JP2009526771A - 高投与量のミコフェノール酸(mpa) - Google Patents
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Abstract
本発明は、免疫抑制、とりわけ移植片拒絶および免疫介在性および/または炎症性疾患の予防または処置のためのミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの使用であって、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを初期強化用量レジメンで投与する、使用に関する。
Description
本発明は、移植患者の処置コースにおけるミコフェノール酸(MPA)、その塩またはプロドラッグの投与レジメンであって、MPA、その塩またはプロドラッグを腸溶コーティング組成物の形態で投与するレジメンに関する。
ミコフェノール酸(MPAとも称する)は、イノシン−5’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(IMPDH)の強力な選択的非競合的可逆性阻害剤である。IMPDHの阻害はdGTPおよびGTPの貯蔵を激減させる。Tリンパ球およびBリンパ球はプリンの新規合成に決定的に依存するが、静止細胞はサルベージ経路を利用することができるため、MPAはリンパ球をより特異的に増殖させる。ミコフェノール酸治療は、生検により診断される急性拒絶のリスクを減少し、移植後グラフトの生存を改善する。ミコフェノール酸モフェチル(MMF、RocheのCellcept(登録商標))および腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム(NovartisのMyfortic(登録商標))は、腎移植片拒絶の処置または予防に、シクロスポリン(CsA)およびコルチコステロイドとの組合せで、現在広く使用されている。
移植における免疫抑制療法の究極の目的は、安全性を損なうことなく、非免疫毒性を最小にしながら効果的なレジメンを提供することである。効果については、急性移植片拒絶およびその後の移植片喪失の予防が、あらゆる免疫抑制レジメンの第1の目標である。とりわけ、移植後最初の6ヶ月以内の急性拒絶エピソードの予防が、この時期の間急性拒絶から自由であることが慢性同種移植不全の前兆であることが見出されたため、重要である。
現在、薬剤の組合せが、初期急性拒絶を予防し、維持患者における効果的な拒絶予防を提供するための主たる戦略である。今日では、ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤(CNI)シクロスポリンまたはタクロリムスとミコフェノール酸の組合せ剤が、以前から使用されていた免疫抑制処置レジメンよりも好ましい臨床的結果を有することが示されている。現在、臨床的調査によって、1種の免疫抑制剤または処置レジメンの効果および耐用性をさらに改善することができる要素の評価に取り組んでいる。したがって、免疫抑制レジメンの最適化は、臓器移植後の臨床予後を決定する極めて重要な要素である。安全性に妥協することなく、非免疫毒性を最小にしながら効果的なレジメンを得るために、現在の移植における免疫抑制療法を改善する必要がある。
移植後最初の6ヶ月の間、拒絶のリスクはMPA曝露(AUC)と顕著に相関することが知られている。かかる曝露の間、例えばミコフェノール酸モフェチル(MMF)または腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムとして投与されるMPAは、移植後時間依存性変化に曝される。したがって、初期移植後期間におけるMPA曝露は、後期に同じMPA投与量を投与した場合よりも約30〜50%低い。
さらに、初期MPA曝露は効果的な拒絶予防の重要な決定要素であると考えられる。現在推奨されているようなより大きなMMF投与量が、標的MPAレベル、すなわち移植片拒絶の予防または遅延に十分なMPA曝露に達するために、移植後最初の1ヶ月で必要であり得る。
高MPA曝露、とりわけMMFの場合、とりわけ副作用、例えば胃腸管(GI)副作用のため、患者コンプライアンスは理想的ではない。患者は、推奨1日用量よりも高いMPA投与量を摂取することを躊躇するであろうし、これは標的初期MPAレベルに達することが困難であり得ることを意味する。
したがって、現在の免疫抑制治療を改善する、とりわけかかる治療に関連し得る副作用、例えばGI副作用の増加なしに、初期MPA曝露を上昇させる必要がある。
本発明において、驚くべき事に、MPA、その塩またはプロドラッグを腸溶コーティング組成物の形態で投与したとき、MPA、その塩またはプロドラッグの特定の投与レジメンが、予期しない利点を提供する、例えば安全性を危険にさらすことなくより良い免疫抑制効果を提供し得ることを見出した。とりわけ、MPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の特定の投与レジメンによって拒絶予防を十分に改善する初期MPA曝露が得られることを見出した。
本発明によって、医薬の製造におけるMPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の使用であって、前記医薬を初期強化用量レジメン、すなわち初期処置期間においてMPAの投与量を適当な初期曝露が達成されるように増加する、すなわちMPAをMPA強化用量で、すなわちMPA標準用量の約1.3倍から約3倍の用量で投与し、その後MPA標準用量またはMPAのより低い1日用量で処置を継続するような方法で投与する、使用を提供する。
