KR102479759B1

KR102479759B1 - 프리도피딘의 변형된 방출 제제

Info

Publication number: KR102479759B1
Application number: KR1020167022884A
Authority: KR
Inventors: 다니엘라 리히트; 이오아나 로빈저; 로라 예후디트 길라트; 메라브 바산
Original assignee: 프리레니아 뉴로테라퓨틱스 엘티디.
Priority date: 2014-01-22
Filing date: 2015-01-21
Publication date: 2022-12-21
Also published as: JP2017503823A; IL246598B; ES2911800T3; EP3096759B1; JP6949487B2; US20240041855A1; AU2015209411A1; PL3096759T3; EP4049657A1; UA122053C2; CA2937243C; US20190209542A1; EA201691454A1; MX2016009427A; HUE058288T2; IL280485A; IL280485B1; EP3096759A4; IL246598A0; CN106170287A

Abstract

본 발명은 치료적으로 유효량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형을 제공하는 것이며, 여기에서 고형 경구 제형은 약 1,400ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 본 발명은 또한 변형된 방출 고형 경구 제형을 하루 1회 투여하는 것을 포함하는 신경변성 질환 또는 도파민 관련 질환을 앓는 개인의 치료 방법을 제공한다.

Description

프리도피딘의 변형된 방출 제제{MODIFIED RELEASE FORMULATIONS OF PRIDOPIDINE}

본 출원은 2014년 9월 15일자에 출원된 미국 가 출원 번호 제62/050,626호, 및 2014년 1월 22일에 출원된 미국 가 출원 번호 제61/930,358호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 인용된다.

본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 출판물이 첫 번째 저자 및 출판물의 연도로 언급된다. 이들 출판물에 대한 전체서지 정보는 청구범위 바로 앞에 참고문헌을 제목으로 하는 섹션에서 제시된다. 이들 전체에서 이들 출판물의 개시 내용은 본 발명이 관련되는 기술 분야의 상태를 더 완전하게 기술하기 위하여 본 출원에 참고로 인용된다.

프리도피딘(Huntexil)은 헌팅톤병과 연관된 운동 증상을 갖는 환자의 치료를 위해 개발된 독특한 화합물이다. 이의 화학명은 4-(3-(메틸술포닐)페닐)-l-프로필피페리딘이며, 그의 화학 물질 등록 번호는 882737-42-0이다(미국 공보 번호 US-2013-0267552-A1). 프리도피딘 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 합성 방법은 미국 특허 번호 제7,923,459호에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 제6,903,120호는 파킨슨병, 운동이상증, 근육긴장이상증, 뚜렛병(Tourette's disease), 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각증, 기분 및 불안 장애, 수면 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 헌팅톤병, 연령 관련 인지 손상(age-related cognitive impairment), 및 알콜 남용 및 마약 물질 남용과 관련된 질환의 치료를 위한 프리도피딘을 청구한다.

본 발명은 치료적으로 유효량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형(dosage form)을 제공하며, 여기에서 고형 경구 제형은 약 1,400ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형을 제공하며, 여기에서 고형 경구 제형은 1회 용량으로 제공될 때 약 244ng/ml 내지 약 1002ng/ml 및 정상 상태(steady state)에서 제공될 때 약 244ng/ml 내지 약 1568ng/ml인 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형을 제공하며, 여기에서 고형 경구 제형은 하기를 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여로 인한 C_max보다 더 낮은 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다:

a) 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는

b) 10% 내지 49% 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

본 발명의 주제는 또한 변형된 방출 고형 경구 제형, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 운반제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 주제는 또한 헌팅톤병, 파킨슨병, 의인성 및 비-의인성 파킨슨 증후군, 운동이상증, 근육긴장이상증, 뚜렛병, 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각증, 정신분열증 장애 또는 정신분열형 장애, 기분 및 불안 장애, 조울증(manodepressive illness), 우울증, 강박 질환, 수면 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 연령 관련 인지 손상, 알콜 및 마약으로서 사용된 물질의 남용, 알츠하이머병 또는 레트 증후군(Retts syndrome)의 치료에 사용하기 위한 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 주제는 또한 헌팅톤병, 파킨슨병, 의인성 및 비-의인성 파킨슨 증후군, 운동이상증, 근육긴장이상증, 뚜렛병, 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각증, 정신분열증 장애 또는 정신분열형 장애, 기분 및 불안 장애, 조울증, 우울증, 강박 질환, 수면 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 연령 관련 인지 손상, 알콜 및 마약으로서 사용된 물질의 남용, 알츠하이머병 및 레트 증후군으로부터 선택된 상태를 앓는 대상의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 그 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제를 하루 1회 투여하는 것을 포함하는 신경변성 질환 또는 도파민 관련 질환을 앓는 개인의 치료 방법을 제공한다.

도 1: 실시예 1로부터의 시간에 대한 프리도피딘 기하 평균 혈장 농도.
도 2: 프리도피딘 혈장 레벨과 △△QTcF 간의 관측 및 예측 관계; 선은 모집단 평균 예측을 나타낸다.
도 3: 제형 MR-1, MR-2 및 MR-3의 시험관 내 용해 속도.
도 4: 1회 용량 b.i.d. 투여 후 프리도피딘의 혈장 농도-시간 프로파일: GastroPlus 방법 검증: 시뮬레이션 1회 용량 22mg IR 프리도피딘, 및 연구 데이터와의 비교. 도 4a는 시뮬레이션 데이터이며 도 4b는 연구 데이터이다.
도 5: 다회 용량 b.i.d. 투여 후 프리도피딘의 혈장 농도-시간 프로파일: GastroPlus 방법 검증: 45mgbid IR 프리도피딘 후 (정상 상태) 약동학(PK) 프로파일의 시뮬레이션, 및 연구 데이터와의 비교. 도 5a는 시뮬레이션 데이터이고 도 5b는 연구 데이터이다.
도 6: (a-b) 다양한 MR 및 기준 IR 제제로서 프리도피딘의 경구 투여 후 프리도피딘의 평균 혈장 레벨 곡선, 0-12h 기간 (a) 및 반-대수(semi-logarithmic) 프레젠테이션(b).

본 발명은 고형 경구 제형이 약 1,400ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공하는, 치료적으로 유효량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 약 1,157ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 약 906ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 약 499ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1회 용량 투여 후 측정된 약 718ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1회 용량 투여 후 측정된 약 486ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1회 용량 투여 후 측정된 약 327ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 약 382ng/ml 내지 약 1,568ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 약 244ng/ml 내지 약 1,002ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 244ng/ml 내지 813ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 493ng/ml 내지 1,002ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 324ng/ml 내지 813ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 871ng/ml 내지 1,568ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 382ng/ml 내지 1,287ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 639ng/ml 내지 1,287ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 평균 AUC_tau는 약 5,253ng h/ml 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 AUC_tau는 약 7,178ng h/ml 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 AUC_tau는 약 14,185ng h/ml 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 AUC_tau는 약 18,065ng h/ml 이상이다.

한 실시양태에서, AUC_o _- _inf는 약 2,249ng h/ml 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 AUC_o _- _inf는 약 5,043ng h/ml 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 AUC_o _- _inf는 약 7,897ng h/ml 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 평균 AUC_o _- _inf는 약 13,594ng h/ml 이상이다.

한 실시양태에서, 제형은 약 22.5mg 내지 약 350mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 45mg 내지 약 300mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제형은 약 90 내지 약 250mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 90mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 lOOmg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 125mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 135mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 150mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 180mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 이상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 200mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 이상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 225mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 이상을 포함한다. 한 실시양태에서, 제형은 적어도 약 250mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 이상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 적어도 약 315mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 이상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 90mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 lOOmg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 125mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 135mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 150mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제형은 약 180mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 200mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 225mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 250mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 약 315mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 생체 내 혈장 프로파일은 정상 상태에서 측정된다.

한 실시양태에서, 생체 내 혈장 프로파일은 1회 용량 투여 후 측정된다.

본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형을 제공하며, 여기에서 고형 경구 제형은 하기를 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여로 인한 평균 C_max보다 더 낮은 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다:

한 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 45mg 초과의 프리도피딘이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 90mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 100mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 125mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 135mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 135mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 150mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 150mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 180mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 180mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 180mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 90mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 200mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 200mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 200mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 90mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 225mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 225mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 225mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 90mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 225mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 250mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 250mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 250mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 90mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 250mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 315mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 45mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 315mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 67.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 315mg의 프리도피딘이며 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 90mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 315mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 112.5mg의 프리도피딘을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 적어도 약 315mg의 프리도피딘이며, 즉시 방출 고형 경구 제형은 약 157.5mg의 프리도피딘을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 90mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 100mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 125mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 135mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 150mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 180mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 200mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 225mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 250mg이다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 315mg이다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_tau의 적어도 약 50%인 평균 AUC_tau를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_tau의 적어도 약 60%인 평균 AUC_tau를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_tau의 적어도 약 70%인 평균 AUC_tau를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_tau의 적어도 약 80%인 평균 AUC_tau를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_tau의 적어도 약 90%인 평균 AUC_tau를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_tau의 적어도 약 95%인 평균 AUC_tau를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여는 5-10시간의 투여 간 시간 간격을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여는 6-8시간의 투여 간 시간 간격을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여는 6.5시간의 투여 간 시간 간격을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여는 7시간의 투여 간 시간 간격을 갖는다

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 백분율이 적어도 5%인 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 제형의 b.i.d. 투여로 인한 평균 C_max와 비교하여 백분율로 감소된 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 10%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 20%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 30%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 40%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 50%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 60%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 적어도 70%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 10% 내지 60%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 20% 내지 50%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 약 25%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 약 35%이다. 또 다른 실시양태에서, 백분율은 약 50%이다.

한 실시양태에서, 약물의 투여 후 약물의 최대 혈장, 혈청 또는 혈액 농도에 도달하기 위해 필요한 평균 시간은 2시간 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 약물의 투여 후 약물의 최대 혈장, 혈청 또는 혈액 농도에 도달하기 위해 필요한 평균 시간은 4시간 초과이다.

