CN1178652C - 色调变化得到改善的咪唑立宾片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种在无包装状态下显著改善了色调变化的含有咪唑立宾片剂及改善色调变化的方法。在无包装状态下改善了色调变化的咪唑立宾片剂，其是由含有作为有效成分的咪唑立宾的芯体和被覆该芯体的药学容许的涂膜基剂构成，崩解时间为30分钟以内。在无包装状态下的咪唑立宾片剂的改善色调变化的方法，其是用药学容许的涂膜基剂被覆含有作为有效成分的咪唑立宾的芯体，崩解时间为30分钟以内。

Description

色调变化得到改善的咪唑立宾片剂

本发明涉及无包装状态下色调变化得到改善的咪唑立宾片剂及改善咪唑立宾片剂色调的方法。

咪唑立宾[化学名：4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯]是作为抑制肾移植排斥反应等的抑制免疫作用、狼疮肾炎、慢性关节炎等的治疗药的优良药剂。日本特公昭49-12720号公报或日本特公平6-15556号公报公开了咪唑立宾的物性和制造方法，咪唑立宾已经作为口服用片剂销售。

市售的片剂是白色的裸片，此裸片在施以PTP铝膜的包装形态中，确认了长期的保存稳定性，没有看到特别的变化。

本发明的目的在于，提供符合今后可能对医药市场提出的各种要求的、含有优良的咪唑立宾的片剂。

如上所述，市售的片剂被确认长期的保存稳定性，在通常的使用状况中没有特别应该注意的问题。

可是，本发明者们近年在很多医院设施中，以节约劳力和提高服药的柔性等为目的，考虑利用片剂自动片剂分包机等的、实施片剂、胶囊剂的一次服用剂量的分包的可能性时，对于在以往的咪唑立宾片剂中，是否带来什么问题，进行了根本的研究。

假如，用自动片剂分包机进行一次服用剂量分包时，考虑去掉片剂的PTP包装等不得不置于无包装的状态，进而根据场合也会引起根本不允许长时间保存在自动片剂分包机内的情况。在此关于以往的咪唑立宾片剂，即使是适用这样的情况的场合，也研究是否未发生问题。

其结果，本发明者们新得到在这样的无包装状态的保存下可使片剂变色的研究结果。即，得到如下见解：以往的咪唑立宾片剂在温度25℃、湿度50％附近的相对湿度的环境条件下所设置的自动片剂分包机内在无包装状态下保存4周时间时，片剂变色。

关于在这样的无包装状态下的自动片剂分包机保存，使片剂变色的原因的研究，本发明者们最初考虑自动片剂分包机的盒用树脂成分的影响，进行树脂成分和以往的咪唑立宾片剂的接触试验，但得到未必有影响的结论。进而在与设置上述的自动片剂分包机的外部环境相同的条件，即在温度25％、湿度50％附近的相对湿度的恒温恒湿机中的稳定性试验中，也没看到以往的咪唑立宾片剂变色。自动片剂分包机，为了保持片剂的质量，考虑避光和防湿等的一般的变质原因，尽管是在相同条件下，可是在自动片剂分包机的内部和外部中，前者变色、后者不变色的结果，因此，推测在自动片剂分包机内的片剂的变色有通常考虑的温度、湿度、光等以外的变质原因。

重复多次实验，本发明者们已经发现此变色原因，氮氧化物起着重要的作用，对咪唑立宾尤为特别。

本发明者们为了解决这样的问题，进行了在自动片剂分包机内及氮氧化物氛围中的保存实验，进行了在无包装状态防止变色的应得到含有咪唑立宾的片剂的锐意研究。其结果，通过用药学允许的涂膜基剂被覆以往的裸片，则可防止变色，从而完成本发明。

