uzyskiwane drogą rutynowych badań.
Zgodnie z tym, w innym przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania tabletki powlekanej dojelitowo zawierającej MPA lub sól mykofenolanową w postaci bezwodnej, który to sposób obejmuje rozpuszczanie/dyspergowanie materiału powlekającego, np. ftalanów hydroksypropylometylocelulozy, np. HPMCP HP50 i ewentualnie pigmentów, np. tlenku żelaza, indygotyny, np. laku indygotyny i/lub dwutlenku tytanu, w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, np. etanol/aceton (w/w) i natryskiwanie roztworu/dyspersji na tabletki.
W jeszcze innym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposobu unikania tworzenia hydratów obejmujący rozpuszczanie/dyspergowanie organicznego materiału powlekającego w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, np. jak już ujawniono wyżej i natryskiwanie roztworu/dyspersji na tabletki.
Korzystnie materiał powlekający może być zastosowany w ilości od 5 do 20% wagowych, np. 10 do 15% wagowych, korzystnie około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tabletki powlekanej.
Jest pożądane, aby rozpuszczalnik organiczny, np. etanol, był zasadniczo bezwodny zawierając np. mniej niż 15%, korzystniej mniej niż 10%, najkorzystniej mniej niż 5% wody. Odpowiednim etanolem może być etanol 94% (w/w) lub etanol absolutny.
Do powlekania może być użyta powlekarka ze złożem fluidalnym lub powlekarka z perforowanym bębnem.
Dogodnie, na rdzenie działa się w temperaturze pokojowej lub są one ogrzewane do 40°C np. przez działanie ciepłym powietrzem o temperaturze 40° do 70°C przed natryskiwaniem. Aby uniknąć przylepiania się rdzeni procedura jest korzystnie przerywana w pewnych odstępach czasowych i rdzenie są następnie ponownie ogrzewane. Jednakże możliwe jest również kontynuowanie procedury natryskiwania bez przerywania np. przez automatyczną regulację ilości rozpylanego roztworu, biorąc pod uwagę temperaturę powietrza wylotowego i/lub rdzeni.
Ciśnienie rozpylonego roztworu może być zróżnicowane w szerokim zakresie, ogólnie zadawalające wyniki uzyskuje się przy ciśnieniu rozpylonego roztworu od około 1 do 70 barów, np. od 20 do 60 barów, korzystnie od 40 do 50 barów, np. dla bezpowietrznego systemu natryskiwania.
Wynalazek dostarcza w kolejnym z jego aspektów sposobu wytwarzania tabletek, jak opisano powyżej. Takie tabletki mogą być wytwarzane przez:
(i) mieszanie kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, (ii) poddawanie granulacji mieszaniny uzyskanej w etapie (i) (iii) prasowaniu granulatu uzyskanego w etapie (ii) i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków w celu uformowania tabletek, i (iv) powlekanie powłoką dojelitową kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, i/lub granulatu, i/lub tabletek, jak określono w zastrzeżeniu 1. Procedura powlekania w etapie (iv) może być realizowana według sposobu jak określono powyżej.
Etap granulacji (ii) może być granulacją na mokro, np. granulacją natryskową lub mieszaniem w mieszalniku szybkoobrotowym, granulacją przez stapianie lub granulacją na sucho, np. kompaktorowaniem.
Gdy MPA lub sól mykofenolanowa są używane w ich postaci bezwodnej, wszystkie etapy, jak opisano wyżej, szczególnie etap granulacji (ii) i procedura powlekania są wykonywane tylko przy użyciu nie-wodnych rozpuszczalników, np. rozpuszczalników organicznych, np. jak określono wyżej. Korzystnie rozpuszczalnik organiczny, np. etanol, jest zasadniczo bezwodny, np. jak określono wyżej.