한 실시양태에서, 프리도피딘의 약제학적으로 허용 가능한 염은 히드로클로라이드 염이다.

또 다른 실시양태에서, 생체 내 혈장 프로파일은 정상 상태에서 측정된다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_o _- _inf의 적어도 약 50%인 평균 AUC_o-inf를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_o _- _inf의 적어도 약 55%인 평균 AUC_o _- _inf를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 고형 경구 제형은 1/2 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여에 의해 제공된 평균 AUC_o _- _inf의 적어도 약 75%인 평균 AUC_o _- _inf를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공한다.

한 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl 0.1N 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 1시간 후 50% 이하의 프리도피딘을 방출한다. 한 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 120분 동안 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl O.1N 내에서 및 그 후 12시간 동안 pH 6.8을 갖는 인산염 완충액 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 3시간 후 75% 이하의 프리도피딘을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 120분 동안 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl O.1N 내에서 및 그 후 12시간 동안 pH 6.8을 갖는 인산염 완충액 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 10시간 후 80% 이상의 프리도피딘을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 120분 동안 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl O.1N 내에서 및 그 후 12시간 동안 pH 6.8을 갖는 인산염 완충액 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 2시간 후 30% 이하의 프리도피딘을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 120분 동안 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl O.1N 내에서 및 그 후 12시간 동안 pH 6.8을 갖는 인산염 완충액 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 4시간 후 50% 이하의 프리도피딘을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 120분 동안 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl O.1N 내에서 및 그 후 12시간 동안 pH 6.8을 갖는 인산염 완충액 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 6시간 후 65% 이하의 프리도피딘을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 제형이 37℃의 온도에서 120분 동안 분당 100회전으로 회전하는 500mL의 HCl O.1N 내에서 및 그 후 12시간 동안 pH 6.8을 갖는 인산염 완충액 내에서의 바스켓 장치 내에 위치할 때 고형 경구 제형은 12시간 후 75% 이상의 프리도피딘을 방출한다.

한 실시양태에서, 제형은 캡슐의 형태이다. 한 실시양태에서, 제형은 정제의 형태이다.

한 실시양태에서, 속도 제어 부형제는 고분자 물질이다.

한 실시양태에서, 중합체는 소수성 또는 친수성일 수 있다. 한 실시양태에서, 고분자 물질은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 경화 피마자유, 폴리에틸렌 옥시드, 에틸 셀룰로오스 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리비닐 알콜(PVA), 비닐 알콜 중합체, 폴리크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 속도 제어 부형제는 2 이상의 고분자 물질의 조합이며, 바람직하게는 속도 제어 부형제는 적어도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)와 경화 피마자유의 조합이다.

한 실시양태에서, 고분자 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 경화 피마자유이다.

한 실시양태에서, 속도 제어 부형제의 총 양은 제형 총 중량의 약 8% 내지 약 70%, 제형 총 중량의 약 10% 내지 약 50%, 또는 제형 총 중량의 약 20% 내지 약 50%, 제형 총 중량의 약 30% 내지 약 50% 또는 약 30% 내지 약 40%이다.

한 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형(dose form)의 중량으로 10% 내지 50%이다.

한 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 20% 내지 50%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 30% 내지 50%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 30% 내지 40%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 35% 내지 40%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 적어도 10%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 적어도 20%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 적어도 25%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 적어도 30%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 적어도 35%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 적어도 40%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 약 37%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 약 38%이다. 또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 고형 경구 제형의 중량으로 약 40%이다.

한 실시양태에서, 변형된 방출 고형 경구 제형은 에틸셀룰로오스를 더 포함한다.

한 실시양태에서, 에틸셀룰로오스의 총 양은 제형 총 중량의 약 0.5% 내지 약 10%, 제형 총 중량의 약 0.5% 내지 약 7.2%, 제형 총 중량의 약 1.0% 내지 약 5%, 제형 총 중량의 약 1.0% 내지 약 3.0%, 제형 총 중량의 약 1.5% 내지 약 3.0%, 또는 제형 총 중량의 약 1.5% 내지 약 2.4%이다.

또 다른 실시양태에서, 에틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 1.5%이다. 한 실시양태에서, 에틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 3.0% 또는 약 2.4%이다.

또 다른 실시양태에서, 고분자 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 38%이다.

한 실시양태에서, 고분자 물질은 경화 피마자유이며, 경화 피마자유는 고형 경구 제형의 중량으로 약 38%이다.

한 실시양태에서, 고분자 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 37%이고, 에틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 1.5% 내지 약 3.0%이다.

한 실시양태에서, 속도 제어 부형제에 대한 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 약 0.2:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 0.3:1 내지 약 0.8:1, 더 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 0.7:1이다.

한 실시양태에서, 변형된 방출 고형 경구 제형은 점막점착제를 더 포함한다.

한 실시양태에서, 점막점착제는 수용성 또는 수불용성 친수성 중합체, 팽윤성 네트워크를 갖는 중합체, 히드로겔, 및 다른 중합체 또는 점막과 가교할 수 있는 기를 갖는 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 점막점착제는 폴리에틸렌 옥시드이다.

한 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제형의 중량으로 약 15% 내지 약 60%를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제형의 중량으로 약 25% 내지 약 50%를 포함한다.

한 실시양태에서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제형의 중량으로 약 25%를 포함한다.

한 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 운반제 또는 부형제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 결합제, 충진제, 가소제, 활택제 및 윤활제 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 결합제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 전분, 전호화 전분(pregelatinized starch), 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로오스 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 충진제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 미정질 셀룰로오스, 슈가 스피어, 락토오스, 소르비톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 이염기성 또는 삼염기성 인산 칼슘, 황산칼슘, 전분, 리탈랙(retalac) 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 충진제는 미정질 셀룰로오스 및 규화 미정질 셀룰로오스이다.

한 실시양태에서, 충진제는 락토오스이다. 또 다른 실시양태에서, 충진제는미정질 셀룰로오스와 락토오스의 혼합물이며, 여기에서 미정질 셀룰로오스는 규화 미정질 셀룰로오스이다.

한 실시양태에서, 충진제는 고형 경구 제형의 중량으로 5% 내지 약 64%, 고형 경구 제형의 중량으로 10% 내지 약 50%, 고형 경구 제형의 중량으로 15% 내지 약 45%, 고형 경구 제형의 중량으로 20% 내지 40%, 고형 경구 제형의 중량으로 약 34%, 고형 경구 제형의 중량으로 약 16%, 고형 경구 제형의 중량으로 약 17% 또는 고형 경구 제형의 중량으로 약 18%이다.

한 실시양태에서, 충진제는 규화 미정질 셀룰로오스 및 락토오스의 혼합물이며, 규화 미정질 셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 16%이고, 락토오스는 고형 경구 제형의 중량으로 약 17% 또는 약 18%이다. 한 실시양태에서, 가소제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세린, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 디에틸프탈레이트 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 활택제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 전분, 전호화 전분, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.

한 실시양태에서, 활택제는 고형 경구 제형의 중량으로 0.2% 내지 약 4%, 고형 경구 제형의 중량으로 0.4% 내지 약 3%, 또는 고형 경구 제형의 중량으로 0.43% 내지 약 2.0%이다.

한 실시양태에서, 활택제는 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 약 4%, 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 약 3%, 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 약 2.0%, 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 1.8%, 고형 경구 제형의 중량으로 약 1.7% 또는 고형 경구 제형의 중량으로 약 1.8% 이다.

한 실시양태에서, 윤활제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 탈크, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이의 혼합물.

한 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

한 실시양태에서, 윤활제는 고형 경구 제형의 중량으로 0.3% 내지 약 4%, 고형 경구 제형의 중량으로 0.5% 내지 약 3%, 또는 고형 경구 제형의 중량으로 1.1% 내지 약 2.0%이다.

한 실시양태에서, 윤활제는 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 약 4%, 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 약 3%, 고형 경구 제형의 중량으로 1.7% 내지 약 2.3%, 고형 경구 제형의 중량으로 1.8% 내지 약 2.2% 또는 고형 경구 제형의 중량으로 약 2%이다.

본 발명의 주제는 헌팅톤병, 파킨슨병, 의인성 및 비-의인성 파킨슨 증후군, 운동이상증, 근육긴장이상증, 뚜렛병, 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각증, 정신분열증 장애 또는 정신분열형 장애, 기분 및 불안 장애, 조울증, 우울증, 강박 질환, 수면 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 연령 관련 인지 손상, 알콜 및 마약으로서 사용된 물질의 남용, 알츠하이머병 또는 레트 증후군의 치료에 사용하기 위한 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 주제는 또한 헌팅톤병, 파킨슨병, 의인성 및 비-의인성 파킨슨 증후군, 운동이상증, 근육긴장이상증, 뚜렛병, 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각증, 정신분열증 장애 또는 정신분열형 장애, 기분 및 불안 장애, 조울증, 우울증, 강박 질환, 수면 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 연령 관련 인지 손상, 알콜 및 마약으로서 사용된 물질의 남용, 알츠하이머병 및 레트 증후군으로부터 선택된 상태를 앓는 대상의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 그 방법은 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제의 2회의 투여는 개인에게 투여되며 2회의 투여간 간격은 약 24시간이다.

한 실시양태에서, 대상은 인간 환자이다.

한 실시양태에서, 제형은 정상 상태에서 하기의 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일 농도를 갖는다: 약 499ng/ml 내지 약 1400ng/ml의 C_max, 약 499ng/ml 내지 약 1157ng/ml의 평균 C_max, 또는 약 906ng/ml 내지 약 1157ng/ml인 평균 C_max. 본 발명은 또한 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제를 하루 1회 투여하는 것을 포함하는 신경변성 질환 또는 도파민 관련 질환을 앓는 개인의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 변형된 방출 고형 경구 제형 또는 약제학적 제제는 하루 1회 투여를 위해 적용된다.

