KR20000048540A - 코팅된 입자 제제 - Google Patents

코팅된 입자 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20000048540A
KR20000048540A KR1019990702455A KR19997002455A KR20000048540A KR 20000048540 A KR20000048540 A KR 20000048540A KR 1019990702455 A KR1019990702455 A KR 1019990702455A KR 19997002455 A KR19997002455 A KR 19997002455A KR 20000048540 A KR20000048540 A KR 20000048540A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
olanzapine
cellulose
methyl cellulose
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
KR1019990702455A
Other languages
English (en)
Inventor
한스 요트 랑에
토미 씨 모리스
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피터 지. 스트링거, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 피터 지. 스트링거
Publication of KR20000048540A publication Critical patent/KR20000048540A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Abstract

본 발명은 제약적으로 허용되는 올란자핀 고상 경구용 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.

Description

코팅된 입자 제제{Coated Particle Formulation}
본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 (이하, 올란자핀)의 제약적으로 우수한 개선된 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.
올란자핀은 정신병 환자의 치료에 매우 유망하며 현재 상기 용도로 평가되고 있다. 미국 특허 제5,229,382호에 기술되어 있는 바와 같이 올란자핀의 특정 정제 제제가 공지되어 있다. 그러나 습기에 민감하고 준안정한 올란자핀의 특성 및 상기 미국 특허 제5,229,382호에서 개시된 공지의 정제 제제에서 올란자핀의 바람직하지 못한 변색 경향을 볼 때, 그리고 올란자핀의 놀라울 정도로 강력한 성질 때문에 개선된 경구용 제제가 요구되었다. 제약적으로 우수한 과립 또는 미립자 제제가 특히 요구되었다. 이와 같은 입자 제제는 대기 및 습한 환경과의 표면 접촉이 가져오는 악영향과 과립 제제 고유의 비교적 큰 표면적을 고려할 때 특히 쉽지 않은 과제였다.
변색되고 반점이 생긴 외관으로 인해 전체 관련 물질의 수가 증가되지는 않지만, 변색 및 외관은 일반적으로 제약적으로 바람직하지 못한 것으로 간주된다. 변색은 정신병 환자에게는 특히 바람직하지 않을 수 있다. 사실 올란자핀의 투여대상이 되기 가장 쉬운 환자는 환각, 망상 및 현실감각 상실증 환자이다. 따라서 색상 및 외관이 변하지 않는 제제가 가장 바람직하다.
본 발명자들은 올란자핀 물질을 신중하게 선택된 1종 이상의 중합체로 직접 코팅함으로써 과립으로 제형화했을 때 그러한 변색이 잘 일어나지 않는 약재를 얻을 수 있음을 알아내었다. 또한 본 발명은 서브코팅이 바람직하지 못한 정제 제제에 유용하다.
본 발명은 제약적으로 허용되는 1종 이상의 부형제와 함께 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 카르나우바 왁스, 셸렉, 밀랍, 스테아르산마그네슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 셀룰로스, 및 에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 코팅된 올란자핀을 활성 성분으로 함유하는 제약적으로 우수한 고상 경구용 제제를 제공한다.
올란자핀 코팅물이 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는 것이 특히 바람직하다.
고상 경구용 제제가 과립인 것이 특히 바람직하다. 제제가 미립자인 것이 바람직할 수 있다.
정신병 환자를 치료하는 데 사용하기에 유망한 활성을 나타내는 효능있는 화합물인 올란자핀은 준안정하고 제약적으로 바람직하지 못하게 변색되는 경향이 있으며, 완성된 고상 제제의 균질성을 보장하기 위하여 주의가 요구된다.
본 발명자들은 올란자핀이 분말 블렌드를 비롯한 특정 부형제와 접촉할 경우 바람직하지 못하게 변색된다는 것을 알아내었다. 또한 변색은 대기 환경, 승온, 및 습한 환경에 의해 더 심해진다.
