KR100446079B1

KR100446079B1 - 색조 변화가 개선된 미조리빈 정제

Info

Publication number: KR100446079B1
Application number: KR10-2001-0003543A
Authority: KR
Inventors: 가즈미 스즈끼; 유끼오 스미따
Original assignee: 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-22
Publication date: 2004-08-30
Also published as: JP2011190282A; TWI275394B; HK1038877A1; CN1307867A; KR20010078049A; CN1178652C; JP5350436B2

Abstract

본 발명은 무포장 상태에서 색조 변화가 현저히 개선된 미조리빈 함유 정제 및 색조 변화 개선 방법을 제공하는 것이다.

유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체와, 이 코어체를 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 구성되며, 붕해 시간이 30분 이내인 무포장 상태에서 색조 변화가 개선된 미조리빈 정제에 관한 것이다.

또한, 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체를 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 피복하여 붕해 시간을 30분 이내로 하는 무포장 상태의 미조리빈 정제의 색조 변화 개선 방법에 관한 것이다.

Description

색조 변화가 개선된 미조리빈 정제 {Mizoribine Tablet with Improved Color Tone Change}

본 발명은 무포장 상태에서 색조 변화가 개선된 미조리빈 정제 및 미조리빈 정제의 색조 변화 개선 방법에 관한 것이다.

미조리빈[화학명: 4-카르바모일-1-β-D-리보푸라노실-이미다졸륨-5-올레이트]은 신장 이식에서의 거부 반응 억제 등의 면역 억제 작용, 루프스 신염, 만성 관절 류마티즘 등의 치료약으로서 우수한 약제이다. 미조리빈의 물성 또는 제조법은 일본국 특공소 49-12720호 공보 또는 일본국 특공평 6-15556호 공보에 보고되어 있고, 미조리빈은 경구용 정제로서 이미 판매되고 있다.

시판되고 있는 정제는 백색의 나정이며, 이 나정은 PTP·알루미늄이 필로우 (pillow)된 포장 형태에서 장기간의 보존 안정성이 확인되어 있고 특별한 변화는 확인되어 있지 않다.

본 발명은 의약 현장에서 앞으로 요구될 가능성이 있는 각종 요구에 합치되며 나아가 우수한 미조리빈을 함유하는 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상술한 바와 같이, 시판되고 있는 정제는 장기간의 보존 안정성이 확인되어 있어 통상적으로 사용하는 상황에서 특히 문제시하여야 할 과제는 없다.

그러나, 본 발명자들은 최근 대부분의 병원 시설에서 에너지 절약 또는 복용약의 복약순응도 (compliance)의 향상 등을 목적으로 하여, 자동 정제 분포기 등을 이용한 정제·캡슐제의 One Unit Dose (1회 복용량 처방)로의 분포가 실시될 가능성을 고려했을 때에, 종래의 미조리빈 정제에 있어서 무언가 문제가 되는 일이 없는지에 대하여 근본적인 검토를 하였다.

만일, 자동 정제 분포기로 One Unit Dose로의 분포를 실시하고자 하는 경우에는 정제의 PTP 포장 등을 벗겨 무포장 상태로 해야 하며, 또한 경우에 따라서는 장기간에 걸쳐 자동 정제 분포기내에 보존하게 되는 원래는 허용되지 않는 경우도 발생할 가능성을 생각할 수 있다. 그래서, 종래의 미조리빈 정제에 관하여 이러한 상황이 적용된 경우에도 문제가 발생하지 않는지의 여부를 검토하였다.

그 결과, 본 발명자들은 이러한 무포장 상태의 보존으로 정제가 변색될 수 있다는 검토 결과를 새롭게 얻었다. 즉, 종래의 미조리빈 정제는 온도 25℃, 습도 50% 부근의 상대 습도의 환경 조건하에 설치된 자동 정제 분포기내에 무포장 상태로 4 주간 보존했을 때 정제가 변색된다는 발견을 얻었다.

이러한 무포장 상태로 자동 정제 분포기에 보존하는 것이 정제의 변색 원인인가에 대하여 본 발명자들은 당초 자동 정제 분포기의 카세트 수지 성분의 영향을 생각하여 수지 성분과 종래의 미조리빈 정제와의 접촉 시험을 행하였으나 필시 영향이 없다는 결론을 얻었다. 또한, 상술한 자동 정제 분포기가 설치되어 있는 외부 환경과 동일한 조건, 즉 온도 25℃, 습도 50% 부근의 상대 습도에서의 항온 항습기 중에서의 안정성 시험에서도 종래의 미조리빈 정제는 변색이 인정되지 않았다. 자동 정제 분포기는 정제의 품질 유지를 위한 차광 또는 방습 등의 일반적인 변질 요인에 대한 배려가 되어 있어 동일한 조건임에도 불구하고 자동 정제 분포기의 내부와 외부에 있어서 전자는 변색되고 후자는 변색되지 않는다는 결과를 얻었다. 따라서, 자동 정제 분포기내에서 정제가 변색되는 원인은 통상 생각할 수 있는 온도, 습도, 빛 등의 변질 요인 이외의 것이라고 추측되었다.

