JP2023548600A - 低グレード神経膠腫を処置するためのｒａｆインヒビター - Google Patents
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Abstract
神経膠腫（例えば、小児低グレード神経膠腫）を処置するための方法および組成物が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、小児低グレード神経膠腫を処置する方法であって、上記方法は、それを必要とする被験体に、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する方法が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい量において投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、２０歳未満である。
Description
政府支援の研究に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所の国立がん研究所によって神経膠腫における標的化療法に関するＳＰＯＲＥ助成金の一部として、授与番号Ｐ５０ ＣＡ １６５９６２の下で政府支援を得て行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所の国立がん研究所によって神経膠腫における標的化療法に関するＳＰＯＲＥ助成金の一部として、授与番号Ｐ５０ ＣＡ １６５９６２の下で政府支援を得て行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
相互参照
本出願は、２０２０年１１月６日出願の米国仮特許出願第６３／１１０，７２４号および２０２１年１月１５日出願の米国仮特許出願第６３／１３８，２８５号（これらの各々の全内容は、本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
本出願は、２０２０年１１月６日出願の米国仮特許出願第６３／１１０，７２４号および２０２１年１月１５日出願の米国仮特許出願第６３／１３８，２８５号（これらの各々の全内容は、本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
背景
２０１２年に、全世界で推定１４１０万ものがん症例が存在した。この数字は、２０３５年までに２４００万へと増大すると予測される。がんは、未だに米国において二番目に多い死亡原因であり、４例の死亡のうちのほぼ１例を占める。２０１４年には、米国において、推定１，６６５，５４０の新たながん症例が診断され、５８５，７２０のがんによる死亡が存在すると思われる。医学の進歩により、がんの生存率は改善しているが、ある特定の患者集団および特定のがんは、さらなる研究をなお必要としている。特に、小児患者におけるがんの処置の必要性は継続している。
２０１２年に、全世界で推定１４１０万ものがん症例が存在した。この数字は、２０３５年までに２４００万へと増大すると予測される。がんは、未だに米国において二番目に多い死亡原因であり、４例の死亡のうちのほぼ１例を占める。２０１４年には、米国において、推定１，６６５，５４０の新たながん症例が診断され、５８５，７２０のがんによる死亡が存在すると思われる。医学の進歩により、がんの生存率は改善しているが、ある特定の患者集団および特定のがんは、さらなる研究をなお必要としている。特に、小児患者におけるがんの処置の必要性は継続している。
毎年、米国において１８歳未満のおよそ１５，５００人の小児および全世界では３００，０００人の小児が、がんと診断される。さらに、がんは、未だに米国における小児の疾患による死亡原因の中で最も多く、年間１，７００人を超える死亡を占める。小児がんのより安全かつより効果的な治療が必要であるにもかかわらず、小児患者のための新たな薬物は稀少である。再発または進行性の低グレード神経膠腫、すなわち、小児において診断される最も一般的な脳腫瘍であるｐＬＧＧを有する小児患者の承認された治療および標準治療は存在しない。従って、小児がん患者の新しくかつより効果的な処置の未だ満たされていないニーズが存在する。
１つの局面において、本開示は、低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）、またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体に投与する工程であって、ここで化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい、工程を包含し、ここで被験体は、２０歳未満である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約５００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約４１０ｍｇ／ｍ２～約４３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。
１つの局面において、本開示は、低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、被験体に、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体において少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するために十分な量で投与する工程を包含し、ここで被験体は、２０歳未満である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、被験体において、２０００ｎｇ／ｍＬ～８０００ｎｇ／ｍＬの化合物ＡのＣｍａｘを達成するために十分な量で投与される。
１つの局面において、本開示は、低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、被験体に、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物Ａの濃度曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）を達成するために十分な量で投与する工程を包含し、ここで被験体は、２０歳未満である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、被験体において、４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～１６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物Ａの（ＡＵＣｓｓ）を達成するために十分な量で投与される。
１つの局面において、低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、被験体に、（ｉ） （Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩を、（ｉｉ）皮膚関連状態または障害を処置するための１またはこれより多くの治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、ここで被験体は、２０歳未満である、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、１またはこれより多くの治療剤は、色素沈着した皮膚に投与される。
１つの局面において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を投与することで低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＬＧＧは、Ｘ線撮像での再発疾患またはＸ線撮像での進行性疾患である。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、液体懸濁物として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、錠剤として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、１週間あたり単一用量として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、１週間に２～４用量投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２４ヶ月の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、２０歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、被験体は、１５歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、被験体は、０．５ｍ２～約２．０ｍ２の体表面積（ＢＳＡ）を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、０．５ｍ２～約１．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、ＬＧＧは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１またはこれより多くのものを有する。いくつかの実施形態において、ＬＧＧは、ＢＲＡＦ変異を有する。いくつかの実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。いくつかの実施形態において、被験体は、以下の野生型融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣ・：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、およびＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１またはこれより多くのものを有すると同定される。いくつかの実施形態において、被験体は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ野生型融合を有すると同定される。
別の局面において、本開示は、本明細書で記載されるように、低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、上記方法は、最大用量での化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の投与をさらに包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の最大用量は、６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の最大用量は、１週間に１回、経口で（ＰＯ）６００ｍｇである。
援用の表示
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されるものと同程度に、本明細書に参考として援用される。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されるものと同程度に、本明細書に参考として援用される。
図面の簡単な説明
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲の中で示される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、例証的な実施形態を示す以下の詳細な説明を参照することによって得られ、その中で、本発明の原理が利用され、添付の図面は、以下のとおりである：
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲の中で示される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、例証的な実施形態を示す以下の詳細な説明を参照することによって得られ、その中で、本発明の原理が利用され、添付の図面は、以下のとおりである：
発明の詳細な説明
プロテインキナーゼは、細胞再生プロセスにおいて重要な役割を果たす。具体的には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、細胞外シグナルを核へと中継して、遺伝子発現および重要な細胞機能を調節するキナーゼカスケードからなる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路によって制御される遺伝子発現は、増殖、分化、アポトーシス、および血管新生を含む基本的な細胞プロセスを調節する。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達のこれらの多様な役割は、種々のタイプのがんにおいて異常に活性化される。この経路内の遺伝子の変異は、増大した細胞増殖、およびアポトーシスへの抵抗性を生じる構成的に活性なタンパク質をもたらし得る。
プロテインキナーゼは、細胞再生プロセスにおいて重要な役割を果たす。具体的には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、細胞外シグナルを核へと中継して、遺伝子発現および重要な細胞機能を調節するキナーゼカスケードからなる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路によって制御される遺伝子発現は、増殖、分化、アポトーシス、および血管新生を含む基本的な細胞プロセスを調節する。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達のこれらの多様な役割は、種々のタイプのがんにおいて異常に活性化される。この経路内の遺伝子の変異は、増大した細胞増殖、およびアポトーシスへの抵抗性を生じる構成的に活性なタンパク質をもたらし得る。
Ｒａｆ（セリン／スレオニンプロテインキナーゼ）は、３種のＲａｆアイソフォームメンバー（Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ（Ｒａｆ－１）およびＡ－Ｒａｆ）を与える３種の遺伝子からなる遺伝子ファミリーによってコードされる。これらタンパク質の各々は、高度に保存されたアミノ末端調節領域およびカルボキシ末端における触媒ドメインを共有する。各アイソフォームは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路において役割を有するが、Ｂ－Ｒａｆは、ＭＥＫの主要活性化因子であることが示されている。Ｂ－Ｒａｆは、Ｂ－Ｒａｆが活性化された状態になる細胞内の細胞膜へとＲａｓ：ＧＴＰによって動員される。順に、Ｂ－ＲａｆはＭＥＫ１／２の活性化を担い、ＭＥＫ１／２は、ＥＲＫ１／ＥＲＫ２を活性化する。Ｂ－Ｒａｆ遺伝子における変異は、Ｂ－Ｒａｆが上流のシグナルとは無関係にシグナル伝達することを可能にする。結果として、変異したＢ－Ｒａｆタンパク質（例えば、Ｖ６００Ｅ）は、ＭＥＫおよびＥＲＫの過剰な下流のシグナル伝達を引き起こす。これは、過剰な細胞増殖および生存および腫瘍形成をもたらす。変異したＢ－Ｒａｆによるシグナル伝達カスケードの過剰活性化は、多数の悪性疾患に関係があるとされる。Ｂ－Ｒａｆ特異的インヒビター（例えば、ベムラフェニブ）は、実際に、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅを発現する黒色腫の処置の見込みを示している。
神経膠腫は、組織学的には、主に星細胞または乏突起神経膠細胞の形態を示すかどうかに基づいて定義され、細胞充実性、核非定型性、壊死、有糸分裂像、および微小血管増殖（全て、生物学的に侵襲性の挙動と関連する特徴）によってグレード分けされる。星細胞腫は、２つの主要なタイプ、高グレードおよび低グレードのものがある。高グレード腫瘍は、急速に増殖し、十分に血管形成し、脳に容易に拡がり得る。低グレード星細胞腫は、通常は限局性であり、長期間にわたってゆっくりと増殖する。高グレード腫瘍は、遙かに侵襲性であり、非常に集中的な治療を必要とし、低グレード腫瘍より生存期間が短いことと関連する。小児における星細胞腫瘍のうちの大部分は、低グレードであるのに対して、成人における大部分は、高グレードである。これらの腫瘍は、脳および脊髄においてどこにでも発生し得る。より一般的な低グレード星細胞腫のうちのいくつかは、以下である：若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、線維性星細胞腫、多形性黄色星細胞腫（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｘａｎｔｒｏａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）（ＰＸＡ）および胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ｄｅｓｅｍｂｒｙｏｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｔｕｍｏｒ）（ＤＮＥＴ）。その２つの最も一般的な高グレード星細胞腫は、未分化星細胞腫（ＡＡ）および多形性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）である。
小児低グレード神経膠腫（ＰＬＧＧ）は、最も一般的な小児脳腫瘍をまとめて示す世界保健機関（ＷＨＯ）グレードＩおよびＩＩの不均一な群を包含する。それらは、種々の組織学の腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫および血管中心性神経膠腫（ａｎｇｉｏｃｅｎｔｒｉｃ ｇｌｉｏｍａ））を包含する。血管中心性神経膠腫は、緩慢な臨床経過を有するＷＨＯグレードＩ腫瘍である。それは、大脳皮質において生じ、星細胞腫および上衣腫と、組織学的特徴を共有する。血管中心性神経膠腫は、小児において医学的に難治性のてんかん発作を引き起こす。
