CZ98899A3

CZ98899A3 - Složení potahovaných částic

Info

Publication number: CZ98899A3
Application number: CZ99988A
Authority: CZ
Inventors: Tommy Clifford Morris; Hans Joerg Lange
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-09-24
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 1999-12-15
Also published as: AU4423097A; IL128845A0; WO1998013027A1; HUP9904065A2; ZA978517B; BR9713215A; JP2001501207A; AR009802A1; EP0830858A1; PE27899A1; PL332503A1; TR199900651T2; EA001610B1; EA199900331A1; HUP9904065A3; US20010020032A1; NO991405D0; ID21762A; CA2266448A1; KR20000048540A

Description

Složení potahovaných částic

Oblast techniky

Tento vynález se týká zlepšeného, farmaceuticky atraktivního složení 2-methy 1-4-(4methyl-1 -piperazinyl)-10H-thíeno[2,3-b][1,5] benzodiazepinu, zde uváděného jako olanzapin a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Olanzapin se ukázal jako velmi slibný pro léčbu psychotických pacientů a za tímto účelem je trvale vyhodnocován. Některá složení tablet s olanzapinem jsou známa z popisu US patentu 5,229,382. Z důvodu citlivosti na vlhkost a metastabilní povahu, tendenci odbarvovat tablety a povaze olanzapinu připraveného ve složení známém z US patentu 5,229,382 bylo žádoucí zlepšit složení orální lékové formy. Zvláště byla požadována atraktivní léková forma granulí nebo mikročástic. Taková forma granulí by zvláště konkurovala současným lékovým formám s dráždivým účinkem při povrchovém kontaktu s okolním vzduchem a vlhkým prostředím a relativně podstatně větší plochou granulové formy.

Odbarvování a skvrnitý vzhled sice nezvyšuje počet příbuzných látek; avšak změna barvy a vzhledu se obecně ve farmacii nedoporučuje. Změnu barvy zvláště pro pacienty trpícími psychotickými stavy nelze doporučit. Nejčastěji dostávají olanzapin skutečně pacienti trpící halucinacemi, desiluzemi a ztrátou kontaktu s realitou. Proto je žádoucí aby léková forma měla jednotnou barvu a vzhled. Přihlašovatelé zjistili, že přímé potahovaní olanzapinové substance jedním nebo více pečlivě vybranými polymery může umožnit, že při výrobě granulí nedojde k odbarvování. Zde předkládané nároky vynálezu jsou navíc vhodné pro takové složení tablet, kde není žádoucí podkladové potažení tablet.

Podstata vynálezu

Zde nárokovaný vynález předkládající farmaceuticky atraktivní pevnou orální formu sestávající z olanzapinu jako aktivní složky s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, spočívá v tom, že se olanzapin potahuje polymerem vybíraným ze skupiny sestávající z cetylalkoholu, četyIesterových vosků, karnaubského vosku, šelaku, včelího vosku, stearátu horečnatého, hydroxypropylmethylcelulozy, hydroxyethylcelulozy, methylhydroxyethylcelulozy, sodné soli karboxymethylcelulozy, hydroxyp ropy I celulózy, polyvinylpyrrolidonu, esterového kopolymerů kyseliny dimethylaminoethylmetakrylové a methylmetakrylové, kopolymerů ethylakrylátu s methylmetakrylátem, methylcelulozy a ethylcelulozy.

Zelména se nedoporučuje, aby potah olanzapinu obsahoval polyethylenglykol. Zvláště žádané pevné orální formy jsou granule. Lze doporučit, aby touto formou byly mikročástice.

Olanzapin, potentní sloučenina vykazující slibnou účinnost při použití pro léčbu psychotických pacientů má tendenci k metastabilitě, podléhá farmaceuticky nežádoucímu odbarvování a vyžaduje zvláštní péči, aby se udržel homogenní vzhled pevné lékové formy.

Přihlašovatelé zjistili, že olanzapin podléhá nežádoucímu odbarvování, pokud se dostane do styku s jistými excipienty včetně práškových směsí. Odbarvování je dále aktivováno okolním vzduchem, při zvýšení teploty a ve vlhkém prostředí.

