WO2018097426A1 - 덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법 - Google Patents

덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법 Download PDF

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oral
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신광일
박경열
이상엽
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Definitions

  • the present invention relates to an oral tablet composition comprising dexlansoprazole, an oral tablet comprising the same, and a preparation method thereof, and more particularly, to a specific size of mannitol, disintegrant and glidant together with amorphous dexlansoprazole. It relates to an oral tablet composition which can produce a tablet with improved hardness, disintegration time and wear rate, an oral tablet comprising the same and a method for producing the same.
  • Dexlansoprazole acts as a proton pump inhibitor (PPI) such as gastric acid secretion inhibitory or gastric mucosal defense, and is widely used for treating peptic ulcers.
  • PPI proton pump inhibitor
  • the dexlansoprazole is poorly soluble in water and is very unstable in acid and easily decomposed in gastric juice, which is an acid solution.
  • pH affects the stability of dexlansoprazole. Therefore, in order to effectively deliver dexlansoprazole through oral administration, it is required that a formulation having improved dissolution characteristics in the upper part of the small intestine while minimizing the loss of activity due to gastric acid by enteric coating.
  • Patent Document 1 discloses: (a) a pharmacologically inactive core; (b) a drug layer comprising dexlansoprazole or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient and surrounding the core; It describes a pharmaceutical formulation comprising (c) an intermediate layer surrounding the drug layer, and (d) an enteric layer surrounding the intermediate layer.
  • Patent Document 1 describes that the dexlansoprazole or a salt thereof is amorphous, and the pharmaceutical preparation may be made into a tablet or capsule formulation.
  • Patent Document 1 is a manufacturing method of the pharmaceutical preparation, comprising the steps of (a) mixing dexlansoprazole, a metal compound and at least one pharmaceutically acceptable excipient and a solvent to prepare a dexransoprazole solution; (b) spraying the dexlansoprazole solution obtained according to (a) onto a pharmaceutically inert core; (c) spraying the intermediate layer on the core coated with the drug obtained according to (b); And (d) spraying the enteric layer onto the core coated with the intermediate layer obtained according to (c).
  • Patent Document 1 US20110189271 A1
  • the present invention provides an oral tablet composition and an oral tablet comprising the same, including mannitol, disintegrant and glidant of a certain size together with amorphous dexlansoprazole, to prepare tablets having improved hardness, disintegration time and wear rate. I would like to.
  • the present invention is to provide a method for producing an oral tablet in which the production process is simplified by using a dry weaving method.
  • the present invention provides an oral tablet composition
  • the composition may include 0.1 to 20% by weight of the amorphous dexransoprazole, 20 to 50% by weight of the mannitol, 25 to 55% by weight of the disintegrant and 0.5 to 5% by weight of the lubricant.
  • the average particle size of the amorphous dexransoprazole may be 0.1 ⁇ 15 ⁇ m.
  • the disintegrant may include at least one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and crospovidone. .
  • the glidant may include at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, zinc stearate, calcium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, talc, silicon dioxide and colloidal silicon dioxide.
  • the present invention provides an oral tablet comprising the oral tablet composition.
  • the wear and tear rate of the oral tablet may be 0.01 to 0.5%.
  • the oral tablet may further include a core comprising the oral composition, a water-soluble coating layer covering the surface of the core, and an enteric coating layer covering the surface of the water-soluble coating layer.
  • the water-soluble coating layer may include at least one selected from the group consisting of cellulose ether, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol, and the cellulose ether may be hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, or hydroxy. It may include one or more selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, hydroxypentyl cellulose and hydroxypropyl butyl cellulose.
  • the enteric coating layer may include at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), cellulose acetate phthalate and derivatives thereof.
  • HPMCP hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
  • the present invention provides a method for preparing the oral tablet, the method comprising the steps of: (1) mixing the amorphous dexlansoprazole, mannitol and disintegrant having an average particle size of 100 ⁇ 400 ⁇ m; (2) adding a lubricant to the mixture obtained according to step (1) and mixing; And (3) compressing the mixture obtained according to step (2).
  • the compression may be a dry weaving method.
  • the manufacturing method comprises the steps of coating the mixture compressed in accordance with step (3) with a water-soluble coating layer; And coating the surface of the water-soluble coating layer with an enteric coating layer.
  • an oral tablet composition comprising mannitol, disintegrant and glidant of a certain size together with amorphous dexlansoprazole, oral tablet with excellent hardness, short disintegration time and at the same time improved wear rate Can be provided.
  • the method for preparing oral tablets according to the present invention may be simplified by the dry weaving method, thereby improving production efficiency.
