JP2011510994A - 末梢動脈疾患の治療のためのpde3阻害剤の増減投与方法 - Google Patents
末梢動脈疾患の治療のためのpde3阻害剤の増減投与方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011510994A JP2011510994A JP2010545151A JP2010545151A JP2011510994A JP 2011510994 A JP2011510994 A JP 2011510994A JP 2010545151 A JP2010545151 A JP 2010545151A JP 2010545151 A JP2010545151 A JP 2010545151A JP 2011510994 A JP2011510994 A JP 2011510994A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyridazinone
- pyridylmethylamino
- chlorophenyl
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C=[Os]*c1ccccc1 Chemical compound C=[Os]*c1ccccc1 0.000 description 4
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、末梢動脈疾患の治療のための漸増によるIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の投与方法に関する。
【解決手段】本発明は、漸増によるIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の投与方法を含む。例えば、本方法は、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。好ましくは、PDE3阻害剤がTXA2合成酵素阻害剤でもある。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、漸増によるIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の投与方法を含む。例えば、本方法は、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。好ましくは、PDE3阻害剤がTXA2合成酵素阻害剤でもある。
【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、「末梢動脈疾患の治療のためのPDE3の増減投与方法(A METHOD OF ADMINISTERING A PDE3 VIA TITRATION FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE)」という名称で2008年1月29日出願の米国特許仮出願第61/024,445号の優先権を主張するものであり、その内容は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、米国特許第5,314,883号;第5,798,357号;第5,942,249号;第6,284,758号;第6,369,061号;および第6,407,298号;米国特許出願公開第2007/0117806号および第2007/0161642号;ならびに国際公開第2007/023729号にも関連し、それらの内容は、すべての目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、「末梢動脈疾患の治療のためのPDE3の増減投与方法(A METHOD OF ADMINISTERING A PDE3 VIA TITRATION FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE)」という名称で2008年1月29日出願の米国特許仮出願第61/024,445号の優先権を主張するものであり、その内容は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、米国特許第5,314,883号;第5,798,357号;第5,942,249号;第6,284,758号;第6,369,061号;および第6,407,298号;米国特許出願公開第2007/0117806号および第2007/0161642号;ならびに国際公開第2007/023729号にも関連し、それらの内容は、すべての目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、末梢動脈疾患の治療のためのIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の増減投与方法に関する。
末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)または末梢血管疾患(PVD)とも呼ばれる末梢動脈疾患(PAD)は、末梢大動脈閉塞によって引き起こされるすべての疾患の総称であり、アテローム硬化、狭窄を招く炎症過程、塞栓、または血栓形成によって起こり得る。例えば、PADには、慢性閉塞性動脈硬化とも呼ばれる、間欠性跛行を伴う末梢動脈閉塞性疾患が含まれる(Burnsら、「Management of PAD in primary care」 British Medical Journal, 2003, 326, 584-588およびMedline-plus Medical Encyclopediaを参照)。すなわち、四肢の動脈硬化とも呼ばれる閉塞性動脈硬化は、PADの1タイプである。PAD患者は、患肢における激痛、または感覚消失さえも被ることがあり、心血管罹患および死亡のリスクが高い。PADは、閉塞性動脈硬化に関連した間欠性跛行を含めて間欠性跛行と一般に呼ばれる、歩行能力障害による実質的機能障害と関連付けられる。PADは、急性または慢性の虚血も引き起こす恐れがある。55歳を超える人々においてPADの有病率は、約10%〜約25%である。症候性PADの発生率は、40〜55歳の男性の場合の1年当たり約0.3%から、75歳を超える男性の場合の1年当たり約1%までと、年齢と共に増加する。米国では、末梢動脈疾患は、65歳以上の米国人の12〜20%に影響を及ぼしている。
疾患の重症度に応じて、PAD治療には、運動リハビリテーションや禁煙などの穏やかな処置と、血管形成術、バイパス移植術、交感神経切除術などの侵襲性方法とが含まれる。足指の壊疽が始まると、切断は、死につつある感染組織が敗血症を引き起こすのを止める最後の手段となることが多い。一般に、全身の心血管リスクを低減するための戦略が、PAD治療の基礎である。その有病率と心血管リスクの関係にもかかわらず、耐えられる副作用を有する有効な医薬が欠如していることもあって、治療を受けているのはPAD患者のわずか25%である。したがって、新規PAD治療法を研究および開発する必要性が依然として強い。
一態様において、本発明は、PDE3阻害剤の投与方法を提供する。本方法は、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。好ましくは、PDE3阻害剤は、ヒト血小板トロンボキサンA2(TXA2)合成酵素の阻害剤でもある。
本発明は、PDE3阻害剤の投与方法であって、最初に、低減された投与量を患者に一定期間投与し、続いて用量を増大(漸増)する方法を含む。後に増大させた投与量に対する患者の反応および忍容性に応じて、後に増大させた投与量を再び低減(漸減)させてもよい。本投与方法の目的は、患者において薬物製剤の機序に基づいた副作用を緩和し、薬物の忍容性を増大させることである。PDE3阻害剤の推奨用量を現在服用している患者の中には、機序に基づいた副作用が耐えられないとわかり、薬物療法を中止する人もいる。用量投与を一定期間にわたって増大し、したがって認められる副作用を低減することによって、有効治療の推奨用量を耐え得る患者の百分率が増加する。
本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与し、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である。PDE3阻害剤はTXA2合成酵素阻害剤でもあることが好ましい。哺乳動物はヒトであることも好ましい。本発明の一実施形態において、初期投与量は最終投与量の約75%以下である。本発明の別の実施形態において、初期投与量は最終投与量の約50%以下である。本発明の別の実施形態において、初期投与量は最終投与量の約25%以下である。
本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量の少なくとも1つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である少なくとも1つの中間投与量で投与する。本方法の別の実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される。