I když úkaz odbarvování nevytváří zvýšení celkového počtu příbuzných látek, není obecně z farmaceutického hlediska a pro komerční účely zhnědnutí a skvrnitost • · 4

- 3 přijatelné. Odbarvování je mimoto při podávání tabletových forem psychotickým pacientům rušivé, protože se pacient může obávat změny vzhledu a barvy svého léčiva.

Úkaz odbarvování je zvláště nepříjemný pro granulovou formu, Tato forma podstatně více vystavuje olanzapin okolním podmínkám a vlhkosti pro svůj relativně větší vnější povrch oproti tabletové formě. Předkládaný vynález zavádí žádoucí farmaceuticky atraktivní granulovou formu.

Přihlašovatelé zjistili, že potahování olanzapinové sloučeniny polymerem vybíraným ze skupiny sestávající z cetylalkoholu, cetylesterových vosků, karnaubského vosku, šelaku, včelího vosku, stearátu hořečnatého, hydroxypropylmethylcelulozy, hydroxyethylcelulozy, methyihydroxyethylcelulozy, sodné soli karboxymethylcelulozy, hydroxypropylcelulozy, polyvinylpyrrolidonu, esterového kopolymeru kyseliny dimethylaminoethylmetakrylové s metakrylovou, kopolymeru ethylakrylátu s methylmetakrylátem, methylcelulozy a ethylcelulozy, jako potahovací látkou nebo základní potahovací látkou zabraňuje nežádoucímu úkazu odbarvování této lékové formy. Přednost se dává tabletové formě; doporučují se však i granulové formy a jim podobné.

Nejvhodnějšími polymery pro potahování jsou hydroxypropylmethylceluloza, hydroxypropylceluloza methylcelulóza a ethylceluloza. Zvláště se dává přednost potahování polymerem hydroxypropylcelulozy.

Zvláště se dává přednost tomu, aby léková forma obsahovala nejstabilnější bezvodou formu olanzapinu, na níž je zde odkazováno jako na formu II (viz EP 733,635); uvažuje se však i o dalších formách olanzapinu. Forma II má charakteristický rentgenový difraktogram získaný práškovou metodou, který je charakterizovaný dále uvedenými mezirovinnými vzdálenostmi:

- 4 d

10,2689

8.577

7,4721

7,125

6,1459

6,071

5,4849

5,2181

5,1251

4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného přáškovou metodou

- 5 ··*» ·· · *··« • · · «· « ·**· • · * * * * · · · · ··· * · · · · · « ····· ·* · ·« ·· formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/l, typické relativní intenzity:

d	l/l·
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

- 6 Pro zde uvedený soubor hodnot naměřených rentgenovou difrakční analýzou práškovou metodou byl získán s použitím rentgenového difraktometru Siemens 5000 a čárou mědi K „ o vlnové délce = 1,541 Á.

Léková forma podle vynálezu obsahuje jako účinnou složku přednostně značně čistou formu II.

Pokud je zde použito termínu „značně čistý“, odpovídá to formě II obsahující méně než 5% nežádoucí polymorfní formy olanzepinu (zde dále uvádění jako „nežádoucí forma“), zvláště méně než 2% nežádoucí formy a nejlépe méně než 1% nežádoucí formy. „Značně čistá“ forma II dále obsahuje méně než okolo 0,5% příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo. Dává se přednost tomu, aby „značně čistá“ forma II obsahovala méně než asi 0,05% acetonitrilu, lépe méně než 0,005% acetonitrilu. Zde používaným termínem „savec“ („mammal“) je míněna třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec“ zahrnuje i člověka, není však pouze na něj omezen. Zde používaný termín „léčba“ („treating“) zahrnuje profylaxi jmenovaných stavů, jejich zlepšování nebo jejich eliminaci, pokud už nastaly.

Forma II olanzapinu je nejstabilnější známou bezvodou formou olanzapinu a je tudíž důležitá pro vývoj komerčních farmaceuticky atraktivních forem. Olanzapin může vytvářet nežádoucí krystalickou formu v přítomnosti jistých rozpouštědel a excipientů a tedy při výrobě směsí podle vynálezu je žádoucí připravit takovou formu a využívající takový způsob, pro který není nutné rozpouštění olanzapinu. Vhodná forma II se může například přeměnit na méně žádoucí polymorfní formu stykem s • · · · ·

- 7 methylenchloridem. Dále může například styk polyethylenglykolů s olanzapinem způsobit odbarvování, zvláště za vlhka.

Studie stability

Nepotahované tablety uskladněné v běžném prostředí (přibližně 23°C a 40% relativní vlhkosti v hnědé lahvi z vysokotlakého polyethylenu nevykazují známky odbarvení po dobu 24 měsíců; pokud je však láhev otevřená tak, že jsou tablety vystaveny okolnímu vzduchu, pak odbarvení nastane během 5 dnů.

Nová tuhá orální forma se připravuje z olanzapinu potahovaného hydroxypropylmethylcelulozou. Nová forma byla sledována po dobu 90 dnů v otevřené misce uskladněné při teplotách 40°C, 60°C, 40°C a 75% rel.vlhkosti, při teplotě okolí s rel. vlhkostí 75% a při okolní teplotě s 85% rel. vlhkostí. Dává se přednost potahu hydroxypropylmethylcelulozou neobsahující polyethylenglykol, protože ten zajistí, že nedojde k odbarvování. Zajišťuje účinnou barieru mezi olanzapinovou léčivou látkou a excipienty, které mohou jinak způsobovat odbarvování. Například potah hydroxypropylmethylcelulozou zajistí dostatečnou barieru chránící odbarvování, které je charakteristické pro polyethylenglykol, který se obvykle vyskytuje v určitých farmaceutických excipientech a potazích. Olanzapin potahovaný hydroxypropylmethylcelulozou je překvapivě důležitou složkou farmaceuticky atraktivních orálních forem olanzapinu.

Potažení olanzapinového léčiva lze provést technikami odborníkům známými. Například:

1. Rozprašovací sušení.

Směs olanzapinu a polymeru v rozpouštědle se běžným způsobem nastříkne do « « · 9 ·

- 8 proudu teplého vzduchu. To způsobí odpaření rozpouštědla a prášek se pak shromažďuje v zásobníku rozprašovací sušárny.

2. Externí kapalná fáze

Směs olanzapinu a polymeru, které jsou ve formě roztoku nebo suspenze se naleje do kapalné externí fáze. Kapalná externí fáze sestává z rozpouštědla nemísitelného nebo jen omezeně mísitelného se směsí olanzapinu s polymerem.

Po přidání směsi olanzapinu s polymerem k externí kapalné fázi se vytvořené dvě fáze zemulgují například rychlým mícháním. Vytvořená emulze může být buď stabilní nebo nestabilní. Rozpouštědlo se může odstranit několika způsoby odborníkům známým. Například, ale tím se postup neomezuje, pasivním oddělením (odpařením během míchání), zahřátím, ve filmové rotační odparce, vakuem bez zahřívání, mikrovlným sušením s vakuem nebo bez něho, lyofilizací a podobně. Pracovník může vybrat požadovanou formu pro potahování olanzapinu za použití technologií odborníkům známým. Například:

Musí se vybrat ředící nebo kypřící činidlo pro zvětšení rozměru tablety. Pracovník při výběru kypřícího činidla může použít známé způsoby, které zajistí tvrdost, drobivost a dobu rozpadu dostatečnou pro farmaceutické použití. Kypřící činidlo se musí vybírat tak, aby se zajistilo, že požadované charakteristiky tablety budou pro pacienta vhodné a v souladu s požadavky příslušných předpisů.

Jedním z ředidel nebo kypřících činidel, kterým se dává přednost je laktoza. Pro takové lékové formy jsou vhodné různé formy laktozy včetně bezvodé, krystalické a formy pro rozprašovací sušení, Nejvhodnější formu laktozy lze vybrat na základě • 4 ·

- 9 ϊ i:

4« požadované rozpustnosti, homogenity obsahu, tvrdosti, drobivosti a doby rozpadu. Zkušený odborník dbá na požadavky předpisů, tedy na tvrdost, drobivost a dobu rozpadu a může nastavit technologii pro ředící nebo kypřící činidla tak, aby se dosáhlo požadovaných fyzikálních charakteristik.

Léková forma musí obsahovat pojidlo pro použití pro granulační stupeň výroby. Pracovník může zvolit příslušné pojidlo na základě přijatelnosti viskozity a požadovaného stupně hydratace. Při použití pojivá v granulačním stupni výroby se dává zvláště přednost hydroxypropylceluloze. Hydroxypropylcelulóza může mít rozdílnou velikost částic. Pro nárokované lékové formy se dává přednost zvláště jemné hydroxypropylceluloze.

