CN109996537A - 包含右兰索拉唑的口服用片剂组合物、包含该组合物的口服用片剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服用片剂组合物、包含该组合物的口服用片剂及其制造方法，所述口服用片剂组合物包含非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇、崩解剂及润滑剂。本发明所涉及的口服用片剂组合物能够提供一种硬度优异、崩解时限缩短的同时脆碎度得到改善的口服用片剂。另外，根据本发明，作为所述口服用片剂的制造方法利用干式直压法，从而简化生产工序，能够提高生产效率性能。

Description

包含右兰索拉唑的口服用片剂组合物、包含该组合物的口服 用片剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及包含右兰索拉唑(dexlansoprazole)的口服用片剂组合物、包含该组合物的口服用片剂及其制造方法，更详细而言，涉及口服用片剂组合物、包含该组合物的口服用片剂及其制造方法，所述口服用片剂组合物与非晶形右兰索拉唑一同包含特定尺寸的甘露醇、崩解剂及润滑剂，从而能够制造硬度、崩解时限及脆碎度得到改善的片剂。
背景技术
右兰索拉唑发挥着胃酸分泌抑制作用或胃黏膜防御作用等的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)作用，被广泛用作消化性溃疡治疗剂等。
但是，所述右兰索拉唑难溶于水、且对酸非常不稳定，从而在酸性溶液的胃液中容易分解。另外，在水溶液状态下pH会影响右兰索拉唑的稳定性。因此，为了经口服给药的右兰索拉唑的有效的体内传递，要求一种通过肠溶衣来使因胃酸引起的失活最小化的同时提高在小肠上部的溶出特性的剂型。
为此，以往使用以下方法：利用肠溶性物质来包覆颗粒(granule)、小块(pallet)、片剂(tablet)或胶囊(capsule)剂型或者利用包含肠溶性物质的胶囊来制造药学制剂。
例如，在专利文献1(US2011/0189271A1)中记载了一种药学制剂，包括：(a)药理学上非活性的片芯；(b)药物层，包含右兰索拉唑或其盐及药学上可允许的赋形剂且包裹所述片芯；(c)中间层，包裹所述药物层；及(d)肠溶层(enteric layer)，包裹所述中间层。此时，在专利文献1中记载了所述右兰索拉唑或其盐为非晶形、且所述药学制剂可被制作成片剂或胶囊剂型。
另外，专利文献1作为所述药学制剂的制造方法，记载了包括以下步骤的制造方法：(a)混合右兰索拉唑、金属化合物及一种以上的药学上可允许的赋形剂和溶剂，制造右兰索拉唑溶液；(b)将由所述(a)获得的右兰索拉唑溶液喷射到药学上非活性的片芯上；(c)在由所述(b)获得的被药物涂布的片芯上喷射中间层；及(d)在由所述(c)获得的被中间层涂布的片芯上喷射肠溶层。
如果查看上述文献所记载的实施例，则记载了经过多个步骤将包含右兰索拉唑的药学制剂加工为小块形态并且利用该小块形态来制作成片剂(tablet)或胶囊(capsule)剂型的方法。但是，根据上述方法，在小块制造过程中，非晶形原料再结晶化，无法以纯净的非晶形右兰索拉唑发生药物释放。除此以外，在如专利文献1那样利用加工成上述小块形态的右兰索拉唑来制造片剂的情况下，硬度降低或者崩解时限延迟，并且因脆碎度较高而会发生片剂的安全性降低的问题，具有因生产工序的复杂而生产效率性能降低的缺点。
专利文献1：US20110189271A1
发明内容
本发明要提供口服用片剂组合物及包含该组合物的口服用片剂，所述口服用片剂组合物与非晶形右兰索拉唑一同包含特定尺寸的甘露醇、崩解剂及润滑剂，从而能够制造硬度、崩解时限及脆碎度得到改善的片剂。
另外，本发明要提供一种口服用片剂的制造方法，所述口服用片剂的制造方法利用干式直压法，从而简化生产工序。
为了解决如上所述的问题，本发明提供一种口服用片剂组合物，包含非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇、崩解剂及润滑剂。
所述组合物可以包含0.1重量％～20重量％的所述非晶形右兰索拉唑、20重量％～50重量％的所述甘露醇、25重量％～55重量％的所述崩解剂及0.5重量％～5重量％的所述润滑剂。
所述非晶形右兰索拉唑的平均粒子尺寸可以是0.1μm～15μm。
所述崩解剂可以包含选自由微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及交联聚维酮构成的组中的一种以上。
