1275394 A7 B7 五、發明説明（彳) 本發明係有關無包裝狀態下，被改善其變色之咪唑立 賓（mizoribine )錠劑及改善咪唑立賓錠劑變色之方法者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 先行技術中，咪唑立賓〔化學名：4 一胺甲醯基- 1 —冷一 D —呋喃核糖基一咪唑啉基一 5 -油酸酯〕於腎臟 移植中做爲排斥反應之抑制等免疫抑制作用、狼瘡腎炎、 慢性風濕性關節炎等之治療藥爲良好藥劑者。咪唑立賓之 物性、製造方法被揭示於日本國特公昭4 9 一 1 2 7 2 0 號公報、或，日本國特公平6 - 1 5556號公報者，已 有咪唑立賓做成口服用錠劑被販賣之。 市販之錠劑爲白色裸錠者，此裸錠以施予P T P鋁焦 之包裝形態下，被確定長時間保存呈安定性者，未有特別 之變化。 本發明係以提供合宜今後醫藥現場可能被要求之各種 期待者，更含有良好咪唑立賓之錠劑者爲其目的。 如上述，市販之錠劑被確定長時間保存呈安定者，一 般使用情況下，並無特別問題。 惟，本發明者近年來爲提昇諸多醫院設施，省力化， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用藥咨詢，等爲目的，被考量利用自動錠劑分包機等，進 行錠劑、膠囊劑之單位劑量（1次服用量）之可分包時， 針對先行技術之咪唑立賓錠劑中，莫明出現之問題進行徹 底硏討。 假設，以自動錠劑分包機進行單位劑量之分包時，打 開錠劑之p T P包裝等則無法取得無包裝狀態，更依不同 情狀下，亦可能出現經過長時間於自動錠劑分包機內無法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1275394 A7 B7 五、發明説明（2 ) 被保存之狀況者。因此，針對先行之咪唑立賓錠劑即使適 於此情況時，討論是否產生問題點。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其結果，本發明者發現於此無包裝狀態之保存下錠劑 出現變色之新結果。亦即，先行之咪唑立賓錠劑於設定溫 度2 5 °C，濕度5 0 %附近之相對濕度環境條件下之自動 錠劑分包機內以無包裝狀態保存4週時，錠劑出現變色之 狀態者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針對追究此無包裝狀態下自動錠劑分包機保存下錠劑 變色之原因後，本發明者發現最初考量自動錠劑分包機之 盒子樹脂成份之影響後，樹脂成份與先行咪唑立賓錠劑相 互進行接觸試驗後，取得未必受影響之結論。更且，與該 自動錠劑分包機所設置之外部環境同一條件下，亦即，溫 度2 5 °C，濕度5 0 %附近之相對濕度下之恆溫恆濕機中 之安定性試驗中，先行之咪唑立賓錠劑並未出現變色。因 此’自動錠劑分包機爲維持錠劑品質、被顧慮遮光、防濕 等一般變質要素，即使同條件下，自動錠劑分包機之內部 與外部中，前者出現變色，而後者呈未變色之結果。故， 自動錠劑分包機內錠劑之變色一般被推測爲溫度、濕度、 光等變質要因以外者。 重覆多數之實驗後，本發明者終於發現氮氧化物係扮 演此變色原因之要角者，咪唑立賓爲具有特異性者。 本發明者爲解決該問題，進行自動錠劑分包機內及氮 氧化物氣氛中之保存試驗，針對可於無包裝狀態下防止變 色之含咪唑立賓錠劑之取得進行精密硏討。其結果發現， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公羡） -5- 1275394 A7 __B7 _ 五、發明説明（3 ) 以藥學上可容許薄膜塗層基劑被覆共行之裸錠後，可防止 變色，進而完成本發明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦即，本發明之有效成份係由含有咪唑立賓之中心體 與被覆該中心體之藥學上可容許薄膜塗層基劑所構成者， 崩散時間於3 0分鐘內之無包裝狀態下被改善其變色之咪 唑立賓錠劑者。 本發明咪唑立賓錠劑係使該錠劑於約2 0 p p b之氮 氧化物氣氛下放置4週左右做爲中心體表面變色者以色差 計測定下△ E爲3以內者宜。更使該錠劑於約2 5 p p m 之氮氧化物氣氛下放置1小時左右做爲中心體表面之變色 者以色差計測定下△ E爲3以內者爲特別理想者。 又，本發明係以含有咪唑立賓做爲有效成份之中心體 中被覆藥學上可容許薄膜塗層基劑後，崩散時間爲3 0分 鐘以內者之無包裝狀態下之改善咪唑立賓錠劑變色之方法 者。 