전술한 실시양태에 대하여, 본원에서 개시된 각각의 실시양태는 다른 개시된 실시양태 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 또한, 약제학적 조성물 실시양태에서 나열된 요소들은 본원에서 기재된 방법 및 용도 실시양태에서 사용될 수 있다.

용어:

본원에서 사용된 바의, 용어 "C"는 환자 샘플(예컨대, 혈액, 혈장, 혈청, 및 뇌척수액)과 같은 생물학적 샘플에서, 약물, 예컨대 프리도피딘, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약제학적 활성 성분, 또는 약물의 혈장/혈청/혈액 농도를 나타낸다. 생물학적 샘플 내에서 약물의 농도는 당업계에 공지된 표준 분석 방법에 의해 구하여질 수 있다. 용어 C는 이러한 농도 측정에서 C_min, C_max, 및 C_ss(평균 정상 상태 농도)를 포함하며, AUC와 같은 PK 파라미터의 계산을 허용한다. 전형적으로 용어 C는 혈장, 혈청 또는 혈액 농도를 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 정상 상태는 각각의 투여 간격에서 제거된 약물의 양이 그 간격에 대한 용량과 동일한 상황을 나타낸다. 한 실시양태에서, 본원에서 사용된 바의 정상 상태 투여는 7일 후 도달된다. 한 실시양태에서, 본원에서 사용된 바의 정상 상태 투여는 9일 후 도달된다. 한 실시양태에서, 본원에서 사용된 바의 정상 상태 투여는 14일 후 도달된다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "C_max"는 약물, 예컨대 프리도피딘, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약물의 최대 혈장, 혈청 또는 혈액 농도를 나타낸다. 정상 상태에서 측정된 C_max는 때때로 C_max,ss로서 나타낸다. "평균 C_max", "C_max,ss" 및 "평균 C_maxo _-t"는 단백질의 샘플에서 측정된 각각의 C_max의 평균을 나타낸다. 한 실시양태에서, 환자의 샘플은 4명 이상의 환자를 포함한다. 바람직하게는, 샘플은 10명 이상의 환자를 포함하여야 한다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "C_min"은 약물, 예컨대 프리도피딘, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약물의 최소 혈장, 혈청 또는 혈액 농도를 나타낸다. 정상 상태에서 측정된 C_min은 때때로 C_min,_ss로서 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "T_max"는 약물 예컨대 프리도피딘, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 약물의 최대 혈장, 혈청 또는 혈액 농도("C_max")에 도달하기 위해 필요한 시간을 나타낸다. 정상 상태에서 측정된 T_max는 때때로 T_max,ss로서 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "AUC"는 혈장, 혈청 또는 혈액 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "AUC_t" 및 "AUC_o _- _t는 혈장, 혈청 또는 혈액 농도 대 t가 마지막 측정된 시점인 시간 곡선 아래의 면적을 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "AUC_inf", "AUC_o _- _inf" "AUC_∞" "AUC_o _-∞" 및 AUC_infinity는 혈장, 혈청 또는 혈액 농도 대 무한대로 외삽된 시간 곡선 아래의 면적을 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "AUC_tau" 및 "AUC_o _-tau"는 혈장, 혈청 또는 혈액 농도 대 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 약물의 투여 이후, 1 투약 간격 동안 약물의 시간 곡선에 대한 곡선 아래의 면적을 나타낸다. 곡선 아래의 면적은 시간 tau에 대하여 측정되며, 여기에서 tau는 투약 간격의 길이이다. 용어 AUC_tau,ss는 정상 상태에서 투약 간격 동안의 노출을 측정한다. 본원에서 사용된 바의, tau는 24시간 간격이며, 이것은 약물이 b.i.d. 투여된 경우를 포함한다. "평균 AUC", "평균 AUC_t", "평균 AUC_o _-t", "평균 AUC_inf", "평균 AUC_tau" 및 "평균 AUC_o _- _tau"는 환자의 샘플에서 측정된 각각의 AUC의 평균을 의미한다. 한 실시양태에서, 환자의 샘플은 4명 이상의 환자를 포함한다. 바람직하게는, 샘플은 10명 이상의 환자를 포함하여야 한다.

본원에서 사용된 바의, "1회 용량" 투여는 하루 1회(qd) 또는 하루 2회(bid)로서 24시간 간격 동안 투여됨을 의미한다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "즉시 방출" 또는 "IR"은 제형(정제, 캡슐, 펠릿, 등.)으로부터 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 약물의 신체에서의 이탈 또는 방출이 투여 즉시 또는 투여 직후, 일반적으로 수분 내지 수 시간 내에 발생하는 것을 의미한다. 예를 들어, 80%의 약물은 1시간 동안 용해될 수 있다. 약물은 단일 작용으로 방출되며 약물 작용의 시간은 종종 제한된다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "변형된 방출" 또는 "MR"은 제형(정제, 캡슐, 펠릿, 등.)으로부터 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 약물의 이탈 또는 방출이 비변형 또는 즉시 방출 제형보다 방출 속도가 더 낮도록 변형됨을 의미한다. 약물 방출은 투여 후 특정 시점에서 또는 투여 후 장시간 동안 또는 신체의 특정 표적에서 일어난다. 약물 방출은 약물의 치료적으로 효과적인 혈장 농도를 유지하기 위하여 수 시간에 걸쳐 또는 수일에 걸쳐 발생할 수 있다. 변형된 방출은 지연 방출(delayed release) (투여 직후 이외의 시간에서 방출), 지속 방출(extended release)(장시간에 걸친 방출), 지효성 방출(sustained release)(약물 방출의 속도가 일정기간에 걸쳐 지속된다), 및 제어 방출(controlled release)(약물 방출 속도가 신체에서 특정 약물 농도 프로파일을 얻도록 제어된다)을 포함한다.

본원에서 사용된 바의, 더 느린 용해 프로파일은 제형으로부터 약물의 이탈 또는 방출이 더 느린 것이다, 즉 방출될 약물에 대하여 더 느린 용해 프로파일이 더 신속한 용해 프로파일보다 시간이 더 걸린다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "속도 제어 부형제"는 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 제형으로부터 약물 방출의 속도를 감소시키기 위한 충분한 양으로 존재하는 부형제 또는 부형제의 조합을 나타낸다. 속도 제어 부형제 또는 이의 조합은 제형으로부터 약물 방출의 속도를 제어한다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제" 또는 "하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제"는 제형 내에 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 속도 제어 부형제의 존재를 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "프리도피딘"은 프리도피딘 유리 염기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 프리도피딘은 또한 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 HCl 염을 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 기술된 바의 본 발명의 실시양태에서, 프리도피딘은 그의 히드로클로라이드 염의 형태이다.

본원에서 사용된 바의, 밀리그램으로 측정된 프리도피딘의 "양" 또는 "용량 "은 제제의 형태에 상관없이 제제 내에 존재하는 프리도피딘 염기의 밀리그램을 나타낸다. "90mg 프리도피딘"의 투약은 제제 내의 프리도피딘 염기의 양이 제제의 형태에 상관없이 90mg임을 의미한다. 그러므로, 염의 형태, 예컨대 프리도피딘 히드로클로라이드 염일 때, 90mg 프리도피딘의 용량을 제공하기 위하여 필요한 염 형태의 중량은 부가염 이온의 존재로 인하여 프리도피딘 mg보다 더 클것이다.

본원에서 사용된 바의, "단위 용량", "단위 용량들" 및 "단위 제형(들)"은 1회 약물 투여 실체/실체들을 의미한다.

본원에서 사용된 바의, 수치 값 또는 범위의 문맥에서 "약"은 인용 또는 청구되는 수치 값 또는 범위의 ±10%를 의미한다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "하루 1회(once daily)"는 용량을 24시간마다 1회 투여하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바의, 용어 "QD"는 하루 1회 투여를 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 제형의 총 중량 기준은 정제의 총 중량(마무리 코팅 포함)을 나타내며, 캡슐의 경우, 캡슐 자체의 중량을 제외한 캡슐 내용물의 총 중량을 나타낸다.

본원에서 사용된 바의, 용어 "생체이용률"은 약제학적 활성 성분이 제형으로부터 흡수되고 작용 부위에서 사용할 수 있게되는 정도 및 속도를 나타낸다.

약동학적 파라미터 또는 이러한 파라미터의 조합은 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 프리도피딘과 같은 약제학적 활성 성분의 생체 이용률을 나타낸다. 이러한 약동학적 파라미터는 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 파라미터의 예로는 하기를 들 수 있다: C_max, AUC, AUC_tau, 및 T_max.

본 발명의 제형은 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 즉시 방출 (IR) 제형에 대한 것 보다 더 느린 시험관 내 용해 프로파일이 되도록 제형화된다. 본 발명의 제형은 즉시 방출, 지효성 방출 또는 지속 방출 또는 지연 방출 성분, 또는 이의 조합을 함유할 수 있다.

본 발명의 고형 경구 제형에서 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 즉시 방출 (IR) 성분과 함께 또는 없이 변형, 제어 또는 지속 방출 (ER) 형태와 같은 변형된 방출 형태로 제공될 수 있다.

변형된 방출 제형은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 효소의 존재 또는 특정 pH와 같은 특정 조건에 의존하는 방법에 의한 매트릭스 또는 코팅의 침식에 의해 또는 코팅 또는 매트릭스를 통한 확산에 의해 약물의 방출을 제어하는, 느리게 용해하는 매트릭스 또는 코팅을 포함하고, (확산 또는 용매화에 의해)약물이 밖으로 나갈 수 있도록 하는 작은 호울이 있는 정제 또는 캡슐 부근에서 용해하지 않는 코팅을 포함하는, 가장 얇은 것이 약물을 첫 번째로 방출하고 가장 두꺼운 것이 마지막으로 방출하도록 상이한 두께의 펠릿을 제조하여 이루어질 수 있다. 변형된 방출 제형은 비변형 되거나 또는 즉시 방출 제형에 존재하는 양보다 약물의 양이 더 많다.