即，本发明是由含有作为有效成分的咪唑立宾的芯体和被覆该芯体的药学容许的涂膜基剂构成，崩解时间为30分钟内的无包装状态下改善了色调变化的咪唑立宾片剂。

本发明的咪唑立宾片剂，例如对于将该片剂在约20ppb的氮氧化物的氛围下放置4周的前后的芯体表面的色调变化，优选的是色差计的测定的ΔE是3以内。进而对于将该片剂在约25ppm的氮氧化物的氛围下放置1小时的前后的芯体表面的色调变化，优选的是色差计的测定的ΔE是3以内。

另外，本发明是含有在作为有效成分的咪唑立宾的芯体上被覆药学容许的涂膜基剂将崩解时间作成30分钟以内的改善无包装状态的咪唑立宾片剂色调变化的方法。

以下，详细地说明本发明。

本发明所用的咪唑立宾[化学名：4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯]是作为抑制肾移植的排斥反应等的抑制免疫作用、狼疮肾炎、慢性关节炎等的优良治疗药。其制造方法是如上述公知的，作为咪唑立宾也可以是一水合物，但特别优选的是无水物。作为无水物，已在日本特公平6-15556号公报公开，已知有A型无水物和B型无水物，但任何一个都可以，特别优选的是B型无水物。另外，除了上述文献之外，“日本药局方外医药品规格1997”复刻版也记载了咪唑立宾的无水物。

本发明所使用的含有咪唑立宾的芯体，只要含有作为有效成分的咪唑立宾就可以，对于其构成没有特别的限制，但除了咪唑立宾单独场合之外，也可以由咪唑立宾和药学容许的载体调制。作为该药学容许的载体，只要不随时与咪唑立宾相互起作用，没有特别限制，例如，作为优选的例子，可举出无水乳糖、甘露醇、无水磷酸钙、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、硬脂酸镁等，作为特别优选的例子，可举出无水乳糖、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、硬脂酸镁的组合。通常，可举出将咪唑立宾和药学容许的载体混合，直接压片或适宜造粒后压片或者在粒径大的核的表面涂满咪唑立宾后压片等配制的通常裸片。上述的粒径大的核也可含有一种或多种药学容许的载体，例如可举出结晶纤维素(例如，旭化成工业株式会社制、商品名、塞尔菲)、球形颗粒(例如，富洛因产业制、商品名、诺帕尔)。作为造粒法，也可以是湿式造粒法，但通常优选的是使用干式造粒法。以往市售的咪唑立宾片剂是此裸片的典型的例子，利用它，简便，是理想的。

对不同的适应症、症状、患者，虽然可以变更存在于此芯体的有效成分的咪唑立宾，但通常是1～100mg、优选的是25～50mg。

对于芯体的形状没有特别的限制，但例如可举出圆柱、多棱柱或球状。在圆柱的底面，优选的是具有曲率面。另外，圆柱等的厚度，以小于其底面的直径或一边的情况为好。

此芯体的大小，若考虑服用的方便性，例如，将底面的最大直径和厚度或者片剂的立体中的最大长度，优选的是作成约5～11mm。另外，一般，作为片剂的底面的最大直径可举出约5～10mm、厚度约1.5～4.5mm、重量约50～400mg、优选的是最大直径可举出约6～8.5mm、厚度约2～4mm、重量约100～250mg。

另外，本发明所用的、被覆芯体的药学容许的涂膜基剂，在广川书店发行的医药品的开发、第12卷、制剂材料I、第2章、2.1.5涂敷剂项中有示例，药学容许的，指纤维素系或合成高分子系的高分子物质，是用于被覆片剂或颗粒的主要材料，不包含作为糖衣所使用的糖衣基剂的白糖、乳糖、甘露糖等的糖类。作为上述的高分子物质，可举出分子量是500以上、优选的是1000以上、特别优选的是10,000以上。

作为此涂膜基剂，例如可举出羟丙基甲基纤维素(例如，信越化学制、商品名、TC-5分子量：约13000～68000)、甲基纤维素(例如，信越化学制、商品名、莫勒兹SM)、乙基纤维素(例如，道化学制、商品名、乙基纤维素分子量：约77180)、乙基纤维素水分散液(例如，旭化成工业制、商品名、阿库阿特)、羟丙基纤维素(例如，日本曹达制、商品名、HPC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸苯二酸纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚合物、甲基丙烯酸共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯缩醛二乙胺乙酸酯等、特别优选的是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素。从这些涂膜基剂选出一种或二种以上。