以下，進行本發明詳細說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明所使用之咪唑立賓〔化學名：4 -胺甲醯基-1 一 yS - D -呋喃核糖基—咪唑啉基一 5 -油酸酯〕係於 腎移植中具有排斥反應之抑制等免疫抑制作用，狼瘡腎炎 、慢性風濕性關節炎等良好治療藥者，其製造方法如上述 公知者。做爲咪唑立賓者如-水和物者宜，特別以無水物 者爲較佳。做爲無水物者如：日本國特公平6 -1 5 5 5 6號公報，其A型無水物與B型無水物爲公知者 ’無特別限定，又以B型無水物爲特別理想示例者。又， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1275394 A7 B7 i、發明説明（4 ) 該文獻之外，「日本藥局方外醫藥品規格1997」再版 亦記載咪唑立賓之無水物者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明所使用之含有咪唑立賓之中心體者只要以咪唑 立賓做爲有效成份含有者即可，其構成並無特別限定，除 咪唑立賓單獨者之外，.由咪唑立賓與藥學上可容許載體所 調製者亦可。做爲此藥學上可容許載體者只要與咪唑立賓 不引起經時的相互作用者別無特別限定，例如：無水乳糖 、甘露糖醇、無水磷酸鈣、羧甲基纖維素鈣、結晶纖維素 、硬脂酸鎂等例者宜，特別以無水乳糖、羧甲基纖維素鈣 ，結晶纖維素、硬脂酸鎂之組合爲更理想之例者。如一般 咪唑立賓與藥學上可容許載體相互混合後，直接進行打錠 ，或適當造粒後打錠者，或於大核粒徑表面使咪唑立賓塗 層之後進行打錠等所調製成一般之裸錠者例。該大核粒徑 亦可含1種或數種藥學上可容許載體者，例如：結晶纖維 素（旭化成工業股份公司製，商品名· cellfia )，球形顆 粒（Floint產業製，商品名，nonparel )之例。又，造粒法 可爲濕式造粒法者而通常以乾式造粒法爲較佳者。先行市 販之咪唑立賓錠劑爲此裸錠典型之例者，利用此則極簡單 爲理想者。 存在於此中心體之有效成份咪唑立賓可依其適應症、 症狀、病患進行變更，一般爲1〜1 0 0 m g爲例，較理 想者爲2 5〜5 0 m g之例者。 中心體形狀無特別限定，如：圓柱、多角柱、或球狀 之示例。圓柱等底面以具有曲率面者宜，且，圓柱等之厚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1275394 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 度以小於其底面之直徑或一邊者宜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此中心體之大小爲考量其服用之方便性，做爲底面最 大徑，厚度或錠劑之立體者之最大長度約爲5〜1 1 mm 者宜。又，通常做爲錠劑底面之最大徑者約爲5〜1 0 mm，厚度約1 · 5〜4 · 5mm，重量約50〜40 0 m g之示例，理想之最大徑約爲6〜8 · 5 m m，厚度約 2〜4nim，重量約1 〇 〇〜2 5 Omg之例。 又，本發明所使用之中心體所被覆之藥學上可容許薄 膜塗層基劑係指如：廣川書店發行之醫藥品開發、第1 2 卷、製劑基材I、第2章、2 · 1 · 5塗層劑項中所示例 者，藥學上可容許者、纖維素系或合成高分子系之高分子 物質者之意、爲被覆錠劑、顆粒所使用之主要基材者、未 包含糖衣所使用之糖衣基劑之白糖、乳糖、甘露糖醇等糖 類。做爲前述之高分子物質者其分子量以5 0 0以上者宜 ，較佳者爲1 0 0 0以上者，特別以1 0，0 0 0以上爲最 理想例者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做爲此薄膜塗層基劑之例者如：羥丙基甲基纖維素（ 如，信越化學製，商品名，methrose SM )，乙基纖維素（ 如，Dow Chem，製，商品名，ethcell分子量：約 7 7 1 8 0 )，乙基纖維素水分散液（如，旭化成工業製 ，商品名，Aquacote )，羥丙基纖維素（如，日本曹達製 ，商品名，Η P C )，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥 丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋 酸酞酸纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1275394 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、 甲基丙烯酸共聚物、羧乙烯基聚合物、聚乙烯聚甲醛二乙 胺乙酸酯等例，又以羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙 基纖維素、羥丙基纖維素爲特別理想者，選自此等薄膜塗 層基劑之1種或2種以上者。 