Ｒａｓ経路は、成人患者における多数の腫瘍に関係があるとされる。低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）は、小児における最も一般的な脳腫瘍であり、大部分は、ＲＡＳ／ＲＡＦ経路を経る異常なシグナル伝達を有する。完全な切除は、多くの患者においてしばしば実現可能ではなく、不完全に切除されたＬＧＧは、進行および再発の割合が高い。現在最良の利用可能な治療は、有効性が制限されており、長期間の疾病負荷および処置関連罹患率は、重大である。ＬＧＧを有する小児に関する現在までの最大の無作為化フェーズＩＩＩ治験からの結果は、わずか４７％という５年無イベント生存率を示した。
本開示は、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することによって、神経膠腫（例えば、小児低グレード神経膠腫）を処置する方法を提供する。患者の体表面積に基づく投与レジメン（例えば、ｍｇ／ｍ２）は、記載される方法に適していることが発見された。いくつかの実施形態において、患者の体表面積に基づく投与レジメン（例えば、ｍｇ／ｍ２）は、患者の体重に基づく投与レジメン（例えば、ｍｇ／ｋｇ）より適している。また、ある特定の用量での処置（例えば、１週間あたり４００ｍｇ／ｍ２より高い化合物Ａ）を開始することは、有益であり得ることが発見された。
本明細書で使用される用語は、別段示されなければ、以下の定義された意味と一致するものとする。
定義
本出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、別段述べられなければ、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。用語「および／または」および「これらの任意の組み合わせ」およびそれらの文法上の等価物は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され得る。これらの用語は、任意の組み合わせが具体的に企図されることを伝え得る。例証目的に過ぎないが、以下の語句「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」または「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはこれらの任意の組み合わせ」は、「個々にＡ； 個々にＢ； 個々にＣ； ＡおよびＢ； ＢおよびＣ； ＡおよびＣ； ならびにＡ、Ｂ、およびＣ」を意味し得る。用語「または」は、文脈が具体的に選言的な（ｄｉｓｊｕｎｃｔｉｖｅ）使用に言及しなければ、連言的に（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅｌｙ）または選言的に使用され得る。
本出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、別段述べられなければ、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。用語「および／または」および「これらの任意の組み合わせ」およびそれらの文法上の等価物は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され得る。これらの用語は、任意の組み合わせが具体的に企図されることを伝え得る。例証目的に過ぎないが、以下の語句「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」または「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはこれらの任意の組み合わせ」は、「個々にＡ； 個々にＢ； 個々にＣ； ＡおよびＢ； ＢおよびＣ； ＡおよびＣ； ならびにＡ、Ｂ、およびＣ」を意味し得る。用語「または」は、文脈が具体的に選言的な（ｄｉｓｊｕｎｃｔｉｖｅ）使用に言及しなければ、連言的に（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅｌｙ）または選言的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、用語「Ｒａｆキナーゼ」とは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーのうちの任意の１つに言及する。そのファミリーは、３つのアイソフォームメンバー（Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ（Ｒａｆ－１）、およびＡ－Ｒａｆ）からなる。Ｒａｆプロテインキナーゼは、細胞外シグナルを核へと中継して、遺伝子発現および重要な細胞機能を調節するキナーゼカスケードからなるＭＡＰＫシグナル伝達経路に関与する。文脈によって別段示されなければ、用語「Ｒａｆキナーゼ」は、任意の種（が挙げられるが、これらに限定されない）に由来する任意のＲａｆキナーゼタンパク質をいうことが意味される。１つの局面において、上記Ｒａｆキナーゼは、ヒトＲａｆキナーゼである。
用語「Ｒａｆインヒビター（Ｒａｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」または「Ｒａｆのインヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｒａｆ）」は、上記セリン／スレオニンプロテインキナーゼであるＲａｆ（変異体形態を含む）の１またはこれより多くのアイソフォームメンバー（Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ（Ｒａｆ－１）および／またはＡ－Ｒａｆ）と相互作用し得る化合物を表すために使用され得る。Ｒａｆ変異体形態のうちのいくつかの例としては、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ ＋ Ｔ５２９１および／またはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ ＋ Ｇ４６８Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆキナーゼは、少なくとも約５０％阻害されるか、少なくとも約７５％阻害されるか、少なくとも約９０％阻害されるか、少なくとも約９５％阻害されるか、少なくとも約９８％阻害されるか、または少なくとも約９９％阻害される。いくつかの実施形態において、Ｒａｆキナーゼ活性を５０％低減するために必要とされるＲａｆキナーゼインヒビターの濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満である。
いくつかの実施形態において、このような阻害は、１またはこれより多くのＲａｆアイソフォームに対して選択的である。すなわち、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、変異体Ｂ－Ｒａｆ、Ａ－Ｒａｆ、およびＣ－Ｒａｆキナーゼのうちの１またはこれより多くのものに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ａ－ＲａｆおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ａ－ＲａｆおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄ、Ａ－ＲａｆおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、およびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、単にＢ－Ｒａｆ Ｖ６００に選択的であるわけではない。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、単にＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに選択的であるわけではない。
いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－ＲａｆおよびＣ－Ｒａｆキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＥおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＤおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＫおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋに対して選択的である。
用語「汎Ｒａｆインヒビター（ｐａｎ－Ｒａｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、Ｒａｆタンパク質のＢ－Ｒａｆ Ｖ６００アイソフォーム以外のものも阻害するＲａｆインヒビターである。
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、当業者によって決定されるとおりの特定の値に関する許容可能な誤差範囲内を意味し得、これは、その値がどのように測定または決定されたか、すなわち、測定システムの限界に一部依存する。例えば、「約」は、当該分野の慣例に従って、１または１より大きい標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」は、所定の値の２０％まで、１５％まで、１０％まで、５％まで、または１％までの範囲を意味し得る。いくつかの実施形態において、「約」とは、所定の値の１０％までの範囲に言及する。いくつかの実施形態において、「約」は、所定の値の５％までの範囲に言及する。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、その用語は、値の１桁以内、５倍以内、または２倍以内を意味し得る。
本明細書および特許請求項の範囲において使用される場合、文言「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」））、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」））、「含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む、包含する、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」））または「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態（例えば、「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」））は、包括的または制限がなく、さらなる、記載されていない要素または方法の工程を排除しない。本明細書で考察される任意の実施形態が、本開示の任意の方法または組成物に関して実行され得ること、およびその逆が企図される。さらに、本開示の組成物は、本開示の方法を達成するために使用され得る。
本明細書中での「いくつかの実施形態（ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」、「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「他の実施形態（ｏｔｈｅｒ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」に対する言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本開示の少なくともいくつかの実施形態の中に含まれるが、必ずしも全ての実施形態に含まれているわけではないことを意味する。本開示の理解を促進するために、多くの用語および語句が、以下で定義される。本明細書で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、上記被験体が罹患しているがんに関する介入の全範囲（例えば、がんの１またはこれより多くの症状を緩和する、遅らせる、停止させる、もしくは逆転させる、およびそのがんが実際には排除されないとしても、そのがんの進行を遅延させるための、組み合わせの投与）を含むことが意味される。処置は、例えば、症状の重篤度、症状の数、または再発の頻度の減少、例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の停止、または既に存在する腫瘍の退縮を含み得る。
用語「治療上有効な量」とは、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を達成するために必要な投与量および継続時間において有効な量に言及する。上記組成物の治療上有効な量は、個体の状態、年齢、性別、および体重、ならびに上記個体の所望の応答を誘発する上記タンパク質の能力のような要因に応じて変動し得る。治療上有効な量はまた、処置に対して有益な効果を有する組成物の任意の毒性または有害な効果を超える量である。
用語「被験体」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物を意味し、「哺乳動物」としては、ヒトが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、上記被験体は、本開示の方法に従う処置の開始の前に、処置を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記被験体は、がんの再発を発生させるかまたは経験するリスクにある。
「薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤」とは、薬剤と一緒に被験体に投与され得、その薬理学的活性を破壊せず、上記薬剤の治療上の量を送達するために十分な用量において投与される場合に非毒性である賦形剤、キャリアまたは希釈剤をいう。
本開示に適切な「薬学的に受容可能な塩」とは、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトまたは動物の組織と接触した状態での使用に適していると当該分野で概して考えられている酸または塩基の塩であり得る。このような塩は、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸および有機酸塩、ならびに酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩を含む。具体的な薬学的塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（例えば、酢酸）、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ここでｎは０～４である）のような酸の塩などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に受容可能なカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、さらなる薬学的に受容可能な塩としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， 第１７版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， ｐ． １４１８ （１９８５）によって列挙されるものが挙げられることを、この開示および当該分野での知識から認識する。概して、薬学的に受容可能な酸または塩基の塩は、任意の従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。簡潔には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、化学量論的な量の適切な塩基または酸とを、適切な溶媒中で反応させることによって調製され得る。
本明細書で提供される範囲は、その範囲内の値の全てに関する簡略表記法であることが理解される。例えば、１～５０という範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０、ならびに前述の整数の間の全ての間に入る小数の値（例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、および１．９のような）からなる群の任意の数字、数字の組み合わせ、または部分範囲を含むことが理解される。部分範囲に関しては、上記範囲のいずれかの端点から延びる「入れ子状の部分範囲（ｎｅｓｔｅｄ ｓｕｂ－ｒａｎｇｅ）」が具体的に企図される。例えば、１～５０という例示的な範囲の入れ子状の部分範囲は、一方の方向において１～１０、１～２０、１～３０、および１～４０、または他方の方向において５０～４０、５０～３０、５０～２０、および５０～１０を含み得る。
別段述べられなければ、本明細書で示される構造は、１またはこれより多くの同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、重水素またはトリチウムによって水素原子が置換されていることを除いて、または１３Ｃが富化もしくは１４Ｃが富化されている炭素によって炭素原子が置換されていることを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本明細書で記載されるある特定の化合物は、互変異性形態において存在してもよく、上記化合物の全てのこのような互変異性形態は、本開示の範囲内である。別段述べられなければ、本明細書で示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心に関してＲおよびＳ配置を含むことが意味される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物が、本開示の範囲内である。
