CN117442580B - 一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法，属于医药技术领域，由重量比9:1的片芯和包衣层组成；所述片芯包括以下重量份数的原料：麦考酚钠60‑70份、抗氧化剂0.5‑1份、填充剂9‑14份、崩解剂7‑13份、润滑剂1‑3份、粘合剂5‑10份、助溶剂0.03‑0.09份、胶态二氧化硅1‑4份和稳定剂2‑5份；所述包衣层包括以下重量份数的原料：抗粘剂1‑3份、醋酸纤维素肽酸酯9‑13份、欧巴代肠溶型91系列4‑8份和尤特奇L100‑55系列14‑17份。本发明无需制备隔离层，制得的麦考酚钠肠溶片溶出效果好、生物利用度高，实现了耐高温、耐高湿和耐光照性三重稳定效果。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法。
背景技术
麦考酚钠是一种新型抗代谢免疫抑制剂，临床多用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。麦考酚钠肠溶片是麦考酚酸的钠盐形式，口服后在肠道直接释放出麦考酚酸，避免了药物对上消化道的直接刺激，麦考酚钠肠溶片因其肠溶衣的特点大大改善了胃肠道的症状。
肠溶片是指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂，其目的有为防止原料药在胃内分解失效或控制原料药在肠道内定位释放。市面上的麦考酚钠肠溶片通常在片芯与肠溶包衣层之间有隔离层，制备成本较高，并且现有的麦考酚钠肠溶片的释放效果不理想，影响生物利用度，进而影响治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法，本发明的麦考酚钠肠溶片无需制备隔离层，简化了制备工艺、适合工业化大生产，制备的麦考酚钠肠溶片安全、稳定性好、溶出效果好、生物利用度高。
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，由重量比9:1的片芯和包衣层组成；
所述片芯包括以下重量份数的组分：麦考酚钠60-70份、抗氧化剂0.5-1份、填充剂9-14份、崩解剂7-13份、润滑剂1-3份、粘合剂5-10份、助溶剂0.03-0.09份、胶态二氧化硅1-4份和稳定剂2-5份；
所述的包衣层包括以下重量份数的组分：抗粘剂1-3份、醋酸纤维素肽酸酯9-13份、欧巴代肠溶型91系列4-8份和尤特奇L100-55系列14-17份。
醋酸纤维素肽酸酯，CAS：9004-38-0。
欧巴代肠溶材料是卡乐康生产的全配方有机溶剂包衣产品，欧巴代肠溶型91系列组成为聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（Phthalavin肠溶包衣聚合物、PVAP）。
尤特奇L100-55系列，组成为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）共聚物，是德国RohmGmbH&Co.KG的产品。
本发明通过欧巴代肠溶型91系列和尤特奇L100-55系列配合醋酸纤维素肽酸酯制得的包衣材料制得麦考酚钠肠溶片，可以实现在胃液中不溶，在肠液中很好的溶解，本发明的麦考酚钠肠溶片没有隔离层，简化了制备工艺，也有利于产品的批次稳定性的提高。发明人意外发现当包衣层的组分为特定配比范围时，可以改善麦考酚钠肠溶片的长期储存稳定性。而使用单一的欧巴代肠溶包衣或尤特奇系列包衣，麦考酚钠肠溶片的稳定性均不理想。
进一步地，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或多种。
进一步地，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或者多种。
进一步地，所述粘合剂为质量比为1:（2-4）:（0.5-0.9）的聚维酮、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉复配。
所述预胶化淀粉购自陕西正一药用辅料有限公司。
更进一步地，所述低取代羟丙基纤维素含羟丙氧基为5.0wt%-10.0wt%。购自洛华药辅。
更进一步地，所述聚维酮为聚维酮k30。
更进一步地，所述胶态二氧化硅的BET比表面积为200m2/g，粒径12nm，压实密度为50g/L。购自罗辅医药科技（上海）有限公司。
进一步地，所述粘合剂和胶态二氧化硅的质量比为（2-3）:1。
片芯和包衣层协同对麦考酚钠肠溶片的高温、耐高湿和耐光照性能产生影响，本发明的片芯中粘合剂和胶态二氧化硅使用特定物化参数原料的复配后制备的麦考酚钠肠溶片具有较好耐高湿和耐光照性能。但是耐高温性不理想，无法实现麦考酚钠肠溶片的耐高温、耐高湿和耐光照性能三者的平衡。发明人意外发现当所述粘合剂和胶态二氧化硅的质量比为（2-3）:1时，麦考酚钠肠溶片的耐高温性得到显著改善。猜测是这几种物质复配后，使片芯原料与肠溶层形成致密的结构，可以提高麦考酚钠肠溶片抵抗外界环境影响的能力，可以实现三个性能的平衡，有助于保持原料药的溶出度。
进一步地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、海藻酸钠中的一种或多种。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸钙。
进一步地，所述稳定剂为无水碳酸钠。