Tabletki według wynalazku mogą również być wytwarzane przez bezpośrednie tabletkowanie substancji czynnej i dodatków obejmujące etap (i) i etap (iii), bez etapu (ii). W przypadku niekorzystnych właściwości substancji czynnej, np. małej gęstości nasypowej substancji czynnej, zastosowane mogą być techniki takie jak granulacja przez stapianie, granulacja na mokro lub kompaktorowanie, po etapie prasowania. Bardziej specyficznie, w jednym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposobu według zastrzeżenia 1, obejmującego:
PL 234 541 B1 (i) mieszanie MPA lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, np. jednego lub więcej środków wiążących, np. poliwinylopirolidonu i jednego lub więcej środków poślizgowych, np. krzemionki koloidalnej, np. w mieszalniku szybkoobrotowym;
(ii) dodanie rozpuszczalnika, np. etanolu, np. 94% (w/w), poddanie mieszaniny zwilżaniu/zagniataniu, np. w mieszalniku szybkoobrotowym, granulację na mokro, przy użyciu np. obracającego się wirnika napędzanego i suszenie, np. w suszarce ze złożem fluidalnym;
(iii) dodanie farmaceutycznie akceptowanych dodatków, np. przesianych dodatków, np. jednego lub więcej wypełniaczy, np. laktozy, jednego lub więcej środków rozsadzających, np. poprzecznie usieciowanego poliwinylopirolidonu, jednego lub więcej środków smarujących, np. stearynianu magnezu i mieszanie np. w mieszalniku kontenerowym;
(iv) poddanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) prasowaniu, np. w konwencjonalnej tabletkarce, np. mimośrodowej tabletkarce EK-0 Korsch lub tabletkarce rotacyjnej, korzystnie maszynie rotacyjnej, np. przy nacisku większym niż 5 kN;
(v) zastosowanie powłoki dojelitowej do kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i/lub granulatu i/lub tabletki.
Tabletka otrzymana według niniejszego wynalazku zawierająca np. 190 mg soli mykofenolanowej i odpowiednie dodatki w odpowiednich ilościach jest korzystnie wytwarzana w procesie, w którym siła nacisku stosowana do wytwarzania tabletki wynosi od 15 do około 25 kN, korzystnie 20 kN. Odpowiednimi dodatkami w odpowiednich ilościach dla tego środka aktywnego może być 45 mg laktozy, 6,6 mg bezwodnej krzemionki koloidalnej, 3,25 mg stearynianu magnezu, 20 mg PVP, 10,25 mg skrobi kukurydzianej i 32,5 mg poprzecznie usieciowanego PVP. Dla tabletki zawierającej np. 385 mg soli mykofenolanowej siła nacisku stosowana do wytworzenia tabletki wynosi od 15 do 35 kN, korzystnie 20 kN lub 30 kN. Szczególna minimalna siła nacisku zależy od zawartości środka aktywnego w dowolnym danym preparacie i dlatego również zależy od ilości i charakteru obecnych dodatków.
Minimalna siła nacisku może być określona dla innych preparatów przy użyciu rutynowych badań.
Rdzenie tabletek mogą mieć zróżnicowany kształt na przykład okrągły, owalny, podłużny, cylindryczny lub inny odpowiedni kształt. Właściwością tabletek według wynalazku jest ich mała wielkość w stosunku do zawartych w nich ilości MPA lub soli mykofenolanowej.
W korzystnym przykładzie wykonania tabletki uzyskane sposobem prasowania opisanym wyżej są okrągłe lub owalne. Brzegi tabletek mogą być skośne lub okrągłe.
W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku tabletka jest prasowana do kształtu okrągłego o wymiarach - średnica : wysokość 10,0-10,2 mm : 3,9 mm; lub do tabletki o kształcie owalnym o wymiarach - długość : szerokość : wysokość 17,0-17,2 : 6,7-6,9 : 5,9 mm.
Tabletki otrzymane według wynalazku zawierające np. 190 mg soli mykofenolanowej mogą ponadto mieć twardość od 40 do 140 N, np. 60 do 110 N, korzystnie 90 N. Tabletki zawierające np. 385 mg soli mykofenolanowej mogą ponadto mieć twardość od 90 do 230 N, np. 110 do 210 N, korzystnie 160 N. Twardość tabletki jest korzystnie określana według standardowego badania np. przy użyciu urządzenia do badania tabletek Schleunigera 6D.