ＲＡＦインヒビター
Ｒａｆキナーゼの活性を阻害し得る化合物は、本開示の方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００より多くのＲａｆキナーゼのアイソフォームを阻害する。ある実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅより多くのＲａｆキナーゼタンパク質のアイソフォームを阻害する。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、変異体Ｂ－Ｒａｆ、Ａ－Ｒａｆ、およびＣ－Ｒａｆを阻害する。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、およびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＥおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＤおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＫおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋに対して選択的である。
Ｒａｆキナーゼの活性を阻害し得る化合物は、本開示の方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００より多くのＲａｆキナーゼのアイソフォームを阻害する。ある実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅより多くのＲａｆキナーゼタンパク質のアイソフォームを阻害する。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、変異体Ｂ－Ｒａｆ、Ａ－Ｒａｆ、およびＣ－Ｒａｆを阻害する。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、およびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＥおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＤおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＫおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄに対して選択的である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋに対して選択的である。
Ｒａｆインヒビターは、それらが、Ｒａｆキナーゼに結合および／またはＲａｆキナーゼを阻害する能力に関してインビトロまたはインビボでアッセイされ得る。インビトロアッセイは、化合物がＲａｆキナーゼの酵素活性を阻害する能力を定量するための方法として、ＲａｆキナーゼによるＭＥＫのリン酸化を測定するために生化学的ＦＲＥＴアッセイを含む。上記化合物はまた、それらが、Ｒａｆキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理学的機能に影響を及ぼす能力に関してアッセイされ得る。例えば、インビトロアッセイは、がん細胞におけるｐｈｏｓｐｈｏｒ－ＥＲＫの量を定量する。これらの活性の各々に関するアッセイは、当該分野で公知である。
いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物はまた、以下を含む：組成物の重量で少なくとも約１０重量％の濃度の１またはこれより多くの充填剤（例えば、マンニトール、セルロース、炭酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、デキストロース、ラクトースなど））；この組成物の重量で約１０％またはこれ未満の濃度の甘味料（例えば、スクラロース、ソルビトール、サッカリン、フルクトース、アスパルテーム、またはこれらの組み合わせ）；上記組成物の重量で約１０重量％またはこれ未満の濃度の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせ）；必要に応じて、上記組成物の重量で約１０重量％またはこれ未満の濃度の湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ）；上記組成物の重量で約２重量％またはこれ未満の濃度の流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組み合わせ）；および上記組成物の重量で約５重量％またはこれ未満の濃度の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの組み合わせ）。
このような薬学的組成物は、必要に応じて、その視覚的訴求、味、および香りを増強するために、１またはこれより多くの着色剤、香料、および／または矯味矯臭薬を含み得る。
他の実施形態において、本発明は、散剤組成物（上記のとおり）の形態にある薬学的組成物を提供し、これはまた、種々の疾患の処置のために固体単位投与形態へと製剤化され得る。従って、本発明はまた、投与の不正確性に関して、特に、小児患者に関して上記の問題を克服する新規な投与形態（例えば、顆粒剤、ペレット、ミニタブレット（ｍｉｎｉ－ｔａｂｌｅｔ）、および他の固体投与形態）を企図する。これらの安定な固体単位投与形態は、任意の形状（とりわけ、卵形、球形、円筒形、楕円形、立方形、四角形、または矩形を含む）を有し得る。錠剤またはミニタブレットは、平らな、浅い、標準的な、深い凸型の、もしくは二重の深い凸型の面またはこれらの組み合わせを有し得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１錠あたり１０～５００ｍｇの強度を有するように製剤化される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１錠あたり１０～５０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、５０～１００ｍｇ、７５～１２５ｍｇ、１２５～１７５ｍｇ、または１５０～２５０ｍｇの強度を有するように製剤化される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１錠あたり２０ｍｇの強度を有するように製剤化される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１錠あたり１００ｍｇの強度を有するように製剤化される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１錠あたり１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの強度を有するように製剤化される。いくつかの実施形態において、上記錠剤の用量強度は、化合物Ａの遊離塩基に基づく。
他の実施形態において、本発明は、錠剤へと製剤化され得る薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、受容可能な賦形剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、上記受容可能な賦形剤としては、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー（コポビドン）、クロスカルメロースナトリウムおよびＯｐｒａｄｒｙ（登録商標）のうちの１またはこれより多くのものが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、異なる色でコーティングされ得る。
１つの局面において、上記薬学的組成物は、上記薬学的組成物の投与を単純化するために、少なくとも１またはこれより多くのミニタブレットを含む単位投与形態（例えば、カプセル剤、サシェなど）へと製剤化され得る。いくつかの実施形態において、上記単位用量は、少なくとも１個のミニタブレット、または上記でおよび以下の説明において提供されるとおりの複数のミニタブレットを含むカプセル剤またはパケットを含み得る。別の実施形態において、上記単位用量は、散剤形態において、実質的に無定形または無定形の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の特定の用量を含むパウチ、パケットまたはサシェを含み得る。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であるＲａｆインヒビターが、本明細書で記載される。化合物Ａの構造は、以下に例証される：
化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、ＵＳ８２９３７５２Ｂ２に記載される。化合物Ａは、ＤＡＹ１０１ともいわれる（以前は、ＴＡＫ－５８０、ＢＩＩＢ０２４、またはＭＬＮ２４８０）。化合物Ａは、トボラフェニブ（ｔｏｖｏｒａｆｅｎｉｂ）ともいわれる。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドである。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、化合物Ａの薬学的に受容可能な塩である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、化合物Ａの溶媒和物である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、化合物Ａの結晶形態である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、化合物Ａの水和物である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、化合物Ａの結晶形態である。いくつかの実施形態において、上記Ｒａｆインヒビターは、
である。
いくつかの実施形態において、化合物Ａの薬学的に受容可能な塩が記載される。適切な薬学的に受容可能な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら， ｄ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６， １－１９（本明細書に参考として援用される）に記載されるものを含む。本明細書で記載される化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）で、もしくはまたは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で、またはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。本開示はまた、任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合には、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、四級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのような対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
投与
Ｒａｆキナーゼのインヒビターの適切な１日投与量は、一般には、単一もしくは分割、または複数の用量において、単一薬剤として最大耐用量の約１０％～約１００％の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約１５％～約１００％である。いくつかの実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約２５％～約９０％である。いくつかの他の実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約３０％～約８０％である。いくつかの他の実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約４０％～約７５％である。いくつかの他の実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態において、適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％ｏ、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、または約１１０％である。
Ｒａｆキナーゼのインヒビターの適切な１日投与量は、一般には、単一もしくは分割、または複数の用量において、単一薬剤として最大耐用量の約１０％～約１００％の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約１５％～約１００％である。いくつかの実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約２５％～約９０％である。いくつかの他の実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約３０％～約８０％である。いくつかの他の実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約４０％～約７５％である。いくつかの他の実施形態において、上記適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態において、適切な投与量は、単一薬剤として最大耐用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％ｏ、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、または約１１０％である。
Ｒａｆインヒビターの適切な投与量は、日中または夜間（ｎｉｇｈｔ）のいずれのときにも摂取され得る。いくつかの実施形態において、Ｒａｆインヒビターのうちの選択的インヒビターの適切な投与量は、朝に摂取される。いくつかの他の実施形態において、Ｒａｆインヒビターの適切な投与量は、晩（ｅｖｅｎｉｎｇ）に摂取される。いくつかの他の実施形態において、Ｒａｆインヒビターの適切な投与量は、朝および晩の両方に摂取される。Ｒａｆインヒビターの適切な投与量が、食物とともにまたはなしで摂取され得ることは、理解される。いくつかの実施形態において、Ｒａｆインヒビターの適切な投与量は、食事とともに摂取される。いくつかの実施形態において、Ｒａｆインヒビターの適切な投与量は、絶食中に摂取される。
Ｒａｆインヒビターを投与する工程を包含する、神経膠腫（例えば、低グレード神経膠腫）のようながんを処置する方法が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、上記方法は、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、化合物Ａの結晶形態を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、化合物Ａの塩を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、化合物Ａを投与する工程を包含する。
被験体の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、ｍｇ／ｍ２）を投与する工程を包含する、神経膠腫（例えば、低グレード神経膠腫）のようながんを処置する方法が、本明細書で記載される。ＢＳＡは、任意の適切な計算方法によって決定され得る。いくつかの実施形態において、上記ＢＳＡは、モステラー式（√（（身長×体重）／３６００））によって決定される。いくつかの実施形態において、上記ＢＳＡは、投与の各サイクルの開始時に決定される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり約６００ｍｇまでの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇまでの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり約６００ｍｇまでの化合物Ａの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり約８００ｍｇまでの化合物Ａの量において投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり１２００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり１０００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり８００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり６００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり５００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり３００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり２００ｍｇ／ｍ２までの量において投与される。Ｒａｆインヒビター（例えば、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物）の適切な投与量は、一般に、単一もしくは分割、または複数の用量において、１用量あたり１０ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、単一用量として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、分割用量として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、複数用量として投与される。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の他の適切な投与量は、一般に、単一もしくは分割、または複数の用量において、１用量あたり約２００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２の範囲に及び得る。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の他の適切な投与量は、一般に、単一もしくは分割、または複数の用量において、１用量あたり約７５ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、上記適切な投与量は、１用量あたり約１００ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの他の実施形態において、適切な投与量は、毎日２回の約１５０ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、適切な投与量は、１用量あたり約２０ｍｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２