변색 현상이 관련 물질의 전체 수를 증가시키지는 않지만, 갈변되고 반점이 생긴 외관은 일반적으로 판매 목적으로는 제약적으로 용인되지 않을 것으로 생각된다. 또한 변색은 약물의 외관 변화를 특히 문제시할 수 있는 정신병 환자에게 정제 제제를 투여할 경우 특히 방해가 된다.
변색 현상은 과립 제제에 있어서 특히 문제가 된다. 과립 제제는 고상 정제 제제과 비교하여 외부 표면적이 더 크기 때문에 더 많은 올란자핀이 대기 또는 습기에 노출될 수밖에 없다. 본 발명은 제약적으로 우수한 바람직한 과립 제제를 제공한다.
본 발명자들은 코팅 또는 서브코팅물로서 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 카르나우바 왁스, 셸렉, 밀랍, 스테아르산 마그네슘, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 셀룰로스, 및 에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 올란자핀 화합물을 코팅하면 균질성 및 물리적 안정성이 제공되며, 제제의 바람직하지 못한 변색 현상이 효과적으로 방지된다는 것을 알아내었다. 제제는 정제 형태가 가장 바람직하지만, 과립 제제 등도 바람직하다.
가장 바람직한 중합체 코팅물은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스이다. 특히 바람직한 중합체 코팅물은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스이다.
본 제제가 본 명세서에서 제II형으로 언급되는 가장 안정한 무수 형태의 올란자핀을 함유하는 것이 특히 바람직하지만, 다른 형태의 올란자핀도 고려된다 (유럽 특허 제733,635호 참조). 제II형은 하기의 평면간 간격으로 나타내어지는 전형적인 x선 분말 회절 패턴을 가진다:
제II형의 x선 회절 패턴의 전형적인 예는 하기와 같다 (여기서, d는 평면간 간격을 나타내고 I/I1은 전형적인 상대 강도를 나타낸다:
본 명세서에 나타낸 x선 회절 패턴은 파장 l=1.541 Å인 구리 Ka 방사선원을 갖춘 지멘스 (Siemens) D5000 x선 분말 회절 분석기를 사용하여 얻은 것이다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 활성 성분으로 실질적으로 순수한 제II형을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 "실질적으로 순수한"이란 것은 바람직하지 않은 올란자핀 이형 (본 명세서에서 "바람직하지 않은 형태"로 언급됨)을 약 5% 미만, 바람직하게는 약 2% 미만, 더 바람직하게는 약 1% 미만으로 포함한 제II형을 나타낸다. 또한 "실질적으로 순수한" 제II형은 바람직하지 않은 화학적 불순물 또는 잔류 유기 용매를 칭하는 "관련 물질" 약 0.5% 미만을 함유할 것이다. 특히, "실질적으로 순수한" 제II형은 바람직하게는 아세토니트릴을 약 0.05% 미만, 더 바람직하게는 약 0.005% 미만 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "포유 동물"이라는 용어는 고등 척추동물의 포유류 강을 칭한다. "포유 동물"이라는 용어에는 사람이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는 거명되는 병의 예방, 또는 일단 발병한 경우에는 병의 완화 또는 제거를 포함한다.
제II형은 알려진 올란자핀 중 가장 안정한 무수 형태이고 따라서 제약적으로 우수한 제제의 상업적 개발에 중요하다. 올란자핀은 특정 용매 및 부형제의 존재시 바람직하지 않은 결정형을 형성할 수 있으므로 본 발명의 제제를 제조함에 있어 올란자핀 물질의 용해를 필요로 하지 않는 방법을 사용하여 본 제제를 제조하는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 제II형은 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 접촉하면 덜 바람직한 동질이상체로 전환될 수 있다. 추가로 폴리에틸렌 글리콜 등과 올란자핀 물질이, 특히 다습한 조건에서 접촉하면 바람직하지 않은 변색이 일어난다.
안정성 연구
주위 조건 (약 23℃, 40% 상대 습도)에서 갈색의 고밀도 폴리에틸렌 병에서 보관된 비코팅 정제는 24개월 후에 변색 징조를 보이지 않지만, 병을 개봉하여 정제를 개방된 주위 조건에 노출시키면 5일 이내에 변색이 일어난다.