又，配合前述被覆所使用之薄膜塗層基劑之物性，目 的可添加其他物質者，如：適當選取可塑劑、分散劑、著 色劑之macrogol 4,000 (如，日本曹達製，商品名，日曹聚 乙二醇# 4,000 ) ，macrogol 6,000、甘油脂肪酸酯、蔗糖 脂肪酸酯、檸檬酸三乙酯、氧化鈦、滑石、硬脂酸、焦油 色素、三二氧化鐵等之藥學上可容許載體後，與該薄膜塗 層基劑組合後可做爲被覆之用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使含有咪唑立賓做爲上述有效成份之中心體於藥學可 容許薄膜塗層基劑做爲被覆方法者如將分散，溶解薄膜塗 層基劑之溶液於該中心體以噴霧等公知方法進行被覆之方 法者宜之例。此時，通常以附噴霧槍、底座以及送風機等 被覆裝置者使用者宜，例如：paulec製被覆裝置（商品名 :Driacoater )爲理想例者。 依使用溶媒、噴霧量而異，通常送風溫度6 0〜9 0 °(：下，於裸錠被覆藥學上可容許薄膜塗層基劑者宜。 爲使薄膜塗層基劑分散，溶解之溶媒只要爲藥學上可 容許之溶媒者即可，如：水、乙醇、丙酮、氯化亞甲基等 ，較佳者如：水、乙醇、丙酮之例者。進行分散，溶解被 覆中心體之薄膜塗層基劑後之溶液濃度係藉由中心體或裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1275394 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 置特性而變化者，通常薄膜塗層基劑爲1〜2 0% (W/ v % )，一般以5〜10%爲理想者例。又，以藥學上可 容許薄膜塗層基劑被覆含咪唑立賓之方法例如，於中心體 塗層薄膜塗層基劑之打錠方法者亦被採用之。 本發明中該藥學上可容許薄膜塗層基劑針對做爲有效 成份含有咪唑立賓之中心體重量爲被覆薄膜塗層基劑合計 重量之1〜2 0%者宜，較佳者以2〜1 0%被覆者。 被覆含咪唑立賓之中心體時，僅以藥學上可容許載體 進行被覆時，本發明效果未必被確定。 首先，如比較例2所示，以溶解、分散蔗糖、阿拉伯 膠、明膠、沈降碳酸鈣之被覆懸浮水溶液被覆咪唑立賓錠 劑（裸錠）之錠劑經製造後，確定是否變色，結果中心體 呈變色者。由此結果證明做爲被覆方法或被覆材料者糖衣 並不適合。 另外，如實施例2所示，於咪唑立賓錠劑（裸錠）中 ，使8 g羥丙基甲基纖維素（信越化學製，商品名，T C 一 5 )溶於2 0 0 m 1 5 0 %含水乙醇後，以塗層機（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 paulec 製，Driacoater DRC-300 )於此進行被覆 5 m g 分散 2 g氧化鈦之液體之後，調製成1錠爲2 1 5mg之被覆 錠劑。藉由此藥學上可容許薄膜塗層基劑之被覆錠劑進行 評定於本發明無包裝狀態下之變色狀況，顯示色調變化呈 有意義之改善。 有關本發明錠劑之崩散性可依第1 3修訂日本藥局方 ，一般試驗法之崩散試驗法進行之。亦即，於試驗液中利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1275394 A7 ______B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用水，其裸錠之崩散時間爲3 0分鐘以內者即可而適當施 予塗層劑劑皮之錠劑只要其崩散時間爲6 0分鐘以內則合 於規定者。本發明咪唑立賓錠劑其該崩散試驗法之崩散時 間爲6 0分鐘以內者宜，特別以3 0分鐘以內爲較佳，更 理想者爲1 5分鐘以內者。 又，本發明咪唑立賓錠劑考量於服用後生體內之溶解 、吸收時，以第1 3修正日本藥局方，一般試驗法之溶出 試驗法（第2法）於試驗液以水使用後，攪煉之旋轉數， 5 0次旋轉下進行試驗時，其4 5分鐘後之溶出率以8 0 %以上者宜，更佳者爲3 0分鐘後之溶出率以8 0%以上 者爲例。 該改善本發明無包裝狀態下之變色咪唑立賓錠劑被調 製之。