、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２
、約５３０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２、または約１１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の適切な投与量は、１用量あたり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物Ａである。いくつかの実施形態において、適切な投与量は、ｄ・ｓｅあたり約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７８０ｍｇ、または約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、毎週投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、投与は、化合物Ａの遊離塩基形態に基づく。
化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、開始用量において被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約１００～約１０００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａである。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約２０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２
、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２
、約５３０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２、または約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に２回、３回、４回、５回、６回、または７回投与される。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約８２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約６６０ｍｇ／ｍ２Ａである。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約５３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約４２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約４１０ｍｇ／ｍ２～約４３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約３５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約３５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、開始用量は、１週間あたり約２８０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、初期用量は、１週間あたり約６００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、初期用量は、１週間あたり約５００ｍｇ／ｍ２～約５５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、初期用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、初期用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、初期用量は、１週間あたり約２００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、初期用量は、１週間あたり約２５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、上記投与は、化合物Ａの遊離塩基形態に基づく。いくつかの実施形態において、上記投与は、１週間に１回投与される。
化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、維持用量で被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、維持用量は、～約１００～約１０００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約１００～約８００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約２０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２
、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２
、約５３０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２、または約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に２、３、４、５、６、または７回投与される。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約８２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約６６０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約５３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約４２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約３５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約２８０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約６００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約５００ｍｇ／ｍ２～約５５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約４２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約４１０ｍｇ／ｍ２～約４３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約３５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約２００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、１週間あたり約２５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、維持用量は、初期用量と同じである。いくつかの実施形態において、維持用量は、初期用量より高い。いくつかの実施形態において、維持用量は、初期用量より低い。いくつかの実施形態において、上記投与は、化合物Ａの遊離塩基形態に基づく。いくつかの実施形態において、上記投与は、１週間に１回投与される。
化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、最大耐用量において被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約１００～約１２００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約１００～約８００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約２０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２
、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２
、約５３０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２、または約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１用量あたり約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２
、約５３０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、または約６００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に２回、３回、４回、５回、６回、または７回投与される。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約８２５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約６６０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約５３０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約４２０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約２８０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約８００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約６００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約５００ｍｇ／ｍ２～約５５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約２００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、１週間あたり約２５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、上記投与は、化合物Ａの遊離塩基形態に基づく。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の上記長期的投与は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の上記長期的投与は、１日に１回、２日ごとに１回、３日ごと、または１週間に１回である。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の上記長期的投与は、１日に少なくとも１回、２日ごとに少なくとも１回、少なくとも３日ごと、または１週間に少なくとも１回である。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の上記長期的投与は、１日に多くても１回、２日ごとに多くても１回、多くても３日ごと、または１週間に多くても１回である。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、本明細書で開示されるとおりの量を使用して長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１週間に１回、長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月に４回、１ヶ月に５回、１ヶ月に６回、またはより多く、被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月に４回、１ヶ月に５回、１ヶ月に６回、被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、多くとも１ヶ月に１回、多くとも１ヶ月に２回、多くとも１ヶ月に３回、多くとも１ヶ月に４回、多くとも１ヶ月に５回、多くとも１ヶ月に６回、被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、本明細書で開示されるとおりの量を使用して長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、３０日間、６０日間、１２０日間、１８０日間、２４０日間、３００日間、３６０日間、７２０日間、１４４０日間、１８８０日間、または３６００日間のクールにわたって被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも２４０日間、少なくとも３００日間、少なくとも３６０日間、少なくとも７２０日間、少なくとも１４４０日間、少なくとも１８８０日間、または少なくとも３６００日間のクールにわたって被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、長くても３０日間、長くても６０日間、長くても１２０日間、長くても１８０日間、長くても２４０日間、長くても３００日間、長くても３６０日間、長くても７２０日間、長くても１４４０日間、長くても１８００日間、または長くても３６００日間のクールにわたって被験体に長期的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、本明細書で開示されるとおりの量を使用して長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日間のクールにわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日間のクールにわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日間のクールにわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日間のクールにわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１年間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１年間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１年間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１年間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４００～約４５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４１０および４３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５００～約５５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年にわたって１週間に１回、長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、３０日間、６０日間、１２０日間、１８０日間、２４０日間、３００日間、３６０日間、７２０日間、１４４０日間、１８８０日間、または３６００日間のクールにわたって、２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも２４０日間、少なくとも３００日間、少なくとも３６０日間、少なくとも７２０日間、少なくとも１４４０日間、少なくとも１８８０日間、または少なくとも３６００日間のクールにわたって、２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、長くても３０日間、長くても６０日間、長くても１２０日間、長くても１８０日間、長くても２４０日間、長くても３００日間、長くても３６０日間、長くても７２０日間、長くても１４４０日間、長くても１８００日間、または長くても３６００日間のクールにわたって、２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、本明細書で開示されるとおりの量を使用して長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、３６０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、１年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、７２０日の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４００～約４５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約４１０～約４３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。