Jeżeli to pożądane, tabletki wytworzone według określonego wyżej sposobu mogą być powlekane np. w maszynie do powlekania np. w powlekarce z perforowanym bębnem, np. w procesie powlekania jak określono wyżej, np. materiałem do powlekania, zawierającym np. ftalany hydroksypropylometylocelulozy i pigmenty rozpuszczone/zdyspergowane w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, np. rozpuszczalniku nie-wodnym, np. w mieszaninie etanolu 94% (w/w)/acetonu w celu uzyskania np. tabletki powlekanej. W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania wynalazku tabletka powlekana może mieć okrągły kształt o wymiarach - średnica : wysokość 10,1-10,7 mm : 4,2 mm; lub owalny kształt i wymiary - długość : szerokość : wysokość 17,2-18,0 : 6,9-7,5 : 6,3 mm. Tabletki otrzymane według wynalazku mogą być ponadto barwione, mieć dowolną powłokę bezbarwną lub barwioną i tabletki lub powłoka może być znakowana tak, że nadawany jest im indywidualny wygląd i mogą być natychmiast rozpoznawane. Użycie barwników może służyć poprawie wyglądu, jak również identyfikacji kompozycji. Barwniki odpowiednie do zastosowania w farmacji typowo obejmują karotenoidy, tlenki żelaza, dwutlenki tytanu, indygotynę, np. lak indygotyny lub chlorofil. Korzystnie tabletki według wynalazku są znakowane przy użyciu kodu odciskowego.
Procedury, które mogą być używane mogą być konwencjonalne lub znane w stanie techniki lub oparte na takich procedurach np. jak opisano przez L. Lachmana i wsp. Theory and Practice of Industrial
PL 234 541 B1
Pharmacy, 3rd Ed., 1986, H. Sucker i wsp. Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutische Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) lub późniejsze wydania.
Aktywność i właściwości tabletek mogą być wykazane w standardowych
a) badaniach klinicznych np. przez obserwację pierwszych ostrych epizodów odrzucenia lub niepowodzenia leczenia w sześć miesięcy po przeszczepie nerek lub podtrzymania stanu braku odrzucenia w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia według wynalazku. Tabletki otrzymane według wynalazku są podawane w zakresie dawek 0,5 do 2,0 g dziennie np. 1,5 g dziennie i obniżają częstość ostrego odrzucenia, gdy są podawane w okresie zbliżonym do czasu przeprowadzenia transplantacji i podtrzymują czas bez odrzucenia u pacjentów, którzy są 3 miesiące lub więcej po transplantacji. I tak, tabletki otrzymane według wynalazku mogą być podawane w czasie pierwszych 72 godzin po transplantacji w dawce 0,5 g podawanej dwa razy dziennie w kombinacji z konwencjonalnym steroidem lub cyklosporyną, np. jako NEORALR, dla którego dawka cyklosporyny jest dawką konwencjonalną np. około 8 ± 3 mg/kg w przypadku przeszczepów nerek. Steroid podawany jest w dawce 2,5 mg/kg przez 4 dni po przeszczepach, następnie 1 mg/kg przez 1 tydzień, następnie 0,6 mg/kg przez 2 tygodnie i następnie 0,3 mg/kg przez 1 miesiąc dla prednizonu,
b) i w badaniach na zwierzętach np. obserwując odrzucenie aloprzeszczepu nerek u szczurów. W tym teście jedna nerka pochodząca od samicy szczura fisher 344 jest przeszczepiana szczurowi WF pozbawionemu jednostronnie (lewa strona) nerki przy użyciu anastomozy koniec-do końca do naczynia nerkowego. Anastomoza do moczowodu ma również charakter koniec-do-końca. Leczenie zaczyna się w dniu przeszczepu i jest kontynuowane przez 14 dni. Usunięcie nerki z przeciwnej strony jest wykonywane w siedem dni po transplantacji, przez co przeżycie biorcy zależy od nerki dawcy. Przeżycie biorcy przeszczepu jest uważane za parametr działania przeszczepu. Typowe dawki tabletek otrzymanych według wynalazku wynoszą od 1 do 30 mg/kg p.o.