中間投与量に対する患者の反応および忍容性に応じて、次の中間投与量または最終投与量が元の中間量より少量であってもよい。例えば、中間投与量が患者に耐えられない副作用を引き起こす場合、次の中間投与量または最終投与量を低減することができる。言い換えれば、本発明の増減投与方法は、漸増または漸減とすることができる。好ましくは、患者は哺乳動物である。より好ましくは、患者はヒトである。
PDE3阻害剤に対する患者の反応および忍容性に加えて、患者の年齢、体重、および疾患の重症度に応じて、初期投与、1または複数の中間投与、および最終投与の投与量を医師が調整することができる。漸増または漸減は、患者の病態が有効に治療され、しかも連続または長期治療の患者に対して忍容性が高くなり得る最終投与量を見つけるためのものである。
本発明の一実施形態において、初期投与量は約0.005mg/kg〜約0.035ng/kgである。本発明の別の実施形態において、初期投与量は約0.01ng/kg〜約0.03ng/kgである。本発明の別の実施形態において、初期投与量は約0.015ng/kg〜約0.025ng/kgである。本発明のさらに別の実施形態において、初期投与量は約1mg〜約7mgである。本発明のさらに別の実施形態において、初期投与量は約1.5mg〜約6.5mgである。本発明のさらに別の実施形態において、初期投与量は約2mg〜約6mgである。
PDE3阻害剤に対する患者の反応および忍容性に加えて、患者の年齢、体重、および疾患の重症度に応じて、投与間隔および治療期間を医師が調整することができる。本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、1用量当たり約8時間以上の時間間隔で投与する。本方法の別の実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、1用量当たり約12時間以上の時間間隔で投与する。本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、1用量当たり約24時間以上の時間間隔で投与する。本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、約1週間以上の期間投与する。本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、約2週間以上の期間投与する。本方法の一実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、約4週間以上の期間投与する。本方法の他の実施形態において、PDE3阻害剤の多数の用量を、何か月にもわたるまたは何年にもわたる期間投与する。
本方法は、いずれのPDE3阻害剤にも適用可能である。本方法の一実施形態において、PDE阻害剤はTXA2合成酵素阻害剤でもある。TXA2は、主に血小板から生成および放出され、強い血小板凝集作用および昇圧作用を示す。その病態生理学的役割に関して多くの報告がある。TXA2の生成は、動脈硬化、糖尿病、虚血性心疾患、肺疾患、高血圧、ショック、川崎病、およびアルコール性肝疾患などの疾患において加速されることがわかり、したがってTXA2がこれらの疾患の発症および悪化に関与している可能性が高いことが示唆される。これらの疾患の改善のため、イミダゾール誘導体、ピリジン誘導体、およびイミダゾピリジン誘導体などのTXA2合成酵素阻害剤およびTXA2アンタゴニストが開発されている。
別の実施形態において、本発明は、上述されたようにPDE3阻害剤の投与方法により、TXA2媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるTXA2媒介疾患の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、PDE3阻害剤はTXA2阻害剤でもある。TXA2媒介疾患の例としては、閉塞性動脈硬化、閉塞性動脈硬化に関連した間欠性跛行、糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、本発明は、上述されたようなPDE3阻害剤の投与方法による、PAD疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるPAD疾患の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、PDE3阻害剤はTXA2阻害剤でもある。PADの例としては、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、本発明は、上述されたようなPDE3阻害剤の投与方法による、閉塞性動脈硬化に関連した症状を含む閉塞性動脈硬化の治療を必要とする哺乳動物における閉塞性動脈硬化に関連した症状を含む閉塞性動脈硬化の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、PDE3阻害剤はTXA2阻害剤でもある。一般的なタイプのPADとして、閉塞性動脈硬化には多くの原因がある。一般に、心疾患(冠動脈疾患)、高血圧(血圧上昇)、血液透析を必要とする腎臓疾患、喫煙、発作(脳血管疾患)、またはそれらの組合せの個人歴または家族歴を有する人の場合、リスクが高くなる。症状は、1肢または両肢に影響を及ぼし、衰弱させる恐れがある。本発明によって治療することができる症状としては、歩行または歩調障害、1肢における虚脈または脈欠損、両脚の変色、冷たい両脚または両足、下肢痛(間欠性跛行とも呼ばれる)、両脚および/または両足の脱毛、両大腿、両ふくらはぎまたは両足の筋痛、安静時の両脚または両足のしびれ、蒼白または青さ(チアノーゼ)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、本発明は、上述されたようなPDE3阻害剤の投与方法による、間欠性跛行の治療を必要とする哺乳動物における間欠性跛行の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、PDE3阻害剤はTXA2阻害剤でもある。特定の一実施形態において、間欠性跛行は閉塞性動脈硬化に関連する。
いくつかの3(2H)−ピリダジノン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグは、PDE3阻害剤でもあり、TXA2合成酵素阻害剤でもある。これらの3(2H)−ピリダジノン誘導体は、抗血栓剤、強心剤、血管拡張薬、および/または抗SRS−A(アナフィラキシー遅延反応性物質)剤として優れた化合物であり、上記の様々な血栓性疾患、うっ血性心不全、高血圧、および/または喘息もしくは即時型アレルギー疾患の予防薬または治療薬の活性成分であり得る。例えば、NM−702またはパログレリル塩酸塩とも呼ばれるINDI−702は、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン塩酸塩という化学名を有する。INDI−702は、PDE3およびPDE5に対して選択的阻害を示すピリダジノン誘導体である。INDI−702はTXA2合成酵素も阻害する。臨床試験から、NM−702は忍容性が良好であり、跛行患者(claudicant)においてトレッドミル運動能力を改善する可能性があることが示唆される。
前述の3(2H)−ピリダジノン誘導体は、上述された投与方法および治療方法を含む本発明のために好適なPDE3阻害剤である。一実施形態において、これらの3(2H)−ピリダジノン誘導体は、慢性閉塞性動脈硬化とも呼ばれる、間欠性跛行を伴う末梢動脈閉塞性疾患の治療に適応し、歩行距離、階段の昇降、および歩行時間の改善および延長を実証した。
を有し、
式中、R1は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C3〜C4アルケニル基、または(CH2)nCO2R5(nは1〜4の整数であり、R5は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基である)であり、
R2はA1−Y1であり、式中、A1は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C12アルキレン基であり、Y1はCO2R5(R5は上記に定義した通りである)、シアノ基、OR6(R6は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、またはフェニル基である)、またはいずれの位置が置換されていてもよいチエニル基もしくはピリジル基、
式中、R1は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C3〜C4アルケニル基、または(CH2)nCO2R5(nは1〜4の整数であり、R5は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基である)であり、