그리고, 다수의 실험을 반복하여 결국 본 발명자들은 이 변색 원인에서 질소 산화물이 중요한 역활을 하고 있고 미조리빈에 특이적이라는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 이러한 문제를 해결하기 위하여 자동 정제 분포기내 및 질소 산화물 분위기 중에서의 보존 시험을 행하여 무포장 상태에서 변색을 방지하는 미조리빈 함유 정제를 얻기 위하여 주의깊게 검토하였다. 그 결과 종래의 나정을 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 피복함으로써 변색을 방지하는 것이 가능하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체와 이 코어체를 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 구성되며, 붕해 시간이 30분 이내인 무포장 상태에서 색조 변화가 개선된 미조리빈 정제에 관한 것이다.

본 발명의 미조리빈 정제는 예를 들면 상기 정제를 약 20 ppb의 질소 산화물 분위기하에 4주 동안 방치한 전후에 코어체 표면의 색조 변화로서 색차계 측정에서의 ΔE가 3이내인 것이 바람직하다. 또한, 상기 정제를 약 25 ppm의 질소 산화물 분위기하에 1시간 동안 방치한 전후에 코어체 표면의 색조 변화로서 색차계의 측정에 있어서의 ΔE가 3이내인 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 발명은 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체에 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제를 피복하여 붕해 시간을 30분 이내로 함으로써 이루어지는 무포장 상태에서의 미조리빈 정제의 색조 변화 개선 방법이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 사용되는 미조리빈[화학명: 4-카르바모일-1-β-D-리보푸라노실-이미다졸륨-5-올레이트]은 신장 이식에서의 거부 반응 억제 등의 면역 억제 작용이 있고, 루푸스 신장염, 만성 관절 류마티즘 등에 우수한 치료약이며 그 제조법은 상술한 바와 같이 공지되어 있다. 미조리빈은 일수화물이어도 좋지만, 특히 무수물인 것이 바람직하다. 무수물로서는 일본국 특공평 6-15556호 공보에 보고되어 있는 바와 같이 A형 무수물과 B형 무수물이 알려져 있는데, 어느 것이어도 좋으며 특히 바람직하게는 B형 무수물이 예시된다. 또한, 상기 문헌 이외에 「일본 약국방외 의약품 규격 1997」복각판에도 미조리빈의 무수물이 기재되어 있다.

본 발명에 사용되는 미조리빈을 함유하는 코어체는 미조리빈을 유효 성분으로서 함유할 수 있으며, 그 구성은 특별히 한정되지 않지만 미조리빈 단독의 경우 외에 미조리빈과 약학적으로 허용되는 담체로 제조될 수도 있다. 이 약학적으로 허용되는 담체는 미조리빈과 경시적으로 상호 작용을 일으키지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 무수 젖당, 만니톨, 무수 인산 칼슘, 카르멜로스칼슘, 결정 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 등을 바람직한 예로 들 수 있으며, 무수 젖당, 카르멜로스칼슘, 결정 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘의 조합을 특히 바람직한 예로서 들 수 있다. 그리고, 통상과 같이 미조리빈과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 직접 타정하거나, 또는 적절하게 조립한 후 타정하거나 입자 직경이 큰 핵의 표면에 미조리빈을 바른 후 타정하는 등에 의해 제조된 통상의 나정이 예시된다. 상기한 입자 직경이 큰 핵은 약학적으로 허용되는 담체를 1종류 또는 여러 종류를 포함하고 있으면 좋으며, 예를 들면 결정 셀룰로오스(예를 들면 아사히 가세이 고교 가부시끼가이샤 제품, 상품명 셀피아), 구형 과립(예를 들면 프로인트 산교 제품, 상품명 논파렐)을 들 수 있다. 또, 조립법으로서 습식 조립법이어도 좋지만, 통상은 건식 조립법을 이용하는 것이 바람직하다. 종래 시판되고 있는 미조리빈 정제는 이 나정이 전형적인 예이며 이것을 이용하는 것이 간편하고 바람직하다.