本発明の他の態様において、処置を必要とする患者における移植片拒絶の状態ならびにそれに関連する疾患および状態の処置法であって、MPAの初期強化用量レジメンを、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、投与することを含んで成る方法を提供する。その後、維持療法で処置を継続する。
MPAのプロドラッグには、例えばUS 4,753,935に記載されているような、例えばMPAの生理的に加水分解可能なエステル、例えばミコフェノール酸モフェチル(MMF)としても知られているモルホリノエチルエステルが含まれる。
本明細書で定義する「塩」なる用語は、塩、多形、溶媒和物、水和物またはその全ての適当な組成物を含む。
MPAの塩には、例えばアルカリ金属のカチオン塩、とりわけナトリウム塩、例えば1または2ナトリウム塩、好ましくは1ナトリウム塩が含まれる。
MPA塩、例えばナトリウム塩を、例えばアセトン/エタノールから、所望により水と共に、再結晶化によって結晶形で得ることができる;融点189〜191℃。MPA塩はまた、例えばWO2004/064806に記載の塩を含む(その内容を出典明示により本明細書の一部とする)。
MPA、その塩またはプロドラッグを、水和物の形態で使用することができる。
本発明の好ましい態様において、MPAをMPA塩、例えばMPAナトリウム、例えばMPA1ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)として投与する。
本発明において、MPAの標準用量は、MPAを投与する形態、すなわちMPAをMPA、ミコフェノール酸塩(例えばミコフェノール酸ナトリウム)、またはMPAプロドラッグ(例えばミコフェノール酸ナトリウム)として投与するか、そして製剤のタイプ、例えば標準的製剤か腸溶コーティング製剤であるかに依存して変化し得る。例えば、720mg 1日2回の腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムは、MMF1000mg 1日2回のMMFと治療的に等しい。
本発明の好ましい態様において、MPA標準用量は、例えばMPAを腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムのとき、約500mg〜約1200mg、例えば約600mg〜約1100mg、例えば約720mg 1日2回、すなわち約1440mg/日を意味する。
本明細書で定義する「MPA強化用量」は、MPA標準用量の約3倍以下、例えば約2倍以下、例えば約1.5倍、例えば約1.3倍のMPA用量を意味する。本発明の態様において、MPA強化用量は、腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)の約4000mg/日、約3000mg/日、約2880mg/日、約2200mg/日、または約2160mg/日を意味し得る。本発明の他の態様において、MPA強化用量は、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)の約2000〜3000mg/日、例えば約2800〜3000mg/日を意味する。
本明細書で定義する「初期処置期間」は、患者にMPAをMPA強化用量で投与する期間を意味する。これは移植の数時間および数日前に開始し、移植の数日ないし数ヶ月後に終了し得る。本発明の好ましい態様において、処置は移植手術後にのみ開始する。好ましくは、初期処置期間は、約3ヶ月、約2ヶ月、約6週間、約1ヶ月、または約2週間続き;例えば移植手術後約3ヶ月、約2ヶ月、約6週間、または約2週間続く。
本発明の態様において、MPA、その塩またはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)を、上記定義の強化用量、例えば2880mg/日で、例えば移植後処置開始から3ヶ月、例えば2ヶ月、例えば6週間、例えば1ヶ月、例えば2週間、例えば1週間、投与する。
本発明の態様において、MPA、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムの用量を段階的に減少する、すなわちMPA強化用量は同じではなく、例えば全体の初期処置期間の間で変化、変更または変動してもよく、例えば初期処置期間の最初の部分(すなわち、初期処置期間の最初のサブピリオド)にMPA標準用量の約3倍以下、例えば約2倍以下であり、そして初期処置期間の終了までMPA標準用量の約2倍以下、例えば約1.5倍以下、例えば約1.3倍以下であり得る。最終的に、MPAをMPAの標準用量で投与する。
例えば、MPAをMPA標準用量の約3倍以下、例えば約2倍以下、例えば2880mg/日で、例えば移植後、処置の開始1週間、開始2週間、開始3週間、開始6週間、開始2ヶ月または開始3ヶ月の間投与し、その後MPA標準用量の約2倍以下、例えば約1.5倍以下、例えば約2200mg/日または約2160mg/日で、以後数週間または数ヶ月の間投与し、そしてその後、MPA標準1日用量で投与する。処置期間の2個のサブピリオドは、異なる期間を有していてよく、例えば最初のサブピリオドは第2のサブピリオドよりも短い。例えば、第2のサブピリオドは用量変化後数週間または数ヶ月続き、好ましくは用量変化後2ヶ月、6週間または1ヶ月続き得る。
本発明の態様において、MPA、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えばMyfortic(登録商標)は、移植後最初の2ヶ月、6週間、1ヶ月、3週間または2週間の間、MPAの標準1日用量の約3倍以下、例えば約2倍以下であり、その後用量変化後2ヶ月、6週間、1ヶ月または3週間の間、MPA標準用量の約2倍以下、例えば約1.5倍以下、例えば約1.3倍以下に減少する。その後、処置をMPA標準用量で継続する。