进一步地，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。
进一步地，所述抗粘剂为滑石粉。
本发明还提供了高生物利用度麦考酚钠肠溶片的制备方法：包括以下步骤：
（1）称取片芯原料，分别过60-80目筛备用；
（2）将过筛后的片芯原料投入到湿法制粒机中，喷入适量的乙醇制粒，压片得片芯；
（3）称取包衣层原料加入到浓度为80-85wt％乙醇水溶液中，和片芯一起放入包衣锅中进行包衣，制得麦考酚钠肠溶片。
所述步骤（2）中乙醇使用量不做特殊限定，本领域技术人员可根据常规的肠溶片制备方法进行添加。本发明的原料如无做特殊说明均为市售。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果为：本发明提供了一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片及其制备方法，本发明无需制备隔离层，制备工艺简单、适合工业化大生产，制得的麦考酚钠肠溶片安全有效，溶出效果好、生物利用度高，通过片芯和包衣层多种材料的复配实现了耐高温、耐高湿和耐光照性三重稳定性效果，并且长期储存稳定性优异。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，由重量比9:1的片芯和包衣层组成；
所述片芯包括以下重量份数的组分：麦考酚钠65份、抗氧化剂0.7份、填充剂12份、崩解剂10份、润滑剂2份、粘合剂7份、助溶剂0.06份、胶态二氧化硅3份和稳定剂4份；
所述的包衣层包括以下重量份数的组分：抗粘剂2份、醋酸纤维素肽酸酯11份、欧巴代肠溶型91系列6份和尤特奇L100-55系列16份。
所述抗氧化剂为亚硫酸钠。
所述填充剂为淀粉。
所述粘合剂为质量比为1:3:0.7的聚维酮、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉复配。
所述低取代羟丙基纤维素含羟丙氧基为5.0wt%-10.0wt%。购自洛华药辅。
所述聚维酮为聚维酮k30。
所述胶态二氧化硅的BET比表面积为200m2/g，粒径12nm，压实密度为50g/L。
所述崩解剂为质量比为1:2的羧甲基淀粉钠和海藻酸钠。
所述润滑剂为硬脂酸钙。
所述稳定剂为无水碳酸钠。
所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。
所述抗粘剂为滑石粉。
本实施例还提供了高生物利用度麦考酚钠肠溶片的制备方法：包括以下步骤：
（1）称取片芯原料，分别过70目筛备用；
（2）将过筛后的片芯原料投入到湿法制粒机中，喷入适量的乙醇制粒，压片得片芯；
（3）称取包衣层原料加入到浓度为83wt％乙醇水溶液中，和片芯一起放入包衣锅中进行包衣，制得麦考酚钠肠溶片。
实施例2
本实施例与实施例1的区别为：本实施例提供了一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，由重量比9:1的片芯和包衣层组成；
所述片芯包括以下重量份数的组分：麦考酚钠64份、抗氧化剂0.5份、填充剂10份、崩解剂12份、润滑剂1份、粘合剂6份、助溶剂0.09份、胶态二氧化硅2份和稳定剂4份；
所述的包衣层包括以下重量份数的组分：抗粘剂3份、醋酸纤维素肽酸酯9份、欧巴代肠溶型91系列8份和尤特奇L100-55系列14份。
所述抗氧化剂为亚硫酸钠。
所述填充剂为淀粉。
所述粘合剂为质量比为1:4:0.5的聚维酮、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉复配。
所述低取代羟丙基纤维素含羟丙氧基为5.0wt%-10.0wt%。购自洛华药辅。
所述聚维酮为聚维酮k30。
所述胶态二氧化硅的BET比表面积为200m2/g，粒径12nm，压实密度为50g/L。
所述崩解剂为质量比为1:2的羧甲基淀粉钠和海藻酸钠。
所述润滑剂为硬脂酸钙。
所述稳定剂为无水碳酸钠。
所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。
所述抗粘剂为滑石粉。
本实施例还提供了高生物利用度麦考酚钠肠溶片的制备方法：包括以下步骤：
（1）称取片芯原料，分别过70目筛备用；
（2）将过筛后的片芯原料投入到湿法制粒机中，喷入适量的乙醇制粒，压片得片芯；
（3）称取包衣层原料加入到浓度为83wt％乙醇水溶液中，和片芯一起放入包衣锅中进行包衣，制得麦考酚钠肠溶片。
对比例1
本对比例与实施例1的区别为：所述片芯包括以下重量份数的组分：麦考酚钠65份、抗氧化剂2份、填充剂7份、崩解剂15份、润滑剂5份、粘合剂3份、助溶剂2份、胶态二氧化硅6份和稳定剂4份。
对比例2
本对比例与实施例1的区别为：所述的包衣层包括以下重量份数的组分：抗粘剂2份、醋酸纤维素肽酸酯10份、欧巴代肠溶型91系列7份和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物15份。
对比例3
本对比例与实施例1的区别为：所述的包衣层包括以下重量份数的组分：抗粘剂2份、醋酸纤维素肽酸酯6份、欧巴代肠溶型91系列15份和尤特奇L100-55系列12份。
对比例4
本对比例与实施例1的区别为：粘合剂和胶态二氧化硅总量为10份，粘合剂为5份、胶态二氧化硅为5份，两者比值为1:1；其他均与实施例1相同。
对比例5