이 코어체에 존재하는 유효 성분의 미조리빈은 적응증, 증상, 환자에 대하여 변경 가능한데, 통상은 1 내지 100 ㎎이 예시되며, 바람직하게는 25 내지 50 ㎎이 예시된다.

코어체의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 원주나 다각 기둥 또는 구형이 예시된다. 원주 등의 저면에서는 곡율면을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 원주 등의 두께는 그 저면의 직경 또는 한변 보다 작은 경우가 바람직하다.

이 코어체의 크기는 복용의 편리성 등을 고려하면, 예를 들면 저면의 최대 직경이나 두께 또는 정제 입체로서의 최대 길이가 약 5 내지 11 ㎜인 것이 바람직하다. 또한, 일반적으로는 정제 저면의 최대 직경으로서 약 5 내지 10 ㎜, 두께 약 1.5 내지 4.5 ㎜, 중량 약 50 내지 400 ㎎이 예시되고, 바람직하게는 최대 직경 약 6 내지 8.5 ㎜, 두께 약 2 내지 4 ㎜, 중량 약 100 내지 250 ㎎을 들 수 있다.

또한, 본 발명에서 사용되는 코어체를 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제란, 예를 들면 히로까와 서점 발행의 의약품 개발, 제12권, 제제 소재 I, 제2장, 2.1.5 코팅제 항에 예시되는 바와 같이 약학적으로 허용되는 것으로서 셀룰로오스계 또는 합성 고분자계의 고분자 물질을 가리키며 정제 또는 과립의 피복에 사용되는 주요 소재이며, 당의로 사용되는 당의 기제인 백당, 젖당, 만니톨 등의 당류는 포함되지 않는다. 상술한 고분자 물질로서는 분자량이 500 이상, 바람직하게는 1000 이상, 특히 바람직하게는 10,000 이상이 예시된다.

이 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 신에쓰 가가꾸 제품, 상품명, TC-5 분자량 약 13000 내지 68000), 메틸셀룰로오스(예를 들면 신에쓰 가가꾸 제품, 상품명, 메트로즈 SM), 에틸셀룰로오스(예를 들면 Dow Chem. 제품, 상품명, 에트셀 분자량 약 77180), 에틸셀룰로오스 수분산액(예를 들면 아사히 가세이 고교 제품, 상품명, 아쿠아코트), 히드록시프로필셀룰로오스(예를 들면 니혼소다 제품, 상품명, HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있으며, 이러한 필름 코팅 기제로부터 1종 또는 2종 이상이 선택된다.

또한, 상술한 피복에 사용되는 필름 코팅 기제의 물성 또는 목적에 맞추어 그 밖의 물질을 첨가할 수 있으며, 예를 들면 가소제, 분산제, 착색제로 마크로골 4,000(예를 들면 닛본 소다 제품, 상품명, 닛소 폴리에틸렌글리콜 ＃4,000), 마크로골 6,000, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 시트르산 트리에틸, 산화 티탄, 활석, 스테아르산, 타르 색소, 삼이산화철 등의 약학적으로 허용되는 담체를 적절하게 선택하고 상술한 필름 코팅 기제와 조합하여 피복하는 데 사용할 수 있다.

상술한 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체를 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 피복하는 방법으로는 필름 코팅 기제를 분산, 용해한 용액을 상기 코어체에 스프레이 등의 공지된 방법으로 피복하는 방법을 바람직한 예로 들 수 있다. 이 경우, 일반적으로는 분무 건, 팬 및 송풍기 등이 부속되어 있는 피복 장치를 이용하는 것이 바람직하며, 예를 들면 파우렉 제품 피복 장치(상품명: 드리어코터)를 바람직한 예로서 들 수 있다.

사용하는 용매 또는 스프레이량에 따라 다르지만, 송풍 온도 60 내지 90℃의 범위에서 나정에 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제를 피복하는 것이 바람직하다.

필름 코팅 기제를 분산, 용해하기 위한 용매는 약학적으로 허용되는 용매이면 좋으며 물, 에탄올, 아세톤, 염화 메틸렌 등이 예시되며, 바람직하게는 물, 에탄올, 아세톤을 들 수 있다. 코어체를 피복하는 필름 코팅 기제를 분산, 용해한 후의 용액 농도는 코어체 또는 장치의 특성에 따라 변화되는데, 일반적으로는 필름 코팅 기제는 1 내지 20 중량/부피%가 예시되고, 통상 5 내지 10%를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 미조리빈을 함유하는 코어체를 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 피복하는 방법으로서 상기 코어체에 필름 코팅 기제를 도포하여 타정하는 방법도 경우에 따라서는 선택되어 이용될 수 있다.