好ましくは、MPA、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)を、移植後最初の6週間、より好ましくは最初の1ヶ月、さらにより好ましくは最初の2週間の間、MPA標準用量の約3倍、または約2倍以下、例えば約2880mg/日で投与し、その後用量変化後、例えば2ヶ月、例えば1ヶ月、例えば3週間の間、MPA標準用量の約1.5倍、例えば約2200mg/日または約2160mg/日で投与する。その後、処置をMPA標準用量で継続する。
本発明の態様において、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えばMyfortic(登録商標)を、移植後最初の数週間または数ヶ月の間、例えば移植後最初の2週間ないし最初の1ヶ月の間、約2800〜3000mg/日、例えば約2880mg/日で投与し、その後用量変化後数週間または数ヶ月の間、例えば用量変化後1ヶ月ないし2ヶ月の間、約2000〜3000mg/日、例えば約2200mg/日、例えば約2160mg/日で投与することができる。
本発明の他の態様において、MMFを、移植後最初の数週間または数ヶ月の間、例えば移植後最初の2週間ないし最初の1ヶ月の間、約4000mg/日で投与し、その後用量変化後数週間または数ヶ月の間、例えば用量変化後1ヶ月ないし2ヶ月の間、約3000mg/日で投与することができる。
MPAは、好ましくは、治療上有効量のMPA、その塩またはプロドラッグを、所望により無機または有機、固体または液体の投与に適した薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、腸溶コーティング医薬組成物の形態で使用される。
本発明のMPA投与法は、とりわけ下記状態に有用である:
a)臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の処置または予防、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、腸、膵臓、皮膚、膵島細胞、神経細胞または角膜移植の受容者の例えば処置;急性拒絶の処置または予防を含む;例えば異種移植片拒絶に関係する超急性拒絶の処置および予防;および例えば血管移植片疾患に関係する慢性拒絶の処置または予防。本発明の組成物はまた、例えば骨髄移植後の、移植片対宿主病の処置または予防に適用される。
a)臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の処置または予防、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、腸、膵臓、皮膚、膵島細胞、神経細胞または角膜移植の受容者の例えば処置;急性拒絶の処置または予防を含む;例えば異種移植片拒絶に関係する超急性拒絶の処置および予防;および例えば血管移植片疾患に関係する慢性拒絶の処置または予防。本発明の組成物はまた、例えば骨髄移植後の、移植片対宿主病の処置または予防に適用される。
b)自己免疫性疾患、例えば免疫介在性および炎症性状態、とりわけ関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎(arthritis chronica progrediente)および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患のような自己免疫要素を含めた病因を伴う炎症性状態の処置または予防。本発明の組成物を使用し得る具体的な免疫介在性疾患には、自己免疫性の血液学的疾患(これらに限定されないが、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬化症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、乾癬、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、天疱瘡、突発性スプルー、炎症性腸症(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス病、多発硬化症、若年性糖尿病(I型糖尿病)、非感染性ブドウ膜炎(前方および後方)、角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含めたネフローゼ症候群を伴ってまたはそれを伴わない)および若年性皮膚筋炎が含まれる。
本発明にしたがって、好ましい医薬には、とりわけ腎臓、心臓、肺または肝臓移植の、移植患者、または自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症、狼瘡性腎炎、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または感染を有する患者に延長された生存率、とりわけ延長された同種移植生存率を提供する。
さらに具体的なあるいは変化した態様のシリーズにおいて、本発明はまた、下記態様を提供する:
1.1 医薬の製造における、腸溶コーティング組成物形態のMPA、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)の使用であって、前記医薬を、処置の開始(すなわち移植後)3ヶ月、例えば開始2ヶ月、例えば開始6週間、例えば開始1ヶ月、例えば開始2週間、例えば開始1週間の間、MPA標準1日用量の3倍以下、例えば2倍、例えば1.5倍、例えば1.3倍の用量でそれぞれ投与し、その後MPA標準用量で処置を継続するような方法で投与する、使用。