另外，为了达到用于上述被覆的涂膜基剂的物性或目的，可添加其他的物质，例如可适宜选择作为增塑剂、分散剂、着色剂的马可罗尔4,000(例如，日本曹达制、商品名、日曹聚乙二醇#4,000)、马可罗尔6,000、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯、氧化钛、滑石、硬脂酸、焦油色素、三二氧化铁等的药学容许的载体，可使用与上述涂膜基剂组合进行被覆的物质。

用药学容许的涂膜基剂被覆在含有作为上述有效成分的咪唑立宾的芯体的方法，作为优选的例子可举出用喷涂等公知的方法将分散、溶解了涂膜基剂的溶液被覆在上述的芯体上的方法。此时，一般优选的是使用带有喷雾枪、带底盘及送风机等的被覆装置，例如，作为优选的例子，可举出帕莱克制被覆装置(商品名：德力阿克达)。

根据所用的溶剂或喷涂量而不同，但优选的是在送风温度为60～90℃的范围内将药学容许的涂膜基剂被覆在裸片上。

用于分散、溶解涂膜基剂的溶剂，只要是药学容许的溶剂即可，可举出水、乙醇、丙酮、氯乙烯等，优选的可举出水、乙醇、丙酮等。分散、溶解被覆芯体的涂膜基剂后的溶液浓度，根据芯体或装置的特性而变化，但一般，涂膜基剂是1～20(w/v％)，通常作为优选的例子可举出5～10％。另外，作为用药学容许的涂膜基剂被覆含有咪唑立宾的芯体的方法，也可根据情况采用将涂膜基剂涂满在该芯体上压片的方法。

本发明的上述药学容许的涂膜基剂，对于含有作为有效成分的咪唑立宾的芯体的重量，希望被覆的涂膜基剂的总重量在1～20％、优选的在2～10％的范围内被覆。

在被覆含有咪唑立宾的芯体时，只是使用简单药学容许的载体的场合，未必能达到本发明的效果。

在被覆含有咪唑立宾的芯体之际，在仅采用药学允许的载体进行被覆的情况下，未必认识到本发明的效果。

首先，如比较例2所示，在用溶解、分散了蔗糖、阿拉伯橡胶、明胶、沉积碳酸钙的被覆悬浮水溶液被覆在咪唑立宾片剂(裸片)上制造片剂，确认有无变色时，看到芯体变色。此结果表明作为被覆方法或被覆材料，糖衣不是理想的。

另一方面，如实施例2所示，用涂敷机(帕莱克制、德力阿克达DRC-300)将羟丙基甲基纤维素(信越化学制、商品明、TC-5)8g溶解在含水50％的乙醇200ml中，在其中分散了氧化钛2g的液体在咪唑立宾片剂(裸片)上被覆5mg，调制成1片215mg的被覆片剂。此药学容许的涂膜基剂的被覆片剂，在用评价本发明的无包装状态的色调变化时，可看到在色调变化上有很好地改善。

关于本发明的片剂的崩解性，可用第13次改正日本医局方·一般试验法的崩解试验法实施。即，将水用于试验液中，对于裸片，只要崩解时间在30分钟内就适合，对于用适当的涂敷剂作为剂皮的片剂，只要崩解时间在60分钟以内就符合规定。本发明的咪唑立宾片剂，上述的崩解试验法的崩解时间在60分钟以内、优选的是30分钟以内、特别优选的是15分钟以内。

本发明的咪唑立宾片剂在考虑服用后的生物体内的溶解、吸收时，用第13次改正日本药局方·一般试验法的溶出试验法(第2法)在试验液中使用水，叶片的转数、以50次转数进行试验时，优选的在45分钟后的溶解析出率是80％以上，更优选的是30分钟的溶解析出率是80％以上。