Tabletki otrzymane według wynalazku są szczególnie użyteczne w następujących stanach:
a) Leczenie lub zapobieganie odrzucenia aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu narządu, tkanki lub przeszczepu komórkowego, np. leczenie biorców np. serca, płuc, połączonego serca i płuc, wątroby, nerki, jelita, trzustki, skóry, komórek wysepek trzustkowych, przeszczepu komórek nerwowych lub rogówki włącznie z leczeniem lub zapobieganiem ostremu odrzuceniu; leczenie i zapobieganie nadostremu odrzuceniu np. związanego z odrzuceniem heteroprzeszczepu i leczenie lub zapobieganie przewlekłemu odrzuceniu np. związanemu z chorobą naczyń przeszczepu. Tabletki otrzymane według wynalazku są również wskazane do leczenia lub zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, jak w przypadku po przeszczepienia szpiku kostnego.
b) Leczenie lub zapobieganie chorobom autoimmunologicznym, np. chorobom o podłożu immunologicznym i stanom zapalnym, w szczególności stanom zapalnym o etiologii obejmującej komponent immunologiczny, jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, arthritis chronica progrediente i arthritis deformans) i choroby reumatyczne. Specyficzne choroby o podłożu immunologicznym, dla których mogą być zastosowane tabletki otrzymane według wynalazku obejmują autoimmunologiczne choroby hematologiczne, włącznie (lecz bez ograniczenia do) z anemią hemolityczną, anemią aplastyczną, czystą anemią krwinek czerwonych i idiopatyczną małopłytkowością, układowym toczniem rumieniowatym, zapaleniem wielochrząstkowym, sclerodomą, ziarniniakowatością Wegenera, zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem wielomięśniowym, przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pierwotną marskością wątroby żółciową, miastenią, łuszczycą, zespołem Steven-Johnsona, pęcherzycą, psylozą idiopatyczną, zapaleniem jelit (włącznie np. z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy i chorobą Crohna), hormonalną oftalmopatią, chorobą Gravesa, sarkoidozą, stwardnieniem rozsianym, młodzieńczą cukrzycą (cukrzyca typu I), nie-infekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka (przednim i tylnym), suchym zapaleniem rogówki i spojówki i wiosennym zapaleniem rogówki i spojówki, śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, łuszczycowym zapaleniem stawów, zapaleniem naczyń, zapaleniami kłębuszkowymi nerek (z zespołem nerczycowym lub bez np. włącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefropatią z minimalną zmianą) i młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym.
PL 234 541 B1
Właściwe dawkowanie będzie oczywiście zróżnicowane, np. w zależności od leczonego stanu (na przykład typu choroby lub charakteru oporności), użytej soli MPA, pożądanego efektu i drogi podania.
Ogólnie jednak zadawalające wyniki są uzyskiwane przy podawaniu np. doustnie dawek rzędu od 1 do 30 mg soli na kg masy ciała zwierzęcia dziennie, podawanych jednorazowo lub w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie. I tak, odpowiednie dzienne dawki dla pacjentów są rzędu 200 mg do 3 g p.o. soli np. od 50 do 100% w przeliczeniu na mykofenolan mofetylu. Dla korzystnej soli monosodowej dawka soli wynosi około 2/3 w przeliczeniu na mykofenolan mofetylu.
Charakterystyka biodostępności może być ustalona w sposób konwencjonalny, np. przez podawanie doustne psom rasy beagle. Dawki wynoszą typowo 50 mg soli/zwierzę, np. ok. 3-5 mg soli/kg masy ciała zwierzęcia. Psy są dorosłe (ca. 10 kg, np. 6-14 kg) i są na czczo. Trzy godziny po podaniu leku ok. 200 g podawany jest pokarm. Próbki krwi są pobierane z żyły głowowej przed podaniem i po 10, 30 i 45 minutach, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach po podaniu. Stężenie w osoczu wolnego MPA jest badane przez analizę HPLC (z detekcją UV).