본 발명에서 상술한 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제는 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체의 중량에 대하여 피복하는 필름 코팅 기제의 합계 중량이 1 내지 20%, 바람직하게는 2 내지 10%의 범위에서 피복하는 것이 바람직하다.

미조리빈을 함유하는 코어체를 피복함에 있어서 단순히 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 피복한 경우에는 반드시 본 발명의 효과가 확인된 것은 아니었다.

우선, 비교예 2에서 예시한 바와 같이, 미조리빈 정제(나정)에 자당, 아라비아 고무, 젤라틴, 침강 탄산 칼슘를 용해, 분산한 피복 현탁 수용액으로 피복하여 정제를 제조하고 변색의 유무를 확인했더니, 코어체의 변색이 인정되었다. 이 결과로부터 피복 방법 또는 피복 재료로서 당의는 바람직하지 못하다는 것이 판명되었다.

한편, 실시예 2에 나타내는 바와 같이 미조리빈 정제(나정)에, 50% 함수 에탄올 200 ㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제품, 상품명, TC-5) 8 g을 용해하고, 여기에 산화 티탄 2 g을 분산시킨 용액을 코팅기(파우렉 제품, 드리어코터 DRC-300)로 5 ㎎ 피복을 실시하여 1정 215 ㎎의 피복 정제를 제조하였다. 이 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제에 의한 피복 정제는 본 발명의 무포장 상태에서의 색조 변화를 평가했더니 색조 변화에 유의한 개선이 인정되었다.

본 발명의 정제의 붕해성에 관해서는 제13 개정 일본 약국방·일반 시험법의 붕해 시험법으로 실시할 수가 있다. 즉, 시험액으로 물을 사용하여 나정인 경우에는 붕해 시간이 30분 이내이면 적합하고, 적당한 코팅제로 제피를 실시한 정제인 경우에는 붕해 시간이 60분 이내이면 적합하다는 규정이다. 본 발명의 미조리빈 정제는 상기 붕해 시험법의 붕해 시간은 60분 이내, 특히 바람직하게는 30분 이내, 더욱 바람직하게는 15분 이내가 예시된다.

또한, 본 발명의 미조리빈 정제는 복용 후의 생체내에서의 용해, 흡수를 고려했을 때, 제13 개정 일본 약국방·일반 시험법의 용출 시험법(제2법)으로 시험액으로 물을 사용하고 패들의 회전수를 50 회전으로 하여 시험했을 때에는 45분 후의 용출률이 80% 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 30분 후의 용출률이 80% 이상이 예시된다.

이렇게 하여, 본 발명의 무포장 상태에서 색조 변화가 개선된 미조리빈 정제가 제조된다. 본 발명의 미조리빈 정제는 병원 등의 자동 정제 분포기내에서 무포장 상태로 보존하여도 색조가 변화되지 않아 종래의 나정보다 보존 안정성이 우수한 제제를 제공하는 것이 가능해졌다.

본 발명의 무포장 상태의 미조리빈 정제의 색조 변화에 대하여 본 발명에 적합한지 여부를 평가하기 위하여 이하의 평가 방법이 이용된다. 또한 경우에 따라서는 적절하게 질소 산화물의 양을 측정하고, 예를 들면 질소 산화물로서 약 20 ppb의 분위기하를 만들어 4 주간 보존한 전후의 색조 변화를 평가할 수도 있다.

색조 변화의 평가

포화 아질산 나트륨 수용액 20 ㎕과 황산 100 ㎕을 실리콘 마개를 한 10 ㎖ 공전 시험관내 실온에서 반응시켜 질소 산화물을 발생시킨다. 발생시킨 질소산화물을 주사기로 5 ㎖ 채취하고, 미리 미조리빈 정제를 넣어 실리콘 마개를 한 100 ㎖ 삼각 플라스크에 조용히 주입하여 1시간 동안 방치한다. 이 방법에서 통상은 질소 산화물로서 약 25 ppm의 분위기가 된다.

색차는 색차계(CLR-7100F, 시마쯔 세이사꾸쇼)를 이용하고, 상술한 보존 조건에서 보존한 시험 전후의 시료의 L(명도) 및 a, b(색상 채도)의 차이에 의해 하기(수학식 1)로 색차(ΔE)를 구한다. 정제 표면의 색조 변화의 판정에 대해서는 표 1의 색차 NBS 단위를 참고로 하여 변화하지 않은 기준을 ΔE가 3 이하로 하였다. 또, 색조 변화 판정에서의 정제 표면이란 코어체 표면을 가리키며, 피복 미조리빈 정제에서는 피복 담체를 제거한 코어체 표면에 적용된다.