R2はA1−Y1であり、式中、A1は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C12アルキレン基であり、Y1はCO2R5(R5は上記に定義した通りである)、シアノ基、OR6(R6は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、またはフェニル基である)、またはいずれの位置が置換されていてもよいチエニル基もしくはピリジル基、
(R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、またはいずれの位置が置換されていてもよいチアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり、あるいはR7とR8は一緒になって、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3アルキル基もしくはフェニル基で置換されていてもよいC2〜C8アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する)、
(R10およびR11は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C1〜C4アシルアミノ基、OR5(R5は上記に定義した通りである)、NHSO2R9(R9は上記に定義した通りである)、またはS(O)m−−R12(mは0〜2の整数であり、R12は直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル基である)であり、ただし、R10とR11は同時に水素原子ではない)、
(R15は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基であり、R16は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基であり、あるいはR15とR16は一緒になって、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC2〜C8アルキレン基を形成する)、
(R17およびR18は、それぞれ独立に、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基であり、またはR17とR18は一緒になって、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC2〜C8アルキレン基を形成する)、
あるいは、R2はA2−Y2であり、式中、Y2と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素1個を有している場合を除いて、A2は、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC2〜C10アルキレン基であり、Y2はフェニル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3アルキル基であり;
Xは、塩素原子、臭素原子、水素原子、またはシアノ基であり;
Arは、
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3アルキル基であり;
Xは、塩素原子、臭素原子、水素原子、またはシアノ基であり;
Arは、
Z2およびZ3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、OR22(R22は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C8アルキル基である)、またはO−A1−Y3(A1は上記に定義した通りであり、Y3は、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、CO2R5)、または
を形成し、Wは、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC1〜C8アルキレン基を形成する;およびその薬学的に許容される塩である。
以下に、本発明の化合物を表す上記一般式(I)のR1、R2、R3、R4、X、およびArを説明する。
R1の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−カルボキシプロピル基、4−カルボキシルブチル基、メトキシカルボニルメチル基、2−メトキシカルボニルエチル基、3−メトキシカルボニルプロピル基、4−メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、2−エトキシカルボニルエチル基、3−エトキシカルボニルプロピル基、4−エトキシカルボニルブチル基、n−プロポキシカルボニルメチル基、i−プロポキシカルボニルメチル基、2−n−プロポキシカルボニルエチル、2−i−プロポキシカルボニルエチル基、3−n−プロポキシカルボニルプロピル基、3−i−プロポキシカルボニルプロピル基、4−n−プロポキシカルボニルブチル基、4−i−プロポキシカルボニルブチル基、n−ブトキシカルボニルメチル基、i−ブトキシカルボニルメチル基、sec−ブトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、2−n−ブトキシカルボニルエチル基、2−i−ブトキシカルボニルエチル基、2−sec−ブトキシカルボニルエチル基、2−t−ブトキシカルボニルエチル基、3−n−ブトキシカルボニルプロピル基、3−i−ブトキシカルボニルプロピル基、3−sec−ブトキシカルボニルプロピル基、3−t−ブトキシカルボニルプロピル基、4−n−ブトキシカルボニルブチル基、4−i−ブトキシカルボニルブチル基、4−sec−ブトキシカルボニルブチル基、4−t−ブトキシカルボニルブチル基などが挙げられ、好ましくは、水素原子、エチル基、およびi−プロピル基、より好ましくは、水素原子が挙げられる。
R2の例としては、A1−Y1またはA2−Y2が挙げられ、式中、A1は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C12アルキレン基であり、A2は、Y2と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素原子1個を有している場合を除いて、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC2〜C10アルキレン基である。
Y1の例としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、シアノ基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、フェノキシ基、カルバモイル基、N−メチルアミノカルボニル基、N−エチルアミノカルボニル基、N−n−プロピルアミノカルボニル基、N−i−プロピルアミノカルボニル基、N−n−ブチルアミノカルボニル基、N−i−ブチルアミノカルボニル基、N−sec−ブチルアミノカルボニル基、N−t−ブチルアミノカルボニル基、N−シクロプロピルアミノカルボニル基、N−シクロブチルアミノカルボニル基、N−シクロペンチルアミノカルボニル基、N−シクロヘキシルアミノカルボニル基、N−シクロヘプチルアミノカルボニル基、N−シクロオクチルアミノカルボニル基、N−フェニルアミノカルボニル基、N−2−チアゾリルアミノカルボニル基、N−4−チアゾリルアミノカルボニル基、N−5−チアゾリルアミノカルボニル基、N−2−チアジアゾリルアミノカルボニル基、N−5−チアジアゾリルアミノカルボニル基、1−アジリジノカルボニル基、1−アゼチジノカルボニル基、1−ピロリジノカルボニル基、1−ピペリジノカルボニル基、1−ホモピペリジノカルボニル基、1−(2,5−ジメチル)ピロリジノカルボニル基、1−(2,6−ジメチル)ピペリジノカルボニル基、1−(3−フェニル)ピロリジノカルボニル基、1−(4−フェニル)ピペリジノカルボニル基、N−メチルスルホニルアミノ基、N−エチルスルホニルアミノ基、N−n−プロピルスルホニル基、N−i−プロピルスルホニルアミノ基、N−n−ブチルスルホニルアミノ基、N−i−ブチルスルホニルアミノ基、N−sec−ブチルスルホニルアミノ基、N−t−ブチルスルホニルアミノ基、1−モルホリノカルボニル基、N−フェニルスルホニルアミノ基、N−置換フェニルスルホニルアミノ基(ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている)、置換フェニル基(ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N−n−プロピルスルホニルアミノ基、N−i−プロピルスルホニルアミノ基、N−n−ブチルスルホニルアミノ基、N−i−ブチルスルホニルアミノ基、N−sec−ブチルスルホニルアミノ基、N−t−ブチルスルホニルアミノ基、N−フェニルスルホニルアミノ基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、N−置換フェニルスルホニルアミノ基(ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている)、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、メチルスルホキシ基、エチルスルホキシ基、n−プロピルスルホキシ基、i−プロピルスルホキシ基、n−ブチルスルホキシ基、i−ブチルスルホキシ基、sec−ブチルスルホキシ基、t−ブチルスルホキシ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、i−プロピルスルホニル基、n−ブチルスルホニル基、i−ブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、またはt−ブチルスルホニル基で置換されている)、N−フェニルカルボニルアミノ基、1−(2−オキソ)アゼチジニル基、1−(2−オキソ)ピロリジニル基、1−(2−オキソ)ピペリジニル基、1−(2−オキソ)ホモピペリジニル基、1−(2−オキソ−3,3−ジメチル)ピロリジニル基、1−(2−オキソ−5,5−ジメチル)ピロリジニル基、N−メトキシカルボニルアミノ基、N−エトキシカルボニルアミノ基、N−n−プロポキシカルボニルアミノ基、N−i−プロポキシカルボニルアミノ基、N−n−ブトキシカルボニルアミノ基、N−i−ブトキシカルボニルアミノ基、N−sec−ブトキシカルボニルアムノ基、N−t−ブトキシカルボニルアミノ基、3−(2−オキソ)オキサゾリジニル基、3−(2−オキソ−5,5−ジメチル)オキサゾリジニル基、3−(2−オキソ−4,4−ジエチル)オキサゾリジニル基、3−(2−オキソ−5,5−ジエチル)オキサゾリジニル基、N,N−二置換アミノ基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、およびt−ブチル基の任意の組合せを有する)、1−アゼチジノ基、1−ピロリジノ基、1−ピペリジノ基、1−(2,5−ジメチル)ピロリジノ基、1−(3,4−ジメチル)ピロリジノ基、1−(4,4−ジメチル)ピペリジノ基、1−(4−フェニルメチル)ピペラジノ基、1−(4−ジフェニルメチル)ピペラジノ基、1−(4−置換フェニルメチル)ピペラジニルもしくは1−(4−二置換フェニルメチル)ピペラジニル基(ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている)、フェニルアミノカルボキシル基、N、N−二置換アミノカルボニル基(上記のN−置換アミノカルボニル基上に直鎖状または環状のアルキル基、フェニル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基の任意の組合せを有する)、N−アルキル−N−フェニルスルホニルアミノ基、N,N−ジアルキルスルホニルアミノ基、もしくはN−アルキル−N−アルコキシカルボニルアミノ基(上記のN−フェニルスルホニルアミノ基、N−アルキルスルホニルアミノ基、もしくはN−アルコキシカルボニルアミノ基の窒素原子上に直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル置換基を有する)、二置換フェニル基(上記の置換フェニル基のベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がハロゲン原子、直鎖状アルキル基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、N−フェニルスルホニルアミノ基、N−アルキルスルホニルアミノ基、直鎖状アルキルチオ基、および直鎖状アルキルスルホニル基の任意の組合せで置換されている)などが挙げられる。
Y2の例としては、フェニル基が挙げられる。
R3およびR4の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、およびi−プロピル基が挙げられ、好ましくは、水素原子が挙げられる。
Xの例としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、およびシアノ基が挙げられ、好ましくは、水素原子以外の置換基がそれぞれ挙げられる。
Arの例としては、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、置換2−ピリジル基、3−ピリジル基、もしくは4−ピリジル基(ピリジン環の2位、3位、4位、5位、または6位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、またはt−ブトキシ基で置換されている)、上記のピリジル基もしくは置換ピリジル基に対応するN−オキシドピリジル基、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ナフチル基もしくは2−ナフチル基(ナフタレン環の任意の位置がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、またはt−ブトキシ基で置換されている)、または任意の位置に以下の置換基を1個もしくは任意の組合せで2個を有する置換フェニル基が挙げられる。置換基の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基(直鎖状または分枝状のC1〜C8アルキル基を有する)、ジオキシメチレン基、1,2−ジオキシエチレン基、もしくは1,3−ジオキシプロピレン基(一緒に結合している隣接した2個の置換基を含む)、またはO−−A1−−Y3基が挙げられる。A1は直鎖状または分枝状のC1〜C10アルキレン基であり、Y3は、フェニル基、置換フェニル基(ベンゼン環のオルト位、メタ位、またはパラ位がメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子で置換されている)、あるいは(Y1に関して)上述されたカルボキシル、アルコキシカルボニル、1−シクロアミノカルボニル、1−モルホリノカルボニル、またはカルバモイル、N−置換もしくはN,N−二置換アミノカルボニル基(窒素原子上に、水素原子、直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル基、フェニル基、チアゾリル基、およびチアジアゾリル基の置換基2個を任意の組合せで有する)である。好ましい例としては、3−ピリジル基または3−置換−4−メトキシフェニルタイプの基が挙げられるが、本発明はこれらの例に限定されるべきでない。
上記の説明において、「n」、「i」、「sec」、および「t」はそれぞれ、「ノルマル」、「イソ」、「第二級」、および「第三級」を表す。
式中、R1cは、水素原子であり、
R2’はA1−Y3’であり、式中、A1は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C12アルキレン基であり、Y3はCO2R5’(式中、R5’は直鎖状または分枝状のC1−4アルキル基である)、
R2’はA1−Y3’であり、式中、A1は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C12アルキレン基であり、Y3はCO2R5’(式中、R5’は直鎖状または分枝状のC1−4アルキル基である)、
(R7’およびR8’は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、またはフェニル基であり、R7’とR8’は一緒になって、直鎖状C1〜C3アルキル基もしくはフェニル基で置換されていてもよいC2〜C8アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する)、
(R10’およびR11’は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C1〜C4アシルアミノ基、OR5(R5は上記に定義した通りである)、NHSO2R9’’(R9’’は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基である)、またはS(O)m−−R12(mは0または2であり、R12は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基である)であり、ただし、R10’とR11’は同時に水素原子ではない)、
(R15’は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基であり、R16’は直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基であり、あるいはR15’とR16’は一緒になって、C2〜C6アルキレン基を形成する)、
であり、