Tabletki otrzymane według wynalazku zawierające terapeutycznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej mogą być podawane jako pojedynczy składnik aktywny lub z innym lekiem immunosupresyjnym np. razem z jednoczesnym lub oddzielnym podaniem innego leku immunosupresyjnego, na przykład we wskazaniach immunosupresyjnych takich, jak zapobieganie lub leczenie reakcji gospodarza przeciwko przeszczepowi, odrzucenie przeszczepu lub chorobach o podłożu immunologicznym. Na przykład, tabletki otrzymane według wynalazku mogą być stosowane w kombinacji z cyklosporynami lub askomycynami lub ich immunosupresyjnymi analogami, np. cyklosporyną A, FK-506 (takrolimus) etc., rapamycyną lub jej pochodnymi np. 40-O-(2-hydroksyetyl)rapamycyną, pochodną, jaką ujawniono np. w WO 95/14023 i 99/15530, np. ABT578 lub rapalogami, jakie ujawniono np. w WO 98/02441 i WO01/14387 np. AP23573; środkiem nasilającym migrację limfocytów, np. FTY720 (2-amino-2-[2-(4-oktylofenylo)etylo]propano-1,3-diolem w formie wolnej lub w formie soli farmaceutycznej, np. chlorowodorku), kortykosteroidami; cyklofosfamidem; azatiopryną; metotreksatem; brekwinarem; leflunomidem; mizorbiną; deoksyspergualiną lub immunosupresyjnymi przeciwciałami monoklonalnymi np. przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko receptorom leukocytów np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD40, CD45 lub CD58 lub przeciwko ich ligandom lub innymi związkami immunomodulacyjnymi. Korzystna kombinacja zawiera tabletkę otrzymaną według wynalazku i rapamycynę lub jej pochodną, np. jak określono powyżej, np. 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycynę i/lub środek nasilający migrację limfocytów, np. FTY720.
Gdy tabletki otrzymane według wynalazku są podawane razem z wszelkimi innymi lekami immunosupresyjnymi, można zmniejszyć dawki innych leków immunosupresyjnych np. do połowy lub jednej trzeciej dawki podawanej w monoterapii. Przykładowe stosowane dawki cyklosporyny to np. 1 do 10, np. 1 do 2 mg/kg dziennie.
Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku.
Przykład 1 Przykład
Zawartość tabletki mg (% rdzenia; mg
Mykofenolan sodu % tabletki powlekanej) 192,4 (62,1; 54,2) 384,82
Laktoza, bezw. (1.1) 45 (14,5: 12,7) 90
Crospovidone® (1.2) 32,5 (10,5; 9,2) 65
Povidone K30 (1.3) 20 (6,5; 5,6) 40
Skrobia kukurydziana (1,2) 10,25 (3,3; 2,9) 20,5
Dwutlenek krzemu koloidalny, bezw. (1,4) 6,6 (2,1; 1,9) 13,2
Stearynian magnezu (1,5) 3,25 (1; 0,9) 6,5
Całość (rdzeń) 312 (100; 87,4) 620
Powłoka dojelitowa HPMCP HP50 42 (-; 11,8) 65
Tlenek żelaza żółty 0,078 0,167
Tlenek żelaza czerwony — 0,167
Dwutlenek tytanu 2,883 (-; 0,8) 4,666
Lak indygotyny 0,039 —
Całość (powłoka) 45 (—; 12,6) 70
Całkowita tabletka powlekana 355 (145/100) 690
PL 234 541 B1
Etanol 94% (w/w) den3 (Płyn do granulacji i powlekania)
Aceton3 (Płyn do powlekania) 1Równoważnik 180 mg kwasu mykofenolowego 2Równoważnik 360 mg kwasu mykofenolowego 3Stracony w czasie etapu suszenia powłoki
Sposób
Składniki tabletki mykofenolan sodu, Povidone® K30, krzemionka koloidalna bezwodna są:
(i) mieszane (ii) granulowane na mokro przy użyciu etanolu 94% (w/w);
(iii) mieszane z laktozą bezwodną, skrobią kukurydzianą, Crospovidonem® i stearynianem magnezu i prasowane do uzyskania tabletek, korzystnie przy 20 kN.
(iv) Tabletki są powlekane w powlekarce z perforowanym bębnem roztworem składników do powlekania w etanolu (z 5% izopropanolem/acetonem). Tabletki spełniają opisane tutaj wymagania testu dla powłoki dojelitowej i nie rozpadają się w ciągu 2 godzin w sztucznych sokach żołądkowych (pH 1, HCl). Kompozycje są stabilne np. przez 2 lata z rozpadem mniejszym niż 5% zawartości kwasu mykofenolowego w temperaturze pokojowej.