本發明咪唑立賓錠劑可提供保存於醫院等自動錠劑 分包機內無包裝狀態下仍不致變色，優於先行裸錠之保存 安定性良好製劑者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針對本發明無包裝狀態咪唑立賓錠劑之色調變化，爲 評定本發明是否合格，利用以下評定方法進行之。又，不 同情況下，適當測定氮氧化物之量後，如使氮氧化物呈約 2 0 p p b之氣氛者，進行評定保存4週左右之色調變化 〔變色之評定〕 使2 0 // 1飽和亞硝酸鈉水溶液與1 0 0 // 1硫酸於 1 0 m 1聚矽氧塞之帶玻璃塞試驗管內室溫下進行反應後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -11 - 1275394 A7 B7 五、發明説明（10 ) 以下，以參考例，實施例、比較例、實驗例進行本發 明更詳細之說明，惟，本發明並非僅限於此等實施例者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔參考例〕 取5·Og與日本國特公平6-15556號公報比 較例1同法製造之咪唑立賓-水和物結晶懸浮於5 0 m 1 無水乙醇後，攪拌之同時於沸水浴中進行回流6 0分鐘。 之後，於冰水中冷卻6 0分鐘後，將析出之結晶於4 0 t 下，進行真空乾燥1晚後，取得4 · 6 1 g (水份量 0 · 1 1 % )之咪唑立賓無水物結晶。 〔比較例1〕 將與參考例同法製造之3 5 0 g咪唑立賓無水物， 8 8 2 g無水乳糖（D Μ V製，商品名，無水乳糖），
1 4 0 g結晶纖維素（旭化成工業製，茼品名，Abicell pH 101 ) ，7 0 g羧甲基纖維素鈣（五德藥品製，商品名， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ECG — 505)，及14g硬脂酸鎂（太平化學製，商 品名，硬脂酸鎂）於V型混合器中進行混合後，利用乾式 造粒器（Froint產業製，滾輥成型TF - MINI)，進 行乾式造粒後，以整粒機進行攪碎。於此造粒粉體中加入 1 4 g硬脂酸鎂進行混合後，以直徑8 . 5 m m之圓形杵 進行打錠後取得1錠中含5 0 m g咪唑立賓之2 1 0 m g 錠劑（裸錠）（厚度約爲3 m m )。所取得錠劑之平均崩 散時間爲5分鐘。又，崩散時間係以第1 3修訂曰本藥局 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1275394 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 力’ 一般試驗法下，以水做爲試驗液使用後進行之，以6 個I試料之平均崩散時間做爲平均崩散時間。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔實施例1〕 於與比較例1同法調製之咪唑立賓錠劑（裸錠）中， 使8 g羥丙基甲基纖維素（信越化學製，商品名，τ C 一 5 )溶於2 0 0 m 1之5 0 %含水乙醇後，於此使分散 2 g氧化鈦之液體於塗層機（paulec製、DriacoaterDRC-3〇〇)被覆5mg (針對裸錠重量含1 · 9%薄膜塗層基劑 )後，取得1錠爲2 1 5 m g之被覆錠劑。所取得錠劑之 平均崩散時間爲6 · 5分鐘者（厚度約爲3 m m )。 〔實施例2〕 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 與比較例1同法調製之咪唑立賓錠劑（裸錠）中，使 4 0 〇 m 1中溶解1 6 g之羥丙基甲基纖維素（信越化學 ，商品名’ T C 一 5 )後，於此將分散4 g氧化鈦之液體 以塗層機（paulec 製、Driacoater DRC-300 )進行被覆 1 〇 mg (針對裸錠重量爲含有3 · 8%薄膜塗層基劑），取 得1錠爲2 2 0 m g之被覆錠劑。取得錠劑之平均崩散時 間爲1 5分鐘者。 〔實施例3〕 於與比較例1同法調製咪唑立賓錠劑（裸錠）使於 400ml 7 〇%含水乙醇溶解1 4g羥丙基甲基纖維 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275394 A7 B7 五、發明説明（12 ) (信越化學，商品名、T C — 5 )、2 g乙基纖維素（ DowChem製，商品名，ethocell)後，於此，使分散4 g 氧化鈦之液體以塗層機（paulec製、Ddacoatei: DRC-300 ) 進行被覆5mg (針對裸錠重量含1·9%之薄膜塗層基 劑）後，取得1錠爲2 1 5 m g之被覆錠劑。