这样，在本发明的无包装状态下可调制成改善色调变化的咪唑立宾片剂。本发明的咪唑立宾片剂，即使在医院等的自动片剂分包机内在无包装状态下保存，色调也不变化，可提供比以往的裸片的保存稳定性优良的制剂。

对于本发明的无包装状态的咪唑立宾片剂的色调变化，为了评价是否适合本发明，使用以下的评价方法。另外，根据情况也可适宜地测定氮氧化物量，例如，作为氮氧化物作成约20ppb的氛围，评价保存4周的前后的色调变化。

色调变化的评价

在盖上硅胶塞的10ml带塞试验管内，在室温下，使饱和亚硝酸钠水溶液20μl和硫酸100μl反应生成氮氧化物。用针管采取5ml生成的氮氧化物，慢慢注入到预先放入咪唑立宾片剂带硅胶塞的100ml三角烧瓶中，放置1小时。在此方法中，通常作为氮氧化物作成约25ppm的氛围。

色差是使用色差计(CLR-7100F；岛津制作所)，通过上述的保存条件下保存的试验前后的试样的L(亮度)及a、b(色相彩度)之差，用下述(式1)求出色差(ΔE)。关于片剂表面的色调变化的判定，将表1的色差NBS单位作为参考，设不变化的标准ΔE为3以下。另外，在色调变化的判定中的片剂表面是指芯体表面，对被覆咪唑立宾片剂适用于除去被覆载体的芯体表面。

$\mathrm{\ΔE}=\sqrt{{\mathrm{\ΔL}}^2+{\mathrm{\Δa}}^2+\mathrm{\Δ}{b}^2}$ (式1)

          表1色差NBS(国家标准局)单位

织物项	感觉的表现	NBS单位(ΔE)
			微弱微小可感觉明显大很大	微弱的色差微小的色差可感觉的色差明显的色差大的色差很大的色差	0～0.50.5～1.51.5～3.03.0～6.06.0～12.012.0以上

接着，举出参考例、实施例、比较例、实验例，进而详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。

参考例

将与日本特公平6-15556号公报的比较例1相同地制造的精制咪唑立宾一水合物结晶5.0g悬浮在无水乙醇50ml中，边搅拌边在沸腾水浴中回流60分钟。然后，在冰水中冷却60分钟，将析出的结晶在40℃、真空干燥一夜，得到咪唑立宾无水物结晶4.61g(水分量是0.11％)。

比较例1

用V型混合机将与参考例相同地制造的咪唑立宾无水物350g、无水乳糖(DMV制、商品名、无水乳糖)882g、结晶纤维素(旭化成工业制、商品名、阿比塞尔PH101)140g、羧甲基纤维素钙(五德药品制、商品名、ECG-505)70g及硬脂酸镁(太平化学制、商品名、硬脂酸镁)14g混合，使用干式造粒机(富洛因特产业产制、辊型压制TF-MINI)，干式造粒后，用整粒机破碎。在该造粒粉体中加入硬脂酸镁14g混合，用直径8.5mm的圆形杵压片，得到1片含有50mg咪唑立宾的210mg的片剂(裸片)(厚约3mm)。得到的片剂的平均崩解时间是5分钟。另外，崩解时间，用第13次改正日本药局方·一般试验法，把水用于试验液中进行实施，以6个试样的平均崩解时间作为平均崩解时间。

实施例1

用涂敷机(帕来克制、德利阿克达DRC-300)把在含水50％的乙醇200ml中溶解羟丙基甲基纤维素(信越化学制、商品名、TC-5)8g，再在其中分散氧化钛2g的分散液被覆在用与比较例1相同的方法配制的咪唑立宾片剂(裸片)上5mg(对于裸片重量，含有1.9％涂膜基剂)，得到1片215mg的被覆片剂。得到的片剂的平均崩解时间是6.5分钟(厚度约3mm)。