Dzięki powyższej procedurze można uzyskać następujące tabletki (powlekane i niepowlekane):
P r z y k ł a d 3
Zawartość tabletkimg
Mykofenolan sodu342*
Laktoza, bezw.(1.1)80
Crospovidone® (1.2)57,80
Povidone® K30 (1.3)35,50
Skrobia kukurydziana (1.2)18,20
Koloidalny dwutlenek krzemu, bezw. (1.4)11,70
Stearynian magnezu (1.5)5,80
Całość (rdzeń)551
Powłoka dojelitowa
HPMCP HP5060
Całkowita tabletka611
Równoważnik 320 mg MP
P r z y k ł a d 4
Granulat jest wytwarzany przy użyciu procesu organicznej granulacji na mokro, etanol absolutny jest używany jak płyn do granulacji.
Mykofenolan sodu 192,3*
Laktoza 200 mesh (1.1)147,7
Kroskarmeloza (1.2)100,0
Povidone® K30 (1.3)35,0
Koloidalny dwutlenek krzemu, bezw. (1.4)20,0
Stearynian magnezu5,0
Całość500
Ten granulat może być dalej mieszany z dodatkami i prasowany do uzyskania tabletek.
Powłoka dojelitowa
HPMCP HP5060
Całkowita tabletka560 *Równoważnik 190 mg MPA

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej, obejmujący:
    (i) mieszanie kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków, (ii) poddawanie granulacji mieszaniny uzyskanej w etapie (i), znamienny tym, że sposób obejmuje ponadto:
    (iii) prasowanie granulatu uzyskanego w etapie (ii) i farmaceutycznie akceptowalnych dodatków w celu uformowania tabletki, oraz (iv) zastosowanie powłoki dojelitowej do kwasu mykofenolowego lub soli mykofenolanowej i/lub do granulatu otrzymanego w etapie (ii) i/lub do tabletki otrzymanej w etapie (iii), przy czym etap (ii) oraz (iv) są wykonywane stosując jedynie rozpuszczalniki niewodne, przy czym etap (ii) jest opcjonalny, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 20% do 80% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna zasadniczo w postaci bezwodnej.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, przy czym tabletka zawiera mykofenolanową sól sodową w postaci krystalicznej.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, przy czym tabletka zawiera mykofenolanową krystaliczną sól monosodową.
  4. 4. Sposób według dowolnego poprzedniego zastrzeżenia, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 45% do 80% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową.
  5. 5. Sposób według dowolnego poprzedniego zastrzeżenia, przy czym kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanowa jest obecna w ilości od 50% do 65% wagowych w stosunku do całkowitej wagi stałej postaci dawkowania łącznie z powłoką dojelitową.
PL367738A 2001-10-17 2002-10-16 Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową PL234541B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0124953.1A GB0124953D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic Compounds
PCT/EP2002/011589 WO2003032978A1 (en) 2001-10-17 2002-10-16 Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367738A1 PL367738A1 (pl) 2005-03-07
PL234541B1 true PL234541B1 (pl) 2020-03-31

Family

ID=9924043

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367738A PL234541B1 (pl) 2001-10-17 2002-10-16 Sposób wytwarzania tabletki dojelitowej zawierającej kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową
PL415001A PL415001A1 (pl) 2001-10-17 2002-10-16 Kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL415001A PL415001A1 (pl) 2001-10-17 2002-10-16 Kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas mykofenolowy lub sól mykofenolanową

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20050013859A1 (pl)
EP (1) EP1438040B2 (pl)
JP (2) JP2005508959A (pl)
KR (1) KR100671367B1 (pl)
CN (1) CN1310640C (pl)
AR (2) AR036813A1 (pl)
AT (1) ATE374023T1 (pl)
AU (1) AU2002338897B2 (pl)
BR (1) BR0213355A (pl)
CA (1) CA2460574A1 (pl)
CO (1) CO5390076A1 (pl)
CY (1) CY1107841T1 (pl)
DE (1) DE60222687T3 (pl)
DK (1) DK1438040T4 (pl)