あるいはR2はA2−Y2であり、式中、A2は、Y2と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素1個を有している場合を除いて、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC2〜C8アルキレン基であり、Y2はフェニル基であり、
Xc’は、塩素原子、臭素原子、またはシアノ基であり、
Ar’は3−ピリジル基または
あるいはR2はA2−Y2であり、式中、A2は、Y2と酸素原子を結合している炭素鎖が炭素1個を有している場合を除いて、直鎖状C1〜C3アルキル基で置換されていてもよいC2〜C8アルキレン基であり、Y2はフェニル基であり、
Xc’は、塩素原子、臭素原子、またはシアノ基であり、
Ar’は3−ピリジル基または
であり、
Z1は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、OR22(R22は、水素原子または直鎖状または分枝状のC1−8アルキル基)、またはO−−A3−−Y3(A3はC1〜C4アルキレン基であり、Y3はフェニル基、CO2R5’)、
Z1は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、OR22(R22は、水素原子または直鎖状または分枝状のC1−8アルキル基)、またはO−−A3−−Y3(A3はC1〜C4アルキレン基であり、Y3はフェニル基、CO2R5’)、
であり、
R5’、R7’、およびR8’は上記に定義する通りである。
R5’、R7’、およびR8’は上記に定義する通りである。
本発明の一般式(I)の化合物には、1個〜6個の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性体が含まれる。
を有し、
式中、R1、R2a、およびR3は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキルであり、Xはハロゲン原子、シアノ、または、水素原子であり、Yaはハロゲン原子、トリフルオロメチル、または、水素原子であり、Aはヒドロキシルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンである。
式中、R1、R2a、およびR3は、それぞれ独立に、水素原子または低級アルキルであり、Xはハロゲン原子、シアノ、または、水素原子であり、Yaはハロゲン原子、トリフルオロメチル、または、水素原子であり、Aはヒドロキシルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンである。
本明細書で使用される記号を以下に説明する。
R1、R2a、およびR3の低級アルキルは、直鎖状でも、分枝状でもよく、1個〜6個の炭素原子を有し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどを含む。
好ましいR1およびR3はそれぞれ、水素原子であり、好ましいR2aは、水素原子またはC1〜C4アルキルである。
R2aについて、C1〜C4アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびt−ブチルによって例示される。
XおよびYaについて、ハロゲン原子は、例えばフルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、またはヨード原子であり、Xについてはハロゲン原子が好ましく、Yaについてはハロゲン原子または、水素原子が好ましい。
Aについて、ヒドロキシルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンは、直鎖状でも、分枝状でもよく、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、2,2−ジメチルエチレン、2,2−ジエチルエチレン、2,2−ジ−n−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、1−ヒドロキシエチレン、2−ヒドロキシエチレン、および3−ヒドロキシプロピレンによって例示される。ヒドロキシルで任意に置換されているC1〜C5アルキレンが好ましい。
式(Ib)において、メチレンとピリジン環の結合部位には特に制限はない。好ましい部位は、ピリジン環の窒素原子に対して3位である。
Yaは、ベンゼン環の任意の位置が置換されていてもよいが、4位が好ましい。
特に、ピリダジノン化合物(式(Ib)において、R1およびR3は、水素原子であり、R2aは、水素原子またはC1〜C4アルキルであり、Xはハロゲン原子であり、Yaはハロゲン原子または、水素原子であり、Aはヒドロキシルで任意に置換されているC1〜C5アルキレンである)が好ましい。
式(Ib)のより好ましいピリダジノン化合物の例としては、4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンおよび4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンが挙げられる。上記に挙げた化学名が他の変形名を有することがあることを当業者は理解するはずである。例えば、上記の4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンは、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−[(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オンと呼ばれることもある。
最も好ましい式(Ib)のピリダジノン化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、下記に示す構造を含む。
式(I)のピリダジノン化合物の薬理学的に許容される塩は、例えば無機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩)および有機酸との塩(酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、および酒石酸塩)である。
周知の方法で、式(I)のピリダジノン化合物を上記の塩に変換することができる。
本発明において使用される式(I)の化合物の作用を確認する方法は、特定の制限を受けず、周知の方法で作用を確認することができる。
式(I)のピリダジノン化合物は、それに包含される任意の亜種および特定の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグを含めて、本発明において活性成分であり、毒性が極めて低く、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ウサギ、マウス、およびラットなどの哺乳動物におけるPADおよびTXA2媒介疾患、特にTXA2合成酵素阻害作用に対して予防活性および治療活性を有する。すなわち、これらはPADおよびTXA2媒介疾患に対して予防効果および治療効果を有する。予防、改善、または治療することができる疾患の例としては、脳梗塞、脳血栓、気管支喘息、脳卒中、心筋梗塞、急性心不全、狭心症、高血圧、閉塞性動脈硬化、閉塞性動脈硬化に関連した間欠性跛行を含む間欠性跛行、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、および糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式(I)のピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩の剤形は、例えば注射剤(皮下注射剤、静脈注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、軟膏剤、坐剤、またはエアゾール剤の非経口投与、および例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の経口投与によって例示される。
式(I)のピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、薬剤を製造するために通常に使用される方法で製剤に製剤化される。
経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および丸剤は、例えば賦形剤(例えばスクロース、ラクトース、グルコース、デンプン、およびマンニトール)、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、およびポリエチレングリコール)、および滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ、ラウリン酸ナトリウム、およびグリセロール)を使用することによって調製される。
注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、および懸濁剤は、活性成分用の溶媒(例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、およびポリエチレングリコール)、界面活性剤(例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水添ヒマシ油ポリオキシエチレンエーテル、およびレシチン)、懸濁剤(例えば、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウム塩などのセルロース誘導体、およびトラガカントやアラビアゴムなどの天然ゴム)、保存剤(例えば、p−ヒドロキシベンゾアート、ベンザルコニウムクロリド、およびソルビン酸塩)などを使用して調製される。坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、およびココナッツ油を使用して調製される。
式(I)のピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩の用量は、患者の年齢、体重、症状の重症度などに応じて適切に決定され、一般に0.001〜500mg/日、好ましくは0.005〜100mg/日を単回投与から複数回の分割投与でヒト成人に投与される。
式(I)のピリダジノン化合物は、有機酸を用いて製剤化することもできる。本発明において使用される有機酸としては、例えばクエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられ、クエン酸が特に好ましい。有機酸は、ピリダジノン化合物の1重量部当たり0.05〜20重量部の割合で添加されることが好ましい。
有機酸を添加する時期には特に制限はなく、有機酸を、圧縮前を除いて造粒前でも、造粒後でも添加してよい。ピリダジノン化合物の吸収を考慮すると、有機酸を造粒前に添加することが好ましい。
有機酸をピリダジノン化合物に添加することによって、ピリダジノン化合物の溶解および吸収を改善することができ、熱、光、水分などに対して安定な経口投与用組成物を提供することができる。
本発明の経口投与用組成物を製剤化するとき、ピリダジノン化合物を微粒子化することが好ましい。原薬粉末としてのピリダジノン化合物は、平均粒径が約20μmである。周知の方法による微粒子化によって、平均粒径を約7〜10μmにすることができる。ピリダジノン化合物の微粒子化は、溶解および吸収の改善に寄与する。
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを使用して、本発明の経口投与用組成物を、通常の方法で錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などの剤形に製剤化することができる。使用される賦形剤などには特に制限はない。賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。結合剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンなどが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、水素化植物油などが挙げられる。賦形剤としてのラクトースの使用または結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースの使用によって、予想外に製剤の望ましくない着色を招くことがある。したがって、他の賦形剤および他の結合剤の使用が好ましい。好ましい賦形剤は、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、マンニトールなどとすることができる。好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどとすることができる。
賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤はそれぞれ、ピリダジノン化合物の1重量部当たり、好ましくは10〜150重量部、0.5〜10重量部、1〜20重量部、および0.1〜1.5重量部の割合で含まれる。
本発明の医薬組成物の剤形には制限はないが、好ましくは錠剤である。例えば、錠剤を調製するとき、水を材料の混合物に約5〜70%(w/w)の割合で添加し、得られた混合物を、高速ミキサーなどを使用して撹拌造粒法で造粒し、続いて圧縮(湿式顆粒圧縮法)を行い、または各材料を均質に混合し、続いて圧縮成形(直接圧縮法)を行い、または他の方法で調製する。市販の「Opadry AMB」(Colorcon Inc.製造)などのコーティング基材を錠剤にコーティングして、耐湿性を増大させることが好ましい。
「a」および「an」という用語は、量の限定を示すのではなく、記載のアイテムが少なくとも1つ存在していることを示す。「または」または「および/または」という用語は、2つの単語または表現が一緒にまたは個別に考慮されることを示す機能語として使用される。「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」、および「含有する(containing)」という用語は、オープンエンドの用語(すなわち、「〜を含むが、〜に限定されない」ことを意味する)として解釈されるべきである。同じ成分または特性を対象としたすべての範囲の項目を包含し、かつ独立に組合せ可能である。
本明細書中のすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ、参照により組み込まれているように具体的にかつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により組み込まれている。
本発明を、その好ましい実施形態に関して具体的に図示し、説明してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および細部の前述の変更および他の変更を行うことができることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、説明され、図示されたまさにその形態および細部に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。
Claims (64)
- III型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の投与方法であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
- PDE3阻害剤がトロンボキサンA2(TXA2)合成酵素阻害剤でもある、請求項1に記載の方法。
- 初期投与量が最終投与量の約75%以下である、請求項1または2に記載の方法。
- 初期投与量が最終投与量の約50%以下である、請求項3に記載の方法。
- 初期投与量が最終投与量の約25%以下である、請求項4に記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量の少なくとも1つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 初期投与量が約0.005mg/kg〜約0.035mg/kgである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 初期投与量が約0.01mg/kg〜約0.03mg/kgである、請求項8に記載の方法。
- 初期投与量が約0.015ng/kg〜約0.025mg/kgである、請求項9に記載の方法。
- 初期投与量が約1mg〜約7mgである、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 初期投与量が約1.5mg〜約6.5mgである、請求項11に記載の方法。
- 初期投与量が約2mg〜約6mgである、請求項12に記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量を、1用量当たり約8時間以上の時間間隔で投与する、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 時間間隔が1用量当たり約12時間以上である、請求項14に記載の方法。
- 時間間隔が1用量当たり約24時間以上である、請求項15に記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量を約1週間以上の期間投与する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量を約2週間以上の期間投与する、請求項17に記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量を約4週間以上の期間投与する、請求項18に記載の方法。
- PDE3阻害剤が、式(I)の化合物:
R1は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基、C3〜C4アルケニル基、または(CH2)nCO2R5であり(式中、nは1〜4の整数であり、R5は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基である)、
R2はA1−Y1であり、式中、A1は直鎖状または分枝状のC1〜C12アルキレン基であり、Y1はC(O)2R5、シアノ基、OR6(式中、R6は、水素原子、直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル基またはフェニル基である)、チエニル基またはピリジル基、C(O)N7N8(式中、R7およびR8は、独立に、水素原子、直鎖状または分枝状のC1〜C4アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、チアゾリル基またはチアジアゾリル基であり、あるいはR7とR8は一緒になって、置換されていないか直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3アルキル基またはフェニル基で置換されているC2〜C8アルキレン基を形成し、または窒素原子と共に、モルホリン環を形成する)、N(R5)−S(O)2R9(式中、R5は上記に定義した通りであり、R9は、直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基またはフェニル基であり、置換されていないか直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル基またはハロゲン原子で置換されている)、
R3およびR4は、独立に、水素原子または直鎖状もしくは分枝状のC1〜C3アルキル基であり;Xは、塩素原子、臭素原子、水素原子、またはシアノ基であり;Arは
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである、請求項1〜19に記載のいずれかに記載の方法。 - 式(Ia)の化合物が、
4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、および
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよび/またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。 - TXA2媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるTXA2媒介疾患の治療方法であって、PDE3阻害剤をPDE3阻害剤の多数の用量で哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
- PDE3阻害剤がTXA2阻害剤でもある、請求項23に記載の方法。
- TXA2媒介疾患が、閉塞性動脈硬化、閉塞性動脈硬化に関連する間欠性跛行、糖尿病によって引き起こされる高トリグリセリド血症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項23または24に記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項23〜25のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項21に記載の式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項26に記載の方法。
- 請求項21に記載の式(Ib)の化合物が、
4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、および
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。 - PDE3阻害剤の多数の用量の少なくとも1つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項23〜28のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項29に記載の方法。
- 末梢動脈疾患の治療方法であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
- PDE3阻害剤がTXA2阻害剤でもある、請求項31に記載の方法。
- 末梢動脈疾患が、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、またはそれらの組合せを含む、請求項31または32に記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項31〜33のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項21に記載の式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項34に記載の方法。
- 請求項21に記載の式(Ib)の化合物が、
4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、および
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。 - PDE3阻害剤の多数の用量の少なくとも1つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項31〜36のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項37に記載の方法。
- 閉塞性動脈硬化の治療方法であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
- PDE3阻害剤がTXA2阻害剤でもある、請求項39に記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項39または40に記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項21に記載の式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項41に記載の方法。
- 請求項21に記載の式(Ib)の化合物が、
4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、および
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。 - PDE3阻害剤の多数の用量の少なくとも1つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項39〜43のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項44に記載の方法。
- 間欠性跛行の治療方法であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である方法。
- PDE3阻害剤がTXA2阻害剤でもある、請求項46に記載の方法。
- 間欠性跛行が閉塞性動脈硬化に関連する、請求項46または47に記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項46〜48のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤が、請求項21に記載の式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項49に記載の方法。
- 請求項21に記載の式(Ib)の化合物が、
4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、
4−ブロモ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、および
4−クロロ−6−[3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ]−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン;
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。 - PDE3阻害剤の多数の用量の少なくとも1つを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である中間投与量で投与する、請求項46〜52のいずれかに記載の方法。
- PDE3阻害剤の多数の用量のいくつかを、初期投与量より多量であり、かつ最終投与量より少量である多数の中間投与量で投与し、多数の中間投与量が、量を次第に増大させる方式で適用される、請求項52に記載の方法。
- 哺乳動物における末梢動脈疾患の治療用医薬の製造におけるIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の使用であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である使用。
- PDE3阻害剤がトロンボキサンA2(TXA2)合成酵素阻害剤でもある、請求項54に記載の使用。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項54または55に記載の使用。
- 末梢動脈疾患が、閉塞性動脈硬化、間欠性跛行、またはそれらの組合せを含む、請求項54〜56のいずれかに記載の使用。
- 哺乳動物における閉塞性動脈硬化の治療用医薬の製造におけるIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の使用であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である使用。
- PDE3阻害剤がトロンボキサンA2(TXA2)合成酵素阻害剤でもある、請求項58に記載の使用。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項58または59に記載の使用。
- 哺乳動物における間欠性跛行の治療用医薬の製造におけるIII型ホスホジエステラーゼ(PDE3)阻害剤の使用であって、PDE3阻害剤の多数の用量を哺乳動物に投与することを含み、1または複数の用量が初期投与量で投与され、続いて1または複数の用量が最終投与量で投与され、初期投与量が最終投与量より少量である使用。
- PDE3阻害剤がトロンボキサンA2(TXA2)合成酵素阻害剤でもある、請求項61に記載の使用。
- PDE3阻害剤が、請求項20に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、および/またはプロドラッグである、請求項61または62に記載の使用。
- 間欠性跛行が閉塞性動脈硬化に関連する、請求項61〜63のいずれかに記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2444508P | 2008-01-29 | 2008-01-29 | |
PCT/US2009/032404 WO2009097406A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-01-29 | A method of administering a pde3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011510994A true JP2011510994A (ja) | 2011-04-07 |
Family
ID=40913223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010545151A Pending JP2011510994A (ja) | 2008-01-29 | 2009-01-29 | 末梢動脈疾患の治療のためのpde3阻害剤の増減投与方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2244710A4 (ja) |
JP (1) | JP2011510994A (ja) |
AU (1) | AU2009209152A1 (ja) |
CA (1) | CA2714160A1 (ja) |
WO (1) | WO2009097406A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL112695A (en) * | 1994-02-22 | 1999-04-11 | Green Cross Corp | Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives |
-
2009
- 2009-01-29 JP JP2010545151A patent/JP2011510994A/ja active Pending
- 2009-01-29 EP EP09705779A patent/EP2244710A4/en not_active Withdrawn
- 2009-01-29 CA CA2714160A patent/CA2714160A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-29 AU AU2009209152A patent/AU2009209152A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-29 WO PCT/US2009/032404 patent/WO2009097406A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2244710A1 (en) | 2010-11-03 |
AU2009209152A1 (en) | 2009-08-06 |
EP2244710A4 (en) | 2011-06-01 |
CA2714160A1 (en) | 2009-08-06 |
WO2009097406A1 (en) | 2009-08-06 |
AU2009209152A2 (en) | 2010-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7919484B2 (en) | Combination therapy | |
US20070270431A1 (en) | Preventive and/or Therapeutic Medicine for Rheumatoid Arthritis | |
UA72783C2 (en) | Agonist of central canabinoid receptors for preparation of drug disaccustoming smoking, combined pharmaceutical composition and kit | |
CN101400346A (zh) | 包含至少一种pkc抑制剂和至少一种jak3激酶抑制剂用于治疗自身性免疫障碍的药物组合组合物 | |
BRPI0715492A2 (pt) | uso de inibidores diretos de trombina | |
JP2007169278A (ja) | Luts処置用の医薬組合せ | |
JP5788527B2 (ja) | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 | |
TW202146021A (zh) | 包含達拉菲尼、erk抑制劑和shp2抑制劑之三重藥物組合 | |
JP2008517974A (ja) | 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用 | |
JP2007519646A (ja) | 体重の持続的低減のための化合物 | |
JP2009543844A (ja) | 直接トロンビン阻害剤の新しい小児適応症 | |
JP2011528015A (ja) | 線維症を治療するためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体の使用 | |
JP4609877B2 (ja) | 慢性拒絶反応抑制剤 | |
JP4542777B2 (ja) | 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用 | |
KR20060130619A (ko) | 유기 화합물의 조합물 | |
JP2011510994A (ja) | 末梢動脈疾患の治療のためのpde3阻害剤の増減投与方法 | |
JP2023548600A (ja) | 低グレード神経膠腫を処置するためのrafインヒビター | |
US20090281106A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic method for rheumatoid arthritis | |
AU768825B2 (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
JPH0564124B2 (ja) | ||
WO2010099388A1 (en) | Combinational use of a pde3 inhibitor and other agents | |
JP4974255B2 (ja) | アンジオテンシンii受容体拮抗剤の配合剤 | |
JP2009500440A (ja) | 性欲障害治療用医薬組成物 | |
JPWO2006104172A1 (ja) | 関節リウマチの予防及び/又は治療薬 | |
US20090131443A1 (en) | Method for prevention and/or treatment of rheumatoid arthritis |