实施例2

用涂敷机(帕来克制、德利阿克达DRC-300)把在含水50％的乙醇400ml中溶解羟丙基甲基纤维素(信越化学制、商品名、TC-5)16g，再在其中分散氧化钛4g的分散液被覆在用与比较例1相同的方法调制的咪唑立宾片剂(裸片)上10mg(对于裸片重量，含有3.8％涂膜基剂)，得到1片220mg的被覆片剂。得到的片剂的平均崩解时间是15分钟。

实施例3

用涂敷机(帕来克制、德利阿克达DRC-300)把在含水70％的乙醇400ml中溶解羟丙基甲基纤维素(信越化学制、商品名、TC-5)14g/乙基纤维素(道化学制，商品名埃特塞尔)2g，再在其中分散氧化钛4g的分散液被覆在用与比较例1相同的方法调制的咪唑立宾片剂(裸片)5mg(对于裸片重量，含有1.9％涂膜基剂)，得到1片215mg的被覆片剂。得到的片剂的平均崩解时间是6.6分钟。

实施例4

用涂敷机(帕来克制、德利阿克达DRC-300)把在含水10％的乙醇200ml中溶解羟丙基甲基纤维素(信越化学制、商品名、TC-5)5.4g和柠檬酸三乙酯0.6g，再在其中分散乙基纤维素分散液(旭化成工业、商品名、阿库阿特)0.8g、滑石2.4g、氧化钛0.8g的分散液被覆在用与比较例1相同的方法调制的咪唑立宾片剂(裸片)上4mg(对于裸片重量，含有1.1％涂膜基剂)，得到1片214mg的被覆片剂。得到的片剂的平均崩解时间是5分钟。

实验例1

使饱和亚硝酸钠水溶液20μl和硫酸100μl，在盖有硅胶塞的10ml带塞试管内在室温下反应生成氮氧化物。用针管采取5ml生成的氮氧化物，慢慢注入到预先放入比较例1及实施例1～4的咪唑立宾片剂的、带硅胶塞的100ml三角烧瓶中，放置1小时，进行变色试验。进行变色试验前后的色差(ΔE)是使用色差计(CLR-7100F；岛津制作所)，通过试样的L(亮度)及a、b(色相彩度)的差求出的。

其结果如表2所示。

另外，使用惰性气体管(柴田科学器械工业株式会社制)，捕集上述三角烧瓶内的氮氧化物1小时，用扎尔兹曼法测定氮氧化物浓度时，氮氧化物浓度是约25ppm。

测定氮氧化物浓度的扎尔兹曼法的操作方法如下所示。用水使捕集了的氮氧化物脱离，将其水溶液1ml和水4ml混合，加入磺酰胺溶液0.5ml混合后，在室温放置15分钟。接着加入萘乙二胺溶液0.5ml混合后，在室温放置30分钟后，以水作为对照，测定550nm的吸光度。

                              表2

		L	a	b	ΔE
						比较例1	变色试验前	97.29	0.19	1.90	-
变色试验后	92.98	-6.09	33.79	32.8
					实施例1		变色试验前	96.79	0.05	1.70	-
变色试验后	96.08	-0.12	2.25	0.9
						实施例2	变色试验前	96.79	0.03	1.62	-
变色试验后	96.14	-0.06	1.82	0.7
					实施例3		变色试验前	95.98	0.04	1.87	-
变色试验后	95.63	-0.05	2.09	0.4
						实施例4	变色试验前	95.85	-0.04	2.17	-
变色试验后	95.25	-0.05	2.19	0.6

如表2的结果表明，对于比较例1的以往的咪唑立宾片剂由于氮氧化物显示异常显著的色调变化，实施例1～4的片剂，在ΔE是3以下时几乎没有看到色调变化(变色)。由此，确认实施例1～4的被覆片剂具有在约25ppm的氮氧化物氛围中防止变色的效果。

实验例2

将比较例1及实施例1～4得到的咪唑立宾片剂在温度30℃、湿度75％相对湿度的恒温器中保存4周。使用色差计(CLR-7100F；岛津制作所)，通过试样的L(亮度)及a、b(色相彩度)之差求出保存前后的色差(ΔE)。