색차 NBS(Natlonal Bureau of Standards) 단위

텍스타일 용어	감각적 표현	NBS 단위(ΔE)
희미함 (trace)	희미한 색차	0 ∼0.5
근소함 (slight)	근소한 색차	0.5∼1.5
감지할 수 있음 (noticeable)	감지할 수 있는 색차	1.5∼3.0
눈에 띌 정도임 (appreciable)	눈에 띌 정도의 색차	3.0∼6.0
큼 (much)	큰 색차	6.0∼12.0
매우 큼 (very much)	매우 큰 색차	12.0 이상

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이어서 참고예, 실시예, 비교예, 실험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데 본 발명은 이들 실시예로 전혀 제약받지 않는다.

<참고예>

일본국 특공평 6-15556호 공보의 비교예 1과 동일하게 제조한 정제 미조리빈 일수화물 결정 5.0 g을 무수 에탄올 50 ㎖에 현탁하고, 교반하면서 끓는 수욕 중에서 60분 간 환류시켰다. 그 후, 빙수 중에서 60분 간 냉각하고, 석출된 결정을 40℃에서 하룻밤 진공 건조하여 미조리빈 무수물 결정 4.61 g(수분량 0.11%)을 얻었다.

<비교예 1>

참고예와 동일하게 제조한 미조리빈 무수물 350 g, 무수 젖당(DMV 제품, 상품명, 무수 젖당) 882 g, 결정 셀룰로오스(아사히 가세이 고교 제품, 상품명, 아비셀 PH101) 140 g, 카르멜로오스칼슘(고도꾸 야꾸힝 제품, 상품명, ECG-505) 70 g 및 스테아르산마그네슘(다이헤 가가꾸 제품, 상품명, 스테아르산마그네슘) 14 g을 V형 혼합기로 혼합하고, 건식 조립기(프로인트 산교 제품, 롤러 컴펙터 TF-MINI)를 이용하여 건식 조립한 후, 정립기로 파쇄하였다. 이 조립 분체에 스테아르산마그네슘 14 g를 첨가하여 혼합하고, 직경 8.5 ㎜의 원형 타정기로 타정하여 미조리빈 50 ㎎을 함유하는 1정 210 ㎎의 정제(나정)를 얻었다(두께 약 3 ㎜). 얻어진 정제의 평균 붕해 시간은 5분이었다. 또, 붕해 시간은 제13 개정 일본 약국방, 일반 시험법에서 시험액으로 물을 사용하여 실시하고, 시료 6개의 평균 붕해 시간을 평균 붕해 시간으로 하였다.

<실시예 1>

비교예 1과 동일한 방법으로 제조한 미조리빈 정제(나정)에, 50% 함수 에탄올 200 ㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제품, 상품명, TC-5) 8 g을 용해하고, 여기에 산화 티탄 2 g을 분산시킨 용액을 코팅기(파우렉 제품, 드리어코터 DRC-300)로 5 ㎎(나정 중량에 대하여 1.9%의 필름 코팅 기제 함유) 피복을 실시하여 1정 215 ㎎의 피복 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 평균 붕해 시간은 6.5분이었다(두께 약 3 ㎜).

<실시예 2>

비교예 1과 동일한 방법으로 제조한 미조리빈 정제(나정)에, 50% 함수 에탄올 400 ㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쯔 가가꾸, 상품명, TC-5) 16 g을 용해하고, 여기에 산화 티탄 4 g을 분산시킨 용액을 코팅기(파우렉 제품, 드리어코터 DRC-300)로 10 ㎎(나정 중량에 대하여 3.8%의 필름 코팅 기제 함유) 피복을 실시하여 1정 220 ㎎의 피복 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 평균 붕해 시간은 15분이었다.

<실시예 3>

비교예 1과 동일한 방법으로 제조한 미조리빈 정제(나정)에, 70% 함수 에탄올 400 ㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쯔 가가꾸, 상품명, TC-5) 14 g, 에틸셀룰로오스(Dow Chem. 제품, 상품명, 에트셀) 2 g를 용해하고, 여기에 산화 티탄 4 g을 분산시킨 용액을 코팅기(파우렉 제품, 드리어코터 DRC-300)로 5 ㎎(나정 중량에 대하여 1.9%의 필름 코팅 기제 함유) 피복을 실시하여 1정 215 ㎎의 피복 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 평균 붕해 시간은 6.6분이었다.