所取得錠劑 之平均崩散時間爲6 . 6分鐘。 〔實施例4〕 於與比較例1同法調製之咪唑立賓錠劑（裸錠）中使 於200ml 10%含水乙醇中溶解5·4g羥丙基甲 基纖維素（信越化學，商品名、T C — 5 )與0 · 6 g檸 檬酸三乙酯後，於此分散0 · 8 g乙基纖維素分散液（旭 化成工業，商品名，Aquacote)、2 · 4g滑石、0 · 8 g氧化鈦之液體以塗層機（paulec製、Driacoater DRC-3 00 )進行被覆4 m g (針對裸錠重量含1 · 1%薄膜塗層基 劑）後，取得1錠爲2 1 4 m g之被覆錠劑。取得錠劑之 平均崩散時間爲5分鐘。 〔實驗例1〕 使2 0 // 1飽和亞硝酸鈉水溶液與1 0 0 # 1硫酸於 1〇m 1聚矽氧塞之帶玻璃塞試管內，室溫下相互反應後 產生氮氧化物。所產生之氮氧化物以注射器採取5 m 1 ’ 預先使比較例1及實施例1〜4之咪唑立賓錠劑緩慢注入 聚矽氧塞之1 0 0 m 1三角燒瓶後，放置1小時後進行變 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-15- 1275394 A7 r__B7____ 五、發明説明（13 ) 色試驗。變色試驗實施前後之色差（△ E )利用色差3十（ CLR— 7 100F;島津製作所），藉由試料之L (亮 度）及a、b (色彩亮度）之差求取之。 此結果示於表2。 又，該三角燒瓶內氮氧化物利用鈍態氣體軟管（柴田 科學器械工業股份公司製）進行收集1小時’以扎爾茲曼 法測定氮氧化物濃度時，氮氧化物濃度約爲2 5 P P m者 〇 測定氮氧化物濃度其扎爾茲曼法之操作方法如以下所 示。以水使收集之氮氧化物進行脫離，混合其1 m 1水溶 液與4 m 1水後，加入〇 . 5 m 1之磺胺溶液混合之後， 於室溫下放置15分鐘。再加入0.5m1萘乙烯二胺溶 液混合後，於室溫下放置3 0分鐘後，對照水於5 5 0 n m測定吸光度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1275394 A7 ________B7 五、發明説明（14 ) 表 2 L a b Δ Ε 比較例1 變色試驗前 97.29 0.19 1.90 -一 變色試驗後 92.98 -6.09 33.79 實施例1 變色試驗前 96.79 0.05 1.07 變色試驗後 96.08 -0.12 2.25 實施例2 變色試驗前 96.79 0.03 1.62 變色試驗後 96.14 -0.06 1.82 0.7 實施例3 變色試驗前 95.98 0.04 1.87 / 變色試驗後 95.63 -0.05 2.09 0.4 實施例4 變色試驗前 95.85 -0.04 2.17 鑛 變色試驗後 95.25 -0.05 2.19 0^6__ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本莧) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由表2結果證明，比較例1之先行咪唑立賓錠藉由氮 氧化物後，顯示特異明顯變色，相對的實施例1〜4之錠 劑其ΔΕ爲3以下者幾乎未出現變色現象。由此可確定實 施例1〜4之被覆錠劑於約爲2 5 p p m之氮氧化物氣氛 中具有防止變色之效果。 〔實驗例2〕 將比較例1及實施例1〜4所取得之咪唑立賓錠劑保 存於溫度3 0 °C、濕度7 5 %相對濕度之恆溫恆濕器中4 週。保存前後之色差（ΔΕ)利用色差計（CLR — 7100F ;島津製作所），藉由試料之L (亮度）及a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -17- 1275394 A7 B7 " - - - - —--------------- 五、發明説明（15 ) 、b (色彩売度）之差後求取之。 此結果不於表3。 ^3 L a b Δ Ε 比較例1 變色試驗前 96.55 0.08 2.20 • 變色試驗後 95.81 -3.66 13.34 12.73_ 實施例1 變色試驗前 96.23 0.32 2.45 _ 變色試驗後 96.13 0.16 2.66 0.3 實施例2 變色試驗前 96.09 0.18 2.40 • 變色試驗後 96.94 0.01 2.50 0.2 實施例3 變色試驗前 96.55 -0.08 2.69 • 變色試驗後 96.39 -0.17 2.69 0.2 實施例4 變色試驗前 96.31 0.06 2.29 • 變色試驗後 96.13 -0.24 2.92 0.7 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貰) 由此結果證明，比較例1之先行咪唑立賓錠於溫度 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 °C，濕度7 5 %相對濕度之嚴荷條件下，保存4週顯 示變色，相對的，實施例1〜4之錠劑，其△ E爲3以下 ，幾乎未有變色現象。