其结果如表3所示。

                                表3

		L	a	b	ΔE
						比较例1	变色试验前	96.55	0.08	2.20	-
变色试验后	95.81	-3.66	14.34	12.73
					实施例1		变色试验前	96.23	0.32	2.45	-
变色试验后	96.13	0.16	2.66	0.3
						实施例2	变色试验前	96.09	0.18	2.40	-
变色试验后	96.94	0.01	2.50	0.2
					实施例3		变色试验前	96.55	-0.08	2.69	-
变色试验后	96.39	-0.17	2.69	0.2
						实施例4	变色试验前	96.31	0.06	2.29	-
变色试验后	96.13	-0.24	2.92	0.7

从此结果表明，对于比较例1的以往的咪唑立宾片剂，在温度30℃、湿度75％相对湿度的严格条件下，保存4周，显示了色调变化，而实施例1～4的片剂，在ΔE是3以下时几乎没有看到色调变化(变色)。由此，确认实施例1～4的被覆的本发明的咪唑立宾片剂，即使在温度30℃、湿度75％相对湿度的保存4周的以往裸片变色的条件下，也确认有防止变色的效果。

实验例3

将比较例1及实施例1的片剂在温度25℃、湿度50％相对湿度的恒温恒湿器中保存4周。使用色差计(CLR-7100F；岛津制作所)，通过试样的L(明度)及a、b(色相彩度)的差求出保存前后的色差(ΔE)。

其结果如表4所示。

                               表4

		L	a	b	ΔE
						比较例1	变色试验前	96.53	0.09	2.05	-
变色试验后	96.31	0.03	2.08	0.28
					实施例1		变色试验前	96.48	-0.21	3.03	-
变色试验后	96.36	-0.17	3.05	0.13

将比较例1的以往的咪唑立宾片剂及实施例1的被覆咪唑立宾片剂在温度25℃、湿度50％相对湿度的恒温恒湿器中保存4周时，没有看到色调变化。

实验例4

将比较例1及实施例1的片剂在已置于温度25℃、湿度50％左右的相对湿度的环境条件下的自动片剂分包机内运转装置的状态下保存4周。使用色差计(CLR-7100F；岛津制作所)，通过试样的L(亮度)及a、b(色相彩度)的差求出保存前后的色差(ΔE)。

其结果如表5所示。

另外，在此时的自动片剂分包机内及外部的各2处设置惰性气体管，捕集氮氧化物24小时，用扎尔兹曼法测定氮氧化物浓度。此结果表示在表6中。

                                表5

		L	a	b	ΔE
						比较例1	变色试验前	97.12	0.15	1.73	-
变色试验后	96.19	-4.22	14.89	13.90
					实施例1		变色试验前	96.48	-0.21	3.03	-
变色试验后	96.36	-0.17	3.05	0.13

                          表6

设置地点	序号	氮氧化物浓度(ppb)
			自动分片包装机内部	1	19.7
2	12.8
		自动分片包装机外部		1	2.9
2	3.3

将实验例3的以往的咪唑立宾片剂在温度25℃、湿度50％中保存4周时，没有看到色调变化。与此相反，在实验例4中，在置于作为相同的条件的温度25℃、湿度50％左右的相对湿度下的自动片剂分包机内保存4周时，看到了比较例1的以往的咪唑立宾片剂的色调变化，但对于本发明的实施例1的咪唑立宾片剂，没有看到色调变化。这可认为如表6结果表明，由于任何原因在装置的内部的氮氧化物浓度高，由此，认为对于在自动片剂分包机内保存的以往的咪唑立宾片剂，引起了色调变化。

从实验例3、4及表6看，即使在约20ppb的氮氧化物的氛围下保存4周，也没有看到本发明的咪唑立宾片剂的色调变化。

比较例2

用糖衣盘(菊水制作所制、NO160-S)将蔗糖850g、明胶5g、阿拉伯橡胶20g、沉积碳酸钙1000g，加热、分散、溶解在450g的精制水中的溶液180mg，被覆在用与比较例1相同的方法调制的咪唑立宾片剂(裸片)上，得到被覆片剂。

调制上述被覆片剂后，在温度25℃、湿度50％的条件下保存4周时，表明被覆片剂的芯体表面的色调，在被覆前后，可看到大的色调变化，作为被覆方法糖衣不是理想的。此结果如表7所示。

                                      表7

		L	a	b	ΔE
						比较例2	被覆前	96.53	0.09	2.05	-
被覆后	96.48	-2.38	8.80	7.19

实验例5

将由比较例1及实施例2得到的片剂以用第13次改正日本药局方·一般试验法的溶出试验法(第2法)，在试验液中使用水，叶片的转数：用50转进行溶解析出试验(溶解析出率是6个的平均值)。

其结果，比较例1的片剂的溶解析出率，15分钟后是62％、30分钟后是93％、45分钟后是98％，实施例2的片剂的溶解析出率，15分钟后是66％、30分钟后是94％、45分钟后是98％。

比较例1及实施例2的片剂显示了相同的溶解析出分布，在30分钟后显示约90％(至少是80％以上)的溶解析出率，是快速溶解的片剂。

产业上的可利用性

按照本发明，可提供无包装状态下显著改善了色调变化的咪唑立宾片剂。

Claims (10)

1.一种在无包装状态下色调得到改善了的咪唑立宾片剂，其特征是，由作为有效成分的咪唑立宾，即4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯的芯体和至少含有被覆该芯体的羟丙基甲基纤维素的涂膜基剂构成，将分散、溶解了该涂膜基剂的溶液被覆在上述芯体上得到的，崩解时间在30分钟以内，并且45分钟后的溶解析出率是80％以上。

2.权利要求1所述的咪唑立宾片剂，其中，至少含有羟丙基甲基纤维素的涂膜基剂由羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素构成。

3.权利要求1或2所述的咪唑立宾片剂，其中，作为将该片剂在20ppb的氮氧化物的氛围下放置4周前后的芯体表面的色调变化，用色差计测定的ΔE是3以内。

4.权利要求1或2所述的咪唑立宾片剂，其中，作为该片剂在25ppm的氮氧化物的氛围下放置1小时前后的芯体表面的色调变化，用色差计的测定的ΔE是3以内。

5.权利要求1或2所述的咪唑立宾片剂，其中，作为含有有效成分的咪唑立宾的芯体，其最大长度是5～11mm、对于芯体的重量，至少被覆的至少含有羟丙基甲基纤维素的涂膜基剂的总重量是1～20％。

6.一种在无包装状态下的改善咪唑立宾片剂的色调变化的改善方法，其特征是，将含有有效成分咪唑立宾的芯体，用分散、溶解了至少含有羟丙基甲基纤维素的涂膜基剂的溶液来被覆，作成崩解时间为30分钟以内，并且在45分钟后溶解析出率为80％以上的咪唑立宾片剂。

7.权利要求6所述的改善咪唑立宾片剂色调变化的改善方法，其中，至少含有羟丙基甲基纤维素的涂膜基剂由羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素构成。

8.权利要求6或7所述的改善咪唑立宾片剂色调变化的改善方法，其中，作为将咪唑立宾片剂在20ppb的氮氧化物的氛围下放置4周前后的芯体表面的色调变化，用色差计测定的色差ΔE是3以下。

9.权利要求6或7所述的改善咪唑立宾片剂色调变化的方法，其中，作为将咪唑立宾片剂在25ppm的氮氧化物的氛围下放置1小时前后的芯体表面的色调变化，用色差计测定的色差ΔE是3以下。

10.权利要求6或7所述改善咪唑立宾片剂色调变化的改善方法，其中，含有作为有效成分的咪唑立宾的芯体中，其最大长度是5～11mm、对于芯体的重量，被覆的至少含有羟丙基甲基纤维素的涂膜基剂的总重量是1～20％。