所述润滑剂可以包含选自由硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、硬脂富马酸钠、云母、二氧化硅及胶态二氧化硅构成的组中的一种以上。
另一方面，本发明提供一种包含所述口服用片剂组合物的口服用片剂。
所述口服用片剂的脆碎度可以是0.01％～0.5％。
此时，所述口服用片剂可以还包括：片芯，包含所述口服用组合物；水溶性被膜层，包覆所述片芯的表面；及肠溶性被膜层，包覆所述水溶性被膜层的表面。
所述水溶性被膜层可以包含选自由纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇构成的组中的一种以上，所述纤维素醚可以包含选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素构成的组中的一种以上。
所述肠溶性被膜层可以包含选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸乙酸纤维素及它们的衍生物构成的组中的一种以上。
另外，本发明提供一种所述口服用片剂的制造方法，所述制造方法包括以下步骤：(1)混合非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇及崩解剂；(2)在由所述步骤(1)获得的混合物中加入润滑剂并进行混合；及(3)对由所述步骤(2)获得的混合物进行压缩。
在所述步骤(3)中，压缩可以是干式直压法。
并且，所述制造方法可以还包括以下步骤：对由所述步骤(3)压缩的混合物进行涂布而形成为水溶性被膜层；及对所述水溶性被膜层的表面进行涂布而形成为肠溶性被膜。
根据本发明，提供与非晶形右兰索拉唑一同包含特定尺寸的甘露醇、崩解剂及润滑剂的口服用片剂组合物，从而能够提供硬度优异、且崩解时限缩短的同时脆碎度得到改善的口服用片剂。
另外，本发明所涉及的口服用片剂的制造方法利用干式直压法，从而简化生产工序，能够提高生产效率性能。
并且，根据本发明，将口服用片剂设计为双重包衣片剂，从而在胃中有效地抑制药物释放，并且在肠道(pH5.5以上)中实现药物释放。
附图说明
图1是表示由实施例1制造的口服用片剂的溶出试验结果的图表。
具体实施方式
本发明涉及包含右兰索拉唑的口服用片剂组合物、包含该组合物的口服用片剂及其制造方法。
首先，如果查看口服用片剂组合物，则所述组合物包含非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇、崩解剂及润滑剂。
所述非晶形右兰索拉唑为本发明所涉及的口服用片剂的主要成分，如前所述，所述非晶形右兰索拉唑为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)的一种，被广泛用作消化性溃疡治疗剂等。这种右兰索拉唑为兰索拉唑的光学异构体，并且为由化学式1表示的化合物。
化学式1
以100重量％的口服用片剂组合物为基准，所述非晶形右兰索拉唑的含量可以是0.1重量％～20重量％，在所述含量低于0.1重量％的情况下有可能药效微弱，相反在所述含量超过20重量％的情况下超过每日摄取量，具有发生因过量服用导致的副作用的危险。
所述非晶形右兰索拉唑的平均粒子尺寸可以是0.1μm～15μm，在所述平均粒子尺寸低于0.1μm的情况下有可能生产率降低，相反在所述平均粒子尺寸超过15μm的情况下有可能体内吸收率降低。
如上所述，通过使用非晶形的右兰索拉唑，能够制造药物的溶解度及溶出特性优异的口服用片剂。但是，具有这种非晶形的形态的右兰索拉唑的粉末的流动性不佳，在片剂压片时会发生问题，并且在较高的温度和湿度条件下呈现出热力学上不稳定的特性，从而具有难以成型为湿式颗粒的缺点。为此，本发明人们为了解决这种问题而重复进行了深入研究，其结果确认到在与非晶形右兰索拉唑一同包含平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇的情况下，能够提高包含非晶形右兰索拉唑的口服用片剂组合物的流动性，能够提供流动性优异的口服用片剂组合物，从而完成了本发明。
在所述甘露醇(mannitol)的平均粒子尺寸脱离100μm～400μm的范围的情况下，包含右兰索拉唑的口服用片剂组合物的流动性降低，混合均匀性降低，对压片填充性带来不良影响，这会对含量均匀性及片剂压片压力带来不良影响。
以100重量％的口服用片剂组合物为基准，所述甘露醇的含量可以是20重量％～50重量％，在所述含量低于20重量％的情况下，有可能对提高包含非晶形右兰索拉唑的口服用片剂组合物的流动性的贡献效果微弱，相反在所述含量超过50重量％的情况下有可能片剂的崩解时限延迟或溶出率降低。
所述崩解剂(disintegant)发挥着在口服给药之后容易进行固体剂型的崩溃或崩解的作用。所述崩解剂可以包含选自由微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及交联聚维酮构成的组中的一种以上。
以100重量％的口服用片剂组合物为基准，所述崩解剂的含量可以是25重量％～55重量％，在所述含量低于25重量％的情况下有可能在体内无法很好地实现药物释放，相反在所述含量超过55重量％的情况下有可能难以维持适当的硬度。
所述润滑剂发挥着以下作用：提高非晶形右兰索拉唑粒子的流动性，防止粒子之间的摩擦，防止非晶形右兰索拉唑粒子附着在压片机上。所述润滑剂可以包含选自由硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、硬脂富马酸钠、云母、二氧化硅及胶态二氧化硅构成的组中的一种以上。
以100重量％的口服用片剂组合物为基准，所述润滑剂可以是0.5重量％～5.0重量％，在所述含量低于0.5重量％的情况下，非晶形右兰索拉唑粒子的流动性降低，所述粒子有可能附着在压片机上，从而有可能不容易进行压片。相反，如果所述润滑剂的含量超过5.0重量％，则因非晶形右兰索拉唑粒子的凝集力变弱，难以维持适当的硬度，会引起片剂的崩解时限延迟及溶出率降低的问题。
另一方面，本发明提供一种包含所述口服用片剂组合物的口服用片剂。所述口服用片剂的脆碎度可以是0.01％～0.5％，由于具有上述范围内的脆碎度，从而能够提供一种物理稳定性优异的口服用片剂。
根据本发明提供的上述口服用片剂可以还包括：片芯，包含所述口服用片剂组合物；水溶性被膜层，包覆所述片芯的表面；及肠溶性被膜层，包覆所述水溶性被膜层的表面。如此，将口服用片剂设计为双重包衣片剂，从而确保耐酸性，抑制胃中的药物释放，能够促进肠道中的药物释放，由此能够提高患者的用药顺应性。
所述肠溶性被膜层为位于本发明所涉及的口服用片剂的最外围上的被膜层，发挥着抑制药物在胃中的释放的作用。在本发明中，“肠溶性”意指在胃液条件(pH1.2附近)下2小时不会崩解及溶出而在小肠液条件(pH7.2附近)下1小时以内的短时间内崩解及溶出的性质，所述肠溶性被膜层意指包含具有肠溶性的物质的被膜层。
这种肠溶性被膜层可以包含选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸乙酸纤维素及它们的衍生物构成的组中的一种以上。
所述水溶性被膜层为存在于包含所述口服用片剂组合物的片芯与所述肠溶性被膜层之间的涂布层，发挥着以下作用：使所述肠溶性被膜层有效且稳定地包覆，在涂布肠溶性被膜层时使右兰索拉唑的对pH的影响最小化。
这种水溶性被膜层可以包含选自由纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇构成的组中的一种以上。此时，所述纤维素醚可以包含选自由羟烷基纤维素及羟烷基烷基纤维素构成的组中的一种以上，优选可以包含选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素构成的组中的一种以上。
另外，本发明提供一种所述口服用片剂的制造方法，所述制造方法包括以下步骤：(1)混合非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇及崩解剂；(2)在由所述步骤(1)获得的混合物中加入润滑剂；及(3)对由所述步骤(2)获得的混合物进行压缩。
所述非晶形右兰索拉唑、甘露醇、崩解剂及润滑剂可以是为了具有所期望的粒子尺寸而经过过筛过程的物质。
在所述步骤(3)中，压缩可以是干式直压法，如上所述使用对由所述步骤(2)获得的混合物进行直接压缩的干式直压法，从而简化生产工序，能够提高生产效率性能。另外，本发明使用干式直压法，所以在口服用片剂制造过程中非晶形右兰索拉唑的结晶形态不会变形。因此，在将非晶形的右兰索拉唑用作原料时，在最终获得的口服用片剂中可直接包含非晶形的右兰索拉唑，其结果能够在体内释放纯净的非晶形的右兰索拉唑。由此，根据本发明，能够提供一种药物的溶解度及溶出特性优异的口服用片剂。
本发明所涉及的口服用片剂的制造方法可以还包括以下步骤：对由所述步骤(3)压缩的混合物进行涂布而形成为水溶性被膜层；及对所述水溶性被膜层的表面进行涂布而形成为肠溶性被膜层。由此制造双重涂布的口服用片剂，因此确保片剂的耐酸性，能够提高患者的用药顺应性。
下面，举出实施例对本发明进行更详细说明，但本发明并不限定于这种实施例。
实施例1
如表1所示，混合15.3重量％的非晶形右兰索拉唑、28.0重量％的颗粒形态的甘露醇及53.4重量％的崩解剂，制造第一混合物。此时，所述非晶形右兰索拉唑的平均粒子尺寸为15μm，所述颗粒形态的甘露醇的平均粒子尺寸为320μm。并且，所述崩解剂由12.7重量％的交联聚维酮、25.4重量％的羧甲基淀粉钠及15.3重量％的低取代羟丙基纤维素构成。
接着，在所述第一混合物中加入3.3重量％的润滑剂并进行混合，制造第二混合物。此时，所述润滑剂由2.3重量％的轻质无水硅酸及1.0重量％的硬脂酸镁构成。
接着，利用片剂压片机(KeumSung Machinery Co.,Ltd.KTSS)对所述第二混合物进行压缩压片，以直径1cm尺寸的片剂形态制造口服用片剂。
接着，在所述口服用片剂的表面喷射并涂布水溶性被膜层。此时，在89.6重量％的乙醇水溶液(浓度10％)中加入6.7重量％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(乐天精密化学株式会社,AN6)并溶解之后，在此加入0.7重量％的作为制皮剂的聚乙二醇6000(Merkmillipore,PEG 6000)及3.0重量％的二氧化钛(Sigma aldrich,Titanium(IV)oxide)，从而制造水溶性被膜层形成中使用的涂布用组合物。
接着，对涂布有所述水溶性被膜层的片剂的表面进行喷射涂布而形成为肠溶性被膜层，制造口服用包衣片剂。此时，在90.6重量％的乙醇水溶液(浓度10％)中加入7.8重量％的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(乐天精密化学株式会社,HPMCP HP-55)并溶解之后，在此添加0.8重量％的作为制皮剂的甘油脂肪酸酯(Mitsubishi,Polyglycerinesters)及0.8重量％的二氧化钛(Sigma aldrich,Titanium(IV)oxide)，从而制造所述肠溶性被膜层形成中使用的涂布用组合物。
实施例2至3及比较例1
除了使用具有下述表1所述的粒子尺寸的甘露醇以代替所述平均粒子尺寸为320μm的颗粒形态的甘露醇以外，利用与实施例1相同的方法制造口服用片剂及口服用包衣片剂。
<评价方法>
1、硬度(kp)
利用硬度测试仪(Pharma Test,PTB-311)，测量由实施例1至3及比较例1制造的口服用片剂的硬度。
2、脆碎度(％)
利用脆碎度测试仪(Pharma Test,PTF-20ER)，测量由实施例1至3及比较例1制造的口服用片剂的脆碎度。
3、崩解时限(秒)
按照韩国药典(十一次修订)崩解试验法，测量由实施例1至3及比较例1制造的口服用片剂的崩解时限。具体而言，在将所述口服用片剂加入到装有pH6.8的磷酸盐缓冲液900mL的试管之后，以所述口服用片剂完全崩解所需的时间来进行评价。
4、溶出试验
以如下所述的条件评价由实施例1至3及比较例1的涂布有水溶性涂布层及肠溶性涂布层的口服用包衣片剂的溶出率，将其结果示于图1。
-溶出方法：韩国药典的溶出第二法(桨法)
-溶出仪的种类：制造公司-ERWEKA GmbH，机器型号-DT 1420
-溶出液的种类：pH1.2(酸阶段(acid stage))，pH7.2(缓冲阶段(buffer stage))
-溶出液的量：900mL
-溶出液的温度：37℃
-浆速度：100rpm
此时，关于所述溶出试验，在pH1.2的酸溶液中开始之后，在120分钟之后变更为含有5mM十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)的pH7.2溶液，总计210分钟进行测试。
[表1]
*右兰索拉唑：氨基化合物/非晶形右兰索拉唑(Amino chemicals/Dexlansoprazole Amorphous)
*甘露醇
-a(平均粒子尺寸为320μm的颗粒形态的甘露醇)
：SPI制药(SPI Pharma)/Granulated Mannogem
-b(平均粒子尺寸为210μm的粉末形态的甘露醇)
：SPI制药(SPI Pharma)/416
-c(平均粒子尺寸为125μm的喷射干燥的甘露醇)
：SPI制药(SPI Pharma)/Spray-dried mannogem
-d(平均粒子尺寸为75μm的粉末形态的甘露醇)
：SPI制药(SPI Pharma)/Mannogem powder
*交联聚维酮：Ashland/Polyplasdone XL
*羧甲基淀粉钠：JRS/Sodium starch glycolate
*低取代羟丙基纤维素：ShinEtsu/L-HPC(LH-22)
*轻质无水硅酸：Evonik/Aerosil 200pharma
*硬脂酸镁：Nitika/TABLUBE TM
如果查看上述表1，则可确认，在包含平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇的由实施例1至3制造的口服用片剂的情况下，与包含平均粒子尺寸低于100μm的甘露醇的由比较例1制造的口服用片剂相比，硬度优异、脆碎度较少且崩解时限较短。
另外，如果查看图1，则可确认，在由本发明制造的口服用包衣片剂的情况下，在酸状态(pH1.2)下抑制溶出，在缓冲状态(pH7.2)下溶出率急剧上升。由此可知，在由本发明制造的口服用包衣片剂的情况下，在胃中抑制右兰索拉唑的溶出，在肠道中促进右兰索拉唑的溶出，能够有效地实现体内传递。
以上，本发明中公开的实施例并不是用于限定本发明的技术思想，而是用于说明本发明的技术思想，本发明的权利范围应当由上述权利要求书来解释，应当解释为存在于与该权利要求书等同的范围内的所有技术思想包含在本发明的权利范围内。

Claims (14)

1.一种口服用片剂组合物，包含非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇、崩解剂及润滑剂。
2.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其特征在于，
所述组合物包含0.1重量％～20重量％的所述非晶形右兰索拉唑、20重量％～50重量％的所述甘露醇、25重量％～55重量％的所述崩解剂及0.5重量％～5重量％的所述润滑剂。
3.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其特征在于，
所述非晶形右兰索拉唑的平均粒子尺寸为0.1μm～15μm。
4.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其特征在于，
所述崩解剂包含选自由微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及交联聚维酮构成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的口服用片剂组合物，其特征在于，
所述润滑剂包含选自由硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、硬脂富马酸钠、云母、二氧化硅及胶态二氧化硅构成的组中的一种以上。
6.一种口服用片剂，包含权利要求1至6中的任一项所述的口服用片剂组合物。
7.根据权利要求6所述的口服用片剂，其特征在于，
所述口服用片剂的脆碎度为0.01％～0.5％。
8.根据权利要求6所述的口服用片剂，其特征在于，
还包括：片芯，包含所述口服用片剂组合物；水溶性被膜层，包覆所述片芯的表面；及肠溶性被膜层，包覆所述水溶性被膜层的表面。
9.根据权利要求8所述的口服用片剂，其特征在于，
所述水溶性被膜层包含选自由纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇构成的组中的一种以上。
10.根据权利要求9所述的口服用片剂，其特征在于，
所述纤维素醚包含选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素及羟丙基丁基纤维素构成的组中的一种以上。
11.根据权利要求8所述的口服用片剂，其特征在于，
所述肠溶性被膜层包含选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素及它们的衍生物构成的组中的一种以上。
12.一种口服用片剂的制造方法，该制造方法为权利要求6所述的口服用片剂的制造方法，包括以下步骤：
(1)混合非晶形右兰索拉唑、平均粒子尺寸为100μm～400μm的甘露醇及崩解剂；
(2)在由所述步骤(1)获得的混合物中加入润滑剂并进行混合；及
(3)对由所述步骤(2)获得的混合物进行压缩。
13.根据权利要求12所述的口服用片剂的制造方法，其特征在于，
在所述步骤(3)中，压缩为干式直压法。
14.根据权利要求12所述的口服用片剂的制造方法，其特征在于，还包括以下步骤：
对由所述步骤(3)压缩的混合物进行涂布而形成为水溶性被膜层；及
对所述水溶性被膜层的表面进行涂布而形成为肠溶性被膜层。
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