PL189356B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tej kompozycji - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego. 11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną, dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immunomodulowanym lub/oraz zapalnym.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna.

Istotą wynalazku jest to, że zawiera ona powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego.

Korzystnie, powłoka dojelitową zawiera ftalan i benzeno-1,2,4-trikarboksylan octanu celulozy lub kopolimery kwasu metakrylowego zawierające co najmniej 40% kwasu metakrylowego, lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy.

Korzystnie, powłoka dojelitową zawiera kopolimery kwasu metakrylowego zawierające, co najmniej 40% kwasu metakrylowego.

Korzystnie, kompozycja jest w formie tabletki.

Korzystnie, rdzeń tabletki ma twardość od 10 do 70 N.

W innym korzystnym wariancie, kompozycja jest w formie pastylek lub granulek.

Korzystnie, pastylki lub granulki znajdują się w kapsułkach.

Korzystnie, solą kwasu mykofenolowego jest sól jednosodowa.

Korzystnie, sól jednosodowa jest w postaci krystalicznej.

Korzystnie, kompozycja według zawiera od około 50 mg do około 1,5 g farmaceutycznie dopuszczalnej soli kwasu mykofenolowego.

Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immunomodulowanym lub/oraz zapalnym.

Korzystnie solą kwasu mykofenolowego jest sól jednosodowa.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasu mykofenolowego są solami kationowymi, np. metali alkalicznych, zwłaszcza solami sodowymi. Sodowe sole kwasu mykofenolowego są

189 356 znane, np. z Południowo-Afrykańskiego dokumentu patentowego nr 68/4959. Korzystne są sole jednosodowe. Mogą one być otrzymane w postaci krystalicznej drogą przekrystalizowania z acetonu/etanolu, jeśli konieczne z wodą T.t. 189-191 °C.

Powlekane dojelitowo kompozycje farmaceutyczne soli kwasu mykofenolowego stanowią jednostkowe formy dawkowania do podawania doustnego, przy czym rdzeń kompozycji zawiera sól sodową kwasu mykofenolowego w postaci stałej lub ciekłej.

Termin „rdzeń” obejmuje sól sodową kwasu mykofenolowego (Iub inną sól kationową), jeśli żądane w mieszaninie z dodatkowym fizjologicznie dopuszczalnym materiałem, który może być otoczony przez powłokę dojelitową. Termin „rdzeń obejmuje w szerokim znaczeniu nie tylko tabletki, pastylki Iub granulki, ale również kapsułki, np. miękkie Iub twarde kapsułki żelatynowe Iub skrobiowe. Rdzenie takie mogą być wytworzone w typowy sposób. Stwierdziliśmy, że sole kwasu mykofenolowego, zwłaszcza sól sodowa, są szczególnie interesujące do wytwarzania tabletek. Stosowane rdzenie tabletek korzystnie posiadają twardość od około 10 do 70 N.

Pastylki Iub granulki, po nałożeniu powłoki dojelitowej mniejszym ujawnionej, mogą być użyte jako takie Iub do wypełnienia kapsułek, np. kapsułek z twardej żelatyny. Jeśli jest to pożądane, kapsułki mogą być alternatywnie powlekane dojelitowo, np. w typowy sposób.

W rdzeniach mogą być obecne inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, np. te tradycyjnie stosowane do przygotowywania kompozycji farmaceutycznych, np. wypełniacze, np. laktoza, środki poślizgowe, np. krzemionka i środki smarne, np. stearynian magnezu.

Termin „powłoka dojelitową” obejmuje jakąkolwiek farmaceutycznie przyjętą powłokę zabezpieczającą przed uwalnianiem środka aktywnego w żołądku i ulegającą dostatecznej dezintegracji w drogach jelitowych (wskutek zetknięcia się z, w przybliżeniu, obojętnymi Iub alkalicznymi sokami jelitowymi) umożliwiając resorpcję środka aktywnego przez ścianki drogi jelitowej. W różnych krajach publikowano w farmakopeach, rozmaite testy in vitro określające, czy dana powłoka będzie zaklasyfikowana powłoka dojelitową.

Bardziej konkretnie, termin „powłoka dojelitową” używany w niniejszym opisie odnosi się do powłoki, która pozostaje nienaruszona przez co najmniej 2 godziny w styczności ze sztucznymi sokami żołądkowymi, takimi jak HC1 o pH=l w 36 do 38°C i korzystnie następnie ulega dezintegracji w czasie 30 minut w sztucznych sokach jelitowych takich jak buforowany roztwór KH2PO4 o pH 6,8.

Grubość powłoki może być różna i zależy między innymi od swej przepuszczalności w wodzie i kwasach. Typowa powłoka może ważyć około 16-30, np. 16-20 Iub do 25 mg, przy rozmiarze 1 kapsułki żelatynowej. Podobna grubość może być stosowana w innych preparatach.

Ogólnie, zadowalające wyniki otrzymano dla powłoki grubości 5-100 pm, korzystnie 20-80 pm. Materiał powłoki jest odpowiednio dobrany spośród polimerów wielkocząsteczkowych. Odpowiednie polimery są wyszczególnione w np. L. Łachman i współ., The Theory and Practise od mdustrial Pharmacy, 3-cie wyd., 1986, str. 365-373, H. Sucker i współ., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, str. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen.Praxis, 4-te wyd., t. 7, strony 739 do 742 i 766 do 778 (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-te wyd, strony 1689 do 1691 (Mack Publ., Co., 1970) i obejmują np. estrowe pochodne celulozy, etery celulozy, żywice akrylowe, takie jak kopolimery metakrylowe oraz kopolimery pochodnych kwasu maleinowego i kwasu ftalowego.

Korzystne warstwy są wykonane z ftalanu i benzeno-l,2,4-trikarboksylanu octanu celulozy; kopolimerów kwasu metakrylowego, np. kopolimery wywodzące się z kwasu metakrylowego i jego estrów, zawierające co najmniej 40% kwasu metakrylowego; a zwłaszcza ftalan hydroksypropylometylocelulozy.

Metakrylany obejmują te o masie cząsteczkowej przekraczającej 100000, oparte na np. metakrylanie metylu lub/oraz etylu w proporcji około 1:1. Typowe produkty stanowią Endragit L, np. L 100-55, sprzedawane przez Rohm GmbH, Darmstadt, Niemcy.

Typowe ftalany octanu celulozy zawierają 17-26% składnika octanowego i od 30-40% składnika ftalanowego przy lepkości około 45-90 mPas (45-90 cP).

Typowe benzeno-l,2,4-trikarboksylany octanu celulozy mają zawierają 17-26% składnika octanowego i od 25-35% składnika benzeno-l,2,4-trikarboksylanowego przy lepkości

189 356 około 15-20 mm /s (45-90 cS). Przykładem odpowiedniego benzeno-l,2,4-trikarboksylanu octanu celulozy jest wprowadzony na rynek prodUkt CAT (Eastman Kodak Company, USA).

Ftalany hydroksypropylometylocelulozy, typowo, mają masę cząsteczkową od 20000 do 100000, np. od 80000 do 130000, np. zawierające od 5 do 10%, składnika hydroksypropylowego, od 18 do 24% składnika metoksylowego i od 21 do 35% składnika ftalanowego.

Przykładem odpowiedniego ftalanu octanu celulozy jest dostępny handlowo produkt CAP® (Eastman Kodak Company, Rochester N.Y., USA).

Przykładami odpowiednich ftalanów hydroksypropylometylocelulozy są dostępne handlowo produkty, zawierające od 6-10% składnika hydroksypropylowego, od 20-24% składnika metoksylowego i 21-27% składnika ftalanowego, masę cząsteczkową około 84000, znane pod nazwą handlową HP5O i sprzedawane przez Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japonia, oraz zawierające 5-9% składnika hydroksypropylowego, 18-22% składnika metoksylowego i 27-35% składnika ftalanowego, i masę cząsteczkową 78000, znane pod nazwą handlową HPSS i dostępne z tego samego źródła.

Korzystną powłoką jest HP50.

Powlekanie dojelitowe może być przeprowadzane w typowy sposób, np. tak, że rdzenie są natryskiwane roztworem powłoki doj elito wej.

Odpowiednie rozpuszczalniki do powłoki dojelitowej stanowią na przykład rozpuszczalniki organiczne, np. alkohole takie jak etanol, ketony takie jak aceton, fluorowcopochodne węglowodorów takie jak CH2CI2 lub mieszaniny takich rozpuszczalników, np. etanol/aceton, np. 1:1 do 10:1.

Dogodnie, do takiego roztworu jest dodawany plastyfikator taki jak ftalan di-n-butylu lub trioctan glicerolu, np. w proporcji materiału powłokowego do plastyfikatora od 1: ok. 0,05-ok. 0,3.

Jeśli to pożądane, w przypadku ftalanu celulozy i innych kwaśnych materiałów powłokowych, może być utworzona sól amonowa i może być zastosowany roztwór wodny.

Do powlekania może być zastosowana maszyna do powlekania ze złożem fluidalnym.

Dogodnie, rdzenie są obrabiane w temperaturze pokojowej lub ogrzewane przed powlekaniem do 40°C np. działaniem ciepłego powietrza o temperaturze od 40°C do 70°C. W celu uniknięcia stykania się rdzeni, procedura natryskiwania jest korzystnie przerywana w pewnych odstępach czasowych i rdzenie są ponownie podgrzewane. Jednakże, jest również możliwe postępowanie bez przerywania procedury natryskiwania, np. poprzez automatyczne korygowanie natryskiwanej ilości, biorąc pod uwagę temperaturę wylotowego powietrza i/lub rdzeni.

Ciśnienie strumienia może różnić się w szerokich zakresach, na ogół zadawalające wyniki są otrzymywane przy ciśnieniu natryskiwania od ok. IO⁵ do ok. 1,5 x IO⁵ Pa (od około 1 do około 1,5 bar).

Kompozycje stosowane w kombinacji według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki immunosupresyjne, na co wskazują standardowe testy.

Aktywność i charakterystyki kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku mogą być oznaczone w standardowych:

a) próbach klinicznych, np. obserwując zdarzenia pierwszego ostrego odrzucenia lub niepowodzenia lehzenia sześć miesięcy po transplantacji nerek lub zachowywania stanu bez odrzucenia w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczema według nibrąjszągo wynalazku. Kom pozycje według wynalazku są podawane w dawkach w zakresie od 0,5 do 2,0 g/dzień np. około 1,5 g/dzień i zmniejszają stopień ostrego odrzucenia jeśli są podawane w trakcie okresu bliskiego transplantacji chirurgicznej, oraz zachowują stan bez odrzucenia u pacjentów, którzy są 3 miesiące lub więcej po transplantacji. A zatem, kompozycje według wynalazku mogą być podawane podczas pierwszych 72 godzin po transplantacji w dawce około 0,5 g podawanej dwa razy dzisbbie w połączeniu z tradycyjnym steroidem i cyklosporyną, np. jako NEORAL®, dla którego dawka cyklosporyny jest dawką typową np. 8 ± 3 mg/kg dla transplantacji nerkowych. Dawka steroidu jest podawana w ilości około 2,5 mg/kg przez 4 dni po transplantacji, następnie 1 mg/kg później przez 1 tydzień, po czym 0,6 mg/kg przez 2 tygodnie i następnie 0,3 mg/kg przez 1 miesiąc, w przypadku predbioonu,

189 356 oraz w

b) próbach zwierzęcych, np. obserwując reakcje, na aloprzeszczep u szczura. W tym teście jedna nerka od samicy szczura Fisher 344 jest przeszczepiona do naczynia nerkowego szczura - biorcy WF mającego jednostronnie wyciętą nerkę (strona lewa), z użyciem anastomozy koniec-do-końca. Moczowodowa anastomoza jest również typu koniec-do-końca. Leczenie rozpoczyna się w dniu transplantacji i jest kontynuowane przez 14 dni. Kontralateralne wycięcie nerki jest dokonywane w siedem dni po transplantacji, z pozostawieniem biorcy skazanego na sprawność działania przeszczepionej nerki. Przeżycie biorcy przeszczepu jest traktowane jako parametr funkcjonowania przeszczepu. Typowe dawki kompozycji według wynalazku wynoszą od około 1do 30 mg/kg doustnie.

Kompozycje stosowane w kombinacji według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne w następujących stanach:

a) w leczeniu i zapobieganiu odrzucenia naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórki, np. w leczeniu biorców transplantowanego np. serca, płuc, łącznie serca-płuc, wątroby, nerki, trzustki, skóry, komórki wysp trzustkowych, komórki nerwowej lub rogówki; łącznie z leczeniem i zapobieganiem ostremu odrzuceniu; w leczeniu i zapobieganiu nadmiernie ostremu odrzuceniu, np. towarzyszącemu odrzuceniu heteroprzeszczepu; oraz w leczeniu i zapobieganiu przewlekłemu odrzuceniu, np. towarzyszącemu przeszczepowi naczyniowemu. Kompozycje według wynalazku są również wskazane w leczeniu i zapobieganiu Schorzeniom przeszczep przeciw gospodarzowi, takim, jakie następują po transplantacji szpiku kostnego.

b) w leczeniu i zapobieganiu chorób autoimmunizacyjnych, np. chorób immunomodulowanych i stanów zapalnych, w szczególności stanów zapalnych o etiologii obejmującej komponent immunologiczny, takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów przewlekłe postępujące i zapalenie stawów zniekształcające) i gościec. Konkretne choroby immuno-modulowane, wobec których mogą być stosowane kompozycje według wynalazku, obejmują hematologiczne zaburzenia autoimmunizacyjne obejmujące, nie ograniczając zakresu, niedokrwistość hemolityczną, niedokrwistość aplastyczną, niedokrwistość czerwonokrwinkową i małopłytkowość, liszaj rumieniowaty układowy, zapalenie wielochrząstkowe, twardziel, ziarnistość Wegenera, zapalenie skórnomięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, pierwotną żółciową marskość wątroby, miastenię, łuszczycę, zespół Stevena-Johnsona, pęcherzycę, psylozę, choroby zapalne jelita, (obejmujące np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna), wytrzeszcz w chorobie Basedowa, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, cukrzycą młodzieńczą (cukrzyca typu I), nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), zapalenie rogówki i spojówki suche, zapalenie rogówki i spojówki młodzieńcze, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, łuszczycę stawową, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych (z lub bez zespołu nerczycowego, np. obejmujący idiopatyczny zespół nerczycowy lub nefropatię z minimalnymi zmianami) oraz zapalenie skórno-mięśniowe młodzieńcze.

Właściwe dawki kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku oczywiście są zróżnicowane, np. w zależności od stanu, który ma być leczony (na przykład typu choroby lub rodzaju oporności), zastosowanej soli MPA, pożądanego efektu i drogi podawania.

Na ogół jednakże zadowalające wyniki otrzymano po podaniu np. doustnym dawek rzędu od około 1 do około 30 mg soli na kg ciała zwierzęcia na dzień, podanych jednorazowo lub w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie. Odpowiednie dla pacjentów dawki dzienne, są zatem rzędu od 200 mg do 3 g doustnie podanej soli, np. od około 50 do 100% dawki typowej dla mykofenoianu mofetiiu. Dla korzystnej soli sodowej dawka soli wynosi około dwie trzecie dawki dla mykofenoianu mofetiiu.

Reprezentatywne postacie dawki jednostkowej zawierają od około 50 mg, np. 100 mg, do około 1,5 g farmaceutycznie dopuszczalnej soli kwasu mykofenolowego.

Charakterystyki biodostępności kompozycji stosowanej w kombinacji według wynalazku mogą być oznaczone w typowy sposób, np. poprzez doustnie podanie psom rasy Beagle. Dawki wynosiły typowo 50 mg soli dla zwierzęcia tj. około 3-5 mg soli/kg masy ciała zwierzęcia. Psy były dorosłe (ok. 10 kg, np. 6-14 kg) i wyposzczone. Trzy godziny po podaniu

189 356 dostarczono im ok. 200 g pożywienia. Próbki krwi pobrano z żyły głowowej, przed podaniem i 10, 30 i 45 minut oraz 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu. Poziom wolnego MPA w surowicy określono za pomocą analizy HPLC (z detektorem UV).

W próbach względnej biodostępności, jak opisano powyżej, psom rasy Beagle podano doustnie dawki 3,8 mg soli/kg masy ciała kompozycji z przykładu 1, opisanej poniżej, oraz preparat MPA lub MMF odpowiadający kompozycji z przykładu 1, ale zawierającym identyczne ilości MPA lub handlowo dostępny MMI·'.

Wyniki są następujące:

MPA (AUC względna biodo-	Przykład 1	MPA	MMF
stępność, Frel [ng godz ml1] Średnia	4612(218)	3579(174)	2911(182)
Mediana	4204(168)	2911(182)	2513(100)
SD	939	1889	1363
CV	20	53	50
CmaO* [ng/ml] (względny C,nax) Średnia	5391(313)	3683(227)	2052(100)
Mediana	5359(367)	2719(173)	1462(100)
SD	1847	2504	945
CV (%)	34(46)	68(87)	46(0)

Współczynniki zmienności (CV) AUC (20%) i C_max (34%) kompozycji z przykładu 1 są znacząco mniejsze niż dla kompozycji odniesienia, wskazując na mniejsze inter-podmiotowe i intra-podmiotowe zmienności dla kompozycji z przykładu 1.

Obszar ograniczony krzywą (AUC) i C_max dla kompozycji z przykładu 1 jest większy niż dla kompozycji odniesienia.

Naturalnie, dogodne charakterystyki biodostępności mniejszych kompozycji mogą. być potwierdzone standardowymi klinicznymi testami biodostępności. Na przykład dawki od 200 mg do 1,5 g kompozycji z Przykładu 1 i MPA oraz MMF mogą być podawane 12 zdrowym ochotnikom w pojedynczych dawkach w eksperymencie krzyżowym. Dla kompozycji z przykładu 1 można zaobserwować wzrost AUC i Cmax.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są niespodziewanie lepiej tolerowane niż MMF, wywołując mniej ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka i pieczenie. Wywołują mniej długotrwałych efektów ubocznych np. w okrężnicy.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane jako samodzielny składnik aktywny na przykład w zastosowaniach immunosupresyjnych takich jak zapobieganie i leczenie schorzeń typu przeszczep przeciw gospodarzowi, odrzucenia przeszczepu lub choroby immunomodulowanej.

Jak dotychczas w mniejszym opisie nie ujawniono szczegółowo zarobek, gdyż te są znane Iub dostępne np. w Handbook of Pharmaceutical Excipients, drugie wydanie, ed. Ainley Wadę i Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA I Pharmaceutical Press, Londyn; i Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie. Kosmetik and angrezende Gebiete, ed. H.P. Fiedler, 4-te wydanie, Editio Cantor, Aulendorf i wcześniejsze wydania.

Następnie ujawnione są przykłady kompozycji stosowanych w kombinacji według wynalazku:

Przykład 1:

Kompozycja

Zawartość kapsułek

MPA sól jednosodowa

Laktoza (1:1 mieszanina 100/200 mesh) Krzemionka (Aerosil)

Stearynian magnezu Kapsułka ma rozmiar 1.

53,43 mg (=50 mg MPA) 2^^,^'7 mg

3,10 mg 1,55 mg

314,65 mg

189 356

Powłoka dojelitową (ok. 17 mg)

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50) 9 cxęści

Trioctan glicerolu 1 c zęść

Metodologia

Składniki kapsułki zmieszano i napełniono nimi kapsułki o rozmiarze 1. Kapsułki powlekano, w maszynie do powlekania ze złożem fluidalnym, etanolowym roztworem składników powłoki dojelitowej (zawierającym 10% acetonu). Powłoka każdej kapsułki waży około 17 mg. Kapsułki spełniają test dla powłok dojelitowych opisany w niniejszym opisie i nie ulegają dezintegracji w czasie 2 godzin w sztucznych sokach żołądkowych (pH 1, HCL). Kompozycje są trwałe, np. przez 2 lata w temperaturze pokojowej.

Jeśli to pożądane, w analogiczny sposób mogą być wykonane większe kapsułki, zawierające 534,3 mg jednosodowej soli MPA, o zmniejszonej zawartości laktozy. Są one dobrze tolerowane w próbach klinicznych.

Przykład 2:

Wykonano kapsułki o rozmiarze 1, jak w przykładzie 1. Roztwór powłoki dojelitowej wykonano następująco:

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HP50) 270 g

Trioctan glicerolu 30 g

Aceton 900 g

Etanol 1100g

600 g tego roztworu powłoki dojelitowej zużyto na 1 kg kapsułek (ok. 2400). Waga powłoki nałożonej na każdą kapsułkę wynosi około 25 mg, co daje warstwę o grubości 5-6 mg/cm².

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka dojelitowa zawiera ftalan i benzeno1,2,4-trikarboksylan octanu celulozy lub kopolimery kwasu metakrylowego zawierające co najmniej 40% kwasu metakrylowego, lub ftalany hydroksypropylometylocelulozy.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że powłoka dojelitowa zawiera kopolimery kwasu metakrylowego zawierające, co najmniej 40% kwasu metakrylowego.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest w formie tabletki.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że rdzeń tabletki ma twardość od 10 do 70 N.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest w formie pastylek lub granulek.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że pastylki lub granulki znajdują się w kapsułkach.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że solą kwasu mykofenolowego jest sól jednosodowa.
9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że sól jednosodowa jest w postaci krystalicznej.
10. 10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 8, albo 9, znamienna tym, że zawiera od około 50 mg do około 1,5 g farmaceutycznie dopuszczalnej soli kwasu mykofenolowego.
11. 11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej powlekaną dojelitowo farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mykofenolowego określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku immunosupresyjnego, zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia odrzuceń naturalnego lub transgenicznego aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu organu, tkanki lub komórek; lub do leczenia lub zapobiegania chorobom immunomodulowanym lub/oraz zapalnym.
12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że solą kwasu mykofenolowego jest sól jednosodowa.

    Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej sól kwasu mykofenolowego oraz zastosowania tej kompozycji do wytwarzania leku immunosupresyjnego.

    Kwas mykofenolowy, określany w niniejszym opisie również jako MPA, został po raz pierwszy wyizolowany w roku 1896, i był szczegółowo badany jako potencjalny farmaceutyk o handlowym znaczeniu. Znana jest jego czynność przeciwnowotworowa, przeciwwirusowa, immunosupresyjna, przeciwłuszczycowa i przeciwzapalna [patrz np. W.A. Lee et al., Pharmaceutical Research (1990), 7, str. 161-166 oraz odnośniki tam cytowane]. Pojawiły się publikacje o MPA naukowców z Lilly, patrz np. M.J. Sweeney et ai., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802, oraz naukowców z ICI, patrz np. GB 1.157.099 i 1.203.328, stosowanym jako środek przeciwrakowy i o MPA stosowanym jako środek immunosupresyjny, patrz np. A. Mitsui i współ., J. Antibiotics (1969) 22, str. 358-363. W wyżej wymienionym artykule autorstwa W.A. Lee i współ., stwierdzono, że czyniono próby zwiększenia biodostępności lub specyficzności MPA poprzez otrzymywanie jego pochodnych. Sądzono, iż słaba biodostępność kwasu była wywołana nieokreślonymi czynnikami, takimi jak kompleksowanie leku w przewodzie żołądkowo-jelitowym, wąskie pasmo absorpcji, metabolizm wyprzedzający

    189 356 absorpcję itp. Ujawniono otrzymanie estru morfolinoetylowego, znanego również jako mykofenolan mofetilu (czasami określanego tu jako MMF), który posiadał znacznie wyższą biodostępność niż MPA (100% dla MMF i 43% dla MPA). Pochodna ta została ostatnio wprowadzona na rynek jako środek immunosupresyjny do leczenia lub zapobiegania odrzucaniu przeszczepu organów lub tkanek, w dawkach dziennych od około 200 mg do około 3 g doustnie, np. około 2 g doustnie. Oddziaływanie MMF na pacjenta nie jest idealne, między innymi ze względu na efekty uboczne np. uboczne efekty żołądkowo-jelitowe, których pochodzenie nie jest znane.

    W stanie techniki nie istnieją dokumenty ujawniające kompozycje soli kwasu mykofenolowego powlekanej dojelitowo.

    Amerykański, dokument patentowy nr 3,705,946 ujawnia doustne formy kwasu mykofenolowego lub jego soli, korzystnie w postaci kapsułek żelatynowych. Opisane w tym dokumencie formy dawkowania uwalniają środek aktywny w żołądku i nie są dostosowane do kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego w określonym odcinku układu pokarmowego.

    Brytyjski dokument patentowy nr 1 203 328 opisuje kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające kwas mykofenolowy lub jego sól, oraz inne składniki określone jako „tradycyjne”. Składniki kompozycji ujawnionych we wspomnianym opisie brytyjskim nie pozwalają jednak na dostarczenie składnika aktywnego w określony obszar układu pokarmowego, gdyż kompozycje rozpuszczają się w żołądku.

    Zgłoszenie międzynarodowe nr WO 94/26266 ujawnia doustne preparaty farmaceutyczne zawierające wysoką dawką kwasu mykofenolowego lub jego estru morfolinoetylowego jako składnika aktywnego, w postaci kapsułek żelatynowych lub celulozowych.

    Nieoczekiwanie stwierdzono, że sole kwasu mykofenolowego pokryte powłoką dojelitowątzn. dostosowane do uwalniania w górnej części jelit, np. w dwunastnicy, jelicie czczym i/lub jelicie krętym, są skutecznymi, dobrze tolerowanymi farmaceutykami, szczególnie do wskazań immunosupresyjnych, a zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania odrzucaniu aloprzeszczepów lub heteroprzeszczepów organów, tkanek lub komórek, np. po transplantacji, Iub do leczenia lub zapobiegania chorób immunomodulowanych (choroby autoimmunizacyjne) i posiadają interesującą charakterystykę biodostępności oraz trwałości. Ponadto, do podawania wymagane są mniejsze jednostkowe formy dawki niż dla MMF, co ułatwia stosowanie.