새로운 고상 경구용 제제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 코팅된 올란자핀을 사용하여 제조한다. 새로운 제제를 40℃, 60℃, 40℃/75% 상대 습도, 주위 온도/75% 상대 습도, 및 주위 온도/85% 상대 습도에서 개방된 접시에 90일 동안 보관하면서 모니터링하였다. 폴리에틸렌 글리콜이 없는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 코팅물이 변색을 일어나지 않게 하는데 훨씬 바람직하다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 코팅물은 올란자핀 약제와 부형제 사이에 효과적인 장벽을 제공하는데, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스가 없을 경우 변색이 야기될 수 있다. 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 코팅물은 일부 제약 부형제 및 코팅에서 통상 발견되는 폴리에틸렌 글리콜에 기인한 변색을 방지하기에 충분한 장벽을 제공한다. 따라서 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 코팅된 올란자핀은 올란자핀의 제약적으로 우수한 고상 경구 제제의 의외로 중요한 성분이다.
올란자핀 약제의 코팅은 당 업계의 숙련자에게 익숙한 기술을 사용하여 완료될 수 있다. 예를 들어:
1. 분무 건조법.
용매에 녹인 올란자핀과 중합체의 혼합물을 통상의 방식으로 고온의 공기 스트림 중으로 분무한다. 이로 인해 용매가 증발되고 분말이 분무 건조 용기에 수집된다.
2. 외부 액체상
용액 또는 현탁액 형태인 올란자핀과 중합체의 혼합물을 외부 액체상에 붓는다. 외부 액체상은 올란자핀/중합체 혼합물과 혼합될 수 없거나 부분적으로 혼합될 수 없는 용매로 이루어진다.
올란자핀/중합체 혼합물을 외부 액체상에 첨가한 후, 얻어진 두 상의 혼합물을 예를 들어 신속하게 혼합시킴으로써 유화시킨다. 형성된 에멀젼은 안정하거나 불안정할 수 있다. 당 업계의 숙련자에게 익숙한 다수의 방법으로 용매를 제거할 수 있다. 예를 들어 수동적으로 제거하거나 (혼합 동안 증발시킴), 가열 제거하거나, 회전식 필름 증발기로 제거하거나, 가열하거나 가열하지 않고 진공으로 제거하거나 진공 하에서 또는 진공을 가하지 않고 마이크로파 건조로 제거하거나 동결 건조로 제거하는 등의 방법이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
당 업계의 숙련자는 그들에게 익숙한 기술을 사용하여 코팅된 올란자핀의 바람직한 제형을 선택할 수 있다. 예를 들어:
정제 크기를 증가시키기 위해서는 희석제 또는 증량제를 선택하여야 한다. 당 업계의 숙련자는 공지된 방법을 사용하여 제약 용도로 만족스러운 경도, 파쇄성, 및 붕해 시간을 제공하는 증량제를 선택할 수 있다. 증량제는 환자가 바라는 특성을 가지면서도 적절한 감독 지침에 부합하는 정제가 제공되도록 선택하여야 한다.
특히 바람직한 한 희석제 또는 증량제는 락토스이다. 무수, 함수, 및 분무 건조 형태 등 다양한 형태의 락토스가 상기와 같은 제제에 적절하다. 가장 바람직한 형태의 락토스는 원하는 용해도, 함량 균일성, 경도, 파쇄성, 및 붕해 시간에 따라 선택할 수 있다. 당 업계의 숙련자는 경도, 파쇄성, 및 붕해 시간을 조절하는 데 필요한 조건을 알고 있으며 바람직한 물리적 특성을 얻기 위하여 공지된 기술을 사용하여 희석제 또는 증량제를 조정할 수 있다.