  • an oral tablet as a double-coated tablet to effectively suppress the drug release in the stomach and drug release in the intestine (pH 5.5 or more).
  • Example 1 is a graph showing the dissolution test results of the oral tablet prepared according to Example 1.
  • the present invention relates to an oral tablet composition comprising dexlansoprazole, an oral tablet comprising the same, and a method of manufacturing the same.
  • the composition comprises amorphous dexransoprazole, mannitol, disintegrant and glidant having an average particle size of 100 ⁇ 400 ⁇ m.
  • the amorphous dexlansoprazole is the main component of the oral tablet according to the present invention, and is a kind of proton pump inhibitor (PPI) as described above, and is widely used as a therapeutic agent for peptic ulcer.
  • PPI proton pump inhibitor
  • Such dexlansoprazole is an optical isomer of lansoprazole and is a compound represented by the following Chemical Formula 1.
  • the content of the amorphous dexransoprazole may be 0.1 to 20% by weight based on 100% by weight of the oral tablet composition, there is a fear that the drug efficacy is insignificant if the content is less than 0.1% by weight, whereas if more than 20% by weight per day There is a risk of overdose and side effects from overdose.
  • the average particle size of the amorphous dexransoprazole may be 0.1 ⁇ 15 ⁇ m, if the average particle size is less than 0.1 ⁇ m there is a fear that the productivity is lowered, whereas if the average particle size exceeds 15 ⁇ m there is a fear that the body absorption rate.
  • an oral tablet having excellent solubility and dissolution properties of the drug can be prepared by using amorphous dextransoprazole.
  • dextransoprazole having such an amorphous form may have problems in tablet tableting due to poor flowability of powder, and exhibits thermodynamic instability at high temperature and humidity conditions, making it difficult to mold into wet granules. Accordingly, the present inventors have intensively researched to solve such a problem, and as a result, when mannitol having an average particle size of 100 to 400 ⁇ m is included together with amorphous dexlansoprazole, an oral tablet composition containing amorphous dexransoprazole is included. It was confirmed that the flowability can be improved to provide an oral tablet composition excellent in fluidity and completed the present invention.
  • the average particle size of the mannitol is in the range of 100 to 400 ⁇ m, the flowability of the oral tablet composition including dexlansoprazole is lowered and the mixing uniformity is adversely affected, which affects the tablet filling. It will adversely affect tablet tablet pressure.
  • the content of the mannitol may be 20 to 50% by weight based on 100% by weight of the oral tablet composition, and when the content is less than 20% by weight, the effect of contributing to the flowability improvement of the oral tablet composition containing amorphous dexlansoprazole On the other hand, if it exceeds 50% by weight, the disintegration time of the tablet may be delayed or the dissolution rate may drop.
  • the disintegrant serves to facilitate the collapse or disintegration of the solid formulation after oral administration.
  • the disintegrant may include at least one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and crospovidone. .
  • the content of the disintegrant may be 25 to 55% by weight based on 100% by weight of the oral tablet composition, when the content is less than 25% by weight there is a fear that the release of the drug in the body, while the weight is 55 If it exceeds%, it may be difficult to maintain an appropriate hardness.
  • the glidant improves the fluidity of the amorphous dextransoprazole particles and prevents friction between the particles, and serves to prevent the amorphous dextransoprazole particles from adhering to the tablet press.
  • the glidant may include at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, zinc stearate, calcium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, talc, silicon dioxide and colloidal silicon dioxide.
  • the amount of the lubricant may be 0.5 to 5.0% by weight based on 100% by weight of the oral tablet composition, when the content is less than 0.5% by weight, the fluidity of the amorphous dexransoprazole particles is lowered and the particles will be attached to the tablet press Tableting may not be easy.
  • the content of the lubricant is greater than 5.0% by weight, the cohesive force of the amorphous dexransoprazole particles is weakened, it is difficult to maintain the appropriate hardness, and may cause a problem of delayed disintegration time and lowered dissolution rate of the tablet.
  • the present invention provides an oral tablet comprising the oral tablet composition.
  • the wear rate of the oral tablet may be 0.01 to 0.5%, and having an wear rate within the above range may provide an oral tablet having excellent physical stability.
  • the oral tablet provided according to the present invention may further include a core comprising the oral tablet composition, a water-soluble coating layer covering the surface of the core, and an enteric coating layer covering the surface of the water-soluble coating layer.
  • the enteric coating layer is a coating layer located on the outermost side of the oral tablet according to the present invention, and serves to suppress the release of drugs from the stomach.