本对比例与实施例1的区别为：所述低取代羟丙基纤维素含羟丙氧基为12wt%-18.0wt%。购自洛华药辅。所述聚维酮为聚维酮k90。所述胶态二氧化硅的BET比表面积为140m2/g，粒径18nm，压实密度为50g/L。购自罗辅医药科技（上海）有限公司。
对比例6
本对比例与实施例1的区别为：所述包衣层包括：抗粘剂2份、欧巴代肠溶型91系列30份。
对比例7
本对比例与实施例1的区别为：所述包衣层包括：抗粘剂2份、尤特奇L100-55系列30份。
对比例8
本对比例与实施例1的区别为：所述的包衣层包括以下重量份数的组分：抗粘剂2份、醋酸纤维素肽酸酯11份、甲基丙烯酸共聚物水分散体（连云港万泰医药材料有限公司）6份和羟丙甲纤维素酞酸酯（CAS：9050-31-1）16份。
对比例9
本对比例与实施例1的区别为：粘合剂和胶态二氧化硅总量为10份，粘合剂为8份、胶态二氧化硅为2份，两者比值为4:1；其他均与实施例1相同。
性能测试
1、参照《中国药典2015年版》的“溶出度与释放度测定法”，测定实施例1-2和对比例1-9制备的麦考酚钠肠溶片的溶出度，计算公式：（溶出质量÷药物总量）×100%，溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液（其中，盐酸溶液中还含有0.3wt％的十二烷基硫酸钠）（模拟胃液中释药环境）、0.2mol/L磷酸钠溶液（用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8）（模拟小肠内部释药环境），结果见表1。
表1溶出度测定结果（%）
2、将实施例1-2和对比例1-9制备的麦考酚钠肠溶片装于HDPE瓶密封后，置于40℃/75%RH条件下放置6个月，分别在0和6月时取样，测定麦考酚钠肠溶片的溶出度，计算公式：（溶出质量÷药物总量）×100%，溶出介质为0.2mol/L磷酸钠溶液（用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8）（模拟小肠内部释药环境），实验结果见表2。
表2溶出度测试结果（%）
3、参照《中国药典2015年版》中影响因素试验方法。其中，影响因素试验：高温试验（40℃±2℃）、高湿试验（75％±5％）、光照试验（4000Lx），于第0、10天进行测定实施例1-2和对比例1-9制备的麦考酚钠肠溶片不同影响因素试验的稳定性，测定麦考酚钠肠溶片的溶出度，计算公式：（溶出质量÷药物总量）×100%，溶出介质为0.2mol/L磷酸钠溶液（用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8）（模拟小肠内部释药环境），结果见表3。
表3影响因素试验结果（%）
通过对比例1可知，片芯的组成和配比影响麦考酚钠肠溶片的综合稳定性和小肠内释药的效果。
通过对比例2、3、6、7、8可知，包衣层的组成和配比影响麦考酚钠肠溶片的肠溶和胃溶效果，以及综合稳定性。
通过对比例4和对比例9可知，胶态二氧化硅和粘合剂的配比影响麦考酚钠肠溶片的耐高温性。
通过对比例5可知，粘合剂和胶态二氧化硅的参数影响麦考酚钠肠溶片的长期稳定性。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，其特征在于，由重量比9:1的片芯和包衣层组成；所述片芯包括以下重量份数的原料：麦考酚钠60-70份、抗氧化剂0.5-1份、填充剂9-14份、崩解剂7-13份、润滑剂1-3份、粘合剂5-10份、助溶剂0.03-0.09份、胶态二氧化硅1-4份和稳定剂2-5份，并且所述粘合剂和胶态二氧化硅的质量比为（2-3）:1；所述粘合剂为质量比为1:（2-4）:（0.5-0.9）的聚维酮、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉复配；所述聚维酮为聚维酮k30；所述低取代羟丙基纤维素含羟丙氧基为5.0wt%-10.0wt%；所述胶态二氧化硅的BET比表面积为200m2/g，粒径12nm，压实密度为50g/L；
所述包衣层包括以下重量份数的原料：抗粘剂1-3份、醋酸纤维素肽酸酯9-13份、欧巴代肠溶型91系列4-8份和尤特奇L100-55系列14-17份。
2.根据权利要求1所述的一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、海藻酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，其特征在于，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。
5.根据权利要求1所述的一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸钙。
6.根据权利要求1所述的一种高生物利用度麦考酚钠肠溶片，其特征在于，所述稳定剂为无水碳酸钠。
7.权利要求1-6任一项所述的高生物利用度麦考酚钠肠溶片的制备方法：包括以下步骤：
（1）称取片芯原料，分别过60-80目筛备用；
（2）将过筛后的片芯原料投入到湿法制粒机中，喷入适量的乙醇制粒，压片得片芯；
（3）称取包衣层原料加入到浓度为80-85wt％乙醇水溶液中，和片芯一起放入包衣锅中进行包衣，制得麦考酚钠肠溶片。
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