<실시예 4>

비교예 1과 동일한 방법으로 제조한 미조리빈 정제(나정)에, 10% 함수 에탄올 200 ㎖에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쯔 가가꾸, 상품명, TC-5) 5.4 g과 시트르산트리에틸 0.6 g을 용해하고, 여기에 에틸셀룰로오스 분산액(아사히 가세이 고교, 상품명, 아쿠아코트) 0.8 g, 활석 2.4 g, 산화 티탄 0.8 g을 분산시킨 용액을 코팅기(파우렉 제품, 드리어코터 DRC-300)로 4 ㎎(나정 중량에 대하여 1.1%의 필름 코팅 기제 함유) 피복을 실시하여 1정 214 ㎎의 피복 정제를 얻었다. 얻어진 정제의 평균 붕해 시간은 5분이었다.

<실험예 1>

포화 아질산 나트륨 수용액 20 ㎕과 황산 100 ㎕를 실리콘 마개를 한 10 ㎖ 공전 시험관내 실온에서 반응시켜 질소 산화물을 발생시켰다. 발생시킨 질소 산화물을 주사기로 5 ㎖ 채취하여 미리 비교예 1 및 실시예 1 내지 4의 미조리빈 정제를 넣은 실리콘 마개를 한 100 ㎖ 삼각 플라스크에 조용히 주입하고, 1시간 동안 방치하여 변색 시험을 행하였다. 변색 시험 실시 전후의 색차(ΔE)는 색차계(CLR-7100 F: 시마쯔 세이사꾸쇼)를 이용하여 시료의 L(명도) 및 a, b(색상 채도)의 차이에 의해 구하였다.

이 결과를 표 2에 나타냈다.

또한, 상기 삼각 플라스크내의 질소 산화물을 패시브 가스 튜브(시바따 가가꾸 기까이 고교 가부시끼가이샤 제품)를 이용하여 1시간 동안 포집하고, 질소 산화물 농도를 살쯔만법으로 측정했을 때 질소 산화물 농도는 약 25 ppm 이었다.

질소 산화물 농도를 측정하는 살쯔만법의 조작 방법은 이하에 나타내는 바와 같다. 포집한 질소 산화물을 물로 탈리(脫離)시키고, 그 수용액 1 ㎖과 물 4 ㎖을 혼합하여 술파닐아미드 용액 0.5 ㎖을 첨가하여 혼합한 후, 실온에 15분 간 방치하였다. 이어서, 나프틸에틸렌디아민 용액 0.5 ㎖을 첨가하여 혼합한 후, 실온에 30분 동안 방치한 후, 물을 대조군으로 하여 550 nm에서의 흡광도를 측정하였다.

		L	a	b	ΔE
비교예 1	변색 시험전	97.29	0.19	1.90	-
비교예 1	변색 시험후	92.98	-6.09	33.79	32.8
실시예 1	변색 시험전	96.79	0.05	1.70	-
실시예 1	변색 시험후	96.08	-0.12	2.25	0.9
실시예 2	변색 시험전	96.79	0.03	1.62	-
실시예 2	변색 시험후	96.14	-0.06	1.82	0.7
실시예 3	변색 시험전	95.98	0.04	1.87	-
실시예 3	변색 시험후	95.63	-0.05	2.09	0.4
실시예 4	변색 시험전	95.85	-0.04	2.17	-
실시예 4	변색 시험후	95.25	-0.05	2.19	0.6

표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 종래의 미조리빈 정제는 질소 산화물에 의해 특이적인 현저한 색조 변화를 나타낸 데 비하여, 실시예 1내지 4의 정제는 ΔE가 3 이하에서 거의 색조 변화(변색)가 인정되지 않았다. 이것으로부터 실시예 1 내지 4의 피복된 정제는 약 25 ppm의 질소 산화물 분위기 중에서 변색 방지의 효과가 있다는 것이 확인되었다.

<실험예 2>

비교예 1 및 실시예 1 내지 4에서 얻어진 미조리빈 정제를 온도 30℃, 습도 75% 상대 습도의 항온 항습기에 4 주 간 보존하였다. 보존 전후의 색차(ΔE)는 색차계(CLR-7100F, 시마쯔 세이사꾸쇼)를 이용하여 시료의 L(명도) 및 a, b(색상 채도)의 차이에 의해 구하였다.

이 결과를 표 3에 나타냈다.