由此，可確定實施例1〜4之被覆 本發明咪唑立賓錠劑即使保存於溫度3 0 °C，濕度7 5 % 相對濕度下4週之先行裸錠變色條件下仍可有效防止變色 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1275394 A7 五、發明説明（16 ) 〔實驗例3〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將比較例1及實施例1之錠劑保存於溫度2 5 °c ’濕 度5 0 %相對濕度之恆溫恆濕器中保存4週。丨呆#前後之 色差（ΔΕ)利用色差計（CLR - 710〇F ;島津製 作所），藉由試料之L (亮度）及a、b (色彩亮度）之 差求取之。 此結果示於表4。 表 4 L a b △ E 比較例1 變色試驗前 96.53 0.09 2.05 變色試驗後 96.31 0.03 2.08 0.28 實施例1 變色試驗前 96.48 -0.21 3.03 嫌 變色試驗後 96.36 -0.17 3.05 0.13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將比較例1之先行咪唑立賓錠及實施例1之被覆咪唑 立賓錠於溫度2 5 °C，濕度5 0 %相對濕度之恆溫恆濕器 中保存4週後，未出現變色。 〔實施例4〕 將比較例1及實施例1之錠劑放置於溫度2 5 °C ’濕 度5 0 %附近之相對濕度環境條件下啓動自動錠劑分包機 內之裝置狀態下保存4週。保存前後之色差（△ E )利用 色差計（CLR - 7 100F;島津製作所），由試料之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •19- 1275394 A7 _______ B7_ 五、發明説明（17 ) L (亮度）及a、b (色彩亮度）之差求取之。 此結果如表5所示。 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 又，此時自動錠劑分包機內部及外部分別2處設置鈍 態氣體軟管後，收集氮氧化物2 4小時，以扎爾茲曼法、測 定氮氧化物濃度。此結果示於表6。 表 5 L a b △ E 比 較 例1 變 色 試 驗 刖 97. 12 0.15 1.73 ~--- 變 色 試 驗 後 96. 19 -4.22 14.89 13.90 實 施 例1 變 色 試 驗 A 刖 96. 48 -0.21 3.03 -------- 變 色 試 驗 後 96. 36 -0.17 3.05 ---—— 0.13 ---- 表 6 設置場所 .No 窒素酸化物濃度（P P b ) 自動錠劑分包機內部 1 19.7 2 12.8 自動錠劑分包機外部 1 2 . 9 2 3 . 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3之先行咪唑立賓錠於溫度2 5 °C ’濕度5 Ο %相對濕度保存4週時，未出現變色。針對此，實驗例4 以相同條件下於溫度2 5 °C ’濕度5 0 %附近之相對溫度 環境條件下所放置之自動錠劑分包機內保存4週時’比較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -20- 1275394 A7 B7 五、發明説明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例1之先行咪唑立賓錠劑出現變色，而本發明實施例1之 咪唑立賓錠劑則未出現變色。此係如表6結果證明某種理 由下於裝置內部中提昇氮氧化物濃度，由此起因，造成保 存於自動錠劑分包機內之先行咪唑立賓錠劑出現變色者。 由實驗例3、 4及表6認定，即使於20ppb左右 之氮氧化物氣氛下保存4週，本發明咪唑立賓錠劑仍未出 現變色。 