본 발명의 고형 경구 제형은 프리도피딘의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 바람직하게는, 프리도피딘은 그것의 히드로클로라이드 염 형태이다.

본 발명의 변형된 방출 고형 경구 제형은 하나의 단위 제형으로 투여하기에 적당하다. 본 발명의 목적을 위한 경구 제형은 캡슐, 정제, 펠릿, 과립, 코팅되거나 비코팅된 분말 및 이의 조합을 포함한다. 임의로, 제형이 캡슐이라면, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 코팅되거나 비코팅된 펠릿, 과립, 분말, 미니 정제, 정제 또는 캡슐의 형태로 제공된다.

본원에서 사용된 바의, "고분자 물질"은 중합체를 포함한다. 적당한 고분자 물질은 본원에서 나타낸 교시에 따라 사용될 수 있다. 고분자 물질은 임의의 적당한 형상일 수 있으며 임의의 적당한 형태를 취할 수 있다.

본 발명의 제형은 제형이 신체에서 방출될 모든 프리도피딘이 충분히 오래 신체에 잔류하도록 신체를 통해 제형의 통과를 느리게 하는 점막점착제를 포함할 수 있다.

본 발명의 고형 경구 제형은 하나 이상의 점막점착제를 더 포함할 수 있다. 점막점착제는 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 신체 내에서 방출하도록 투여 간의 간격 동안 제형이 내부에 있도록 하기 위해 신체를 통해 제형의 통과를 느리게한다. 점막점착제는 계면력에 의해 장기간 동안 생체 조직에 점착하는 물질이다. 생체 조직은 점막이다. 점막점착은 점막점착제 표면의 습윤에 의해 또는 점막점착제의 팽윤으로부터 막으로 점막점착제가 접촉 및 점착될 때 발생한다. 추가의 점착은 점막점착제가 막 표면의 틈새로 침투할 때 또는 점막점착제의 사슬이 막 위에서 점액과 상호작용할 때 발생한다. 적당한 점막점착제는 수용성 또는 수불용성 친수성 중합체인 중합체, 팽윤성 네트워크를 갖는 중합체, 히드로겔, 및 다른 중합체 또는 점막과 가교할 수 있는 기가 있는 중합체이다.

본 발명의 변형된 방출 고형 경구 제형은 즉시 방출 성분이 있거나 또는 없는 하나 이상의 점막점착제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제형은 지속 방출 성분 만을 갖는 하나 이상의 점막점착제를 포함할 수 있다.

규화 미정질 셀룰로오스는 이러한 부형제의 시판 형태, 예를 들어 프로솔브(Prosolv)® SMCC 90일 수 있다.

히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 이러한 친수성 운반제의 시판 형태, 예를 들어 메토셀(Methocel)™ K100 프리미엄(Premium) CR, 메토셀 DC2, 베네셀( Benecel) ME 233P일 수 있다.

락토오스 분무 건조(SD), 락토오스 무수물 및 락토오스 일수화물은 본 발명 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용될 수 있다.

콜로이드성 이산화 규소(CSD)는 사염화규소와 같은 규소 화합물의 기상 가수분해에 의해 일반적으로 제조된 발연 실리카(fumed silica)이다. 생성물 자체는 Degussa, Inc.(상표명 에어로실(Aerosil)®); Cabot Corporation (상표명 Cab-O-Sil); Huber Engineered Materials(후버(Huber) GL100 및 GL200); Wacker(바커(Wacker) HDK ®); 및 E.I. DuPont & Co를 포함하는 다수의 출처로부터 시판되는 분말이 일반적이다. 콜로이드성 이산화 규소는 그 중에서 특히 콜로이드성 실리카, 발연 실리카, 경질 무수 규산, 무수 규산, 및 발연된 이산화 규소로서도 또한 공지되어있다. 다양한 상업적 등급의 CSD는 제조 공정을 변화시킴에 의해 제조된다.

에틸셀룰로오스는 분산액 형태의 제형 예를 들어, 슈릴리즈(Surelease)®에 첨가될 수 있다.

전호화 전분은 이러한 물질의 시판 형태, 예를 들어 전분(Starch) 1500®일 수 있다.

루브리토스(LubriTose)™은 락토오스와 2% 내지 10% 글리세릴 모노스테아레이트(GMS)를 합한 것이며, 루브리토스™ 옐로우는 10% GMS를 함유하고 루브리토스™ 블루는 2% GMS를 함유한다.

정제는 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 흐름 유도제, 용융화제, 및 가소제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 투약 단위 형태에서 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 자일로오스, 젤라틴, 한천, 전분, 메틸셀룰로오스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 경구, 비독성의 약제학적으로 허용 가능한, 불활성 운반제와 조합될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 슈가 예컨대 옥수수 전분, 천연 및 합성 고무 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산 나트륨, 포비돈, 폴리비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 등을 포함한다. 이들 제형에서 사용된 활택제는 이산화규소 등을 포함한다. 이들 제형에서 사용된 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 등을 포함한다. 붕해제는 제한함이 없이, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함한다. 적당한 가소제는 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.

본 발명의 변형된 방출 고형 경구 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 운반제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 충진제, 결합제, 활택제, 가소제 및 윤활제이다.

본 발명에 따른 정제는 약제학적 제제 산업에서 공지된 종래의 혼합, 미분쇄, 및 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 변형된 방출 정제는, 예를 들어, 회전 타정 프레스에 장착된 펀치 및 다이에 의한 직접 압축, 분출 또는 압축 성형, 습식 과립의 건조 후 압축, 또는 페이스트의 형성 및 페이스트를 금형으로 압출 또는 압출물을 짧은 길이로 절단하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 정제를 제조하기 위하여 사용된 공정은 블렌드의 직접압축이다.

압축은 종래의 장비를 사용하여 달성될 수 있다. 전형적으로, 부형제가 있거나 없는 활성 성분의 블렌드는 압축을 위한 롤러 장치를 통과한다. 그러나, API 혼합물을 압축하기 위한 다른 수단, 예컨대, 슬러그(또는 "슬러깅")으로의 압축이 사용될 수 있다.

원하는 변형된 방출 속도를 달성하기 위하여, 변형된 방출 제형은 고분자 코팅 또는 매트릭스로서 제형화될 수 있다.

USP #1 장치(바스켓)는 문헌『United States Pharmacopeia, 29th Edition, chapter 711』에 기술된 장치 1이다. 장치는 하기와 같이 구성될 수 있다:

어셈블리는 하기로 구성된다: 유리 또는 다른 불활성, 투명한 물질로 만들어진 커버 용기; 모터; 금속 구동축; 및 원통형 바스켓. 용기는 편리한 크기의 적당한 수조 내에 또는 가열 재킷 내에 부분적으로 침지 시킨다. 수조 또는 가열 재킷은 시험 동안 37±0.5로 용기 내부의 온도를 보유하고 수조의 유체는 일정하게 부드러운 운동을 유지하도록 허용한다. 어셈블리가 배치되어있는 환경을 포함하는 어셈블리의 어떠한 부분도 부드럽게 회전하는 교반 엘리먼트로 인하여 유의한 운동, 교반, 진동에 기여할 수 없다. 시험 동안 시료 및 교반 엘리먼트의 관찰을 허용하는 장치가 바람직하다. 용기는 반구형 바닥을 가지며 하기의 크기 및 용량 중 하나를 갖는 원통형이다: 1L의 공칭 용량에 대하여, 높이는 160mm 내지 210mm이고 이의 내경은 98mm 내지 106mm이며; 2L의 공칭 용량에 대하여, 높이는 280mm 내지 300mm이고 이의 내경은 98mm 내지 106mm이며; 및 4L의 공칭 용량에 대하여, 높이는 280mm 내지 300mm이고 이의 내경은 145mm 내지 155mm이다. 이의 측면은 상부에서 플랜지된다. 장착된 커버는 증발을 지연하기 위해 사용될 수 있다. 샤프트는 그의 축이 용기의 수직축으로부터 임의의 지점에서 2mm 이하가 되고 부드럽게 유의한 워블 없이 회전하도록 위치한다. 속도 제어 장치는 ±4% 이내로 개별 모노그래프 내에서 구체화된 속도로 선택 및 유지되는 샤프트 회전 속도를 허용하도록 사용된다. 교반 엘리먼트의 샤프트 및 바스켓 성분은 스테인리스 강 타입 316 또는 동등물로 제작된다.

개별 모노그래프에서 달리 구체화되지 않는 한, 40-메쉬 천을 사용한다. 금 코팅 0.0001 인치(2.5㎛) 두께를 갖는 바스켓이 사용될 수 있다. 투약 단위는 각각의 시험의 시작에서 드라이 바스켓 내에 위치한다. 용기의 내부 저면 및 바스켓 사이의 거리는 시험 동안 25 ± 2mm로 유지된다.

프리도피딘

프리도피딘은 0.5 내지 4시간의 t_max로 경구 투여 후 비교적 신속하게 흡수된다(Lindskov 2012). 흡수 후, 프리도피딘은 부분적으로 소변 배설에 의해, 부분적으로 간 대사에 의해, 및 주로 CYP2D6 경로를 통한 N-탈프로필화(N-depropylation) 에 의해 10-14시간의 반복 투여 후 제거 반감기를 갖는 하나의 메인 불활성 대사물질, 4-(3-(메틸술포닐)페닐)피페리딘으로 제거된다. CYP2D6 다형태는 활성의 4 레벨의 활성 중 하나에 따라 분류될 수 있다: 불량 대사제(PMs), 중간 대사제(IMs), 광범위 대사제(EMs), 및 초급속 대사제(UMs). EM 표현형은 대부분의 개체군(90% 정도)에 의해 표현된다. 대략적으로 5-10%의 코카시안 유럽인 및 북아메리카 개체군, 및 1%의 중국, 일본 및 한국 개체군이 PMs이다. PMs는 두 결함 CYP2D6 대립유전자를 상속하고, 그 결과, 현저하게 느린 속도로 약물을 대사화한다. 초급속 대사제(UM) 표현형은 기본적으로 CYP2D6^*2 대립유전자를 포함하지만, 또한 CYP2D6^*1 등을 포함하는 활성 CYP2D6 유전자의 복제, 다중복제, 또는 증폭에 의해 야기된다. UM 표현형을 갖는 개인은 초급속 속도로 약물을 대사한다. 마지막으로, 결함 CYP2D6 대립유전자에 대하여 이형접합이 있는 개인은 PM 표현형보다 소폭 큰 활성 내지 EM 표현형에 근접한 활성 범위일 수 있는 대사 활성의 광범위 스펙트럼을 갖는 IM 표현형을 종종 나타낸다(Bernard 2006).

헌팅톤병 환자의 증상 치료를 위한 2단계, 용량-소견, 무작위, 평행군, 이중 맹검, 플라세보-대조 연구, 45mg, 67.5mg, 90mg, 및 112.5mg의 하루 2회 프리도피딘 대 플라세보의 안정성 및 효능 평가가 계획된다(Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472). 그러므로 양호한 안전성 프로파일을 갖는 이들 용량에서 프리도피딘을 포함하는 제형이 바람직하다. 또한, 하루 2회보다 덜 자주 투여되는 제형은 순응도를 증가시킬 것이며 환자 및 간병인에게 바람직할 것이다.

본 발명은 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 없이 하기 실시예에 의해 설명된다. 다양한 변형이 발명의 사상 및 범위 내에 있다는 것은 이해될 것이다.

실시예

실시예 1: 즉시 방출 제형의 투여 후 프리도피딘 투여의 안전성.

다중 오름차순( MAD ) 연구

다중 오름차순 (MAD) 연구에서, CYP2D6 EM 유전자형으로부터의 남녀(나이 18~55세) 서른여섯(36)명의 건강한 지원자를 3 코호트로 무작위 시험하였다. 각각의 코호트 내에서, 9명의 대상은 고정된 순서(45-67.5mg, 67.5-90mg, 및 90-112.5mg)로 프리도피딘 b.i.d.를 2 오름차순 용량으로 무작위 시험하였고, 두 처리 기간에서 3명의 대상에게 플라세보 b.i.d. 치료를 매칭하였다. 각각의 기간은 정상 상태로 b.i.d. 투약(아침과 오후 투여 간에 6.5hr 간격)의 9 연속일로 구성된다(Østerberg 2012). 프리도피딘 약물 농도는 첫 번째 투여 후 24시간까지 모니터하고 1회 용량 파라미터 (첫 번째 24시간 간격과 연관됨)를 구하였다. 연구 동안 기하 평균 혈장 농도 대 시간이 도 1에 제시된다.

안전성 및 내성은 유해 사례(AEs)의 모니터링, 활력 징후, 심전도(ECGs), 및 임상 실험실 값을 측정하여 평가하였다. 프리도피딘의 PK 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하였으며 치료/용량 레벨에 의한 기술적 통계로 요약하였다(각기 9일 및 1일에 대하여 표 1A 및 표 1B). 이 시도에서 투약 간격(tau)은 24시간으로 정의하였다.

[표 1A]

[표 1B]

표 2에서 나타낸 바와 같이, 위장 장애와 같은 유해 사례는 용량 증가의 빈도로 증가된다. 정신 장애는 45mg 용량 b.i.d.에서 1명의 정신 장애와 함께 주로 90mg 용량 b.i.d.에서 관측되었다.

연장된 QT 간격은 토르사드 드 포인트(Torsade de Points)에 대한 증가된 위험과 연관되어 있다. 심전도(ECG) 측정은 베이스라인에서(투약 전 첫 번째 날) 및 연속해서 9일(PK 샘플에 결합됨)에 수집한다. 고정밀 QT 측정 기술이 구현되었다. QTc 분석을 위한 주요 엔드포인트는 플라세보 보정된 베이스라인 QTcF로부터의 변화이었다(프레데리시아(Fredericia) 보정을 통해 보정된 QT;, ΔΔQTcF). 프리도피딘 혈장 농도와 ΔΔQTcF간의 관계는 선형 혼합 효과 모델링 접근을 사용하여 정량화하였다.

결과는 더 높은 농도가 더 긴 QT 연장화를 초래한다는 것을 암시하는 ΔΔQTcF에 대한 프리도피딘의 농도-의존 효과를 나타내었다. 추정된 모집단 절편 및 기울기는 각기 ng/mL 당 3.82 ms 및 0.0185 ms이었다 (CI: 0.0139 내지 0.0231)(도 2).

[표 2]

N: 대상의 수, %: 안전성 분석 세트에서 대상의 백분율, E: 사례의 수

실시예 1의 결과의 요약

표 1A에서 제시된 결과는 약 1157ng/ml의 높은 평균 C_max,ss(1568ng/ml의 최대 측정 값과 함께)가 인간에게 안전하게 투여될 수 있음을 나타내었다. 표 1A에서 제시된 결과는 또한 45mg IR bid 투여가 499ng/ml의 평균 C_max,ss 값 및 7178 hr*ng/mL의 평균 AUC_tau,ss 값(tau는 두 용량을 커버하는 24시간 간격으로서 정의됨)을 초래하는 것을 나타내며; 이들 값은 치료 유익을 나타내는 것으로 알려져있다. 45-90mg b.i.d의 투여로 인한 AUC_tau,ss의 범위는 5253-24151 hr*ng/mL이었다. 유사하게, 표 1B에 제시된 결과는 1일에 약 718ng/ml의 높은 평균 C_max(1002ng/ml의 최대 측정 값과 함께)가 인간에게 안전하게 투여될 수 있음을 나타내었다. 표 1B에서 제시된 결과는 또한 45mg IR bid 투여가 327ng/ml의 평균 C_max 값 및 5043 hr*ng/mL의 평균 AUC_o-inf 값을 초래한다는 것을 나타낸다. 45-90mg b.i.d의 투여로 인한 AUC_o _- _inf의 범위는 2249-22138 hr*ng/mL 이었다.

추가적으로 도 2에 제시된 결과는 1400ng/ml의 높은 농도가 QT 간격의 잠재적인 연장과 관련하여 안전한 것으로 간주될 수 있음을 나타낸다.

표 1A, IB, 및 2의 결과는 특정한 프리도피딘의 투약이 투여될 때, 이전에 시험된 안전한 투여량의 프리도피딘에서의 유해 사례의 빈도와 비교시 유해 사례의 빈도 증가의 위험이 있음을 나타낸다. 유해 사례는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 QT 간격 연장화, 위장 장애, 및 정신 장애를 포함한다. 본 출원에 의해 해결할 문제점은 유해 사례의 빈도를 감소시키는 고 용량 프리도피딘의 신규 제제를 제공하는 것이다. C_max가 매우 높은 값에 도달하는 것을 방지함에 의해, 출원인은 실시예 1에서 나타낸 것과 같은 유해 사례를 제한할 수 있다. 프리도피딘 용량과 관련된 일부 또는 모든 유해 사례를 최소화하기 위하여 정점으로부터 프리도피딘의 C_max를 방지하여야 한다는 것은 공지되어 있지 않았다. 문제점의 이해와 함께, 출원인은 이전에 시험된 안전 용량의 상승으로부터 C_max를 방지하는 프리도피딘의 변형된 방출 제형인 본 발명을 발명하였다.

실시예 2: 프리도피딘 제형.

90mg 프리도피딘을 포함하는 제형이 제형화되며 시험관 내 용해 속도를 시험하였다.

101.6mg 프리도피딘 HCl(90mg 프리도피딘 염기와 동일)을 포함하는 제형은 몇몇 친수성(수용성) 및/또는 소수성 (수불용성) 운반제와 조합된 부형제를 사용하는 매트릭스 메커니즘에 의해 제형화 하였다.

친수성 매트릭스, 변형된 방출 시스템은 중합체 습윤, 중합체 수화, 겔 형성, 팽윤 및 중합체 용해를 포함하는 동적인 것이다. 약물 방출 속도는 겔을 통한 확산(가용성이라면)에 의해 및 정제 침식 속도에 의해 구해질 수 있다. 동시에, 다른 가용성 부형제 또는 약물도 또한 습윤, 용해, 및 매트릭스 밖으로 확산할 것이며 한편 불용성 물질은 주변의 중합체/부형제/약물 복합체가 침식 또는 용해로 사라질 때까지 그 장소에 보유될 것이다.

변형된 방출(MR) 프리도피딘 제형의 제조

매트릭스 정제는 습식 과립화법에 의해 제조하였다. 과립은 운반제 또는 운반제들 및 변형된 방출 제형을 수득하기 위해 선택된 부형제와의 조합을 사용하여 제조하였다.

프리도피딘 과립의 제조:

고전단 과립화: 모든 과립화 성분은 조립기 보울에 첨가하고 혼합물의 균일성을 확보 및 응집물을 파단할 수 있는 충분한 시간 동안 사전 블렌드(중속/고속에서 초퍼; 중속/저속에서 임펠러)하였다. 과립화 액을 첨가 및 블렌드(고속에서 초퍼; 중속에서 임펠러)하였다. 필요한 과립화 유체의 양은 매우 제형 의존적이다. 과립은 유동층 건조기를 사용하여 건조하고 쿼드로 코밀(Quadro Comill)로 미분쇄하였다.

90mg의 과립 및 고용량 프리도피딘은 각기 표 3.1, 표 3.2, 및 표 3.3에 제시된다.

[표 3.1]

[표 3.2]

[표 3.3]

제형의 용해 시험:

프리도피딘 정제의 전형적인 용해는 5OOmL의 HCl 0.1N에서 2시간 동안 및 그 후 인산염 완충액 pH 6.8에서, 12시간 동안 37℃ 및 100 RPM에서 회전하는 USP #1 장치(바스켓)를 사용한다. 인산염 완충액은 6.805g의 KH2P04 제2 인산염 및 4.48mL 5M NaOH를 용해하고, 탈이온수를 사용하여 1000mL로 희석 및 완전하게 혼합하여 제조된다. 샘플은 268nm로 설정된 UV 검출기로 시험하고 그 후 용해 용기로 돌려보낸다. 동일한 용해 결과가 75 RPM에서 USP #2 장치(패들)를 사용하여 수득되었다.

실시예 3: 본 발명의 변형된 방출(MR) 프리도피딘 제형.

제형은 R5 과립으로 형성되며 본 발명에 포함된다. 본 발명에 포함된 제형은 표 4에 제시한다.

[표 4]

본 발명에 포함되는 제형

시험관 내 용해 결과는 표 5 및 도 3에 제시한다.

[표 5]

제형 MR -1, MR -2, 및 MR -3의 시험관 내 용해 프로파일

형성 직후(T0)에 구하여진 제형의 용해 프로파일에 더하여, 제형 MR-1, MR-2 및 MR-3의 용해 프로파일도 또한 표 5A에 제시된 바와 같이 3개월(3M) 및 4개월(4M) 후 구하였다. 또한, 상이한 배치의 용해 프로파일을 구하였으며, 표 5A에 또한 제시한다. 각각의 제형에 대하여, 배치 1은 표 5에서 제시한 동일한 배치이다.

[표 5A]

실시예 4: 즉시 방출 (IR) 프리도피딘 제형

MR 프리도피딘 제형과 비교하여, 프리도피딘의 IR 제형은 약 20-30분 후 거의 전체적으로 용해된다. 프리도피딘의 IR 제형의 전형적인 용해 프로파일은 표 5.1에 나타낸다. 표 5.1에서 IR 제형의 조성은 표 5.2에 제시된다:

[표 5.1]

프리도피딘 캡슐에 대한 용해 전개 - IR 제형

[표 5.2]

IR 제형의 조성

본 발명의 제형의 전개 동안 개발된 추가의 제형은 표 5.3에 제시된다. 알 수 있는 바와 같이, 제형 A는 운반제 없이 제형화된다. 제형 B, C 및 D와 같은 일부 제형은, 속도 제어 부형제를 포함한다(표 5.3).

제형 A, B, C 및 D의 용해 프로파일은 표 5.4에 제시된다. 표 5.4에서 나타낸 바와 같이, 제형 A는 약물 물질의 즉시 방출을 제공한다(1 시간).

가용성 충진제(락토오스)가 있거나(제형 B) 또는 없는(제형 C) 매트릭스 정제 내의 16% 이하의 소수성 운반제 경화 피마자유(HCO)의 존재는 프리도피딘의 지연 방출을 초래하지 않았으며, 양자의 경우 대략 1시간 후 방출되었다.

제형 D의 용해 결과는 제형 D 내의 10% 소수성 운반제(HCO)도 또한 프리도피딘의 1시간 방출을 제공한다는 것을 나타내었다.

[표 5.3]

[표 5.4]

실시예 2-4의 요약

실시예 3(표 5)에서 제시된 예시 제형은 약 41%(MR-1), 약 36%(MR-2) 및 약 9%로 낮은(MR-3) 시험관 내 용해 프로파일이 첫 번째 시간에서 용해되었음을 나타내었다. 4시간 후, 약 75%(MR-1), 약 76%(MR-2), 및 약 48%(MR-3)의 프리도피딘이 용해되었다. 20% 초과의 프리도피딘이 5분 후에 이미 용해되며 약 20-60분 후 거의 전체적으로 용해된 실시예 4에서 나타낸 프리도피딘의 IR 제형과 비교할 때, 심지어 10시간 후, 제형 MR-1에서의 프리도피딘은 모두 용해되지는 않았으며, 제형 MR-3에 포함된 프리도피딘의 86% 만이 용해되었다. 실시예 4에서 나타낸 바와 같이, 속도 제어 부형제를 함유하는 일부 제형은 변형된 방출 제형으로서 작용하지 않음을 알아내었다.

실시예 5: 프리도피딘 투여 후 PK 프로파일의 시뮬레이션을 위해 유용한 약동학적 모델의 개발.

제형의 투여로 인한 PK 혈장 프로파일은 시뮬레이션 프로그램을 사용하여 계산하였다. Simulations Plus, Incorporated에서 구입 가능한 가스트로플러스(Gastroplus)™ 시뮬레이터 소프트웨어의 PKPlus™모듈 부분은 즉시 방출 프리도피딘 투약을 위한 ACAT(Advanced Compartmental Absorption and Transit) 모델의 최선의 타입을 결정하기 위해 첫 번째로 사용하였다.

프리도피딘의 즉시 방출(IR) 투여 후 수득된 농도 데이터는 IV를 위한 근사치로서 사용하였다. IR 데이터는 Hellden et al.(2012)에 의해 발표된 연구로부터 얻었다. 프리도피딘은 각각의 불량 대사제(PM) 및 광범위 대사제(EM)에 IR 캡슐의 25.4mg 프리도피딘 HC1(22.5mg 프리도피딘 염기) 또는 50.8mg 프리도피딘(45mg 프리도피딘 염기)으로서 투여되었다. PK 샘플은 투여 후 50 시간에 걸쳐 취하였다. 1회 투여 후 PM 그룹에 대한 평균 혈장 농도 대 시간 데이터는 Silk Scientific Inc에서 구입 가능한 UN-SCAN-ITTM 그래프 디지털화 소프트웨어로부터의 요약 그래프를 사용하여 추출하였다. 하기 시점에서의 혈장 농도는 하기 시간에 PK 플러스 모듈로 입력하였다: 0.0, 0.9, 2, 3, 4, 6, 9, 10.6, 19.7, 25, 33, 및 50시간. PK 플러스 모듈 부분은 평균 약동학적 파라미터를 추정하고 비 구획, 1-구획, 2-구획 및 3-구획 모델에 대한 적합성 및 아카이케 정보 기준(Akaike information criterion)의 장점에 대한 계산을 수행하였다. 가장 낮은 아카이케 정보 기준 값을 기준으로, 두 구획 모델이 최적을 갖는 것으로 선택되었다. 모델은 도 4 및 도 5에서 제시된 바의 또 다른 프리도피딘 연구(Linskov 2013, Hellden 2012)로부터의 데이터와 비교하여 검증하였다.

모델은 1회 용량뿐만 아니라 다회 용량(정상 상태)으로 투여된 프리도피딘의 불량 대사제(PM)의 혈장 농도를 시뮬레이션할 수 있다. 중요하게, 다회 용량 투여 동안 프리도피딘은 그 자신의 EM 대상에서 그 자신의 CYP2D6-구동 대사를 억제할 수 있음을 나타내며, 이것은 반복 투여시, PMs 및 EMs가 시간이 지남에 따른 EMs 내의 CYP2D6-관련 프리도피딘 대사의 감소로 인하여 필적할만한 노출을 나타냄을 의미한다(Lindskov 2012). 제시된 모델과 관련하여, 이것은 1회 용량 투여 후 혈장 농도의 시뮬레이션이 오로지 PMs와 관련될 것이지만, 정상 상태 PM의 결과는 EMs에서 정상 상태에 적용될 수 있고, 따라서 일반적인 모집단은 EMs 및 PMs 양자를 포함하는 것을 의미한다. 동일한 이유로 인하여, 모델은 UM 뿐만 아니라 IM 표현형에도 적합한 것으로 예상된다.

실시예 6: 경구 제형의 투여 후 예측되는 PK 파라미터.

실시예 2-4에 기술된 제형의 용해 프로파일, 및 실시예 5에서 기술된 약동학적 모델을 사용하여, MR 제형의 프리도피딘의 다회 투여로 인한 예측되는 혈장농도가 계산되었다. 약동학적 파라미터는 1회 용량 투여 후 및 정상 상태 양자에서 상이한 용량의 프리도피딘을 함유하는 IR 제형의 하루 2회(b.i.d.) 투여 (투여 간에 6.5시간 간격 및 7시간 간격), 및 상이한 용량의 프리도피딘을 함유하는 변형된 방출 제형 MR-1, MR-2, 및 MR-3의 하루 1회 투여에 대하여 계산하였다. 45 내지 157.5mg IR 투여된 b.i.d. 또는 하루 1회 투여된 MR 제형(90 내지 315mg)의 데이터는 표 6(1일) 및 표 7(정상 상태)에 제시되었다. 시뮬레이션은 평균 C_max와 동등한 PK 값을 계산하였다

[표 6]

IR 제형 b.i.d 또는 MR 제형 QD의 1회 투여 후 1일에 관측 및 시뮬레이션된 프리도피딘 PK 파라미터

[표 7]

정상 상태에서 프리도피딘의 하루 다회 투여( IR 제형 bid 또는 MR 제형 OD ) 후 프리도피딘 약동학적(PK) 파라미터

90mg 제형에 대하여 제시된 용해 데이터는 실시예 2-4에서 기술된 바와 같이 실험적으로 시험되었다. 90mg 초과의 제형에 대하여 제시된 용해 데이터는 90mg 샘플의 프로파일을 사용한 시뮬레이션을 근거로 제시된다.

실시예 5-6의 결과 및 토론:

위장 장애, 정신 장애, 및 심장병 유해 사례와 같은 안전성 문제는 용량 의존적이다. 특히 QT에 대하여, 이들 안전성 염려는 AUC라기 보다는 최대 약물 농도(C_max)에 연관되어 있다. 그러나 C_max 또는 AUC가 CNS 관련 및 GI 관련 유해 사례와 같은 기타 유해 사례에 대한 책임이 있다는 것에 대하여는 알려져 있지 않다.

본 발명의 제형은 선행 연구(Huntington Study Group HART Investigators 2013, Yebenes 2011)에서와 유사한 AUC를 유지하면서, 하루에 동일용량의 약물을 b.i.d. 투여하는 것과 비교할 때 감소된 최대 혈액 농도(C_max)를 제공하는 것으로 나타났다.

본 발명의 MR 제형에서 90mg 프리도피딘의 투여로 인한 계산된 C_max는 더 우수한 안전성 프로파일을 제시하는 45mg IR 투여된 b.i.d로 인한 C_max와 비교하여 더 낮다는 것을 발견하였다(표 7). 또한, 90mg MR 투여에 대하여 계산된 AUC_tau,ss는 MAD 연구에서 45mg IR b.i.d로 투여된 대상에서 발견할 수 있는 AUC_tau,ss와 필적하였다. 유사하게, MR 제형에서 135mg 프리도피딘의 투여로 인한 계산된 C_max는 67.5mg IR 투여된 b.i.d로 인한 C_max와 비교하여 더 낮았으며; MR 제형에서 180mg 프리도피딘의 투여로 인한 계산된 C_max는 90mg IR 투여된 b.i.d로 인한 C_max와 비교하여 더 낮았고; MR 제형에서 225mg 프리도피딘의 투여로 인한 계산된 C_max는 112.5mg IR 투여된 b.i.d로 인한 C_max와 비교하여 더 낮았으며, MR 제형에서 315 프리도피딘의 투여로 인한 계산된 C_max는 157.5mg IR 투여된 b.i.d로 인한 C_max와 비교하여 더 낮았다(표 7). 이들 용량의 AUC_tau,ss는 45mg IR b.i.d와 관련된 AUC_tau,ss보다 더 높다. 이들 용량의 AUC_tau,ss가 제형의 치료학적 유효량과 관련된다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.

또한, lOOmg 및 125mg 프리도피딘을 포함하는 MR 제형의 투여로 인한 계산된 C_max,ss는 45mg IR 투여된 b.i.d로 인한 C_max보다 더 낮았다(하루 당 90mg의 총 용량; 표 7 참조). lOOmg MR 제형에 대하여, 계산된 AUC_tau,ss는 45mg IR b.i.d.의 약 80%이었으며, 125mg MR 제형에 대하여 계산된 AUC_tau,ss는 45mg IR b.i.d와 유사하였다. 중요하게도, 양자는 MAD 연구에서 45mg IR b.i.d.투여로 인한 평균 AUC_tau,ss보다 더 높았다. 이들 발견은 심지어 b.i.d. 투여된 하루당 더 큰 동일 용량을 포함하는 MR 제형에 대하여, 안전성 프로파일은 개선되었으며, 한편 임상 활성은 유지되었음을 나타낸다.

실시예 7

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3가 실시예 2 및 3에 따라 제조된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 MR-1, MR-2 또는 MR-3의 주기적인 경구 투여는 실시예 1 에서의 유해 사례 빈도와 비교할 때 유해 사례 빈도가 감소됨을 나타낸다.

실시예 8

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3는 실시예 2-3에 따라 제조되지만, 프리도피딘의 양은 100mg(113mg 프리도피딘 HCl)이고, MR-1, MR-2 및 MR-3의 각각의 다른 성분은 비례적으로 증가된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 제형의 주기적인 경구 투여는 C_max가 이전에 시험된 안전 용량과 같거나 또는 더 적음을 나타낸다.

실시예 9

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3는 실시예 2-3에 따라 제조되지만, 프리도피딘의 양은 125mg(141mg 프리도피딘 HCl)이고, MR-1, MR-2 및 MR-3의 각각의 다른 성분은 비례적으로 증가된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 제형의 주기적인 경구 투여는 C_max가 이전에 시험된 안전 용량과 같거나 또는 더 적음을 나타낸다.

실시예 10

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3는 실시예 2-3에 따라 제조되지만, 프리도피딘의 양은 135mg(153mg 프리도피딘 HCl)이고, MR-1, MR-2 및 MR-3의 각각의 다른 성분은 비례적으로 증가된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 제형의 주기적인 경구 투여는 C_max가 이전에 시험된 안전 용량과 같거나 또는 더 적음을 나타낸다.

실시예 11

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3는 실시예 2-3에 따라 제조되지만, 프리도피딘의 양은 150mg(170mg 프리도피딘 HCl)이고, MR-1, MR-2 및 MR-3의 각각의 다른 성분은 비례적으로 증가된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 제형의 주기적인 경구 투여는 C_max가 이전에 시험된 안전 용량과 같거나 또는 더 적음을 나타낸다.

실시예 12

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3는 실시예 2-3에 따라 제조되지만, 프리도피딘의 양은 180mg(203mg 프리도피딘 HCl)이고, MR-1, MR-2 및 MR-3의 각각의 다른 성분은 비례적으로 증가된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 제형의 주기적인 경구 투여는 C_max가 이전에 시험된 안전 용량과 같거나 또는 더 적음을 나타낸다.

실시예 13

프리도피딘의 세 제형, MR-1, MR-2 및 MR-3는 실시예 2-3에 따라 제조되지만, 프리도피딘의 양은 225mg(254mg 프리도피딘 HC1)이고, MR-1, MR-2 및 MR-3의 각각의 다른 성분은 비례적으로 증가된다. 헌팅톤병을 앓는 인간 환자에게 제형의 주기적인 경구 투여는 C_max가 이전에 시험된 안전 용량과 같거나 또는 더 적음을 나타낸다.

요약하면, 본 발명의 발명자들은 하루 당 동일 용량 또는 더 적은 용량의 b.i.d. 투여와 비교하여 증가된 안정성 프로파일을 갖는 치료적으로 효과적인 제형을 제형화하고자 한다.

추가적으로, 급성 및 만성 신경계 및 신경정신 질환, 예컨대 헌팅톤병의 치료는, 환자 또는 보호자가 약물의 투여를 잊을 수 있기 때문에 치료 순응도의 문제점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 경구 제형은 이전에 알려진(b.i.d.) 경구 투약을 능가하는 이점을 제공한다. 본 발명의 경구 제형은 치료에 내성이 있는 환자에 대하여 감소된 환약 부담을 제공하고, 환자 및 간병인을 위한 편의성 증진 및 가족 구성원에 대한 부담을 덜어주며 더 큰 순응도를 초래하는, 하루 1회 투여를 위해 적용된다.

실시예 14: MR-1, MR-2 및 MR-3 제형의 1회 용량 투여 후 비글 개에서의 PK 연구.

수컷 비글 개에서의 프리도피딘의 약동학은 즉시 방출(IR) 제형 및 세 변형된 방출(MR) 제형의 경구 투여 후 시험하였다. 개들은 4그룹으로 나누었다: 그룹 1은 제형 MR-1의 1회 투여를 수용하였고, 그룹 2는 제형 MR-2의 1회 투여를 수용하였으며, 그룹 3은 제형 MR-3의 1회 투여를 수용하였다. 각각의 제형은 90mg의 프리도피딘을 포함한다. 프리도피딘 혈장 농도는 투여 후 0.5-36 시간에서의 여러 시점에서 측정하였다.

그룹 4는 3시간 간격으로 2회 IR 제형으로 45mg 프리도피딘을 수용하였다. 프리도피딘 혈장 농도는 첫 번째 투여 후 0.5-36 시간에서의 여러 시점에서 측정하였다.

연구는 투여 전 12시를 시작으로 공복 상태하에, 및 첫 번째 투여 후 추가적인 7시간을 지속하여 수행하였다.

결과는 표 8에 제시된다.

[표 8]

실시예 15: PK 파라미터의 추가 분석.

실시예 14에서 혈장 샘플 내의 프리도피딘의 농도는 액체 크로마토 그래피-텐덤 질량 분석법 LC-MS/MS를 사용하여 구하였다. 추가 분석에서, 정량의 상한값보다 더 높은 농도의 분석 물질을 함유하는 샘플(ULOQ: 2000ng/ml 프리도피딘)은 10배 희석 후 재분석하였다.

간단히, 혈액 샘플은 15분 동안 5℃, 2500g에서 원심분리(수집 후 최대 60분 이내)하였다. 냉동된 혈장 샘플은 초냉동고(-70±10℃)에서 저장하였다. 혈장 샘플에서 프리도피딘의 농도는 액체 크로마토 그래피-텐덤 질량 분석법 LC-MS/MS로 구하였다. 기술된 바와 같이, 정량의 상한보다 더 높은 농도의 분석물질을 함유하는 샘플(ULOQ: 2000ng/ml 프리도피딘)은 10배 희석 후 재분석하였다.

개별 데이터로부터의 각각의 제형에 대하여 평균 및 S.D. 값은 평균 혈장 농도 대 시간 곡선을 생성하는 각각의 시점에 대하여 계산하였다.

약동학적 분석은 검증된 Phoenix WinNonlin Version 6.3 소프트웨어(Pharsight Corporation, USA)를 사용하여 수행하였다. 개별 및 평균 약동학적 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산하였다.

결과:

도 6은 제형 MR-1, MR-2, 및 MR-3에 대한 프리도피딘(6a-b)의 평균 혈장 레벨 곡선 (S.D.를 사용)을 나타낸다. 3h 간격으로 투여된 즉시 방출(IR) 제형의 두 투여는 초기 피이크 농도에 이은 초기 감소 그 후 제2 피이크에 이은 말단 제거 단계를 초래하였다. 비교하면, MR 제형은 최대 농도에 이은 말단 제거 단계를 초래하는 MR 제형으로부터 연장된 흡수를 갖는다.

모든 제형에 대하여 AUC_(o- _inf ₎ 및 C_max 값은 공칭 12mg/kg 프리도피딘 용량을 표준화하였다. T_max 용량 공칭 C_max 및 용량 표준화된 총 노출(AUC_(o-int),norm 값)은 표9에 요약된다.

[표 9]

알 수 있는 바와 같이, 제형 MR-1 및 MR-2는 유사한 동적 프로파일을 나타내며 한편 가장 지연된 흡수는 제형 MR-3에 대하여 관측되었다. IR 제형은 가장 짧은 기간 후-투여 내에: 대략 1시간에서 첫 번째 프리도피딘 피이크를 초래하였다. MR 제형에 대하여 프리도피딘 피이크는 후: 제형 MR-1에 대하여 대략 2시간, 제형 MR-2에 대하여 2.5시간 및 제형 MR-3에 대하여 3.5시간에 발생하였다.

기준 IR 제제(F_rel _－C_max) 및 상대 총 노출(F_relAUC_inf)의 더 높은 두 번째 피이크 레벨과 비교된 MR 제형의 상대 피이크 레벨은 전체 그룹 평균으로부터 계산하였다(표 10).

[표 10]

결과는 제형 MR-1, MR-2 및 MR-3에서 90mg 프리도피딘의 하루 1회 투여로 인한 C_max가 각기 bid로 제공된 IR 제형에서 45mg 프리도피딘으로 인한 C_max의 55%, 58% 및 40%이었음을 나타낸다. 제형 MR-1, MR-2 및 MR-3에서 90mg 프리도피딘의 하루 1회 단일 투여로 인한 AUC_inf는 각기 IR 제형에서 45mg 프리도피딘의 bid 투여로 인한 AUC_inf의 72%, 75% 및 63%이었다.

실시예 16

프리도피딘의 정제 제형은 과립 R1-R4(표 3.1 또는 3.2)로 제조되었으며 표 11에 제시된다. 이들 제형의 용해 프로파일은 표 11에 또한 나열된다. 용해 시험은 37℃에서 900mL 정제수 중, lOOrpm에서 USP 장치 I을 사용하여 수행되었다. 표 11에 나열된 제형의 상세한 용해 프로파일은 표 12에 제시한다.

표 11에 제시된 제형은 변형된 방출 제형 용해 프로파일을 갖는 것임은 당업자에 의해 이해될 것이다.

[표 11]

[표 12]

참고문헌:

Claims

제형의 중량의 15% 내지 60%의 양의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 속도 제어 부형제를 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형(modified release solid oral dosage form)으로서, 여기서 속도 제어 부형제는 고분자 물질이고, 여기서 고분자 물질은 경화 피마자유, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 속도 제어 부형제의 총 양이 제형 총 중량의 30% 내지 50%이고,
여기서 고형 경구 제형은 1,400ng/ml 이하의 평균 C_max를 갖거나, 또는 1회 용량으로 제공될 때 244ng/ml 내지 1002ng/ml인 C_max 또는 정상 상태(steady state)에서 제공될 때 244ng/ml 내지 1568ng/ml인 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고형 경구 제형이 a) 382ng/ml 내지 1,568ng/ml; b) 871ng/ml 내지 1,568ng/ml; c) 382ng/ml 내지 1,287ng/ml; 또는 d) 639ng/ml 내지 1,287ng/ml의 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 평균 AUC_tau가 a) 7,178ng h/ml 이상; b) 14,185ng h/ml 이상; 또는 c) 18,065ng h/ml 이상인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 평균 AUC_0-inf가 a) 5,043ng h/ml 이상; b) 7,897ng h/ml 이상; 또는 c) 13,594ng h/ml 이상인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 제형이 22.5mg 내지 350mg, 45mg 내지 300mg, 또는 90mg 내지 250mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 제형이 적어도 90mg, 적어도 100mg, 적어도 125mg, 적어도 135mg, 적어도 150mg, 적어도 180mg, 적어도 200mg, 적어도 225mg, 적어도 250mg, 또는 적어도 315mg의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고형 경구 제형은 하기를 갖는 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여로부터의 평균 C_max보다 더 적은 생체 내 혈장 프리도피딘 평균 C_max를 갖는 변형된 방출 고형 경구 제형:
a) 50중량%의 청구항 1에 따른 변형된 방출 고형 경구 제형의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는
b) 10중량% 내지 49중량%의 청구항 1에 따른 변형된 방출 고형 경구 제형의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
청구항 7에 있어서, 즉시 방출 고형 경구 제형의 b.i.d. 투여가 5-10시간, 6-8시간, 6.5시간, 또는 7시간의 투여 간 시간 간격을 갖는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 고형 경구 제형이, 50중량%의 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 고형 경구 제형의 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 즉시 방출 제형의 b.i.d. 투여로 인한 평균 C_max보다 적어도 5% 적은 평균 C_max를 갖는 생체 내 혈장 프리도피딘 농도 프로파일을 제공하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 9에 있어서, 상기 적어도 5%는 a) 적어도 10%; b) 적어도 20%; c) 적어도 30%; d) 적어도 40%; e) 적어도 50%; f) 적어도 60%; g) 적어도 70%; h) 10% 내지 60%; i) 20% 내지 50%; j) 25%; k)35%; 또는 l) 50%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 투여 후 약물의 최대 혈장, 혈청 또는 혈액 농도에 도달하기 위하여 필요한 평균 시간이 2시간 초과 또는 4시간 초과인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 프리도피딘의 약제학적으로 허용 가능한 염이 히드로클로라이드 염인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 정제 형태인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 속도 제어 부형제가 2 이상의 고분자 물질의 조합이거나, 또는 속도 제어 부형제가 적어도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 경화 피마자유의 조합인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고분자 물질이 경화 피마자유인 변형된 방출 고형 경구 제형.
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청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 14 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, 에틸셀룰로오스를 더 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 18에 있어서, 에틸셀룰로오스의 총 양이 제형 총 중량의 0.5% 내지 10%, 제형 총 중량의 0.5% 내지 7.2%, 제형 총 중량의 1.0% 내지 5%, 제형 총 중량의 1.0% 내지 3.0%, 제형 총 중량의 1.5% 내지 3.0%, 또는 제형 총 중량의 1.5% 내지 2.4%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 18에 있어서, 에틸셀룰로오스가 고형 경구 제형 (dose form)의 중량의 1.5%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 18에 있어서, 에틸셀룰로오스가 고형 경구 제형의 중량의 2.4% 또는 2.9%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량의 38%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고분자 물질이 경화 피마자유이며, 경화 피마자유는 고형 경구 제형의 중량의 38%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 고분자 물질이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량의 37%이고, 에틸셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량의 1.5% 내지 3.0%인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 속도 제어 부형제에 대한 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량비가 0.2:1 내지 1:1, 또는 0.3:1 내지 0.8:1, 또는 0.5:1 내지 0.7:1인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1에 있어서, 점막점착제 (mucoadhesive)를 더 포함하는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 26에 있어서, 점막점착제가 수용성 또는 수불용성 친수성 중합체, 팽윤성 네트워크를 갖는 중합체, 히드로겔, 및 다른 중합체 또는 점막과 가교할 수 있는 기를 갖는 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 점막점착제는 폴리에틸렌 옥시드인 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 14 내지 청구항 16 및 청구항 22 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 프리도피딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제형의 중량의 25% 내지 50%, 또는 25%로 포함되는 변형된 방출 고형 경구 제형.
청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 14 내지 청구항 16 및 청구항 22 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 변형된 방출 고형 경구 제형, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 운반제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
청구항 29에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 운반제 또는 부형제가 결합제, 충진제, 가소제, 활택제 및 윤활제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 결합제가 전분, 전호화 전분, 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로오스 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 충진제가 미정질 셀룰로오스, 슈가 스피어, 락토오스, 소르비톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 이염기성 또는 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 리탈랙(retalac) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 충진제가 고형 경구 제형의 중량의 5% 내지 64%, 고형 경구 제형의 중량의 10% 내지 50%, 고형 경구 제형의 중량의 15% 내지 45%, 고형 경구 제형의 중량의 20% 내지 40%, 고형 경구 제형의 중량의 34%, 고형 경구 제형의 중량의 16%, 고형 경구 제형의 중량의 17% 또는 고형 경구 제형의 중량의 18%인 약제학적 제제.
청구항 33에 있어서, 충진제가 규화 미정질 셀룰로오스 및 락토오스의 혼합물이며 규화 미정질 셀룰로오스는 고형 경구 제형의 중량의 16%이고 락토오스는 고형 경구 제형의 중량의 17% 또는 18%인 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세린, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 디에틸프탈레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 활택제가 전분, 전호화 전분(pregelatinized starch), 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 활택제가 고형 경구 제형의 중량의 0.2% 내지 4%, 고형 경구 제형의 중량의 0.4% 내지 3%, 또는 고형 경구 제형의 중량의 0.43% 내지 2.0%인 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 탈크, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 윤활제가 고형 경구 제형의 중량의 0.3% 내지 4%, 고형 경구 제형의 중량의 0.5% 내지 3%, 또는 고형 경구 제형의 중량의 1.1% 내지 2.0%인 약제학적 제제.
청구항 30에 있어서, 윤활제가 고형 경구 제형의 중량의 1.7% 내지 4%, 고형 경구 제형의 중량의 1.7% 내지 3%, 고형 경구 제형의 중량의 1.7% 내지 2.3%, 고형 경구 제형의 중량의 1.8% 내지 2.2% 또는 고형 경구 제형의 중량의 2%인 약제학적 제제.
헌팅톤병, 파킨슨병, 의인성 및 비-의인성 파킨슨 증후군, 운동이상증, 근육긴장이상증, 뚜렛병, 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각증, 정신분열증 장애 또는 정신분열형 장애, 기분 및 불안 장애, 조울증, 우울증, 강박 질환, 수면 장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 연령 관련 인지 손상, 알콜 및 마약으로서 사용된 물질의 남용, 알츠하이머병 또는 레트 증후군의 치료에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 8 및 청구항 14 내지 청구항 16 및 청구항 22 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 따른 변형된 방출 고형 경구 제형을 포함하는, 약제학적 조성물.
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