EC (2) ECSP024342A (pl)
ES (1) ES2292819T5 (pl)
GB (1) GB0124953D0 (pl)
HK (1) HK1067861A1 (pl)
HU (1) HU231114B1 (pl)
IL (2) IL160968A0 (pl)
MX (1) MXPA04003636A (pl)
MY (1) MY139206A (pl)
NO (1) NO341804B1 (pl)
NZ (1) NZ532280A (pl)
PE (1) PE20030476A1 (pl)
PL (2) PL234541B1 (pl)
PT (1) PT1438040E (pl)
RU (2) RU2338528C2 (pl)
SI (1) SI1438040T2 (pl)
TW (1) TWI333861B (pl)
WO (1) WO2003032978A1 (pl)
ZA (1) ZA200401977B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124953D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
CN101014584A (zh) * 2004-07-20 2007-08-08 特瓦药厂私人有限公司 结晶霉酚酸钠的制备方法
GB0419355D0 (en) * 2004-08-31 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
EP1917010A2 (en) * 2005-02-08 2008-05-07 Aspreva Pharmaceuticals SA Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases
BRPI0616640A2 (pt) * 2005-09-30 2011-06-28 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
US8597679B2 (en) 2005-12-21 2013-12-03 Basf Se Fine-particle crosslinked polyvinylpyrrolidone as tablet disintegrant
CN101378749A (zh) * 2006-02-13 2009-03-04 诺瓦提斯公司 高剂量的麦考酚酸(mpa)
WO2008148731A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
CN101707930B (zh) 2007-06-06 2013-10-30 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂
KR20100063059A (ko) * 2007-08-13 2010-06-10 파나세아 바이오테크 리미티드 마이폴틱 장용정을 함유하는 서방출형 조성물 및 이의 조제방법
AU2009220779A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
CN102099029A (zh) * 2008-07-09 2011-06-15 阿斯普瑞瓦国际公司 治疗眼部病症的霉酚酸钠的pH值特定溶液
WO2011046546A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Delayed release compositions
US20110086102A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Delayed release compositions
WO2011051967A2 (en) * 2009-10-23 2011-05-05 Alkem Laboratories Ltd Pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes for preparing thereof
GB201100786D0 (en) 2011-01-18 2011-03-02 Ems Sa Pharmaceutical compositions of immunosuppressants
CN102793658A (zh) * 2012-08-23 2012-11-28 无锡福祈制药有限公司 一种含有麦考酚酸或麦考酚酸盐的骨架型制剂及其包衣片
CN103845323B (zh) * 2012-11-30 2018-02-02 重庆华邦制药有限公司 麦考酚酸及其盐肠溶制剂和制备方法
WO2014167442A1 (en) 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or salts thereof
CN106727403A (zh) * 2017-01-03 2017-05-31 无锡福祈制药有限公司 一种麦考酚钠肠溶片及其制备方法
KR20190131036A (ko) * 2017-03-13 2019-11-25 오카바 파마슈티컬즈 인코포레이티드 비-사람 포유동물에게 마이코페놀산 활성제를 전달하기 위한 방법 및 조성물
SG11202010322XA (en) * 2018-06-14 2020-11-27 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
RU2723255C2 (ru) * 2018-11-14 2020-06-09 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Экструдат с микофенолятом натрия для получения пероральной твердой лекарственной формы
JP2024506825A (ja) * 2021-01-28 2024-02-15 プリオセラ エスエーエス Ｓ１ｐ受容体調節剤による処置の方法
WO2022250977A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 The Texas A&M University System Biodegradable mucoadhesive pharmaceutical formulations and methods thereof
CN117442580B (zh) * 2023-12-21 2024-04-05 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157099A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Fermentation Process
GB1157100A (en) † 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
GB1203328A (en) * 1968-06-04 1970-08-26 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
JPS56127093A (en) * 1980-03-10 1981-10-05 Ajinomoto Co Inc Preparation of mycophenolic acid
US4959387A (en) * 1986-01-23 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4725622A (en) * 1986-01-23 1988-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Mycophenolic acid derivatives in the treatment of rheumatoid arthritis
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US4748173A (en) * 1987-01-30 1988-05-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US5177072A (en) * 1987-01-30 1993-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of autoimmune inflammatory, and psoriatic diseases with heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives
WO1994012184A1 (en) * 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
EP0670724A1 (en) * 1992-11-24 1995-09-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5843479A (en) * 1993-02-26 1998-12-01 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
DK0686034T3 (da) * 1993-02-26 2001-08-27 Procter & Gamble Bisacodyl-doseringsform
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
EP0721335B1 (en) * 1993-10-01 2005-08-31 Roche Palo Alto LLC Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions
US5514663A (en) * 1993-10-19 1996-05-07 The Procter & Gamble Company Senna dosage form
AU7961094A (en) * 1993-10-19 1995-05-08 Procter & Gamble Company, The Picosulphate dosage form
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
US5686106A (en) * 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
ID18663A (id) * 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
DE60044717D1 (de) * 1999-05-10 2010-09-02 Paolo Brenner Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen
HUP9903226A2 (en) * 1999-09-23 2002-08-28 Gyogyszerki Process for producing mycophenolic acid and derivatives thereof
EP1259631B1 (en) * 2000-02-29 2005-10-12 Biocon Limited Manufacture and purification of mycophenolic acid
GB0124953D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB0124953D0 (en) 2001-12-05
NO341804B1 (no) 2018-01-22
CN1310640C (zh) 2007-04-18
KR20050037409A (ko) 2005-04-21
PE20030476A1 (es) 2003-07-30
JP2009137996A (ja) 2009-06-25
DK1438040T3 (da) 2008-02-04
ZA200401977B (en) 2006-05-31
DE60222687T2 (de) 2008-07-17
DE60222687D1 (de) 2007-11-08
BR0213355A (pt) 2006-05-23
RU2338528C2 (ru) 2008-11-20
SI1438040T1 (sl) 2008-04-30
AR085778A2 (es) 2013-10-30
CO5390076A1 (es) 2004-04-30
ES2292819T5 (es) 2020-05-29
ES2292819T3 (es) 2008-03-16
US20120237601A1 (en) 2012-09-20
MXPA04003636A (es) 2004-07-27
RU2004115332A (ru) 2005-04-20
EP1438040B2 (en) 2019-10-16
SI1438040T2 (sl) 2020-02-28
DK1438040T4 (da) 2020-01-27
EP1438040B1 (en) 2007-09-26
CN1564684A (zh) 2005-01-12
ECSP024341A (es) 2003-12-01
ATE374023T1 (de) 2007-10-15
CY1107841T1 (el) 2013-06-19
HK1067861A1 (en) 2005-04-22
CA2460574A1 (en) 2003-04-24
RU2381026C2 (ru) 2010-02-10
AU2002338897B2 (en) 2006-10-19
IL160968A0 (en) 2004-08-31
NZ532280A (en) 2007-05-31
AR036813A1 (es) 2004-10-06
NO20041785L (no) 2004-05-03
US20100210717A1 (en) 2010-08-19
US20050013859A1 (en) 2005-01-20
PL367738A1 (pl) 2005-03-07
TWI333861B (en) 2010-12-01
EP1438040A1 (en) 2004-07-21
RU2007130786A (ru) 2009-02-20
WO2003032978A1 (en) 2003-04-24
MY139206A (en) 2009-08-28
HUP0600451A2 (en) 2006-09-28
HU231114B1 (hu) 2020-09-28
KR100671367B1 (ko) 2007-01-19
PL415001A1 (pl) 2016-02-29
IL160968A (en) 2016-04-21
JP2005508959A (ja) 2005-04-07
PT1438040E (pt) 2008-01-02
ECSP024342A (es) 2003-03-10
DE60222687T3 (de) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2381026C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие микофенольную кислоту или ее соль (микофенолят)
AU2002338897A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate salt
US6306900B1 (en) Enteric coated pharmaceutical compositions
AU2004280078B2 (en) Pharmaceutical multiparticulate composition comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination with rapamycin
US20080206322A1 (en) Pharmaceutical Multiparticulate Composit Ion Comprising Mycophenolic Acid or Myco Phenolate Sodium and Combination Compositions with Rapamycin
KR100491274B1 (ko) 미코페놀레이트의장용코팅된약제조성물
CA2250906C (en) Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate
PL189356B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tej kompozycji