1.1 医薬の製造における、腸溶コーティング組成物形態のMPA、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)の使用であって、前記医薬を、処置の開始(すなわち移植後)3ヶ月、例えば開始2ヶ月、例えば開始6週間、例えば開始1ヶ月、例えば開始2週間、例えば開始1週間の間、MPA標準1日用量の3倍以下、例えば2倍、例えば1.5倍、例えば1.3倍の用量でそれぞれ投与し、その後MPA標準用量で処置を継続するような方法で投与する、使用。
1.2 医薬の製造における、腸溶コーティング組成物形態のMPA、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)の使用であって、前記医薬を、処置の開始(すなわち移植後)3ヶ月、例えば開始2ヶ月、例えば開始6週間、例えば開始1ヶ月、例えば開始2週間の間、MPA標準用量の約2倍で投与し、その後1ヶ月ないし2ヶ月の間、MPA、その塩またはプロドラッグをMPA標準1日用量の約1.5倍または約1.3倍で投与し、その後MPA標準用量で処置を継続するような方法で投与する、使用。
1.3 医薬の製造における、腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)の使用であって、前記医薬を、処置の開始(すなわち移植後)3ヶ月、例えば開始2ヶ月、例えば開始6週間、例えば開始1ヶ月、例えば開始2週間、例えば開始1週間の間、3000mg/日、例えば2800〜3000mg/日、例えば約2880mg/日の用量で投与し、その後1440mg/日の用量で処置を継続する、使用。
2. 天然またはトランスジェニック臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の処置および予防のための、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、好ましくは腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えばMyfortic(登録商標)を含む医薬組成物であって、強化MPA用量を含む組成物。
3.1 必要とする対象における移植片拒絶の阻止または自己免疫性疾患もしくは障害の処置法であって、対象に、MPA、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)を投与することを含み、処置の開始3ヶ月、好ましくは2ヶ月、より好ましくは6週間、さらに好ましくは2週間の処置の間、MPA、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の標準1日用量の約3倍以下、例えば約2倍、例えば約1.5倍投与することを含んで成る、方法。
3.2 対象における延長された移植生存率を提供する方法であって、MPA、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)を、処置の開始3ヶ月、好ましくは2ヶ月、より好ましくは6週間、さらに好ましくは2週間の処置の間、MPA、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の標準1日用量の約3倍以下、例えば約2倍、例えば約1.5倍、例えば1.3倍投与する、方法。その後、標準的有効1日用量で処置を継続する。
3.3. MPA、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばMyfortic(登録商標)レジメンの最適化法であって、MPAを処置の開始3ヶ月、好ましくは2ヶ月、より好ましくは6週間、さらに好ましくは2週間の処置の間、MPA、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の標準1日用量の約3倍以下、例えば約2倍、例えば約1.5倍、例えば1.3倍投与する、方法。その後、標準的有効1日用量で処置を継続する。
4. 様々な1日用量のMPA、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムの医薬の1日単位形態を含むキットであって、処置開始の3ヶ月のMPAの1日用量がそれぞれ、MPAの約2倍;および約1.5倍である、キット。当該キットはまた、使用のための指示書を含んでいてもよい。
本発明にしたがって、MPAを経口的に投与する。
好ましくは、MPA、その塩またはプロドラッグは、経口投与用固体製剤の形態、例えばカプセル剤または錠剤で供給される。
本発明の態様において、MPA、その塩またはプロドラッグ、例えばMMP、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムを、例えば固体投与形態の全重量(全固体投与形態重量は、例えば核とコーティングである)に基づく重量%として、約20%〜約95%MPAまたはミコフェノール酸塩、例えば少なくとも約35、40、45、55%〜約例えば60、65、70、75、80%または例えば35〜55重量%、好ましくは55重量%以上含む錠剤として、例えばEP1438040(出典明示により本明細書の一部とする)に記載の通りに製剤することができる。MPA、その塩またはプロドラッグ、例えばMMF、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムはまた、50mg〜500mg、例えば100mg〜約500mgのミコフェノール酸、そのエステルまたは塩を含む錠剤として製剤することができる。