〔比較例2〕 於與比較例1同法調製之咪唑立賓錠劑（裸錠）中使 850g蔗糖、5g明膠、20g阿拉伯膠、lOOOg 沈降碳酸鈣加溫於4 5 0 g精製水中加溫分散，溶解之液 體利用糖衣盤（葡水製作所製、No 160-5)，進 行被覆1 8 0 m g後，取得被覆錠劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使該被覆錠劑調製後，藉由溫度2 5 °C，濕度5 0 % 之條件後，保存4週後，被覆錠劑之中心體表面色調於被 覆前後出現極大色調變化，證明做爲被覆方法者糖衣爲不 理想者。此結果示於表7。 表 7 L a b Δ Ε 比較例2 被覆前 96.53 0.09 2.05 - 被覆後 96.48 -2.38 8.80 7.19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1275394 A7 B7 五、發明説明（19 ) 〔實驗例5〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將比較例1及實施例2所取得之錠劑依第1 3修訂曰 本藥局方，一般試驗法之溶出試驗法（第2法）以水做爲 試驗液使用，攪煉旋轉數：5 0次旋轉進行溶出試驗（溶 出率爲6個之平均値）。 此結果顯示比較例1之錠劑溶出率爲1 5分鐘後6 2 %，30分鐘後93%’ 45分鐘後98%，實施例2淀 劑之溶出率爲1 5分鐘後6 6% ’ 3 0分鐘後9 4%，4 5分鐘後98%者。 比較例1及實施例2之錠劑顯示相同之溶出輪廓，於 3 0分鐘後顯示約爲9 0 % (至少8 0 %以上）之溶出率 ，呈速速溶解之錠劑者。 〔產業上之可利用性〕 本發明可提供一種於無包裝狀態下，明顯改善變色之 咪唑立賓錠劑者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1275394 申請曰期 90年 1 月 20日 案 號 90101525 類 別 m 9 一 1 你― 午 Η Π 〜 (以上各欄由本局填註） Α4 C4 補无i 霧墨專利説明書 中 文 被改善其變色之眯唑立賓（m i z 〇 r i b i n e)錠劑 發明 新型 名稱 英 文
MIZORIBIN TABLET IMPROVED WITH COLOR TONE CHANGE 姓 名 國 籍 (1) 鈴木一美 (2) 住田行男 (1)日本國静岡縣田方郡凾南町肥田二九八一五 裝 ^發明 一、創作 人 住、居所 (2)日本國静岡縣田方郡大仁町白山堂三五〇一二一 訂 姓 名 (名稱） (1)旭化成製藥股份有限公司 旭化成7 7 —艾株式会社 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)日本 (1)日本國東京都千代田區神田美土代町九番地一 (1)中岡靖晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） msm 第9〇101525號專利申請案 ; 中文說明書修正頁芪國95年11月3日修正 , …一：；. ..；rJ B7 五、發明説明（9 ) ，產生氮氧化物。以注射器採取5 m 1所產生之氮氧化物 後，預先置入咪唑立賓錠劑後，緩緩注入1 〇 〇 m 1聚矽 氧栓之三角燒瓶中，放置1小時。此方法中，一般使氮氧 化物呈2 5 p pm左右之氣氛者。 色差係使用色差計（CLR— 7 1 00F ;島津製作 所），藉由前述保存條件下保存試驗前後試料之L (亮度 )及a、b (色相亮度）之差，求出下記（式1)之色褰 (△ E )。針對錠劑表面變色之判定，參考表1之色差 NB S單位，以ΔΕ爲3以下者做爲未變化之基準。又， 判定變色中之錠劑表面係指中心體表面者，被覆咪唑立賓 錠劑中適於去除被覆載體之中心體表面者。 △ E—AL 2 +Z\a 2 + Ab 2 (式 1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 1 色差N B S (National Bureau oi Standards )單位 Textile Terms 感覺的表現 NBS 單位（△ E ) trace 輕微色差 0 〜〇 · 5 slight 稍有色差 0 · 5 〜1.5 noticeable 有感色差 1 · 5 〜3.0 appreciable 偶有色差 3 · 0 〜 6.0 much 大色差 6 · 0 〜1 2 · 〇 very much 極大色差 1 2 . 0以上 〔發明之最佳實施形態〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -12 -