		L	a	b	ΔE
비교예 1	변색 시험전	96.55	0.08	2.20	-
비교예 1	변색 시험후	95.81	-3.66	14.34	12.73
실시예 1	변색 시험전	96.23	0.32	2.45	-
실시예 1	변색 시험후	96.13	0.16	2.66	0.3
실시예 2	변색 시험전	96.09	0.18	2.40	-
실시예 2	변색 시험후	96.94	0.01	2.50	0.2
실시예 3	변색 시험전	96.55	-0.08	2.69	-
실시예 3	변색 시험후	96.39	-0.17	2.69	0.2
실시예 4	변색 시험전	96.31	0.06	2.29	-
실시예 4	변색 시험후	96.13	-0.24	2.92	0.7

이 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 종래의 미조리빈 정제는 온도 30℃, 습도 75% 상대 습도의 가혹 조건에서는 4 주 간 보존으로 색조 변화를 나타낸 데 비하여, 실시예 1 내지 4의 정제는 ΔE가 3 이하에서 거의 색조 변화(변색)가 인정되지 않았다. 이것으로부터 실시예 1 내지 4의 피복된 본 발명의 미조리빈 정제는 온도 30℃, 습도 75% 상대 습도의 4 주 간 보존이라는 종래의 나정이 변색하는 조건에서도 변색 방지의 효과가 있다는 것이 확인되었다.

<실험예 3>

비교예 1 및 실시예 1의 정제를 온도 25℃, 습도 50% 상대 습도의 항온 항습기에 4 주 간 보존하였다. 보존 전후의 색차(ΔE)는 색차계(CLR-7100F, 시마쯔 세이사꾸쇼)를 이용하여 시료의 L(명도) 및 a, b(색상 채도)의 차이에 의해 구하였다.

이 결과를 표 4에 나타냈다.

		L	a	b	ΔE
비교예 1	변색 시험전	96.53	0.09	2.05	-
비교예 1	변색 시험후	96.31	0.03	2.08	0.28
실시예 1	변색 시험전	96.48	-0.21	3.03	-
실시예 1	변색 시험후	96.36	-0.17	3.05	0.13

비교예 1의 종래의 미조리빈 정제 및 실시예 1의 피복 미조리빈 정제를 온도 25℃, 습도 50% 상대 습도의 항온 항습기에 4 주 간 보존했을 때에는 색조 변화가 인정되지 않았다.

<실험예 4>

비교예 1 및 실시예 1의 정제를 온도 25℃, 습도 50% 부근의 상대 습도의 환경하에 놓여진 자동 정제 분포기내에 장치가 가동하고 있는 상태에서 4 주 간 보존하였다. 보존 전후의 색차(ΔE)는 색차계(CLR-7100F, 시마쯔 세이사꾸쇼)를 이용하여 시료의 L(명도) 및 a, b(색상 채도)의 차이에 의해 구하였다.

이 결과를 표 5에 나타냈다.

또한, 이 때의 자동 정제 분포기의 내부 및 외부 각각 두 곳에 패시브 가스 튜브를 설치하고 질소 산화물을 24시간 동안 포집하여 질소 산화물 농도를 살쯔만법으로 측정하였다. 이 결과를 표 6에 나타냈다.

		L	a	b	ΔE
비교예 1	변색 시험전	97.12	0.15	1.73	-
비교예 1	변색 시험후	96.19	-4.22	14.89	13.90
실시예 1	변색 시험전	96.48	-0.21	3.03	-
실시예 1	변색 시험후	96.36	-0.17	3.05	0.13

설치 장소	번호	질소 산화물 농도 (ppb)
자동 정제 분포기 내부	1	19.7
자동 정제 분포기 내부	2	12.8
자동 정제 분포기 외부	1	2.9
자동 정제 분포기 외부	2	3.3

실험예 3의 종래의 미조리빈 정제를 온도 25℃, 습도 50% 상대 습도에 4 주 간 보존했을 때에는 색조 변화가 인정되지 않았다. 그것에 반하여 실험예 4에서는 동일한 조건인 온도 25℃, 습도 50% 부근의 상대 습도의 환경 조건하에 놓여진 자동 정제 분포기내에 4주 간 보존했을 때에는 비교예 1의 종래의 미조리빈 정제는 색조 변화가 인정되었으나, 본 발명의 실시예 1의 미조리빈 정제에서는 색조 변화가 관찰되지 않았다. 이것은 표 6의 결과로부터 분명한 바와 같이 어떠한 이유로 장치의 내부에서 질소 산화물 농도가 높아졌고, 그것에 기인하여 자동 정제 분포기내에서 보존한 종래의 미조리빈 정제에 색조 변화가 발생하였다고 생각되었다.

실험예 3, 4 및 표 6으로 미루어보아, 약 20 ppb의 질소 산화물의 분위기하4 주 간 보존에서도 본 발명의 미조리빈 정제는 색조 변화가 인정되지 않았다.