本発明の好ましい態様において、MPAを腸溶コーティング組成物として、例えばEP0892640B1(出典明示により本明細書の一部とする)に記載の通りに製剤する。他の好ましい態様において、MPAをMyfortic(登録商標)の形態で供給する。
「腸溶コーティング」なる用語は、当業者に周知である。これは、胃において有効成分、例えばMPAの放出を防止し、腸管においておよそ中性またはアルカリ性の腸液と接触して腸管の壁を通じて活性薬剤の吸収が可能となるほど十分に崩壊する、あらゆる薬学的に許容されるコーティングを含む。
本発明の他の態様において、MPA、その塩またはプロドラッグ、例えばMMF、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムを、多微粒子(multiparticle)形態、例えばWO2005/034916(出典明示により本明細書の一部とする)に記載の通りに製剤する。
多微粒子は、約3mm未満、好ましくは約1μm〜3mmの平均粒子径を有する薬剤粒子を意味する。「平均粒子径」とは、少なくとも50重量%の粒子が、およそ所与の値未満の粒度を有することを意味する。粒度は、当該技術分野で既知の常套の粒度測定技術によって重量平均粒子径に基づいて測定することができる。かかる技術には、例えば沈降場流動分画法、光子相関法、光散乱法およびディスク遠心分離法が含まれる。
多微粒子は、多粒子、マイクロ粒子、ミニ錠剤、ペレット、顆粒、ビーズまたは薬剤粒子であり得る。
本発明の他の態様において、MPA、その塩またはプロドラッグ、例えばMMF、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムを、修飾放出形態で製剤することができる。修飾放出形態とは、薬剤を即時ではなく、例えば崩壊後に放出するか、または腸溶コーティング、すなわち胃抵抗性コーティングの場合、胃を通過後に放出するが、徐放、遅延、継続的、段階的、延長またはパルス放出を提供し、したがって薬剤血漿レベルを即時放出製剤とは別のものに変化させる製剤を意味する。より具体的には、「修飾放出製剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、常套の投与形態よりも長期にわたって活性薬剤が放出され、吸収を提供する製剤、すなわちそれに含まれる活性薬剤の修飾された放出プロファイルを提供する製剤を意味する。
かかる修飾放出形態を、放出修飾コーティング、例えば拡散コーティングを薬剤物質または薬剤物質を含む核に施すことによって製造することができる。
本発明において、MPA、その塩またはプロドラッグを含む適当な修飾放出製剤は、修飾放出コーティング、例えば拡散コーティングを含む錠剤、カプセル剤または多微粒子であり得る。
本発明の固体経口投与形態は、問題の投与形態で常套の添加剤を含む。錠剤の製剤において共通して使用される打錠操作を使用することができ、この問題について外部の文献を参照する、とりわけFiedler’s “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996(参照により本明細書の一部とする)参照。これらには限定されないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤または希釈剤、界面活性剤等が含まれる。各添加剤の性質および絶対量、ならびに他の添加剤との相対的な量は、製剤の所望の性質、例えば即時放出または遅延放出に依存し、そして通常の実験で選択することもできる。
適当なMPAの正確な用量は、当然、様々な要因、例えば処置する状態(例えば疾患のタイプまたは抵抗性)、使用する化合物、所望の効果、年齢および/または個体の状態に依存して変化する。
本発明の組成物の製造に用いることができる方法は、常套であるか、あるいは当業者に既知であるかまたは、かかる方法、例えばEP1438040、EP0892640B1またはWO2005/034916(出典明示により本明細書の一部とする)に記載のものに基づく。
本発明の処置法の活性および特徴を、標準的な臨床試験で示すことができる。
例えば、42人の新規腎臓移植患者を無作為化し、移植後最初の2週間の間、Myfortic(登録商標)1440mgを1日2回、その後、次の6週間の間1080mgを1日2回、そしてその後、720mgを1日2回投与する(グループ1)か、または最初から720mgを1日2回投与する(グループ2)。いずれのグループにおいても、Myfortic(登録商標)をシクロスポリンおよびコルチコステロイドとの組合せで投与する。いずれのグループも強化薬物動力学評価を行う:時間に対する、生検により診断される急性拒絶、移植片喪失および死亡の複合エンドポイントとして定義される処置失敗の発生を、移植後最初の6ヶ月の間、または移植後6ヶ月に、評価する。安全性評価は、感染、消化器有害事象および他の有害事象の発生が含まれる。
例えば、42人の新規腎臓移植患者を無作為化し、移植後最初の2週間の間、Myfortic(登録商標)1440mgを1日2回、その後、次の6週間の間1080mgを1日2回、そしてその後、720mgを1日2回投与する(グループ1)か、または最初から720mgを1日2回投与する(グループ2)。いずれのグループにおいても、Myfortic(登録商標)をシクロスポリンおよびコルチコステロイドとの組合せで投与する。いずれのグループも強化薬物動力学評価を行う:時間に対する、生検により診断される急性拒絶、移植片喪失および死亡の複合エンドポイントとして定義される処置失敗の発生を、移植後最初の6ヶ月の間、または移植後6ヶ月に、評価する。安全性評価は、感染、消化器有害事象および他の有害事象の発生が含まれる。