제제는 과립화 단계에 사용하기 위한 결합제를 함유해야 한다. 당 업계의 숙련자는 만족스러운 점도 및 원하는 수화율을 기초로 하여 적절한 결합제를 선택할 수 있다. 과립화 단계에서 결합제로 사용하기에 특히 바람직한 것은 히드록시프로필 셀룰로스이다. 히드록시프로필 셀룰로스의 입자 크기는 변할 수 있다. 본 발명에서 특허청구된 대부분의 제제에 특히 바람직한 것은 세말(fine) 등급의 히드록시프로필 셀룰로스이다.
바람직한 제제는 붕해 과정을 용이하게 하기 위하여 과립화 및 유동 분말에 사용되는 붕해제를 포함한다. 여러 등급의 것이 이용가능하며 이 등급은 용인되는 배치 변화성을 기준으로 선택할 수 있다. 특히 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다. 세말 등급의 크로스포비돈은 배치들간에 특히 바람직한 일관성을 제공한다.
당 업계의 숙련자는 공지된 방법을 사용하여 적절한 건조 결합제를 선택할 수 있다. 그와 같은 결합제는 만족스러운 파쇄성이 얻어지도록 선택되어야 한다. 미정질 셀룰로스가 가장 바람직한 건조 결합제이지만, 다른 적절한 건조 결합제를 선택할 수 있다. 상기 미정질 셀룰로스는 과립 형태일 수 있다.
당 업계의 숙련자는 압축 공구에 정제가 들러붙고 남는 것을 방지하기 위하여 적절한 윤활제를 선택할 수 있다. 한 가지 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
당 업계의 숙련자는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스층 위에 도포하기 위한 다른 적절한 수 분산 필름 코팅물 (착색 믹스)을 용이하게 선택할 수 있다. 전형적으로 착색 혼합물은 물에 분산시켜 고체 제제를 필름 코팅하기 위한 수 분산액으로 사용할 수 있는 성분들의 건조 블렌드이다. 전형적인 착색 혼합물의 일례로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 및 이산화 티탄으로 이루어진 것이 있다.
당 업계의 숙련자에게 공지된 다양한 식용 잉크가 완성된 제제에 각인하기에 적절하다. 예를 들어 한가지 전형적인 식용 잉크로는 셸랙, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 수산화암모늄, 및 FD&C 블루로 이루어진 것이 있다.
고체 제제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 코팅된 올란자핀을 사용하여 제조하는 것이 가장 바람직하다. 고체 제제는 필요할 경우 카르나우바 왁스를 사용하여 광택을 내는 등의 표준 방법을 사용하여 광택나게 할 수 있다.
올란자핀은 광범위한 투여량에 걸쳐 유효한데, 실제 투여량은 치료할 병에 따라 다르다. 예를 들어 성인의 치료에 있어서, 일일 약 0.25 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 25 mg의 투여량을 사용할 수 있다. 분할 투여도 가능하지만, 보통은 일일 1회 투여로 충분하다. 중추 신경계 장애를 치료하는 데에는 일일 1 내지 30 mg, 바람직하게는 1 내지 25 mg의 투여 범위가 적당하다. 방사성 동위원소로 표지된 제II형 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀은 타액에서 검출할 수 있으므로 이 화합물을 환자에게서 모니터링하여 컴플라이언스를 평가할 수 있다.
본 발명의 바람직한 제제는 활성 성분으로 올란자핀 약 1 내지 약 25 mg을 함유하는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 코팅된 올란자핀을 사용하여 제조한 고상 경구용 제제이다. 특히 바람직한 경구용 제제는 무수 제II형 올란자핀이 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 코팅되어 있기만 하다면, 활성 성분으로 상기 제II형을 1 내지 25 mg의 유효량으로 함유하는 것이다.