<비교예 2>

비교예 1과 동일한 방법으로 제조한 미조리빈 정제(나정)에 자당 850 g, 젤라틴 5 g, 아라비아 고무 20 g, 침강 탄산 칼슘 1000 g을 정제수 450 g에 가온 분산, 용해한 용액을 당의팬(기꾸스이 세이사꾸쇼 제품, NO160-S)를 이용하여 180 ㎎ 피복을 실시하여 피복 정제를 얻었다.

상기 피복 정제를 제조한 후, 온도 25℃, 습도 50%의 조건으로 4 주 간 보존했더니 피복 정제의 코어체 표면은 피복 전후에 큰 색조 변화가 인정되어 피복 방법으로서 당의는 바람직하지 못하다는 것이 판명되었다. 이 결과를 표 7에 나타냈다.

		L	a	b	ΔE
비교예 2	피복 전	97.53	0.09	2.05	-
비교예 2	피복 후	96.48	-2.38	8.80	7.19

<시험예 5>

비교예 1 및 실시예 2에서 얻어진 정제를 제13 개정 일본 약국방·일반 시험법의 용출 시험법(제2법)에 의해 시험액으로 물을 사용하여 패들의 회전수: 50 회전으로 용출 시험을 실시하였다(용출률은 6개의 평균값임).

이 결과, 비교예 1의 정제의 용출률은 15분 후 62%, 30분 후 93%, 45분 후 98%를 나타내고, 실시예 2의 정제의 용출률은 15분 후 66%, 30분 후 94%, 45분 후98%였다.

비교예 1 및 실시예 2의 정제는 동일한 용출 프로파일을 나타냈고, 30분 후에는 약 90%(적어도 80% 이상)의 용출률을 나타내는 빠르게 용해하는 정제였다.

본 발명에 따라, 무포장 상태에서 색조 변화가 현저히 개선된 미조리빈 정제를 제공할 수 있다.

Claims

유효 성분으로서 미조리빈(화학명: 4-카르바모일-1-β-D-리보푸라노실-이미다졸륨-5-올레이트)을 함유하는 코어체와, 상기 코어체를 피복하는 셀룰로오스계 고분자 물질 또는 합성 고분자계 고분자 물질 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 구성되며, 붕해 시간이 30분 이내인 것을 특징으로 하는 무포장 상태에서 색조 변화가 개선된 미조리빈 정제.
제1항에 있어서, 정제를 약 20 ppb의 질소 산화물 분위기하에 4주 동안 방치한 전후에 코어체 표면의 색조 변화로서 색차계 측정에서의 색차 ΔE가 3이내인 정제.
제1 또는 2항에 있어서, 정제를 약 25 ppm의 질소 산화물 분위기하에 1시간 동안 방치한 전후에 코어체 표면의 색조 변화로서 색차계 측정에서의 색차 ΔE가 3이내인 정제.
제1 또는 2항에 있어서, 코어체를 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 수분산액, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 이루어지는 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 함유하는 정제.
제1 또는 2항에 있어서, 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체에 있어서 그 최대 길이가 5 내지 11 ㎜이고, 코어체의 중량에 대하여 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제의 합계 중량이 1 내지 20%이며, 피복된 정제의 45분 후의 용출률이 80% 이상인 정제.
유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체를 셀룰로오스계 고분자 물질 또는 합성 고분자계 고분자 물질 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로 피복하여 미조리빈 정제의 붕해 시간을 30분 이내로 하는 것을 특징으로 하는 무포장 상태에서의 미조리빈 정제의 색조 변화 개선 방법.
제6항에 있어서, 미조리빈 정제를 약 20 ppb의 질소 산화물 분위기하에 4주 동안 방치한 전후에 코어체 표면의 색조 변화로서 색차계 측정에서의 색차 ΔE가 3이내인 색조 변화 개선 방법.
제7항에 있어서, 미조리빈 정제를 약 25 ppm의 질소 산화물 분위기하에 1시간 동안 방치한 전후에 코어체 표면의 색조 변화로서 색차계 측정에서의 색차 ΔE가 3 이하인 색조 변화 개선 방법.
제6 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 코어체를 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 수분산액, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용하는 색조 변화 개선 방법.
제6 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분으로서 미조리빈을 함유하는 코어체에 있어서 그 최대 길이가 5 내지 11 ㎜이고, 코어체의 중량에 대하여 피복하는 약학적으로 허용되는 필름 코팅 기제의 합계 중량이 1 내지 20%이며, 피복된 정제의 45 분 후의 용출률이 80% 이상인 정제의 색조 변화 개선 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 필름 코팅 기제가 셀룰로오스계 고분자 물질인 것을 특징으로 하는 정제.