Pro granulaci obsahuje požadovaná léková forma látku usnadňující rozpad, rovněž tak jako u sypkých prášků umožňující proces rozpadu. K dispozici je velké množství látek, které se vybírají tak, aby byly pro určitou šarži vyhovující. Zvláště se dává přednost crospovidonu jako látce usnadňující rozpad. Jemný crospovidon zajišťuje zvláště požadovanou jednotnost mezi jednotlivými šaržemi.

Odborník může zvolit příslušná suchá pojivá, která použije známými způsoby. Taková pojivá musejí být vybírána tak, aby se dosáhlo dostatečné drobivosti. Nejvhodnějším suchým pojivém je mikrokrystalická celulóza; lze ovšem vybrat i další vhodná suchá pojivá. Mikrokrystalická celulóza může být v granulované formě. Odborník můře zvolit příslušné mazivo k zabránění lepení a váznutí tablet na lisovacímu nástroji. Jako mazivu se dává přednost stearátu hořečnatému.

Odborník může snadno zvolit další potřebné vodné disperzní filmové potahy (směs barev) pro překrytí vrstvy hydroxypropylmethylcelulozy. Barevnou charakteristickou směsí je suchá směs složek, které mohou být dispergovány ve vodě a použity jako • · i

- 10 • · l * · · · · • » · t · · 4 · ·· · · · • ·4 vodná disperze k potažení tuhých forem filmem. Jeden příklad typické barevné směsí se skládá z hydroxypropylmethylcelulozy, polyethylenglykolu, polysorbátu 80 a oxidu titaničitého.

Různé jedlé inkousty odborníkům známé jsou vhodné pro potisk výsledné lékové formy. Například jeden jedlý inkoust obsahuje šelak, ethylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, propylenglykol, hydroxid amonný a Modř FD&C.

Pevné lékové formy se připravují přednostně za použití hydroxypropylmethylcelulozou potahovaného olanzapinu. Pevné lékové formy, pokud se to vyžaduje, mohou být standardními způsoby leštěny například karnaubským voskem.

Olanzapin je účinný v širokém dávkovém oboru a skutečně podávané dávky závisejí na stavu, který se má léčit. Například při léčbě dospělých lidí se pohybují dávky od přibližně 0,25 mg do 50 mg, přednostně od 1 mg do 30 mg a nejlépe od 1 mg do 25 mg denní dávky. Běžně je dostatečná jedna denní dávka, avšak je možno podávat i dělené dávky. Pro léčbu poruch centrálního nervového systému jsou vhodné dávky od 1 mg do 30 mg, lépe od 1 mg do 25 mg denně. Izotopem značenou formu II 2-methyl-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepinu, lze detekovat ve slinách a tak lze sloučeninu u pacientů sledovat.

Lékovou formou podle tohoto vynálezu, které se dává přednost, je orální léková forma sestávající z 1 mg až 25 mg olanzapinu jako účinné složky, a taková pevná orální léková forma se připraví z olanzapinu potaženého hydroxypropylmethylcelulozou. Přednost se zvláště dává orální formě sestávající z 1

- 11 4 4 4 4 4 4 · * 4 4 4 4 V

4 4 4 « • 44· «4 · 4 * mg až 25 mg bezvodé formy II olanzapinu jako účinného množství aktivní složky opatřenou potažením hydroxypropylmethylcelulozou.

Pevná orální léková forma, které se dává přednost, se dává do balicího materiálu, který chrání tuto formu před vlhkostí a světlem. Vhodným balicím materiálem jsou například hnědě zabarvené lahvičky s vysokotlakého polyethylenu, hnědé skleněné lahvičky a další zásobníky vyrobené z materiálů tlumících průchod světla. Nejlépe je, pokud balení obsahuje sáček s desikantem. Zásobník může být k ochraně a zajištění stability výrobku uzavřený přetahovací hliníkovou folií.

