JP2011190282A - 色調変化の改善されたミゾリビン錠剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】有効成分としてミゾリビン無水物を含有する芯体と、該芯体を被覆し、窒素酸化物によるミゾリビンの変色を防止するための薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース蓋レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロース若しくはエチルセルロース分散液との混合物である)とから構成され、崩壊時間が30分以内であることを特徴とする、無包装状態で25ppmの窒素酸化物の雰囲気下に1時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔEが3以内となるミゾリビン錠剤。
【選択図】なし
Description
本発明に用いられるミゾリビン[化学名:4−カルバモイル−1−β−D−リボフラノシル−イミダゾリウム−5−オレイト]は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの優れた治療薬で、その製造法は、前述のとおり公知である。ミゾリビンとしては、一水和物であってもよいが、特に、無水物であることが好ましい。無水物としては、特公平6−15556号公報にて報告されているとおり、A型無水物とB型無水物が知られているが、いずれであってもよく、特に好ましくは、B型無水物が例示される。また、上記文献の他、「日本薬局方外医薬品規格1997」復刻版にも、ミゾリビンの無水物が記載されている。
芯体の形状は特に限定されないが、例えば、円柱や多角柱又は球状が例示される。円柱等の底面においては、曲率面を有することが好ましい。また、円柱等の厚さは、その底面の直径又は一辺より小さい場合が好ましい。
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液20μlと硫酸100μlを、シリコン栓をした10ml共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させる。発生させた窒素酸化物をシリンジで5ml採取し、あらかじめミゾリビン錠剤を入れシリコン栓をした100ml三角フラスコに静かに注入し、1時間放置する。この方法においては、通常は、窒素酸化物として約25ppmの雰囲気となる。
特公平6−15556号公報の比較例1と同様に製造した精製ミゾリビン一水和物結晶5.0gを、無水エタノール50mlに懸濁し、攪拌しながら沸騰水浴中で60分間還流させた。その後、氷水中で60分間冷却し、析出した結晶を40℃、一晩真空乾燥してミゾリビン無水物結晶4.61g(水分量0.11%)を得た。
参考例と同様に製造したミゾリビン無水物350g、無水乳糖(DMV製、商品名、無水乳糖)882g、結晶セルロース(旭化成工業製、商品名、アビセルPH101)140g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製、商品名、ECG−505)70g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム)14gをV型混合機で混合し、乾式造粒機(フロイント産業製、ローラーコンパクターTF−MINI)を用い、乾式造粒した後、整粒機で破砕した。この造粒粉体にステアリン酸マグネシウム14gを加え混合し、直径8.5mmの円形杵で打錠してミゾリビンを50mg含有する1錠210mgの錠剤(素錠)を得た(厚さ約3mm)。得られた錠剤の平均崩壊時間は、5分であった。なお、崩壊時間は、第13改正日本薬局方、一般試験法で試験液に水を用いて実施し、試料6個の平均の崩壊時間を平均崩壊時間とした。
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液20μlと硫酸100μlとを、シリコン栓をした10ml共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させた。発生させた窒素酸化物をシリンジで5ml採取し、あらかじめ比較例1及び実施例1〜4のミゾリビン錠剤を入れたシリコン栓をした100ml三角フラスコに静かに注入し、1時間放置し、変色試験を行った。変色試験実施前後の色差(ΔE)は、色差計(CLR-7100F ;島津製作所)を用い、試料のL(明度)及びa、b(色相彩度)の差により求めた。
この結果を表2に示す。
比較例1及び実施例1〜4で得られたミゾリビン錠剤を温度30℃、湿度75%相対湿度の恒温恒湿器に4週間保存した。保存前後の色差(ΔE)は、色差計(CLR-7100F ;島津製作所)を用い、試料のL(明度)及びa、b(色相彩度)の差により求めた。
この結果を表3に示す。
比較例1及び実施例1の錠剤を温度25℃、湿度50%相対湿度の恒温恒湿器に4週間保存した。保存前後の色差(ΔE)は、色差計(CLR-7100F ;島津製作所)を用い、試料のL(明度)及びa、b(色相彩度)の差により求めた。
この結果を表4に示す。
比較例1及び実施例1の錠剤を温度25℃、湿度50%付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内に装置が稼働している状態で4週間保存した。保存前後の色差(ΔE)は、色差計(CLR-7100F ;島津製作所)を用い、試料のL(明度)及びa、b(色相彩度)の差により求めた。
この結果を表5に示す。
この結果を表6に示す。
比較例1と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤(素錠)に、蔗糖850g、ゼラチン5g、アラビアゴム20g、沈降炭酸カルシウム1000gを精製水450gに加温分散、溶解した液を、糖衣パン(菊水製作所製、NO160−S)を用いて180mg被覆を施し被覆錠剤を得た。
比較例1及び実施例2で得られた錠剤を第13改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法(第2法)で試験液に水を用い、パドルの回転数:50回転で溶出試験を実施した(溶出率は6個の平均値)。
Claims (6)
- 有効成分としてミゾリビン[化学名:4−カルバモイル−1−β−D−リボフラノシル−イミダゾリウム−5−オレイト]無水物を含有する芯体と、該芯体を被覆し、窒素酸化物によるミゾリビンの変色を防止するための薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤(但し、該フィルムコーティング基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース蓋レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロース若しくはエチルセルロース分散液との混合物である)とから構成され、崩壊時間が30分以内であることを特徴とする、無包装状態で25ppmの窒素酸化物の雰囲気下に1時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔEが3以内となるミゾリビン錠剤。
- 有効成分としてミゾリビン無水物を含有する芯体と、該芯体を被覆し、窒素酸化物によるミゾリビンの変色を防止するための薬学的に許容される合成高分子系基剤とから構成され、崩壊時間が30分以内であることを特徴とする、無包装状態で25ppmの窒素酸化物の雰囲気下に1時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔEが3以内となるミゾリビン錠剤。
- 有効成分としてミゾリビンを含有する芯体においてその最大長が5〜11mm、芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が1〜20%で、且つ被覆された錠剤の45分後の溶出率が80%以上である請求項1又は2に記載の錠剤。
- ミゾリビン無水物を含有する芯体を、窒素酸化物によるミゾリビンの変色を防止するための薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤(ただし、該フィルムコーティング基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース蓋レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロース若しくはエチルセルロース分散液との混合物である)で被覆して崩壊時間が30分以内のミゾリビン錠剤とすることを特徴とするミゾリビン錠剤の製造方法であって、該錠剤を無包装状態で25ppmの窒素酸化物の雰囲気下に1時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔEが3以内となるミゾリビン錠剤の製造方法。
- ミゾリビン無水物を含有する芯体を、窒素酸化物によるミゾリビンの変色を防止するための薬学的に許容される合成高分子系基剤で被覆して崩壊時間が30分以内のミゾリビン錠剤とすることを特徴とするミゾリビン錠剤の製造方法であって、該錠剤を無包装状態で25ppmの窒素酸化物の雰囲気下に1時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔEが3以内となるミゾリビン錠剤の製造方法。
- ミゾリビン無水物を含有する芯体において、その最大長が5〜11mm、芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が1〜20%で、且つ被覆された錠剤の45分後の溶出率が80%以上とする請求項4または5に記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
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