いくつかの実施形態において、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が、少なくとも２年の期間にわたって２８日の処置サイクルにおいて長期的に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、最大用量まで毎週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、６００ｍｇより高い。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、多くても６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、多くても５３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、多くても４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、多くても３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、多くても２８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、５３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大投与は、２８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、化合物Ａである。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、毎週１回（ＱＷ）最大用量まで経口投与（ＰＯ）される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、６００ｍｇより高い。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、最大で６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、最大で５３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、最大で４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、最大で３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、最大で２８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、５３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、４２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、３５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の毎週１回（ＱＷ）の最大経口用量（ＰＯ）は、２８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、化合物Ａである。
化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、用量上昇／下降スキームにおいて被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記用量上昇／下降スキームは、用量上昇の１回もしくはこれより多くのサイクル、用量下降の１回もしくはこれより多くのサイクル、または両方を含む。いくつかの実施形態において、その初期用量は、１週間あたり約２００～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。いくつかの実施形態において、その初期用量は、１週間あたり約４００～約５００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい（例えば、１週間に１回、４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ）。いくつかの実施形態において、その初期用量は、１週間あたり約５００～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい。例示的な用量上昇／下降スキームは、表１－Ａ、１－Ｂ、および１－Ｃにおいて例証される。表１Ａ～１Ｃにおいて示されるように、上記被験体は、その初期用量において投与され得る。被験体がその初期用量に耐容性を示さない場合、低減された用量が投与され得る。上記被験体がその低減された用量に耐容性を示さない場合、さらに低減された用量が投与され得る。被験体がその初期用量に耐容性を示す場合、上記被験体は、増大された用量で投与され得る（表１－Ａまたは表１－Ｃを参照のこと）か、またはその初期用量で投与され続ける（表１－Ｂを参照のこと）。
化合物Ａは、毎週１回（ＱＷ）の投与を裏付け得る長い半減期を有するＲａｆキナーゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、各投与間で６日間の休薬期間を伴って毎週１回投与される。Ｒａｆインヒビター（例えば、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物）の適切な毎週の投与量は、一般に、単一もしくは分割、または複数の用量において、約１５００ｍｇまでの毎週１回（ＱＷ）の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、単一もしくは分割、または複数の用量において、１５００ｍｇまでを毎週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、約１０００ｍｇまでを毎週１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１０００ｍｇまでを毎週１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、単一用量として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり６００ｍｇまでの量においてＱＷで投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１週間に１回６００ｍｇまでの量において経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２８日サイクルの２日目、９日目、１６日目、および２３日目に、１用量あたり６００ｍｇまでの量において投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、分割用量として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、同じ日に分割用量として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、複数用量で投与される。適切な毎週の投与量は、１用量あたり約１０００ｍｇまで、各投与間で６日間の休薬期間で１週間に１回を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量あたり１０００ｍｇまで、各投与間で６日間の休薬期間で１週間に１回投与される。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の他の適切な毎週の投与量は、一般に、単一もしくは分割、または複数の用量において、１週間に１回、１用量あたり約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲に及び得る。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の他の適切な毎週の投与量は、一般に、単一もしくは分割、または複数の用量において、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲に及び得る。ある実施形態において、上記適切な毎週の投与量は、１週間に１回、１用量あたり約４００ｍｇ～約９００ｍｇである。いくつかの実施形態において、上記適切な毎週の投与量は、１週間に１回、１用量あたり約５００ｍｇ～約９００ｍｇである。いくつかの他の実施形態において、上記適切な毎週の投与量は、１週間に１回、１用量あたり約４００ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの他の実施形態において、上記適切な毎週の投与量は、１週間に１回、１用量あたり約２００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの他の実施形態において、上記適切な毎週の投与量は、１週間に１回、１用量あたり約２００ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、適切な毎週の投与量は、１週間に１回、１用量あたり約２００ｍｇ、３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇである。いくつかの実施形態において、上記ＱＷ投与スケジュールは、優れた安全性に基づいて、他の利用可能な治療から、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、およびタキサンの組み合わせを区別する。いくつかの実施形態において、上記ＱＷ投与スケジュールは、優れた有効性に基づいて、他の利用可能な治療から、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、およびタキサンの組み合わせを区別する。
化合物Ａはまた、２８日の処置サイクルにおいて１週間に１回投与され得る。いくつかの実施形態において、その開始用量は、４００ｍｇ、次いで、６００ｍｇ、次いで、８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、２００ｍｇの２日ごとの処置スケジュールで到達する。いくつかの実施形態において、最大耐用量は、６００ｍｇの１週間に１回の処置スケジュールで到達する。
被験体に投与される上記Ｒａｆインヒビターの投与量はまた、投与頻度に依存する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、各投与間で６日間の休薬期間で毎週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２日ごとに投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２２日サイクルにおいて化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２８日サイクルにおいて化合物Ａが投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２８日サイクルにおいて投与され、ここで化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２８日サイクルの１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目、１２日目、１５日目、１７日目、１９日目、２２日目、２４日目、および２６日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は２８日サイクルにおいて投与され、ここで化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、２８日サイクルの２日目、９日目、１６日目、および２３日目に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも２６サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、２１サイクル、２２サイクル、２３サイクル、２４サイクル、２５サイクル、２６サイクル、２７サイクル、２８サイクル、２９サイクル、または３０サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも２０サイクル、２１サイクル、２２サイクル、２３サイクル、２４サイクル、２５サイクル、２６サイクル、２７サイクル、２８サイクル、２９サイクル、３０サイクル、３１サイクル、３２サイクル、３３サイクル、３４サイクル、３５サイクル、３６サイクル、または４０サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、少なくとも２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月、または４８ヶ月にわたって投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも８週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１０週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１０．５週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１２週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１５週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２０週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２８週間の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも３ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも４ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも５ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも６ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも７ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも８ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも９ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１０ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１１ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１２ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１３ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１４ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１５ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１６ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１７ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１８ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１９ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２０ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２１ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２２ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２３ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２４ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２５ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２６ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２７ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２８ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２９ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも３０ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも３６ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも５年の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１０年の期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期的に被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、１週間あたり４００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２（例えば、４２０ｍｇ／ｍ２）の化合物Ａにおいて被験体に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、化合物Ａである。
１つの局面において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与して、処方された薬物動態プロフィールを達成することによって、神経膠腫（例えば、小児低グレード神経膠腫）を処置する方法が、本明細書で開示される。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の投与中または投与後に、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の血漿濃度は、検証された生体分析アッセイで決定され得る。例えば、以下の薬物動態（ＰＫ）パラメーターが、適切である場合には計算され得る： 観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、０～ｔまでの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）、および薬物の見かけ上の経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与して、処方されたＣｍａｘレベルを達成することによって、神経膠腫（例えば、小児低グレード神経膠腫）を処置する方法が、本明細書で開示される。化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物が投与される場合、Ｃｍａｘが測定され得る。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記被験体において、少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬという化合物ＡのＣｍａｘを達成するために十分な化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、少なくとも２５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも４０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも４５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７５００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも８０００ｎｇ／ｍＬの化合物ＡのＣｍａｘを達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、記載される方法は、上記被験体において、適切な範囲内である化合物ＡのＣｍａｘを達成するために十分な量の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、最大で約８，０００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、約６，５００ｎｇ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ／ｍＬ、約６，５００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬ、または約７，０００ｎｇ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ／ｍＬである化合物ＡのＣｍａｘを達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与して、化合物Ａの処方されたＡＵＣレベルを達成することによって、神経膠腫（例えば、小児低グレード神経膠腫）を処置する方法が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、時間０～ｔまでの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）またはＡＵＣｓｓ（定常状態ＡＵＣ）は、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与された被験体において測定される。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０－ｔは、ＡＵＣ０－１２（またはＡＵＣ０－１２ｈｒ）、ＡＵＣ０－２４（またはＡＵＣ０－２４ｈｒ）、またはＡＵＣ ０－４８（またはＡＵＣ０－４８ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、上記ＡＵＣ０－ｔは、ＡＵＣ０－２４である。いくつかの実施形態において、上記ＡＵＣは、ＡＵＣｓｓである。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、上記被験体において、処方された定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣｓｓ）を達成するために十分な量の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、少なくとも約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣｓｓを達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、少なくとも約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣｓｓを達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～少なくとも約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～少なくとも約７００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～少なくとも約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、少なくとも約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～少なくとも約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、最大で約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、最大で約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、最大で約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、最大で約１，２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｓｓは、最大で約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ，４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣｓｓを達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約７５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約７５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約８５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約９５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１，０００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣｓｓを達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、上記被験体において、処方されたＡＵＣ０－ｔを達成するために十分な量の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ＡＵＣ０－ｔは、ＡＵＣ０－２４である。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、少なくとも約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣ０－２４を達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、少なくとも約５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣ０－２４を達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、少なくとも約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣ０－２４を達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～少なくとも約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０－２４は、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ０－２４は、最大で約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、方法は、被験体において、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約４５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約５００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約５５０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ～約６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである化合物ＡのＡＵＣ０－２４を達成するために十分な量の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、上記被験体において、処方されたＡＵＣ０－∞を達成するために十分な量の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物ＡのＡＵＣ０－∞は、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌを含む。いくつかの実施形態において、化合物ＡのＡＵＣ０－∞は、少なくとも約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌを含む。いくつかの実施形態において、化合物ＡのＡＵＣ０－∞は、最大で約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌを含む。いくつかの実施形態において、化合物ＡのＡＵＣ０－∞は、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約３５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約４５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約５５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約６５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約７５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約８５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約９５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ、約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約１，０００μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ、約１，２５０μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌ、または約１，５００μｇ・ｈｒ／Ｌ～約１，６００μｇ・ｈｒ／Ｌを含む。
第２の薬剤の投与
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、第２の治療剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、上記第２の治療剤は、皮膚関連状態または障害（例えば、ざ瘡様発疹（ａｃｎｅｉｆｏｒｍ ｒａｓｈ）、斑状丘疹状発疹、ドライスキン、またはＨＦＳＲ（発疹、手足皮膚反応（Ｒａｓｈ，ｈａｎｄ－ｆｏｏｔ ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ））を処置するために投与される。いくつかの実施形態において、低グレード神経膠腫の処置は、皮膚関連状態または障害を処置するために、１）化合物Ａおよび２）１またはこれより多くの治療剤を投与される。いくつかの実施形態において、上記第２の治療剤は、濾胞反応（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、湿疹反応、爪囲炎、および手足症候群のうちの１またはこれより多くのものを処置するための薬剤である。いくつかの実施形態において、上記第２の治療剤は、ケトコナゾール、ステロイドクリーム剤／軟膏剤、局所用クリンダマイシン、経口抗生物質、および局所用角質溶解薬である。
被験体
いくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、第２の治療剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、上記第２の治療剤は、皮膚関連状態または障害（例えば、ざ瘡様発疹（ａｃｎｅｉｆｏｒｍ ｒａｓｈ）、斑状丘疹状発疹、ドライスキン、またはＨＦＳＲ（発疹、手足皮膚反応（Ｒａｓｈ，ｈａｎｄ－ｆｏｏｔ ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ））を処置するために投与される。いくつかの実施形態において、低グレード神経膠腫の処置は、皮膚関連状態または障害を処置するために、１）化合物Ａおよび２）１またはこれより多くの治療剤を投与される。いくつかの実施形態において、上記第２の治療剤は、濾胞反応（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、湿疹反応、爪囲炎、および手足症候群のうちの１またはこれより多くのものを処置するための薬剤である。いくつかの実施形態において、上記第２の治療剤は、ケトコナゾール、ステロイドクリーム剤／軟膏剤、局所用クリンダマイシン、経口抗生物質、および局所用角質溶解薬である。
被験体
いくつかの実施形態において、被験体は、約０．５ｍ２～約２．０ｍ２の体表面積（ＢＳＡ）を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、約０．５ｍ２～約１．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、約０．５ｍ２、０．７５ｍ２、１．０ｍ２、１．２５ｍ２、１．５ｍ２、または１．７５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、約０．５ｍ２～約１．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約２．０ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．９ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．８ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．７ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．６ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．４ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．３ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．２ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．１ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約１．０ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約０．９ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約０．８ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約０．７ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約０．６ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、最大で約０．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．４ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．６ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．７ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．８ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約０．９ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１．０ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１．１ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１．２ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１．３ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１．４ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも約１．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、約０．５ｍ２～約０．７５ｍ２、約０．５ｍ２～約１ｍ２、約０．５ｍ２～約１．２５ｍ２、約０．５ｍ２～約１．５ｍ２、約０．７５ｍ２～約１ｍ２、約０．７５ｍ２～約１．２５ｍ２、約０．７５ｍ２～約１．５ｍ２、約１ｍ２～約１．２５ｍ２、約１ｍ２～約１．５ｍ２、または約１．２５ｍ２～約１．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、約１．５ｍ２～約２．０ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、約２ｍ２～約２．５ｍ２のＢＳＡを有する。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１．５ｍ２のＢＳＡを有する。
１つの局面において、低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、上記方法は、化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、上記被験体に投与する工程を包含する方法が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、上記ＬＧＧは、以下の変異のうちの１またはこれより多くのものを有する： ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異。実施形態において、患者は、ＭＡＰＫ変異を有する進行性の転移性またはかなりの（ｒｅｓｐｅｃｔａｂｌｅ）黒色腫を有するように含められた。いくつかの実施形態において、上記ＬＧＧは、ＢＲＡＦ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記ＬＧＧは、Ｖ６００Ｅ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記ＬＧＧは、Ｖ６００Ｄ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記ＬＧＧは、Ｖ６００Ｋ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記ＬＧＧは、非Ｖ６００Ｅ変異を有する。いくつかの実施形態において、上記ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、以下の野生型融合のうちの１またはこれより多くのものを有すると同定される： ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、およびＮＦＩＡ：ＲＡＦ１。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１融合を有すると同定される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＱＫ１：ＲＡＦ１融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＮＦＩＡ：ＲＡＦ１融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＢＲＡＦ遺伝子融合を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＣＲＡＦ遺伝子融合を有する。
化合物Ａを投与する間に被験体の包含の基準が必要とされ得る。いくつかの実施形態において、被験体は、Ｘ線撮像での再発の非血液悪性疾患またはＸ線撮像での進行性の非血液悪性疾患を有する。いくつかの実施形態において、上記血液悪性疾患は、ＣＮＳまたは固形腫瘍に由来する。いくつかの実施形態において、上記血液悪性疾患は、ＲＡＳ、ＲＡＦ＜ＥＫ、ＥＲＫの活性化と関連する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＮＦ１を有すると同定されていない。いくつかの実施形態において、上記被験体は、全身治療のうちの少なくとも１つの系統を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記被験体は、Ｘ線撮像での進行のエビデンスを有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、全身治療（例えば、化学療法）のうちの少なくとも１つの系統を受けたことがあり、Ｘ線撮像での進行のエビデンスを有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、再発性のＬＧＧを有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、難治性のＬＧＧを有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、上記ＬＧＧを処置するための手術を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全なおよび部分的な外科的切除を以前に受けたことがある。
化合物Ａを投与する間の副次的転帰尺度の基準が、考慮され得る。いくつかの実施形態において、上記副次的転帰尺度は、安全性、薬物動態、運動機能、ＥＣＧ測定に対する効果、または視力を含み得る。
いくつかの実施形態において、上記被験体は、約６ヶ月齢～２５歳である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、小児である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、青年である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、成人である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、約１歳～２５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、２５歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、被験体は、２０歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、被験体は、１５歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、被験体は、１０歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、被験体は、６ヶ月齢～５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、６ヶ月齢～１０歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、６ヶ月齢～１５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は、２０歳、１９歳、１８歳、１７歳、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳またはそれより年少である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、パフォーマンスステータスに関して測定される。いくつかの実施形態において、上記パフォーマンスステータスは、ＫａｒｎｏｆｓｋｙパフォーマンスステータスまたはＬａｎｓｋｙパフォーマンスステータスである。いくつかの実施形態において、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙステータスは、５０より高いかまたはこれに等しい。いくつかの実施形態において、Ｌａｎｓｋｙステータスは、５０より高いかまたはこれに等しい。いくつかの実施形態において、上記被験体は、低グレード神経膠腫を有する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、標準治療に失敗したことがある。
実施例
実施例１： 化合物Ａ処置スケジュール
化合物Ａを、５３０ｍｇ／ｍ２の用量（８００ｍｇを超えない）において、毎週１回（ＱＷ）ＰＯ投与する（２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目、２２日目）。体表面積（ＢＳＡ）を、モステラー式（√（（身長×体重）／３６００））によって決定する。この試験に登録した患者を、安全性評価委員会（ＳＲＣ）がプロトコールに特定された旧来の用量制限毒性（ｐｒｏｔｏｃｏｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）（ＤＬＴ）基準に基づいてデータを評価して、化合物Ａ処置の最初の２８日間の後に安全性および化合物Ａ耐容性に関して評価する。上記患者が１週間あたり５３０ｍｇ／ｍ２の用量に耐容性を示す場合、化合物Ａを、同じ用量において投与し続ける。上記患者が、１週間あたり５３０ｍｇ／ｍ２の用量に耐容性を示さない場合、低減された用量（例えば、４２０ｍｇ／ｍ２）を投与する。上記患者が、１週間あたり４２０ｍｇ／ｍ２の用量に耐容性を示さない場合、さらに低減された用量を投与する。
処置サイクルを、疾患の進行または許容不能な毒性の非存在下で２８日ごとに反復する。患者は、サイクル３（Ｃ３）の終了で開始して、３サイクルごとの終了時に、彼らの疾患のＸ線撮像による評価を受ける。患者は、ＲＡＮＯ基準によって疾患進行のＸ線撮像でのエビデンスが出るまで、または患者のケアチームによって他の理由から推奨される場合に、化合物Ａを継続する。
疾患進行のＸ線撮像でのエビデンスを有する患者は、ケアチームの見解で、上記患者が処置を継続することから臨床上の利益を得ている場合には、化合物Ａを継続することが許容されることもある。疾患の評価は、進行していても処置されている患者については、継続するべきである。
化合物Ａを、５３０ｍｇ／ｍ２（８００ｍｇを超えない）において、経口錠剤または年齢に適した製剤（懸濁物またはスプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ））として投与する。錠剤を嚥下できる患者は、錠剤製剤を受容する。およそ５０名の患者が、錠剤製剤を受容することになる。錠剤を嚥下できないかまたは嚥下する意志のない患者は、いったん入手可能になった後、年齢に適した製剤を受容する。およそ１０名の患者が、年齢に適した製剤を受容することになる。
患者は、サイクル１、１日目１（すなわち、Ｃ１Ｄ１）に、５３０ｍｇ／ｍ２ ＱＷ（８００ｍｇ ＱＷを超えない）での処置を開始する。各サイクルは、２８日間の継続投与からなる。
実施例２． 患者－レベル用量、曝露、および予備応答データ
３＋３デザインを使用する。毎週経口による３５０ｍｇ／ｍ２の成人用量（代表的な成人ＢＳＡ １．７ｍ２を使用する）に基づくと、小児試験の開始用量は、成人ＲＰ２Ｄの８０％であった。これは、毎週経口による２８０ｍｇ／ｍ２であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されるまで、用量を、患者間での段階的様式で上昇させた。３種の異なる用量レベル： ２８０ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、および４２０ｍｇ／ｍ２。
処置を、成人用量の８０％で開始した（すなわち、以下の計算に基づいて毎週１回経口による２８０ｍｇ／ｍ２）：
・ 毎週１回６００ｍｇの成人用量および平均成人ＢＳＡ（ｍ２） １．７３ｍ２＝３５０ｍｇ／ｍ２
・ ３５０ｍｇ／ｍ２の８０％＝２８０ｍｇ／ｍ２ 開始用量。
・ 毎週１回６００ｍｇの成人用量および平均成人ＢＳＡ（ｍ２） １．７３ｍ２＝３５０ｍｇ／ｍ２
・ ３５０ｍｇ／ｍ２の８０％＝２８０ｍｇ／ｍ２ 開始用量。
用量上昇スキームは、表１－Ａに記載される。初期フェーズは、毎週、最大５３０ｍｇ／ｍ２／用量への３用量上昇レベルを含んだ。
薬物動態試験を、静脈アクセスが許容される場合、治験のフェーズＩ構成要素における全ての患者に対して行った。初期フェーズ１は、毎週最大５３０ｍｇ／ｍ２／用量への３用量上昇レベルを含んだ。ＰＫ試験も行って、末梢血単核細胞におけるリン酸化ＥＲＫを評価した。
予備分析から、曝露に基づく応答に差異が存在し得ることが示唆された。ｍｇ／ｋｇ単位での小児の値のＰＫ分析から、ほぼ２．２倍の差異が示唆された。さらに、予備観察から、最低のＢＳＡおよび最高の曝露を有する患者間で、より堅固な応答が注記された。
患者－レベル用量、曝露、および予想される曝露を、表３に例証する。応答データを、表２に例証する。
略語： ＡＵＣ０－∞＝時間０から無限大までの濃度－時間曲線下面積； ＢＳＡ＝体表面積； ＲＡＮＯ応答（ＳＰＤ）： ＣＲ＝－１００％； ＰＲ＝ベースラインからの－５０％またはより大きな低減； ＰＤ＝最下点から≧２５％ 増殖、ＳＤ＝－５０％～＋２５％の間。被験体－８（ＰＮＯＣ０１４－０８）は、４２０ｍｇ／ｍ２で投与し、ＰＫデータを有しなかったが、ＲＡＮＯ基準によってＣＲの最良の応答を達成した。
略語： ＡＵＣ０－∞＝時間０から無限大までの濃度－時間曲線下面積； ＢＳＡ＝体表面積
さらなる結果および分析を、図１および図２に示す。
図２は、経時的な化合物Ａに対するこれらの９名の個々の小児ＬＧＧ（ｐＬＧＧ）患者応答のフェーズ１治験データを図示する。病変サイズの縮小は、化合物Ａ投与の開始後に得られた１回目の放射線画像において９名の患者のうちの６名において観察された。応答までのメジアン時間は、１０．５週間であった。２名の患者は完全奏効を達成し、これは、２年間までの投与期間全体を通じて維持された。３名の患者が部分奏効を有し、２名が長期の安定病態を達成し、２名が応答を達成しなかった。
図１は、化合物Ａでの処置に対して完全奏効（１００％低減）または部分奏効（腫瘍の二次元測定において＞５０％低減）を有したこれらのｐＬＧＧ患者でのフェーズ１治験データを図示する。ＲＡＦ融合を有する８名の患者のうちの５名が、ベースラインと比較して、ＲＡＮＯ基準に従って、完全奏効または部分奏効（≧５０％低減と定義される）のいずれかを有した。ＲＡＦ融合を有する８名の患者のうちの２名は、長期の安定病態を有した。ＲＡＦ融合を有する１名の患者は、化合物Ａに応答しなかった。ＮＦ１関連ｐＬＧＧを有する１名の患者は、化合物Ａに応答しなかった。
実施例３： 化合物Ａ処置スケジュール
この治験は、２つのＢＳＡ下位群において最大耐用量の別個の決定を可能にするために、改変されたベイズ適合Ｓｕｂ－ＴＩＴＥデザイン（Ｂａｙｅｓｉａｎ ａｄａｐｔｉｖｅ Ｓｕｂ－ＴＩＴＥ ｄｅｓｉｇｎ）（下位群特異的な時間－対－事象連続再評価法）に従う（表１－Ｃを参照のこと）。化合物Ａを、経口錠剤として投与する。その開始用量は、１週間ごとの経口による４２０ｍｇ／ｍ２／用量である（表１－Ｃを参照のこと）。用量上昇決定を、上記Ｓｕｂ－ＴＩＴＥベイズモデルによって知らせる。薬物動態試験を、治験の全患者に対して行う。薬力学試験（末梢血単核細胞におけるリン酸化ＥＲＫの測定を含む）をまた、治験の全患者に対して行う。組織ベースの薬力学試験を、腫瘍組織が利用可能である患者に対して行う。
実施例４： 再発または進行性の低グレード神経膠腫を有する小児および若年成人患者における化合物Ａの有効性および安全性を評価するためのフェーズ２試験
この治験は、フェーズ２多施設オープンラベル試験に従って、既知のＢＲＡＦ変化を有する再発または進行性低グレード神経膠腫を有する小児、青年、および若年成人患者における経口汎ＲＡＦインヒビター化合物Ａの安全性および有効性を評価する。
およそ６０名の小児患者を、２６サイクルの計画された期間（およそ２４ヶ月）にわたって、化合物Ａ（経口汎ＲＡＦインヒビター）で処置する。
化合物Ａを、各２８日の処置サイクルにわたって１週間に１回、４２０ｍｇ／ｍ２（６００ｍｇを超えない）の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）において経口投与する。化合物Ａを、経口錠剤として投与する。例えば、２種の強度（２０ｍｇおよび１００ｍｇ）の即時放出錠剤を投与し得る。処置サイクルを、疾患進行または許容不能な毒性がない場合に、２８日ごとに反復する。患者は、３サイクルごとの終了時に、彼らの疾患の評価を受ける。患者は、治験担当者によって決定されるとおりのＲＡＮＯ基準による疾患進行のＸ線撮像でのエビデンス、許容不能な毒性、患者による同意の撤回、または死亡まで、化合物Ａを継続する。
疾患進行のＸ線撮像でのエビデンスを有する患者は、治験担当者の見解および治験依頼者の承認において、その患者が試験処置を継続することから臨床上の利益を得ている場合には、化合物Ａを継続することが許容されることもある。進行していても処置されている患者についての疾患の評価は、規則的なスケジュールに従って継続するべきである。
主要転帰尺度は、ＲＡＮＯ基準に基づいて、独立した放射線審査委員会（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ｒｅｖｉｅｗ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＲＣ）によって行われる。副次的転帰尺度はまた、考慮される。例えば：
１）安全性および耐容性［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
２）薬物動態［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
３）心電図（ＥＣＧ）およびＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式による心拍数で補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）延長に対する効果［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
４）ＲＡＮＯ基準を使用する治験担当者によるＯＲＲ［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
５）ＲＡＰＮＯ基準を使用するＩＲＣおよび治験担当者によるＯＲＲ［時間枠：処置の１２ヶ月以内］，
６）ＲＡＮＯおよびＲＡＰＮＯ基準を使用するＩＲＣおよび治験担当者による無増悪生存期間（ＰＦＳ）［時間枠：第１の用量から試験終了まで］、
７）ＲＡＮＯおよびＲＡＰＮＯ基準を使用するＣＲまたはＰＲの最良の全体的応答に伴う奏効期間（ＤＯＲ）［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
８）応答までの時間［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
９）臨床上の利益率［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
１０）視力［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、および
１１）分子プロファイリング［時間枠：第１の用量から試験終了まで］。
１）安全性および耐容性［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
２）薬物動態［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
３）心電図（ＥＣＧ）およびＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式による心拍数で補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）延長に対する効果［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
４）ＲＡＮＯ基準を使用する治験担当者によるＯＲＲ［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
５）ＲＡＰＮＯ基準を使用するＩＲＣおよび治験担当者によるＯＲＲ［時間枠：処置の１２ヶ月以内］，
６）ＲＡＮＯおよびＲＡＰＮＯ基準を使用するＩＲＣおよび治験担当者による無増悪生存期間（ＰＦＳ）［時間枠：第１の用量から試験終了まで］、
７）ＲＡＮＯおよびＲＡＰＮＯ基準を使用するＣＲまたはＰＲの最良の全体的応答に伴う奏効期間（ＤＯＲ）［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
８）応答までの時間［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
９）臨床上の利益率［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
１０）視力［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、および
１１）分子プロファイリング［時間枠：第１の用量から試験終了まで］。
他の予め特定された転帰尺度が評価され得る。例えば：
１）応答および進行までの時間（ＴＴＰ）［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
２）全腫瘍容積［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
３）拡散係数の変化［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
４）クオリティーオブライフ（ＱｏＬ）および健康有用性（ｈｅａｌｔｈ ｕｔｉｌｉｔｙ）［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
５）運動機能［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、および
６）応答の耐久性［時間枠：処置終了後２年間］。
１）応答および進行までの時間（ＴＴＰ）［時間枠：処置の１２ヶ月以内］、
２）全腫瘍容積［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
３）拡散係数の変化［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
４）クオリティーオブライフ（ＱｏＬ）および健康有用性（ｈｅａｌｔｈ ｕｔｉｌｉｔｙ）［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、
５）運動機能［時間枠：第１の用量から処置終了まで］、および
６）応答の耐久性［時間枠：処置終了後２年間］。
包含基準は、既知の活性化しているＢＲＡＦ活性化を有する再発または進行性ＬＧＧを有する６ヶ月齢～２５歳の間の患者を含み得る。包含基準はまた、ＬＧＧの組織病理学診断および活性化しているＢＲＡＦ変化の分子診断の確認を必要とし得る。症例によっては、上記患者は、少なくとも１つの系統の全身治療を受けていなければならず、Ｘ線撮像での進行のエビデンスを有する。症例によっては、上記患者は、ＲＡＮＯ基準によって定義されるとおりの少なくとも１つの測定可能な病変を有しなければならない。
症例によっては、患者は、腫瘍がさらなる以前に既知の活性化している分子変化を有する場合には、排除され得る。患者は、Ｘ線撮像での進行の非存在下で臨床上の進行の症状が存在する場合には、排除され得る。症例によっては、患者は、神経線維腫症１型（ＮＦ－１）の診断が既知であるかまたは疑われる場合に、排除され得る。さらに、患者は、治験プロトコールに従って排除され得る。
例示的な治験デザインを、図３に図示する。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態が例証によって提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。ここで多くのバリエーション、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく当業者に想起される。本明細書で記載される発明の実施形態に対する種々の変更は、本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある方法および構造は、それによって網羅されることが意図される。
Claims (32)
- 低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、前記方法は、
（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）、またはその薬学的に受容可能な塩を、前記被験体に投与する工程であって、ここで前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の初期用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい、工程、
を包含し、
ここで前記被験体は、２０歳未満である、
方法。 - 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の前記初期用量は、１週間あたり約５００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい、請求項１に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の前記初期用量は、１週間あたり約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい、請求項１に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の前記初期用量は、１週間あたり約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい、請求項１に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の前記初期用量は、１週間あたり約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａに等しい、請求項１に記載の方法。
- 低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、前記方法は、
前記被験体に、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩を、前記被験体において少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するために十分な量で投与する工程、
を包含し、
ここで前記被験体は、２０歳未満である、
方法。 - 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、前記被験体において、２０００ｎｇ／ｍＬ～８０００ｎｇ／ｍＬの化合物ＡのＣｍａｘを達成するために十分な量で投与される、請求項６に記載の方法。
- 低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、前記方法は、
前記被験体に、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも約４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物Ａの濃度曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）を達成するために十分な量で投与する工程、
を包含し、
ここで前記被験体は、２０歳未満である、
方法。 - 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、前記被験体において、４００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～１６００，０００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物Ａの（ＡＵＣｓｓ）を達成するために十分な量で投与される、請求項８に記載の方法。
- 低グレード神経膠腫（ＬＧＧ）の処置を必要とする被験体においてＬＧＧを処置する方法であって、前記方法は、
前記被験体に、（ｉ） （Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩を、（ｉｉ）皮膚関連状態または障害を処置するための１またはこれより多くの治療剤と組み合わせて投与する工程、
を包含し、
ここで前記被験体は、２０歳未満である、
方法。 - 前記１またはこれより多くの治療剤は、色素沈着した皮膚に投与される、請求項１０に記載の方法。
- 前記ＬＧＧは、Ｘ線撮像での再発疾患またはＸ線撮像での進行性疾患である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、液体懸濁物として投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、錠剤として投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、１週間あたり単一用量として投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、１週間に２～４用量投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも２４ヶ月の期間にわたって投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、２０歳またはそれより年少である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、１５歳またはそれより年少である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、０．５ｍ２～約２．０ｍ２の体表面積（ＢＳＡ）を有する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、０．５ｍ２～約１．５ｍ２のＢＳＡを有する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＬＧＧは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１またはこれより多くのものを有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＬＧＧは、ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である、請求項２４に記載の方法。
- 前記ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ変異である、請求項２４に記載の方法。
- 前記被験体は、以下の野生型融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、およびＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１またはこれより多くのものを有すると同定される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ野生型融合を有すると同定される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する前に、手術、照射、および化学療法から選択される１またはこれより多くの治療を受けたことがある、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する前に、完全または部分的な切除を受けたことがある、請求項２９に記載の方法。
- 前記化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩は、６００ｍｇの最大用量で投与される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記最大用量は、経口で（ＰＯ）１週間に１回、６００ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
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