MPA、例えばMyfortic(登録商標)を、単独で、またはさらなく薬剤、例えば上記急性もしくは慢性移植片拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害の予防または処置用薬剤との組合せで投与することができ、共投与免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症化合物の用量は、当然、使用する共薬剤のタイプ、例えばステロイドなのかシクロスポリンなのか、使用する具体的な薬剤、処置する状態等に依存して変化する。
例えば、MPA、例えばMyfortic(登録商標)を、下記のものとの組合せで使用することができる;カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506;mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、ビオリムス−7またはビオリムス−9;免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981等;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;6−メルカプトプリン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸またはその塩;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体;PKC阻害剤,例えばWO 02/38561またはWO 03/82859に記載のもの、例えば実施例56または70の化合物;JAK3キナーゼ阻害剤、例えばN−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(3,4−ジヒドロキシ)−]N−ベンジルシンナミド(Tyrphostin AG 490)、プロジギオシン25−C(PNU156804)、[4−(4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P131)、[4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P154)、[4−(3’,5’−ジブロモ−4’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン]WHI−P97、KRX−211、遊離形または薬学的に許容される塩形の3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノ−サイトレート(CP−690,550とも呼ばれる)、またはWO 04/052359もしくはWO 05/066156に記載の化合物;S1P受容体アゴニストもしくは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたFTY720もしくはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]エチル−1,3−プロパンジオールまたは1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩;免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンド;他の免疫調節化合物、例えばCTLA4またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非CTLA4タンパク質配列と結合するCTLA4またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組換え結合分子、例えばCTLA4Ig(例えば、受託番号ATCC 68629)またはその変異体、例えばLEA29Y;接着分子阻害剤、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1もしくは−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、MIF阻害剤、5−アミノサリチレート(5−ASA)剤、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミンを含む薬剤、例えばメサラジンとヘパリンの組合せ;TNF−アルファと結合する抗体、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標))。
好ましくはMPA,例えばMyfortic(登録商標)を、抗CD25抗体、すなわちインターロイキン2受容体に対する抗体、例えばモノクローナル抗CD25抗体、例えばキメラヒト−マウス、ヒトまたはヒト化抗CD25抗体、例えばバシリキシマブ(NovartisのSimulect(登録商標)、またはRocheのZenapax(登録商標))との組合せで使用することができる。例えば、抗CD25抗体、例えばバシリキシマブでの誘導療法を行うことができる。
本発明の態様において、抗CD25抗体、例えばバシリキシマブを患者に、MPA投与の前および/または同時に、例えば数日前、好ましくは2〜7日、より好ましくは4または5日前に、および/またはMPA投与と同日に投与することができる。例えば、抗CD25抗体、例えばバシリキシマブ、例えば20mgのバシリキシマブを、患者に移植の日に、そして移植の数日後、好ましくは2〜7日、より好ましくは4または5日後に投与し、抗CD25抗体、例えばバシリキシマブを、高用量のMPA、その塩またはプロドラッグと共に上記定義の通り、例えば強化用量のMyfortic(登録商標)と共に投与することができる。
Claims (10)
- 医薬の製造におけるMPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の使用であって、処置の開始1週間から3ヶ月の間のMPA投与量がMPA標準用量の約3倍以下であり、その後MPAをMPAの標準1日用量で投与する、使用。
- 処置の初期期間が1週間から2ヶ月である、請求項1の使用。
- 処置の初期期間にMPAを、MPAの標準1日用量の約2倍の投与量で投与する、請求項1または2の使用。
- 処置の初期期間のMPAの投与量が、MPAの標準1日用量の約3倍以下から約1.3倍以下に段階的に減少する、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 医薬が天然またはトランスジェニック臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の予防および処置のためである、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムを投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 移植片拒絶の予防用医薬の製造において使用するためのMPA、その塩またはプロドラッグであって、MPAを、MPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始1週間から3ヶ月の間のMPA投与量がMPA標準用量の約3倍で、その後MPAをMPAの標準1日用量で投与する、MPA、その塩またはプロドラッグ。
- 必要とする対象におけるMPA投与の最適化法であって、対象にMPAを、MPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始1週間から3ヶ月の間のMPA投与量がMPA標準用量の約3倍以下で、その後MPAをMPAの標準1日用量で投与することを含んで成る、方法。
- 必要とする対象におけるMPA処置の提供法であって、対象にMPAを、MPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始1週間から3ヶ月の間のMPA投与量がMPA標準用量の約3倍以下で、その後MPAをMPAの標準1日用量で投与することを含んで成る、方法。
- 必要とする対象における、移植片拒絶の阻止または自己免疫性疾患もしくは障害の処置法であって、対象にMPAを、MPA、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始1週間から3ヶ月の間のMPA投与量がMPA標準用量の約3倍以下で、その後MPAをMPAの標準1日用量で投与することを含んで成る、方法。
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Citations (3)
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JP2000503665A (ja) * | 1996-04-12 | 2000-03-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノレートの腸溶性コーティング医薬組成物 |
JP2005508959A (ja) * | 2001-10-17 | 2005-04-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む医薬組成物 |
WO2005034916A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical multiparticulate composition comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination with rapamycin |
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---|---|---|---|---|
US4753935A (en) * | 1987-01-30 | 1988-06-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
WO1994012184A1 (en) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
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JP2000503665A (ja) * | 1996-04-12 | 2000-03-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノレートの腸溶性コーティング医薬組成物 |
JP2005508959A (ja) * | 2001-10-17 | 2005-04-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む医薬組成物 |
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Non-Patent Citations (3)
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JPN6012042242; 移植 39,総会臨時号, 2004, 337 * |
JPN6012042243; 日本臨床腎移植学会プログラム・抄録集 38, 2005, 104 * |
JPN6012042244; 日本整形外科学会雑誌 78,8, 2004, S933 * |
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