Látky pro předložený vynález se mohou opatřit nebo připravit různými způsoby odborníkům známými. Olanzapín lze připravit způsobem popsaným Chakrabartim v US patentu č. 5,229,382 ('382), zde uvedený jako odkaz na patent jako celek. Nejvíce lze doporučit přípravu rychlým rozpuštěním lékové formy obsahující hlavně značně čistou krystalickou formu II. Takovou značně čistou formu II olanzapinu lze připravit zde popsanými technologiemi v níže uvedeném odstavci Příprava.

Metody pro charakterizaci sloučeniny zahrnují například rentgenovou difrakční analýzu práškovou metodou, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenční skenovací kalorimetrii (DSC), titrační metodu pro stanovení vody a H¹-NMR analýzu pro obsah rozpouštědla.

Složení a dostatečná čistota poiymorfní formy II se sleduje NMR s použitím zkřížené polarizace ¹³C způsobem CP/MAS. Spektra byla získána na spektrometru Varian Unity 400 MHz pracujícím s frekvencí uhlíku 100,577 MHz vybaveným úplným příslušenstvím pro pevné látky a kyvetou pro vzorky Varian VT CP/MAS 5 mm nebo 7 mm. Podmínky pro měření byly optimalizovány pro formu II olanzapinu takto: 90° proton r.f. puls 4,5 ms, doba působení 1,1 ms, opakování pulsu po 5 s, frekvence MAS 7,0 kHz, šířka spektrálního pásma 50 kHz a akviziční doba 50 ms.

- 12 • · · * • ·« a · ·

Jako standard pro posuv CH₃ byl použit hexamethylbenzen (d - 17,3 ppm). Léková forma podle tohoto vynálezu se týká značně čisté polymorfní formy II olanzapinu ve farmaceuticky atraktivní lékové formě bez nežádoucích polymorfních přeměn.

Pro ilustraci jsou dále uvedeny příklady, které však nejsou v žádném případě omezujícími pro rozsah nároku vynálezu.

Příprava 1

Olanzapin technické čistoty

Meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno:

Dimethylsulfoxid (p a.): 6 objemů

Meziprodukt 1: 75 g

N-methylpiperazin (ch.č. [reagent]): 6 ekvivalentů

Meziprodukt 1 je možno připravit způsoby odborníkům známým. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu '382.

K odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120°C a při této teplotě udržována po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou • · « 4

- 13 4 44 • 4 4 4

4« 4« 4 • * · 44 · 4 4 4 chromatograf i í do té doby, kdy zůstalo 5% meziproduktu 1 nezreagovaného, Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20°C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tríhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20°C po dobu 30 minut Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule na

5°C a mícháno po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu při

45°C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7%; Čistota 98,1%

Příprava 2

Forma II

270 g 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepinu technické čistoty byl suspendován v bezvodém ethyiacetátu (2,7 I). Směs byla zahřáta na 76°C a na této teplotě udržována po dobu 30 minut. Pak se směs nechala ochladit na 25°C. Výsledný produkt byl izolován filtrací odsátím. Produkt byl identifikován rentgenovou difrakční analýzou jako forma II.

Výtěžek: 197 g.

Postup přípravy formy II popsaný výše dává farmaceuticky atraktivní produkt o čistotě > 97%, < 0,5% příbuzných látek celkově a izolovaný výtěžek >73%.

- 14 *

V »· ·

Příklad 1

Olanzapinové tablety 5,0 mg (Postupem fluidní granulace)

Název složky	Množství (mg na tabletu)
Účinná složka
Olanzapin (potahovaný)	5,50
Další složky
Laktoza	155,50
Hydroxypropylceluloza	8,00
Crospovidone	10,00
Mikrokrystalická celulóza	20,00
Stearát hořečnatý	1,00

Hydroxypropylceluloza se rozpustí v přečištěné vodě tak, aby se vytvořil roztok pro granulaci. Potahovaný olanzapin společně s ostatními excipienty, ředidlem (laktoza), Částí látky způsobující rozpad (crospovidone) se dá do granulační sušárny s fluidním ložem. Směs se v granulační sušárně s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy granuluje a následně suší. Vysušená látka se třídí a potom dává do mísičky.

Vyprášené látky sestávající z mikrokrystalické celulózy (granulované), stearátu hořečnatého a zbylého crospovidinu se přidávají do granulace. Směs se mísí a lisuje ve vhodném tabletovacím lisu.