가장 바람직하게는, 고상 경구용 제제를 습기와 광선으로부터 제제를 보호하는 포장재에 담는다. 예를 들어 적당한 포장재로는 갈색의 고밀도 폴리에틸렌병, 갈색 유리병, 및 광선의 통과를 억제하는 재료로 만들어진 다른 용기를 들 수 있다. 가장 바람직하게는 포장재는 건조제 팩을 포함할 것이다. 용기를 알루미늄 호일 블리스터로 밀봉하여 원하는 보호를 제공하고 제품 안정성을 유지할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 재료는 구매하거나 당 업계의 숙련자에게 잘 알려진 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 올란자핀은 본 명세서에 전문이 참고문헌으로 인용된 Chakrabarti의 미국 특허 제5,229,382 ('382)호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 실질적으로 순수한 결정질의 제II형을 함유하는 신속하게 용해되는 제제를 제조하는 것이 가장 바람직하다. 상기와 같은 실질적으로 순수한 결정질 제II형 올란자핀을 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 상기 문헌의 제법 단락에 따라 제조할 수 있다.
화합물의 특성 확인 방법으로는 x선 분말 패턴 분석법, 열중량 분석법 (TGA), 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 물에 대한 적정 분석법, 및 용매 함량에 대한 H1-NMR 분석법이 있다.
13C 교차 편광/매직 앵글 스피닝 (CP/MAS) NMR을 사용하여 제II형 동질이상체가 실질적으로 순수한지를 확인하기 위하여 제제를 연구하였다. 100.577 MHz의 탄소 주파수에서 작동하고 완전한 고체 악세사리 및 바리안 (Varian) 5 mm 또는 7 mm VT CP/MAS 프로브가 갖추어진 바리안 유니티 (Unity) 400 MHz 분광계를 사용하여 스펙트럼을 얻었다. 측정 조건은 올란자핀 제II형에 대하여 최적화하였고 하기와 같았다: 90O양성자 r.f. 펄스 4.5 ms, 접촉 시간 1.1 ms, 펄스 반복 시간 5 s, MAS 진동수 7.0 kHz, 스펙트럼 폭 50 kHz, 및 데이타 입수 시간 50 ms. 화학적 이동은 샘플 대체에 의한 헥사메틸벤젠의 CH3을 기준으로 하였다 (d=17.3 ppm). 따라서 본 발명의 제제는 바람직하지 않은 동질이상 변환을 일으키지 않고 실질적으로 순수한 제II형 올란자핀 동질이상체를 제약적으로 우수한 제제로 제공한다.
하기 실시예는 예시를 목적으로 한 것이며 본 발명의 청구의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
제법 1
공업용 등급의 올란자핀
적당한 삼목 플라스크에 디메틸술폭시드 (분석 등급) 6배 부피, 중간체 1 75 g, N-메틸피페라진 (시약 등급) 6 당량을 가하였다. 중간체 1은 당 업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어 중간체 1의 제법은 '382 특허에 교시되어 있다.
표면하 질소 스파지 라인을 더하여 반응 도중 형성된 암모니아를 제거하였다. 반응물을 120℃로 가열하였고 반응 내내 이 온도를 유지하였다. 반응 후에 HPLC를 수행하여 중간체 1의 5%만이 미반응 상태로 남아있을 때까지 반응을 계속하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 20℃로 서서히 냉각시켰다 (약 2시간). 이어서 반응 혼합물을 수조 중의 적절한 삼목 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 용액에 10배 부피의 시약 등급 메탄올을 교반하면서 첨가하고 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 3배 부피의 물을 약 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 젖은 케이크를 차가운 메탄올로 세척하였다. 젖은 케이크를 45℃, 진공에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 공업용 올란자핀으로 동정되었다.
수율: 76.7%; 역가: 98.1%
제법 2
제II형
공업용 등급의 시료 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 270 g을 무수 에틸 아세테이트 2.7 L에 현탁시켰다. 이 혼합물을 76℃로 가열하였고 30분 동안 이 온도로 유지하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 진공 여과로 생성된 생성물을 단리하였다. 생성물은 x선 분말 분석법을 사용하여 분석한 결과 제II형으로 동정되었다.
수율: 197 g
상기 제II형의 제조 방법은 역가가 ≥97%이고, 총 관련 물질이 <0.5%이며 단리 수율이 >73%인 제약적으로 우수한 생성물을 제공한다.
<실시예 1>
올란자핀 5.0 mg 정제 (유동화 베드 과립화법)
성분의 명칭 양 (mg/정제)
활성 성분
올란자핀 (코팅됨) 5.50
기타 성분
락토스 155.50
히드록시프로필 셀룰로스 8.00
크로스포비돈 10.00
미정질 셀룰로스 20.00
스테아르산마그네슘 1.00
히드록시프로필 셀룰로스를 정제수에 용해시켜 과립화를 위한 용액을 제조한다. 코팅된 올란자핀을 다른 부형제, 희석제 (락토스), 붕해제 (크로스포비돈) 일부와 함께 유동화 베드 과립화기/건조기에 가한다. 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 써서 이 혼합물을 유동화 베드 과립화기/건조기에서 과립화시킨 후 건조시킨다. 건조된 물질을 적절하게 분급한 후 블렌더에 첨가한다.
미정질 셀룰로스 (과립형), 스테아르산마그네슘, 및 나머지 크로스포비돈으로 구성된 외부 분말을 과립에 첨가한다. 혼합물을 블렌딩하여 정제 압축 장치에서 적절한 공구로 압축시킨다.
<실시예 2>
올란자핀 20.0 mg 과립 (유체화 베드 과립화법)
성분의 명칭 양 (mg/1회 투여량)
활성 성분
올란자핀 (코팅됨) 22.00
기타 성분
만니톨 928.00
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 50.00
히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 정제수에 용해시켜 과립화 용액을 제조하였다. 코팅된 올란자핀을 희석제 (만니톨)과 함께 유체화 베드 과립화기/건조기에 첨가하였다. 이 혼합물을 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 써서 유체화 베드 과립화기/건조기에서 과립화한 후 건조시킨다. 건조된 재료를 적절하게 분급하여 과립 제제로 포장할 수 있다.
<실시예 3>
올란자핀 20.0 mg 정제 (직접 압축법)
성분의 명칭 양 (mg/정제)
활성 성분
올란자핀 (코팅됨) 22.00
기타 성분
락토스 232.12
히드록시프로필 셀룰로스 13.00
크로스포비돈 16.25
미정질 셀룰로스 40.00
스테아르산마그네슘 1.63
코팅된 올란자핀을 다른 부형제, 희석제 (만니톨), 붕해제 (크로스포비돈), 블렌더 (히드록시프로필 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스), 및 윤활제 (스테아르산마그네슘)와 함께 블렌더에 첨가한다. 이 혼합물을 블렌딩하여 정제 압축 장치에서 적절한 공구로 압축시킨다.

Claims (11)

  1. 제약적으로 허용되는 1종 이상의 부형제와 함께 올란자핀을 활성 성분으로 함유하며, 올란자핀이 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 카르나우바 왁스, 셸렉, 밀랍, 스테아르산마그네슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 코팅되어 있는 고상 경구용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 중합체에 프로필렌 글리콜이 없는 제제.
  5. 제4항에 있어서, 제제가 과립인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 고상 제제가 정제인 제제.
  7. 제1항에 있어서, 고상 제제가 과립인 제제.
  8. 제5항에 있어서, 각 과립이 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 및 25 mg으로 이루어진 군에서 선택된 올란자핀 투여량을 제공하는 제제.
  9. 제6항에 있어서, 각 과립이 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 및 25 mg으로 이루어진 군에서 선택된 올란자핀 투여량을 제공하는 제제.
  10. 정신증, 정신분열증, 정신분열형 질환, 경증 불안증, 위장관 장해, 및 급성 조증으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 제1항의 고상 제제.
  11. 제1항에 있어서, 올란자핀이 하기 평면간 간격(Å)으로 표시되는 바와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 실질적으로 순수한 제II형 동질이상체인 제제.