  • entericity does not disintegrate and dissolve for 2 hours under gastric juice conditions (near pH 1.2), and disintegrate and dissolve within a short time within 1 hour under intestinal fluid conditions (near pH 7.2).
  • the enteric coating layer means a coating layer containing a material having enteric properties.
  • the enteric coating layer may include at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), cellulose acetate phthalate and derivatives thereof.
  • HPMCP hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
  • the water-soluble coating layer is a coating layer existing between the core comprising the oral tablet composition and the enteric coating layer, to allow the enteric coating layer to be effectively and stably coated, and to influence the pH of the dexlansoprazole when the enteric coating layer coating Minimize the role.
  • Such a water-soluble coating layer may include at least one selected from the group consisting of cellulose ether, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol.
  • the cellulose ether may include at least one selected from the group consisting of hydroxyalkyl cellulose, hydroxyalkyl alkyl cellulose, preferably hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl It may include at least one selected from the group consisting of cellulose, hydroxybutyl cellulose, hydroxypentyl cellulose and hydroxypropyl butyl cellulose.
  • the present invention provides a method for preparing the oral tablet, the method comprising the steps of: (1) mixing the amorphous dexlansoprazole, mannitol and disintegrant having an average particle size of 100 ⁇ 400 ⁇ m; (2) adding a lubricant to the mixture obtained according to step (1) and mixing; And (3) compressing the mixture obtained according to step (2).
  • the amorphous dexransoprazole, mannitol, disintegrant and lubricant may be subjected to a sieving process to have a desired particle size.
  • the compression may be a dry tact method, and thus, by using the dry tact method of directly compressing the mixture obtained in the step (2), the production process may be simplified to increase the production efficiency.
  • the present invention does not modify the crystalline form of the amorphous dexlansoprazole in the oral tablet manufacturing process because it uses a dry direct hit method. Therefore, when amorphous dexlansoprazole is used as a raw material, amorphous dexlansoprazole may be included in the final oral tablet as a result, and as a result, pure amorphous dexlansoprazole release may occur in the body. Accordingly, according to the present invention can be provided an oral tablet having excellent solubility and dissolution properties of the drug.
  • Method for producing an oral tablet according to the present invention comprises the steps of coating the mixture compressed in accordance with step (3) with a water-soluble coating layer; And coating the surface of the water-soluble coating layer with a soluble coating layer.
  • a first mixture was prepared by mixing 15.3% by weight of amorphous dexransoprazole, 28.0% by weight of mannitol in granule form, and 53.4% by weight of disintegrant.
  • the average particle size of the amorphous dexransoprazole is 15 ⁇ m
  • the average particle size of the granule mannitol is 320 ⁇ m.
  • the disintegrant is composed of 12.7% by weight crospovidone, 25.4% by weight sodium starch glycolate and 15.3% by weight low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • a lubricant was added to the first mixture and mixed to prepare a second mixture.
  • the lubricant is composed of 2.3% by weight of hard silicic anhydride and 1.0% by weight of magnesium stearate.
  • the second mixture was compressed into tablets using a tablet press tablet machine (Kumsung acid group, KTSS) to prepare oral tablets in the form of tablets having a diameter of 1 cm.
  • KTSS tablet press tablet machine
  • the surface of the oral tablet was coated by spraying a water-soluble coating layer.
  • the coating composition used to form the water-soluble coating layer was dissolved by adding 6.7% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) (LOTTE Fine Chemicals, AN6) to 89.6% by weight of an ethanol aqueous solution (concentration of 10%), It was prepared by adding 0.7 wt% of polyethylene glycol 6000 (Merk millipore, PEG 6000) and 3.0 wt% of titanium dioxide (Sigma aldrich, Titanium (IV) oxide) as a coating agent.
  • the surface of the tablet coated with the water-soluble coating layer was spray-coated with the enteric coating layer to prepare an oral coating tablet.
  • the coating composition used to form the enteric coating layer was dissolved by adding 7.8 wt% of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (Lotte Fine Chemicals, HPMCP HP-55) to 90.6 wt% of an ethanol aqueous solution (concentration 10%). Then, it was prepared by adding 0.8% by weight of glycerin fatty acid esters (Mitsubishi, Polyglycerin esters) and 0.8% by weight of titanium dioxide (Sigma aldrich, Titanium (IV) oxide).
  • Oral tablets and oral coating tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that mannitol having a particle size shown in Table 1 was used instead of the granule mannitol having an average particle size of 320 ⁇ m.
  • Hardness of oral tablets prepared according to Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 was measured using a hardness tester (Pharma Test, PTB-311).
  • the wear and tear rate of the oral tablets prepared according to Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 was measured using a wear rate measuring instrument (Pharma Test, PTF-20ER).
  • the disintegration time of the oral tablets prepared according to Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 was measured according to the pharmacopeia (11 revision) disintegration test method. Specifically, the oral tablet was placed in a test tube containing 900 ml of phosphate buffer pH 6.8, and the oral tablet was evaluated as the time taken to completely disintegrate.
  • the dissolution test was started in an acid solution of pH 1.2, after 120 minutes was changed to a pH 7.2 solution containing 5mM sodium lauryl sulfate (test) for a total of 210 minutes.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Comparative Example 1 Dexlansoprazole (% by weight) 15.3 15.3 15.3 15.3 Mannitol (wt%) Granule form (320 ⁇ m) a 28.0 - - - Powder form (210 ⁇ m) b - 28.0 - - Spray dried form (125 ⁇ m) c - - 28.0 - Powder form (76 ⁇ m) d - - - 28.0 Disintegrant (% by weight) Crospovidone 12.7 12.7 12.7 12.7 Sodium starch glycolate 25.4 25.4 25.4 25.4 Low Substitution Hydroxypropyl Cellulose 15.3 15.3 15.3 15.3 Lubricant (% by weight) Light anhydrous silicic acid 2.3 2.3 2.3 2.3 Magnesium Stearate 1.0 1.0 1.0 1.0 Hardness (kp) 18 20 14 9 Wear and tear rate (%) 0.12 0.14 0.25 0.48 Disintegration time (seconds) 48 42 60 128
  • Dexlansoprazole Amino chemicals / Dexlansoprazole Amorphous

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Abstract

본 발명은 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함하는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경구용 정제 조성물은 경도가 우수하고, 붕해시간이 단축되며 동시에 마손율이 개선된 경구용 정제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 상기 경구용 정제의 제조방법으로 건식직타법을 이용함으로써 생산공정이 단순화되어 생산효율성이 향상될 수 있다.

Description

덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법
본 발명은 덱스란소프라졸(dexlansoprazole)을 포함하는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 무정형 덱스란소프라졸과 함께 특정 크기의 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함함으로써 경도, 붕해시간 및 마손율이 개선된 정제를 제조할 수 있는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
덱스란소프라졸은 위산분비 억제작용이나 위점막 방어작용 등의 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 작용을 하는 것으로, 소화성 궤양 치료제 등으로 널리 사용되고 있다.
그러나, 상기 덱스란소프라졸은 물에 난용성이며, 산에 매우 불안정하여 산성용액인 위액에서 쉽게 분해된다. 또한, 수용액 상태에서는 pH가 덱스란소프라졸의 안정성에 영향을 준다. 따라서, 경구투여를 통한 덱스란소프라졸의 효과적인 체내 전달을 위해서는, 장용피복에 의해 위산에 의한 활성 소실이 최소화되면서 동시에 소장 상부에서의 용출특성이 향상된 제형이 요구된다.
이에, 종래에는 과립(granule), 펠렛(pallet), 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 제형의 약학 제제를 장용성 물질로 피복하거나 장용성 물질이 포함된 캡슐을 이용하여 약학 제제를 제조하는 방법이 사용되어 왔다.
예컨대, 특허문헌 1(US 2011/0189271 A1)은 (a) 약리학적으로 비활성인 코어; (b) 덱스란소프라졸 또는 그 염, 그리고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며 상기 코어를 감싸는 약물층; (c) 상기 약물층을 감싸는 중간층, 및 (d) 상기 중간층을 감싸는 장용층(enteric layer)을 포함하는 약학제제에 대해 기재하고 있다. 이때, 특허문헌 1에는 상기 덱스란소프라졸 또는 그 염이 무정형이며, 상기 약학제제가 정제 또는 캡슐 제형으로 만들어질 수 있다고 기재하고 있다.
또한, 특허문헌 1은 상기 약학제제의 제조방법으로서, (a) 덱스란소프라졸, 금속 화합물 및 일종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 용매를 혼합하여 덱스란소프라졸 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 (a)에 따라 얻어진 덱스란소프라졸 용액을 약학적으로 비활성인 코어에 분무하는 단계; (c) 상기 (b)에 따라 얻어진 약물로 코팅된 코어에 중간층을 분무하는 단계; 및 (d) 상기 (c)에 따라 얻어진 중간층으로 코팅된 코어에 장용층을 분무하는 단계를 포함하는 제조방법을 기재하고 있다.
상기 문헌에 기재된 실시예들을 살펴보면, 여러 단계를 거쳐 덱스란소프라졸을 포함하는 약학제제를 펠렛 형태로 가공하고 이를 가지고 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 제형으로 만드는 방법들이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법에 따르면 펠렛 제조 과정에서 무정형 원료가 재결정화 되어 순수한 무정형 덱스란소프라졸로서 약물방출이 일어날 수 없다. 이 밖에도, 특허문헌 1에서와 같이 상기 펠렛 형태로 가공된 덱스란소프라졸을 이용하여 정제를 제조할 경우, 경도가 떨어거나 붕해시간이 지연될 수 있고, 마손율이 높아 정제의 안정성이 떨어지는 문제 또한 발생할 수 있으며, 생산 공정이 복잡해짐에 따라 생산효율성이 떨어지는 단점이 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) US20110189271 A1
본 발명은 무정형 덱스란소프라졸과 함께 특정 크기의 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함함으로써 경도, 붕해시간 및 마손율이 개선된 정제를 제조할 수 있는 경구용 정제 조성물 및 이를 포함하는 경구용 정제를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 건식직타법을 이용함으로써 생산공정이 단순화된 경구용 정제의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함하는 경구용 정제 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 상기 무정형 덱스란소프라졸 0.1 ~ 20중량%, 상기 만니톨 20 ~ 50중량%, 상기 붕해제 25 ~ 55중량% 및 상기 활택제 0.5 ~ 5중량%를 포함할 수 있다.
상기 무정형 덱스란소프라졸의 평균 입자 크기는 0.1 ~ 15㎛일 수 있다.
상기 붕해제는 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 아연, 스테아린산 칼슘, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달 실리콘디옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 경구용 정제 조성물을 포함하는 경구용 정제를 제공한다.
상기 경구용 정제의 마손율은 0.01 ~ 0.5%일 수 있다.
이때, 상기 경구용 정제는 상기 경구용 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함할 수 있다.
상기 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 정제의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (1) 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨 및 붕해제를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1) 단계에 따라 수득된 혼합물에 활택제를 투입하여 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2) 단계에 따라 수득된 혼합물을 압축하는 단계;를 포함한다.
상기 (3) 단계에서 압축은 건식직타법일 수 있다.
그리고, 상기 제조방법은 상기 (3) 단계에 따라 압축된 혼합물을 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 무정형 덱스란소프라졸과 함께 특정 크기의 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함하는 경구용 정제 조성물을 제공함으로써, 경도가 우수하고, 붕해시간이 단축되며 동시에 마손율이 개선된 경구용 정제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 정제의 제조방법은 건식직타법을 이용함으로써 생산공정이 단순화되어 생산효율성이 향상될 수 있다.
그리고, 본 발명에 따르면, 경구용 정제를 이중 코팅 정제로 설계함으로써 효과적으로 위에서 약물방출을 억제하고 장(pH 5.5이상)에서 약물방출이 이루어지도록 하였다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 경구용 정제의 용출시험결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물, 이를 포함하는 경구용 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
먼저, 경구용 정제 조성물에 대해 살펴보면, 상기 조성물은 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함한다.
상기 무정형 덱스란소프라졸은 본 발명에 따른 경구용 정제의 주성분으로, 전술한 바와 같이 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)의 일종으로, 소화성 궤양 치료제 등으로 널리 사용되고 있다. 이러한 덱스란소프라졸은 란소프라졸의 광학이성질체이며, 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
화학식 1
Figure PCTKR2017004785-appb-I000001
상기 무정형 덱스란소프라졸의 함량은 경구용 정제 조성물 100중량%를 기준으로 0.1 ~ 20중량%일 수 있으며, 상기 함량이 0.1중량% 미만일 경우 약효가 미미할 우려가 있고, 반면 20중량%를 초과할 경우 일일 섭취량을 초과하게 되어 과다 복용으로 인한 부작용이 발생할 위험이 있다.
상기 무정형 덱스란소프라졸의 평균 입자 크기는 0.1 ~ 15㎛일 수 있으며, 상기 평균 입자크기가 0.1㎛미만일 경우 생산성이 떨어질 우려가 있고, 반면 15㎛를 초과할 경우 체내 흡수율이 떨어질 우려가 있다.
상기와 같이, 무정형의 덱스란소프라졸을 사용함으로써 약물의 용해도 및 용출특성이 우수한 경구용 정제를 제조할 수 있다. 그러나, 이러한 무정형의 형태를 갖는 덱스란소프라졸은 파우더의 흐름성이 좋지 않아 정제 타정 시 문제가 발생할 수 있으며, 높은 온도와 습도 조건에서 열역학적으로 불안정한 특성을 나타내어 습식과립으로 성형하기 어려운 단점이 있다. 이에, 본 발명자들은 이러한 문제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 무정형의 덱스란소프라졸과 함께 평균 입자 크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨을 포함할 경우, 무정형 덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물의 흐름성을 높일 수 있어 유동성이 우수한 경구용 정제 조성물을 제공할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 만니톨(mannitol)의 평균 입자크기가 100 ~ 400 ㎛ 범위를 벗어날 경우 덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물의 흐름성이 저하되고 혼합 균일성이 떨어져 타정 충진성에 악영향을 미치고, 이는 함량 균일성 및 정제 타정압에 악영향을 미치게 된다.
상기 만니톨의 함량은 경구용 정제 조성물 100중량%를 기준으로 20 ~ 50중량%일 수 있으며, 상기 함량이 20중량% 미만일 경우 무정형 덱스란소프라졸을 포함하는 경구용 정제 조성물의 흐름성 향상에 대한 기여 효과가 미미할 우려가 있고, 반면 50중량%를 초과할 경우 정제의 붕해시간이 지연되거나 용출률이 떨어질 우려가 있다.
상기 붕해제(disintegant)는 경구 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하는 역할을 한다. 상기 붕해제는 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 붕해제의 함량은 경구용 정제 조성물 100중량%를 기준으로 25 ~ 55중량%일 수 있으며, 상기 함량이 25중량% 미만일 경우 체내에서 약물의 방출이 잘 이루어지지 않을 우려가 있고, 반면 55중량%를 초과할 경우 적절한 경도를 유지하기 어려울 우려가 있다.
상기 활택제는 무정형 덱스란소프라졸 입자의 유동성을 향상시키고 입자 간의 마찰을 방지하며, 무정형 덱스란소프라졸 입자가 타정기에 부착되는 것을 방지하는 역할을 수행한다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 아연, 스테아린산 칼슘, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달 실리콘디옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 활택제의 함량은 경구용 정제 조성물 100중량%를 기준으로 0.5 ~ 5.0중량%일 수 있으며, 상기 함량이 0.5중량% 미만일 경우, 무정형 덱스란소프라졸 입자의 유동성이 낮아지고 상기 입자가 타정기에 부착될 수 있어 타정이 용이하지 않을 수 있다. 반면, 상기 활택제의 함량이 5.0중량%를 초과하면 무정형 덱스란소프라졸 입자의 응집력이 약해져 적절한 경도를 유지하기 어려우며, 정제의 붕해시간 지연 및 용출률 저하의 문제를 야기할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 경구용 정제 조성물을 포함하는 경구용 정제를 제공한다. 상기 경구용 정제의 마손율은 0.01 ~ 0.5%일 수 있으며, 상기 범위 내의 마손율을 가짐으로써 물리적 안정성이 우수한 경구용 정제가 제공될 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 상기 경구용 정제는 상기 경구용 정제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함할 수 있다. 이와 같이 경구용 정제를 2중코팅 정제로 설계함으로써 내산성이 확보되어 위에서의 약물방출이 억제되고 장에서의 약물방출이 촉진될 수 있으며, 이에 따라 환자의 복용 순응성이 향상될 수 있다.
상기 장용성 피막층은 본 발명에 따른 경구용 정제의 최외곽에 위치하는 피막층으로서, 위에서 약물이 방출되는 것을 억제하는 역할을 한다. 본 명세서에서, 「장용성」이란 위액 조건(pH 1.2 부근)에서는 2시간 동안 붕해 및 용출(dissolution)이 되지 않으며, 소장액 조건(pH 7.2 부근)에서는 1시간 이내의 빠른 시간 내에 붕해 및 용출이 되는 성질을 의미하는 것으로, 상기 장용성 피막층은 장용성을 갖는 물질을 포함하는 피막층을 의미한다.
이러한 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 수용성 피막층은 상기 경구용 정제 조성물을 포함하는 코어와 상기 장용성 피막층 사이에 존재하는 코팅층으로, 상기 장용성 피막층이 효과적이고 안정적으로 피막될 수 있도록 해주며, 장용성 피막층 코팅 시 덱스란소프라졸의 pH에 대한 영향을 최소화 시켜주는 역할을 한다.
이러한 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다. 이때, 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 정제의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (1) 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨 및 붕해제를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1) 단계에 따라 수득된 혼합물에 활택제를 투입하여 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2) 단계에 따라 수득된 혼합물을 압축하는 단계;를 포함한다.
상기 무정형 덱스란소프라졸, 만니톨, 붕해제 및 활택제는 원하는 입자크기를 갖기 위하여 체질하는 과정을 거친 것일 수 있다.
상기 (3) 단계에서 압축은 건식직타법일 수 있고, 이와 같이 상기 (2) 단계에 따라 수득된 혼합물을 직접 압축하는 건식직타법을 사용함으로써 생산공정을 단순화하여 생산효율성을 높일 수 있다. 또한, 본 발명은 건식 직타법을 사용하기 때문에 경구용 정제 제조과정에서 무정형 덱스란소프라졸의 결정형태가 변형되지 않는다. 따라서, 무정형의 덱스란소프라졸을 원료로 사용할 경우 최종적으로 수득되는 경구용 정제에 무정형의 덱스란소프라졸이 그대로 포함될 수 있고, 결과적으로 체내에서 순수한 무정형의 덱스란소프라졸 방출이 일어날 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따르면 약물의 용해도 및 용출특성이 우수한 경구용 정제가 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 정제의 제조방법은 상기 (3) 단계에 따라 압축된 혼합물을 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 정용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다. 이에 따라 2중 코팅된 경구용 정제가 제조되므로, 정제의 내산성이 확보되고, 환자의 복용 순응성이 높아질 수 있다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
표 1에서 기재된 바와 같이, 무정형 덱스란소프라졸 15.3중량%, 과립형태의 만니톨 28.0중량% 및 붕해제 53.4중량%를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 상기 무정형 덱스란소프라졸의 평균 입자 크기는 15㎛이고, 상기 과립형태의 만니톨의 평균 입자 크기는 320㎛이다. 그리고, 상기 붕해제는 크로스포비돈 12.7중량%, 전분글리콘산나트륨 25.4중량% 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 15.3중량%으로 구성된다.
이어서, 상기 제1혼합물에 활택제 3.3중량%을 투입하고 혼합하여 제2 혼합물을 제조하였다. 이때, 상기 활택제는 경질무수규산 2.3중량% 및 스테아린산 마그네슘 1.0중량%으로 구성된다.
이어서, 상기 제2 혼합물을 정제 타정기(금성산기, KTSS)로 압축 타정하여 직경 1cm 크기의 정제 형태로 경구용 정제를 제조하였다.
이어서, 상기 경구용 정제의 표면에 수용성 피막층을 스프레이 하여 코팅하였다. 이때, 수용성 피막층 형성에 사용된 코팅용 조성물은 에탄올 수용액(농도10%) 89.6 중량%에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) (롯데정밀화학주식회사, AN6) 6.7중량%를 투입하여 용해시킨 후, 여기에 제피제인 폴리에틸렌글리콜6000(Merk millipore, PEG 6000) 0.7중량% 및 이산화티타늄(Sigma aldrich, Titanium(IV) oxide) 3.0중량%를 첨가하여 제조하였다.
이어서, 상기 수용성 피막층이 코팅된 정제의 표면을 장용성 피막층으로 스프레이 코팅하여 경구용 코팅정제를 제조하였다. 이때, 상기 장용성 피막층 형성에 사용된 코팅용 조성물은 에탄올 수용액(농도 10%) 90.6중량%에 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(롯데정밀화학주식회사, HPMCP HP-55) 7.8중량부%를 투입하여 용해시킨 후, 여기에 제피제인 글리세린지방산에스테르(Mitsubishi, Polyglycerin esters) 0.8중량% 및 이산화티타늄(Sigma aldrich, Titanium(IV) oxide) 0.8중량%를 첨가하여 제조하였다.
실시예 2 내지 3 및 비교예 1
상기 평균 입자 크기가 320㎛인 과립형태의 만니톨 대신에 하기의 표 1에 기재된 입자크기를 갖는 만니톨을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경구용 정제 및 경구용 코팅정제를 제조하였다.
< 평가방법 >
1. 경도(kp)
실시예 1 내지 3 및 비교예 1에 따라 제조된 경구용 정제의 경도는 경도측정기(Pharma Test, PTB-311)를 이용하여 측정하였다.
2. 마손율(%)
실시예 1 내지 3 및 비교예 1에 따라 제조된 경구용 정제의 마손율은 마손율측정기(Pharma Test, PTF-20ER)를 이용하여 측정하였다.
3. 붕해시간(초)
실시예 1 내지 3 및 비교예 1에 따라 제조된 경구용 정제의 붕해시간을 대한약전(11개정) 붕해시험법에 따라 측정하였다. 구체적으로, 상기 경구용 정제를 pH6.8인 인산염 완충액 900ml가 담긴 시험관에 투입한 후, 상기 경구용 정제가 완전히 붕해되는데 걸리는 시간으로 평가하였다.
4. 용출시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1에 따라 수용성 코팅층 및 장용성 코팅층이 코팅된 경구용 코팅정제의 용출율을 하기와 같은 조건으로 평가하여, 그 결과를 도 1에 도시하였다.
- 용출 방법: 대한약전의 용출 제2법(패들법)
- 용출기의 종류 : 제조사 - ERWEKA GmbH, 기종 - DT 1420
- 용출액의 종류: pH1.2(acid stage), pH7.2(buffer stage)
- 용출액의 양: 900 mL
- 용출액의 온도: 37℃
- 패들 속도: 100 rpm
이때, 상기 용출시험은 pH1.2의 산용액에서 시작한 후, 120분 뒤에 5mM 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)이 함유된 pH7.2 용액으로 변경하여 총 210분동안 테스트를 진행하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 비교예1
덱스란소프라졸(중량%) 15.3 15.3 15.3 15.3
만니톨(중량%) 과립 형태(320㎛)a 28.0 - - -
파우더 형태(210㎛)b - 28.0 - -
분무건조된 형태(125㎛)c - - 28.0 -
파우더 형태(76㎛)d - - - 28.0
붕해제(중량%) 크로스포비돈 12.7 12.7 12.7 12.7
전분글리콘산나트륨 25.4 25.4 25.4 25.4
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 15.3 15.3 15.3 15.3
활택제(중량%) 경질무수규산 2.3 2.3 2.3 2.3
스테아린산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0
경도(kp) 18 20 14 9
마손율(%) 0.12 0.14 0.25 0.48
붕해시간(초) 48 42 60 128
* 덱스란소프라졸 : Amino chemicals/ Dexlansoprazole Amorphous
* 만니톨
- a( 평균 입자크기가 320㎛인 과립 형태의 만니톨)
: 에스피아이 파마(SPI Pharma) / Granulated Mannogem
- b(평균 입자크기가 210㎛인 파우더 형태의 만니톨)
: 에스피아이 파마(SPI Pharma) / Pharmasperse® 416
- c(평균 입자크기가 125㎛인 분무 건조된 만니톨)
: 에스피아이 파마(SPI Pharma) / Spray-dried mannogem
- d(평균 입자크기가 75㎛인 파우더 형태의 만니톨)
: 에스피아이 파마(SPI Pharma) / Mannogem powder
* 크로스포비돈 : Ashland / Polyplasdone XL
* 전분글리콘산나트륨 : 제이알에스(JRS) / Sodium starch glycolate
* 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 : ShinEtsu / L-HPC (LH-22)
* 경질무수규산 : Evonik / Aerosil 200pharma
* 스테아린산 마그네슘: Nitika / TABLUBE TM
상기 표 1을 살펴보면, 평균 입자 크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨을 포함하는 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 경구용 정제의 경우, 평균 입자 크기가 100㎛미만인 만니톨을 포함하는 비교예 1에 따라 제조된 경구용 정제에 비하여 경도가 우수하고 마손율이 적으며 붕해시간이 짧은 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 1을 살펴보면, 본 발명에 따라 제조된 경구용 코팅정제의 경우, 산 상태(pH 1.2)에서는 용출이 억제되며, 완충상태(pH 7.2)상태에서 용출율이 급격히 올라가는 것을 확인할 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따라 제조된 경구용 코팅정제의 경우, 덱스란소프라졸의 용출이 위에서는 억제되고 장에서는 촉진되어 체내 전달이 효과적으로 이루어질 수 있음을 알 수 있다.
이상, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 권리범위는 아래의 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨, 붕해제 및 활택제를 포함하는 경구용 정제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 무정형 덱스란소프라졸 0.1 ~ 20중량%, 상기 만니톨 20 ~ 50중량%, 상기 붕해제 25 ~ 55중량% 및 활택제 0.5 ~ 5중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 무정형 덱스란소프라졸의 평균 입자 크기는 0.1 ~ 15㎛인 것을 특징으로 하는 경구용 정제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제는 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 아연, 스테아린산 칼슘, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달 실리콘디옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제 조성물.
  6. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 경구용 정제 조성물을 포함하는 경구용 정제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 경구용 정제의 마손율은 0.01 ~ 0.5%인 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 경구용 정제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  12. 제6항에 따른 경구용 정제의 제조방법으로서,
    (1) 무정형 덱스란소프라졸, 평균입자크기가 100 ~ 400㎛인 만니톨 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    (2) 상기 (1) 단계에 따라 수득된 혼합물에 활택제를 투입하여 혼합하는 단계; 및
    (3) 상기 (2) 단계에 따라 수득된 혼합물을 압축하는 단계;를 포함하는 경구용 정제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 (3) 단계에서 압축은 건식직타법인 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 (3) 단계에 따라 압축된 혼합물을 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
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