- 15 • · 4 *·· 444 • 4 4*44 4« 4 • 4 4 4 < 4 4

4444 4· 44 4 44 44

Příklad 2

Olanzapinové tablety 20,0 mg (Postupem fluidní granulace)

Název složky	Množství (mg na tabletu
Účinná složka
Olanzapin (potahovaný)	22,00
Další složky
Manitol	928,00
Hydroxypropylmethylceluloza	50,00

Hydroxypropylmethylceluloza se rozpustí v přečištěné vodě tak, aby se vytvořil roztok pro granulaci. Potahovaný olanzapin společně s ředidlem (manitol) dá do granulační sušárny s fluidním ložem. Směs se v granulační sušárně s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulozy granuluje a následně suší. Vysušená látka se třídí a balí jako granulát.

Příklad 3

Olanzapinové tablety 20,0 mg (Postup přímého lisování)

Název složky	Množství (mg na tabletu)
Účinná složka
Olanzapin (potahovaný)	22,00
Další složky
Laktoza	232,12
Hydroxypropylceluloza	13,00
Crospovidone	16,25
Mikrokrystalická celulóza	40,00
Stearát horečnatý	1,63

Potahovaný olanzapin společně s ostatními excipienty, ředidlem (manitol), látkou • · · · • 4« 4 · 4 · « • 4 · 4 4 · 4 44 4« 4 • * 4 9 • 44 · 4 * • 4

- 16 způsobující rozpad (crospovidone), pojivý (hydroxypropylceluloza a mikrokrystalická celulóza) a mazivem se dá do mísičky. Směs se mísí a lisuje ve vhodném tabletovacím lisu.

- 17 --- - ’ - * · 4

4*4 · · « 4444 • · 4· · « 4 4 4 «β 4 4«·

4 4 4 4 4 4 ··«· ·· ·· 4 »φ ·φ

Claims

Patentové nároky

1. Složení pevné orální formy sestávající z olanzapinu jako účinné složky s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že olanzapin je potažen polymerem vybíraným ze skupiny sestávající z cetylalkoholu, cetylesterového vosku, karnaubského vosku, šelaku, včelího vosku, stearátu hořečnatého, hydroxypropylmethylceluíozy, hydroxyethylcelulozy, methylhydroxyethylcelulozy, sodné soli karboxymethylcelulozy, hydroxypropylcelulozy, polyvinylpyrrolidonu, kopolymeru esteru kyseliny dimethylaminoethylmetakrylové a metakrylové, kopolymeru ethylakrylátu s methylmetakrylátem, methylcelulozy a a ethylcelulozy.
2. Složení podle nároku 1 vyznačující se tím, že se polymer vybírá ze skupiny sestávající z hydroxypropylmethylceluíozy, hydroxypropylcelulozy, methylcelulozy a ethylcelulozy.
3. Složení podle nároku 2, vyznačující se tím, že polymerem je hydroxypropylmethylceluloza,
4. Složení podle nároku 1 vyznačující se tím, že polymerem je volný propylenglykol.
5. Složení podle nároku 4 vyznačující se tím, že lékovou formou jsou granule.
6. Složení podle nároku 1 vyznačující se tím, že pevnou lékovou formou jsou tablety.
7. Složení podle nároku 1 vyznačující se tím, že pevnou lékovou formou jsou granule.
8. Složení podle nároku 5 vyznačující se tím, že každá granule je dávkou vybranou ze skupiny obsahující 1; 2; 2,5; 5 ; 7,5; 10; 15; 20 a 25 mg dávky olanzapinu.
9. Složení podle nároku 6 vyznačující se tím, že každá tableta je dávkou volenou ze skupiny obsahující 1; 2; 2,5; 5 ; 7,5; 10; 15; 20 a 25 mg dávky olanzapinu.
10. Pevná léková forma podle nároku 1 pro použití při léčbě stavů skupiny sestávající z psychózy, schizofrenie, onemocnění schizofrenickými formami, mírnými stavy úzkosti a poruchami činnosti vnitřností a akutní mánie.

F » · · · «»·«

V ····» * · «9» «|>

• · « F « F · • 4«« «F FF · ·· FF

- 18 11. Složení podle nároku 1 vyznačující se tím, že olanzapin je zvláště čistou polymorfní formou II s charakteristickým rentgenovým difrakrogramem získaným práškovou metodou a určenou mezirovinnými vzdálenostmi dále uvedenými: