KR20080094788A - 고복용량의 미코페놀산(엠피에이) - Google Patents

Abstract

본 발명은 면역억제, 특히 이식 거부반응 및 면역 매개성 및/또는 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 면역억제에서 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물의 용도에 관한 것으로, 이때 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물은 초기 강화 투약 요법으로 투여된다.

미코페놀산, 고복용량, 이식 거부반응, 면역억제, 장용 코팅

Description

고복용량의 미코페놀산(엠피에이){HIGH DOSAGE OF MYCOPHENOLIC ACID(MPA)}

본 발명은 이식 환자를 치료하는 동안 미코페놀산(MPA), 그의 염 또는 전구약물의 투약 요법에 관한 것으로, 이때 MPA, 그의 염 또는 전구약물은 장용 코팅된 조성물의 형태로 투여된다.

본 명세서에서 MPA로도 언급되는 미코페놀산은 이노신-5'-모노포스페이트 탈수소화효소(IMPDH)의 강력하고, 선택적이며, 비경합성이고, 가역적인 저해제이다. IMPDH의 저해는 dGTP 및 GTP의 푸울(pool)을 고갈시킨다. T-림프구 및 B-림프구는 퓨린의 데-노보(de-novo) 합성에 임계적으로 의존적이지만 나머지 세포들은 재이용 경로를 이용할 수 있기 때문에, MPA는 증식성 림프구에 더 특이적으로 영향을 준다. 미코페놀산 치료법은 생검을 통해 입증된 급성 거부반응의 위험을 상당히 감소시키고 이식 후 이식 생존율을 개선시킨다. 미코페놀레이트 모페틸(MMF, 로슈(Roche)의 셀셉트(Cellcept, 등록상표)) 및 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨(노바티스(Novartis)의 미포틱(Myfortic, 등록상표))은 현재 신장 이식 거부반응을 치료하거나 예방하기 위하여 싸이클로스포린(CsA) 및 코르티코스테로이드와 함께 널리 사용되고 있다.

이식술에서 면역억제 치료법의 궁극적인 목적은 비면역 독성을 최소화하면서 안전성을 손상시키지 않는 효능있는 요법을 제공하는 것이다. 효능에 관련하여, 급성 이식 거부반응 및 수반되는 이식편 손실의 예방은 모든 면역억제 요법의 제1 목표이다. 특히, 이식 후 초기 6개월 이내의 급성 거부반응의 예방이 중요한데, 이 시기 동안 급성 거부반응이 없다는 것이 만성 동종이식 부전의 예측인자임이 확인되었기 때문이다.

최근에는, 약물의 조합이 초기 급성 거부반응을 예방하고 유지 환자의 경우 효과적인 거부반응 예방을 제공하기 위한 주된 전략이다. 오늘날, 미코페놀산과 스테로이드 및 칼시누린 저해제(CNI)인 싸이클로스포린 또는 타크롤리무스의 조합은 종래에 사용된 면역억제 치료요법보다 더 유리한 임상 결과를 나타낸 것으로 밝혀졌다. 임상적으로 연구는 현재 단일 면역억제제 또는 치료요법의 효능 및 내약성을 더 개선시킬 수 있는 인자들의 평가에 역점을 두고 있다. 따라서, 면역억제 요법의 최적화는 기관 이식 후의 임상 결과를 결정하는데 있어서 매우 중요한 인자이다. 안전성 손상 없이 비면역 독성을 최소화하면서 효능있는 요법을 얻기 위하여 현재의 이식 면역억제 치료법을 개선시킬 필요가 있다.

이식 후 초기 6개월 동안 거부반응의 위험은 MPA 노출(AUC)과 상당히 상관있음이 당업계에 알려져 있다. 이러한 노출 동안, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸(MMF)로서 또는 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨으로서 투여되는 MPA는 이식 후의 시간 경과에 따라 변화된다. 즉, 이식 후 초기 기간에, MPA 노출은 후기에 동일하게 투여되는 MPA 투여량보다 약 30 내지 50 % 더 낮다.

또한, 초기 MPA 노출은 효과적인 거부반응 예방의 중요한 결정요인이라고 생 각된다. 이식 후 첫 달에는 목표로 하는 MPA 수준, 즉 이식 거부반응을 예방하거나 지연시키기에 충분한 MPA 노출을 달성하기 위하여 일반적으로 권장되는 것보다 더 많은 MMF 투여량이 필요할 수 있다고 생각되었다. MPA 노출이 더 많은(특히 MMF의 경우) 환자 순응도는 특히 부작용, 예를 들어 위장(GI) 부작용 때문에 이상적이지 않다. 환자는 1일 권장 복용량보다 많은 MPA 복용량의 복용을 꺼려할 것이고, 이는 목표로 하는 초기 MPA 수준에 도달하기가 어려울 수 있음을 뜻한다.

따라서, 상기 치료법과 관련될 수 있는 부작용(예: GI 부작용)을 증가시키지 않으면서, 현재의 면역억제 치료법을 개선하고, 특히 초기 MPA 노출을 증가시키는 것이 필요하다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 MPA, 그의 염 또는 전구약물이 장용 코팅된 조성물의 형태로 투여될 때, 특정 투약 요법의 MPA, 그의 염 또는 전구약물이 예상외의 이점을 제공할 것이고, 예를 들어 안전성을 위태롭게 하지 않고 더 나은 면역억제 효능을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히, MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 특정 투약 요법은 거부반응 예방을 개선시키기에 충분히 높은 초기 MPA 노출을 얻을 수 있게 하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따라, 본 발명은 의약의 제조에서 MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 용도를 제공하는데, 이 의약은 초기 강화 투약 요법으로, 즉 초기 치료 기간동안 MPA의 복용량을 상승시켜 적당한 초기 노출이 달성되는 식으로 투여되고(즉, MPA가 MPA 강화 복용량, 즉 MPA 표준 복용량의 약 1.3배 내지 약 3배의 복용량으로 투여됨), 이후 MPA 표준 복용량 또는 더 낮은 1일 MPA 복용량으로 치료가 계속된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에게, 초기 강화 투약 요법의 MPA를 투여함을 포함하는, 이식 거부 상태 및 그와 관련된 질환 및 상태의 치료 방법이 제공되고, 이때 MPA는 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 형태로 투여된다. 이후, 이 치료는 유지 치료법으로 계속된다.

MPA의 전구약물은, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸(MMF)로도 알려진, 예컨대 US 4,753,935호에 개시된 MPA의 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르(예: 모르폴리노에틸 에스테르)를 포함한다.

본원에 정의된 바와 같이, "염"이란 용어는 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 그의 모든 적합한 조성물을 포함한다.

MPA의 염은, 예컨대 알칼리 금속의 양이온성 염, 특히 나트륨 염, 예컨대 모노- 또는 디-나트륨 염, 바람직하게는 모노-나트륨 염을 포함한다.

MPA 염, 예컨대 나트륨 염은, 예컨대 아세톤/에탄올(필요하다면 물과 함께)로부터 재결정화에 의해 결정질 형태로 얻어질 수 있다(m.p. 189 내지 191 ℃). MPA 염은 또한, 예컨대 WO 2004/064806호(그의 내용이 포함됨)에 기술된 염을 포함한다.

MPA, 그의 염 또는 전구약물은 그의 무수물의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, MPA는 MPA 염으로서, 예컨대 MPA 나트륨, 예컨대 MPA 모노나트륨, 예컨대 미포틱으로서 투여된다.

본 발명에 따라, MPA의 표준 복용량은 MPA가 투여되는 형태(즉, MPA가 MPA, 미코페놀레이트 염(예를 들어, 미코페놀레이트 나트륨) 또는 MPA 전구약물(예컨대, MMF)로서 투여되는지)에 따라, 또한 제형의 유형(예를 들어, 표준 제형 대 장용 코팅 제형)에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 720 ㎎(1일 2회)의 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨은 MMF 1000 ㎎(1일 2회)과 치료적으로 균등하다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 예컨대 MPA가 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용-코팅된 미코페놀레이트 나트륨의 형태로 투여되는 경우, MPA 표준 복용량은 약 500 내지 약 1200 ㎎, 예컨대 약 600 내지 약 1100 ㎎, 예컨대 약 720 ㎎(1회 2회), 즉 약 1440 ㎎/일을 가리킨다.

본원에 정의된 바와 같이, "MPA 강화 복용량"은 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배, 예컨대 약 1.5배, 예컨대 약 1.3배의 MPA 복용량을 가리킨다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, MPA 강화 복용량은, 예컨대 약 4000 ㎎/일, 약 3000 ㎎/일, 약 2880 ㎎/일, 약 2200 ㎎/일 또는 약 2160 ㎎/일의 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱을 가리킬 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, MPA 강화 복용량은, 예컨대 약 2000 내지 약 3000 ㎎/일, 예컨대 약 2800 내지 3000 ㎎/일의 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱을 가리킨다.

본원에 정의된 바와 같이, "초기 치료 기간"이란 MPA를 MPA 강화 복용량으로 환자에게 투여하는 기간을 가리킨다. 이것은 이식하기 수 시간 전 내지 수 일 전에 시작할 수 있고, 이식한 후 수 일 내지 수 개월 지속될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 치료는 이식 수술 후에 시작한다. 바람직하게는, 초기 치료 기간은 약 3개월, 약 2개월, 약 6주, 약 1개월 또는 약 2주 지속되고, 예컨대 이식 수술 후 약 3개월, 약 2개월, 약 6주, 또는 약 2주 계속된다. 초기 치료 기간은 더 길게 지속될 수 있고, 예컨대 이식 후 약 6개월까지 지속될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱은, 예컨대 치료의 초기 3개월 이내에, 예컨대 초기 2개월, 예컨대 초기 6주, 예컨대 초기 1개월, 예컨대 초기 2주, 예컨대 첫 주동안, 예컨대 이식 후에, 예컨대 2880 ㎎/일의 강화 복용량으로 투여된다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, MPA, 예컨대 장용 코팅된 MPA 염, 예컨대 장용 코팅된 MPA 나트륨의 복용량은 단계적으로 감소된다. 즉, MPA 강화 복용량은 동일하지 않고, 예컨대, 전체 초기 치료 기간동안 변화, 변경 또는 변동될 수 있고, 예를 들어 초기 치료 기간의 제1 부분(즉, 초기 치료 기간의 제1 하위 기간) 동안에는 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배 이하일 수 있고, 그 다음 초기 치료 기간이 끝날 때까지 감소할 수 있고, 예컨대 MPA 표준 복용량의 약 2배 이하, 예컨대 약 1.5배 이하, 예컨대 약 1.3배 이하일 수 있다. 마지막으로, MPA는 MPA의 표준 복용량으로 투여된다.

예를 들어, MPA는 치료(예컨대, 이식 후) 첫 주, 초기 2주, 초기 3주, 초기 6주, 초기 2개월 또는 초기 3개월 동안 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배 이하, 예컨대 2880 ㎎/일로 투여된 다음, 이어지는 수 주 또는 수 개월동안 MPA 표준 복용량의 약 2배 이하, 예컨대 약 1.5배 이하, 예컨대 약 2200 ㎎/일 또는 약 2160 ㎎/일로 투여된 다음, MPA의 표준 1일 복용량으로 투여된다. 초기 치료 기간의 두 하위 기간은 상이한 지속기간을 가질 수 있고, 예를 들어 제1 하위 기간은 제2 하위 기간보다 짧을 수 있다. 예를 들어, 제2 하위 기간은 복용량 변화 후 수 주 또는 수 개월 지속될 수 있고, 바람직하게는 복용량 변화 후 2개월, 6주 또는 1개월 지속될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, MPA, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 장용 코팅된 MPA 염, 예컨대 미포틱은 이식 후 초기 2개월, 6주, 1개월, 3주 또는 2주 동안 MPA 표준 1일 투여량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배의 양이고, 그 다음 복용량 변화 후 2개월, 6주, 1개월 또는 3주 동안 MPA 표준 복용량의 약 2배 이하, 예컨대 약 1.5배, 예컨대 약 1.3배로 감소된다. 그 후, 치료는 MPA 표준 복용량으로 계속된다.

바람직하게는, MPA, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱은 이식 후 초기 6주, 더 바람직하게는 첫 달, 더욱 더 바람직하게는 초기 2주동안 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하 또는 약 2배의 복용량, 예컨대 약 2880 ㎎/일의 복용량으로 투여된 다음, 그 후 2개월 동안, 예컨대 그 다음 달, 예컨대 복용량 변화 후 이어지는 3주동안 MPA 표준 복용량의 약 1.5배, 예컨대 약 2200 ㎎/일 또는 약 2160 ㎎/일의 복용량으로 투여된다. 그 후, 치료는 MPA 표준 복용량으로 계속된다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 미코페놀레이트 염, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 미포틱은 이식 후 첫 주 또는 첫 달 동안, 예컨대 이식 후 초기 2주 내지 첫 달 동안 약 3000 ㎎/일, 예컨대 2800 내지 3000 ㎎/일, 예컨대 약 2880 ㎎/일로 투여될 수 있고, 그 다음 투여량 변화 후 수 주 또는 수 개월 동안, 예컨대 투여량 변화 후 1개월 내지 2개월의 기간 동안 약 2000 내지 3000 ㎎/일, 예컨대 약 2200 ㎎/일, 예컨대 약 2160 ㎎/일로 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, MMF는 이식 후 초기 수 주 또는 수 개월동안, 예컨대 이식 후 초기 2주 내지 첫 달동안 약 4000 ㎎/일로 투여될 수 있고, 그 다음 투여량 변화 후 수주 또는 수 개월 동안, 예컨대 복용량 변화 후 1개월 내지 2개월의 기간 동안 약 3000 ㎎/일로 투여될 수 있다.

MPA는, 임의로는 투여에 적합한 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 그와 혼합된, 치료유효량의 MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 약학 조성물의 형태로 사용된다.

본 발명에 따른 MPA 투여 방법은 하기 상태에 특히 유용하다:

a) 예컨대 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 창자, 이자, 피부, 이자섬 세포, 신경 세포 또는 각막 이식편의 수용자의 치료를 위한, 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응의 치료 또는 예방; 급성 거부반응의 치료 또는 예방; 예컨대 이종이식편 거부반응과 관련된 초급성 거부반응의 치료 및 예방; 및 예컨대 그라프트-베슬(graft-vessel) 질환과 관련된 만성 거부반응의 치료 또는 예방. 본 발명의 조성물은 또한 이식편 대 숙주 질환, 예를 들어 골수 이식의 치료 또는 예방에 처방된다.

b) 자가면역 질환, 예컨대 면역 매개성 질환 및 염증 상태, 특히 면역 성분을 포함하는 병인을 갖는 염증 상태(예를 들어, 관절염(예: 류마티스 관절염, 크로니카 프로그리디엔테 관절염(arthritis chronica progrediente) 및 변형 관절염) 및 류마티스병)의 치료 또는 예방. 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 특정한 면역 매개성 질환으로는 용혈 빈혈, 무형성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증을 포함한(비제한적으로) 자가면역 혈액작용 장애, 전신 홍반 루푸스, 다발 연골염, 경화종, 베르게너 과립상, 피부 근육염, 다발 근육염, 만성 활동 간염, 원발 쓸개관간경화, 중증 근육 무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 천포창, 특발성 스프루우, 염증성 장질환(예: 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 다발 경화증, 소아 당뇨병(진성 당뇨병 I형), 비전염성 포도막염(앞쪽 및 뒷쪽), 각막 결막염 및 봄철 결막염, 간질 폐섬유증, 건선 관절염, 혈관염, 사구체염(콩팥증후군의 존재 및 부재하, 예컨대 특발성 콩팥증후군 또는 최소변화 콩팥병증 포함) 및 청소년성 피부근육염이 있다.

본 발명에 따라, 바람직한 의약은, 특히 신장, 심장, 폐 또는 간 이식에 지속 생존율, 특히 지속 동종이식 생존율을 제공하는 이식 환자, 또는 자가면역 질환, 예컨대 다발 경화증, 루푸스 콩팥염, 류마티스 관절염, 염증성 장질환 또는 건선을 앓고 있는 환자를 위한 의약을 포함한다.

일련의 추가의 특정한 또는 선택적인 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 1.1 내지 4를 제공한다:

1.1 치료(즉, 이식 후)의 초기 3개월, 예컨대 초기 2개월, 예컨대 초기 6주, 예컨대 첫 달, 예컨대 초기 2주, 예컨대 첫 주동안 MPA의 복용량이 MPA 표준 1일 복용량의 3배 이하, 예컨대 2배, 예컨대 1.5배, 예컨대 1.3배이도록 투여되고, 그 후 MPA 표준 복용량으로 치료가 계속되는 의약의 제조를 위한, 장용 코팅된 조성물 형태의 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱의 용도.

1.2 치료(즉, 이식 후)의 초기 3개월, 예컨대 초기 2개월, 예컨대 초기 6주, 예컨대 첫 달, 예컨대 초기 2주 동안 MPA의 복용량이 MPA 표준 1일 복용량의 약 2배이도록 투여되고, 그 후 1개월 내지 2개월 동안 MPA, 그의 염 또는 전구약물의 복용량이 MPA 표준 1일 복용량의 약 1.5배 또는 약 1.3배이고, 그 후 MPA 표준 1일 복용량으로 치료가 계속되는 의약의 제조를 위한, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱의 용도.

1.3 치료(즉, 이식 후)의 초기 3개월, 예컨대 초기 2개월, 예컨대 초기 6주, 예컨대 첫 달, 예컨대 초기 2주, 예컨대 첫 주동안 투여되는 MPA의 복용량이 약 3000 ㎎/일, 예컨대 2800 내지 3000 ㎎/일, 예컨대 약 2880 ㎎/일이고, 그후 1440 ㎎/일의 복용량으로 치료가 계속되는 의약의 제조를 위한, 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱의 용도.

2. 천연 또는 유전자삽입 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응의 치료 및 예방을 위한, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 바람직하게는 장용 코팅된 미코페놀산 염, 예컨대 미포틱을 포함하는, 강화 MPA 복용량을 포함하는 약학 조성물.

3.1 치료가 필요한 대상체에게 치료의 초기 3개월, 바람직하게는 2개월, 더 바람직하게는 6주, 더욱 더 바람직하게는 2주 동안 MPA, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염의 표준 1일 복용량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배, 예컨대 약 1.5배의 MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱을 투여하는, 치료가 필요한 대상체에게 이식편 거부반응을 저해하거나 자가면역 질환을 치료하는 방법. 그 후 표준 유효 1일 복용량으로 치료를 계속한다.

3.2 대상체에게 치료의 초기 3개월, 바람직하게는 2개월, 더 바람직하게는 6주, 더욱 더 바람직하게는 2주 동안 MPA, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염의 표준 1일 복용량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배, 예컨대 약 1.5배, 예컨대 약 1.3배의 MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱을 투여하는 대상체에게 지속 이식 생존율을 제공하는 방법. 그 후 표준 유효 1일 복용량으로 치료를 계속한다.

3.3 치료의 초기 3개월, 바람직하게는 2개월, 더 바람직하게는 6주, 더욱 더 바람직하게는 2주 동안 MPA, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염의 표준 1일 복용량의 약 3배 이하, 예컨대 약 2배, 예컨대 약 1.5배, 예컨대 1.3배의 MPA를 투여하는, MPA 요법, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨, 예컨대 미포틱 요법을 최적화하는 방법. 그 후 표준 유효 1일 복용량으로 치료를 계속한다.

4. 치료 초기 3개월의 MPA의 1일 복용량이 각각 MPA의 표준 1일 복용량의 약 2배 및 약 1.5배인 변하는 1일 복용량의 MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨의 의약의 1일 단위를 함유하는 키트. 이 키트는 또한 사용 지시를 함유할 수 있다.

본 발명에 따라, MPA는 경구 투여된다.

바람직하게는, MPA, 그의 염 또는 전구약물은 경구 투여를 위한 고체 제형의 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제의 형태로 공급된다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 MMF, 미코페놀레이트 염, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨은, 예컨대 본원에 참조로 인용된 EP 1438040호에 기술된 바와 같이, 고체 투여형의 총 중량(총 고체 투여형 중량은 예컨대 코어와 임의의 코팅임)을 기준으로, 예컨대 약 20 내지 약 95 중량%, 예컨대 약 35, 40, 45, 50 또는 55 중량% 내지 약 60, 65, 70, 75, 80 중량% 또는 35 내지 55 중량%, 바람직하게는 55 중량%보다 많은 MPA 또는 미코페놀레이트 염을 포함하는 정제로서 제형화될 수 있다. MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 MMF, 미코페놀레이트 염, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨은 또한 미코페놀산, 그의 에스테르 또는 염 50 내지 500 ㎎, 예컨대 100 내지 약 500 ㎎을 포함하는 정제로서 제형될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, MPA는 본원에 참조로 인용된 EP 0892640B1호에 기술된 바와 같이 장용 코팅된 조성물로서 제형화된다. 다른 바람직한 실시양태에서, MPA는 미포틱의 형태로 공급된다.

장용 코팅이란 용어는 당업자에게 널리 알려져 있다. 이는 활성 제제, 예컨대 MPA의 위에서의 방출을 방지하고, 거의 중성이거나 알칼리성인 장액과 접촉되면 장관에서 충분히 붕해되어 장관벽을 통해 활성 제제를 흡수시키는 임의의 약학적으로 허용가능한 코팅을 포함한다.

본 발명의 다른 실시양태에서, MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 MMF, 미코페놀레이트 염, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨은 본원에 참조로 인용된 WO 2005/034916호에 기술된 다입자상 형태로 제형화될 수 있다.

다입자란 평균 입도가 약 3 ㎜ 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 3 ㎜인 약물 입자를 뜻한다. "평균 입도"란 입자의 50 % 이상이 대략 주어진 값(중량 기준)보다 작은 입도를 가짐을 뜻한다. 입도는 당업자에게 널리 알려져 있는 통상의 입도 측정 기법에 의해 측정된 중량 평균 입도를 근거로 결정될 수 있다. 이러한 기법의 예로는 침강 필드 유동 분획법, 광자 상관관계 분광법, 광산란 및 디스크 원심분리가 있다.

다미립자는 다입자, 미소입자, 소형 정제, 펠렛, 과립, 비드 또는 약물 입자일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 MMF, 미코페놀레이트 염, 예컨대 미코페놀레이트 나트륨은 변형 방출 형태로 제형화될 수 있다. 변형 방출 형태란 약물을, 예컨대 붕해 후 또는 장용 코팅(즉, 위에서 녹지 않는 코팅)의 경우에는 위 통과 후 즉시 방출하지 않고, 지속성, 지연성, 연속성, 구배성, 장기간 또는 펄스식 방출을 제공하여, 즉시 방출 제형과는 구별되게 약물의 혈장 수준을 변화시키는 제형을 뜻한다. 더 구체적으로, 본원에 사용된 "변형 방출 제형"이란 용어는 활성 제제가 방출되어 통상적인 투여형의 형태보다 장기간에 걸쳐 흡수되는 제형, 즉 그 안에 함유된 활성 제제의 변형 방출 프로필을 제공하는 제형을 가리킨다.

이러한 변형 방출 형태는 약물 물질 또는 약물 물질을 함유하는 코어에 방출-변형 코팅제, 예컨대 확산 코팅제를 적용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 따라, MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 적합한 변형 방출 제형은 변형 방출 코팅, 예컨대 확산 코팅을 포함하는 정제, 캡슐 또는 다입자일 수 있다.

본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 해당 투여형에서 통상적인 첨가제를 포함한다. 정제 제형에서 일반적으로 사용되는 정제화 조제가 사용될 수 있고, 이 주제에 관한 광범위한 문헌을 참조한다. 특히 본원에 참조로 인용된 문헌[Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참조한다. 이들의 비제한적인 예로는 붕해제, 결합제, 활택제, 활주제, 안정화제, 충전제 또는 희석제, 계면활성제 등이 있다. 각 첨가제의 성질 및 절대량, 및 다른 첨가제에 대한 양은 제형의 목적하는 특성(예컨대, 가속 또는 지연 방출)에 의존하고, 또한 일상적인 실험에 의해 선택될 수 있다.

대략의 정확한 MPA 복용량은 물론, 예컨대 치료할 상태(예컨대, 질환 유형 또는 내성의 특질), 사용되는 화합물, 원하는 작용, 연령 및/또는 개별 상태에 따라 변할 것이다.

본 발명에 따른 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 과정은 통상적이거나 또는 당업계에 알려져 있거나 또는 본원에 참조로 인용된 EP 1438040호, EP 0892640B1호 또는 WO 2005/034916호에 기술된 것과 같은 과정에 근거한다.

본 발명의 치료 방법의 활성 및 특징은 표준의 임상 실험에서 나타날 수 있다.

예를 들어, 42명의 데 노보 신장 이식 환자에게 무작위로 이식 후 초기 2주 동안 미포틱 1440 ㎎(1일 2회)을 투여한 후, 이식 후 그 다음 6주 동안 1080 ㎎(1일 2회)을 투여한 다음 720 ㎎(1일 2회)을 투여하거나(제1 군) 또는 처음부터 720 ㎎(1일 2회)을 투여하였다(제2 군). 두 군에서 미포틱을 싸이클로스포린 및 코르티코스테로이드와 함께 제공하였다. 두 군에 대하여 강화된 약물동력학적 평가를 수행하였다. 이식 후 초기 6개월 동안 또는 이식 후 6개월째에, 생검 입증된 급성 거부반응, 이식편 손실 및 사망의 복합 종점(composite endpoint)으로서 정의되는 시간 대 치료 실패 발생률을 평가하였다. 안전성 평가는 감염 발병률, 위장 부작용 및 다른 부작용을 포함한다.

MPA, 예컨대 미포틱은 단독으로 또는 추가의 제제, 예컨대 상기 기술한 급성 또는 만성 이식 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 장애를 예방하거나 치료하기 위한 제제와 함께 투여될 수 있고, 공동 투여되는 면역억제제, 면역조절성 또는 항염증 화합물의 복용량은 물론 사용된 동시투여 약물의 유형(예컨대, 그 약물이 스테로이드 또는 싸이클로스포린인지), 사용된 특정 약물, 또는 치료할 상태 등에 따 라 변할 것이다.

예를 들어, MPA, 예컨대 미포틱은 칼시누린 저해제(예컨대, 싸이클로스포린 A 또는 FK 506); mTOR 저해제(예컨대, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, 바이오리무스-7 또는 바이오리무스-9); 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신(예컨대, ABT-281, ASM981 등); 코르티코스테로이드; 싸이클로포스파미드; 아자티오프렌; 6-메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족제, 유사제 또는 유도체; PKC 저해제(예컨대, WO 02/38561호 또는 WO 03/82859호에 개시된 것, 예컨대 실시예 56 또는 70의 화합물); JAK3 키나제 저해제(예컨대, N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질시남아미드(티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C(PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린](WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린](WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린]WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태, 예컨대 모노-시트레이트(CP-690,550으로도 부름) 포함), 또는 WO 04/052359호 또는 WO 05/066156호에 개시된 화합물; S1P 수용체 작용제 또는 조절제(예컨대, 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예컨대 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실- 3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 면역억제 단일클론성 항체, 예컨대 백혈구 수용체에 대한 단일클론성 항체, 예컨대 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드); 기타 면역조절 화합물(예: CTLA4의 세포외 도메인의 일부분 이상 또는 그의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 세포외 도메인의 일부분 이상 또는 그의 돌연변이체(예컨대, CTLA4Ig(ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체(예컨대, LEA29Y)); 부착 분자 저해제(예컨대 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제, CCR9 길항제, MIF 저해제, 5-아미노살리실레이트(5-ASA) 제제(예: 술파살라진), 아줄피딘(Azulfidine, 등록상표), 아사콜(Asacol, 등록상표), 디펜툼(Dipentum, 등록상표), 펜타사(Pentasa, 등록상표), 로와사(Rowasa, 등록상표), 카나사(Canasa, 등록상표), 콜라잘(Colazal, 등록상표), 예컨대 메살라민을 함유하는 약물, 예컨대 헤파린과 조합된 메살라진); TNF-알파에 결합하는 항체(예: 이플릭시맙(레미케이드(Remicade, 등록상표)))와 함께 사용될 수 있다.

바람직하게는, MPA, 예컨대 미포틱은 항-CD25 항체, 즉 인터루킨-2-수용체에 대한 항체, 예컨대 단일클론성 항-CD25 항체, 예컨대 키메릭 인간-마우스, 인간 또는 인간화 항-CD25 항체, 예를 들어 바실릭시맙(노바티스의 시뮬렉트(Simulect, 등록상표), 롯슈의 제나팍스(Zenapax, 등록상표))과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-CD25 항체(예컨대, 바실릭시맙)를 사용한 유도 치료법을 수행할 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 항-CD25 항체(예컨대, 바실릭시맙)는 환자에게 MPA를 투여하기 전 및/또는 투여할 때, 예를 들어 MPA를 투여하기 수 일 전, 바람직하게는 2 내지 7일 전, 더 바람직하게는 4 또는 5일 전, 및/또는 투여하는 그 날 제공될 수 있다. 예를 들어, 항-CD25 항체(예컨대, 바실릭시맙), 예컨대 바실릭시맙 20 ㎎을 환자에게 이식하는 날 및 이식하고 수 일 후, 바람직하게는 2 내지 7일 후, 더 바람직하게는 4 또는 5일 후 제공할 수 있고, 항-CD25 항체(예컨대, 바실릭시맙)를 상기 정의한 바와 같은 고복용량의 MPA, 그의 염 또는 전구약물, 예컨대 강화된 복용량의 미포틱과 함께 제공할 수 있다.

Claims (10)

1. 치료 첫 주 내지 치료의 초기 3개월 동안 미코페놀산(MPA)의 복용량이 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하이고, 그 후에는 MPA를 MPA 표준 1일 복용량으로 투여하는, 의약 제조에 있어서의 MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 용도.
2. 제1항에 있어서, 치료의 초기 기간이 1주 내지 2개월인 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 초기 기간 동안 MPA가 MPA 표준 1일 복용량의 약 2배의 복용량으로 투여되는 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 초기 기간 동안 MPA의 복용량이 MPA 표준 1일 복용량의 약 3배 이하로부터 약 1.3배 이하로 단계적으로 감소되는 용도.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 천연 또는 유전자삽입 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응의 예방 및 치료를 위한 것인 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅된 미코페놀레이트 염, 예컨대 장용 코팅된 미코페놀레이트 나트륨이 투여되는 용도.
7. 치료 첫 주 내지 치료의 초기 3개월 동안 MPA를 MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 형태로 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하의 복용량으로 투여한 다음, MPA를 MPA 표준 1일 복용량으로 투여하는, 이식 거부반응을 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 MPA, 그의 염 또는 전구약물.
8. 치료가 필요한 대상체에게 치료 첫 주 내지 치료의 초기 3개월 동안 MPA를 MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 형태로 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하의 복용량으로 투여한 다음, MPA를 MPA 표준 1일 복용량으로 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 MPA의 투여를 최적화하는 방법.
9. 치료가 필요한 대상체에게 치료 첫 주 내지 치료의 초기 3개월 동안 MPA를 MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물의 형태로 MPA 표준 복용량의 약 3배 이하의 복용량으로 투여한 다음, MPA를 MPA 표준 1일 복용량으로 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에게 MPA 치료를 제공하는 방법.
10. 치료가 필요한 대상체에게 치료 첫 주 내지 치료의 초기 3개월 동안 MPA를 MPA 표준 1일 복용량의 약 3배 이하의 복용량으로 투여한 다음, MPA를 MPA 표준 1 일 복용량으로 투여하고, 이때 MPA는 MPA, 그의 염 또는 전구약물을 함유하는 장용 코팅된 조성물로서 투여됨을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 이식편 거부반응을 억제하거나 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법.