KR1019990702455A 1996-09-24 1997-09-18 코팅된 입자 제제 KR20000048540A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2663396P 1996-09-24 1996-09-24
US60/026,633 1996-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000048540A true KR20000048540A (ko) 2000-07-25

Family

ID=21832952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990702455A KR20000048540A (ko) 1996-09-24 1997-09-18 코팅된 입자 제제

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20010020032A1 (ko)
EP (1) EP0830858A1 (ko)
JP (1) JP2001501207A (ko)
KR (1) KR20000048540A (ko)
CN (1) CN1230883A (ko)
AR (1) AR009802A1 (ko)
AU (1) AU719788B2 (ko)
BR (1) BR9713215A (ko)
CA (1) CA2266448A1 (ko)
CO (1) CO4910139A1 (ko)
CZ (1) CZ98899A3 (ko)
EA (1) EA001610B1 (ko)
HU (1) HUP9904065A3 (ko)
ID (1) ID21762A (ko)
IL (1) IL128845A0 (ko)
NO (1) NO991405L (ko)
PE (1) PE27899A1 (ko)
PL (1) PL332503A1 (ko)
TR (1) TR199900651T2 (ko)
WO (1) WO1998013027A1 (ko)
ZA (1) ZA978517B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
TWI275394B (en) * 2000-01-26 2007-03-11 Asahi Chemical Corp Mizoribin tablet improved with color tone change
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
SI21303A (sl) * 2002-10-18 2004-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto Farmacevtska formulacija olanzapina
US20070218139A1 (en) 2002-12-20 2007-09-20 Smith Thomas J High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
EP1617838A4 (en) * 2003-04-25 2011-07-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ALKYLENE DIOXYBENZENE DERIVATIVE
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
CZ200563A3 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
ES2279715B1 (es) * 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
EP2043612B1 (en) * 2006-07-05 2010-04-28 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. A stable olanzapine formulation with antioxidants
US20080138409A1 (en) * 2006-09-29 2008-06-12 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
JP5820874B2 (ja) * 2010-04-30 2015-11-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを含有する医薬組成物
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
JP6230691B2 (ja) 2013-03-21 2017-11-15 ユープラシア ファーマシューティカルズ ユーエスエー エルエルシーＥｕｐｒａｘｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｕｓａ Ｌｌｃ 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法
MX2018005035A (es) 2015-10-27 2018-09-06 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Formulaciones de liberacion sostenida de anestesicos locales.
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
MX2020005518A (es) 2017-12-05 2020-11-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc Mezclas no racemicas y usos de las mismas.
CN112236138A (zh) 2017-12-05 2021-01-15 赛诺维信制药公司 晶体形式及其制备方法
AU2020286441A1 (en) 2019-06-04 2022-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
AU668159B2 (en) * 1992-05-29 1996-04-26 Lilly Industries Limited Pharmaceutical compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
IL117612A0 (en) * 1995-03-24 1996-07-23 Lilly Co Eli Granule formulation for olanzapine
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001501207A (ja) 2001-01-30
AR009802A1 (es) 2000-05-03
BR9713215A (pt) 2000-04-04
CZ98899A3 (cs) 1999-12-15
CN1230883A (zh) 1999-10-06
HUP9904065A2 (hu) 2000-04-28
CA2266448A1 (en) 1998-04-02
TR199900651T2 (xx) 1999-07-21
HUP9904065A3 (en) 2001-10-29
PE27899A1 (es) 1999-03-12
CO4910139A1 (es) 2000-04-24
IL128845A0 (en) 2000-01-31
NO991405D0 (no) 1999-03-23
AU4423097A (en) 1998-04-17
EP0830858A1 (en) 1998-03-25
AU719788B2 (en) 2000-05-18
PL332503A1 (en) 1999-09-13
EA199900331A1 (ru) 2000-04-24
EA001610B1 (ru) 2001-06-25
ZA978517B (en) 1999-03-23
WO1998013027A1 (en) 1998-04-02
US20010020032A1 (en) 2001-09-06
NO991405L (no) 1999-03-23
ID21762A (id) 1999-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU696601B2 (en) Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
KR20000048540A (ko) 코팅된 입자 제제
EP0733368A1 (en) Granule fomulation for olanzapine
EP0900085B1 (en) Treatment of excessive aggression with olanzapine
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid