KR20230107606A - 저등급 신경교종 치료를 위한 raf 억제제 - Google Patents
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Abstract
본원에는 소아 저등급 신경교종과 같은 신경교종을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 소아 저등급 신경교종을 치료하는 방법은 치료가 필요한 대상체에게 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 화합물 A에 상당한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 20세 미만이다.
Description
연방 정부가 후원하는 연구에 대한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원의 국립 암 연구소에 의한 신경교종의 표적 요법을 위한 SPORE 보조금의 일부로서 수여 번호 P50 CA 165962 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
상호 참조
본 출원은 2020년 11월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/110,724호 및 2021년 1월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/138,285호의 우선권을 주장하며, 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
2012년에는 전 세계적으로 약 1,410만 건의 암 사례가 있었다. 이 수치는 2035년까지 2,400만 건으로 증가할 것으로 예상된다. 암은 미국에서 두 번째로 흔한 사망 원인으로 사망자 4명 중 거의 1명을 차지한다. 2014년에 미국에서는 1,665,540건의 새로운 암 사례가 진단되고 585,720건의 암 사망이 발생할 것으로 추정된다. 의학 발전으로 암 생존율이 향상되었지만 특정 환자 집단과 특정 암은 여전히 추가 연구가 필요하다. 특히, 소아 환자의 암에 대한 치료가 지속적으로 필요하다.
매년 미국에서 대략 15,500명의 18세 미만 어린이와 전 세계적으로 300,000명이 암 진단을 받는다. 또한, 암은 매년 1,700명 초과의 사망자를 차지하는 미국에서 어린이 질환으로 인한 가장 흔한 사망 원인이다. 소아암에 대한 보다 안전하고 효과적인 요법이 필요함에도 불구하고 소아 환자를 위한 신약은 드물다. 어린이에서 가장 흔하게 진단되는 뇌종양인 재발성 또는 진행성 저등급 신경교종 또는 pLGG를 가진 소아 환자를 위한 승인된 치료법과 표준 치료법은 없다. 따라서, 소아암 환자를 위한 새롭고 보다 효과적인 치료법에 대한 미충족 요구가 존재한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 화합물 A에 상당하고, 여기서 대상체는 20세 미만이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 500 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 500 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 410 mg/m2 내지 약 430 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 420 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 530 mg/m2의 화합물 A에 상당한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 적어도 2000 ng/mL의 화합물 A의 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax)를 대상체에서 달성하기에 충분한 양으로 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 20세 미만이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 2000 ng/mL 내지 8000 ng/mL의 화합물 A의 Cmax를 대상체에서 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 적어도 약 400,000 ng*h/ml의 화합물 A의 농도 곡선하 면적(AUCss)을 달성하기에 충분한 양으로 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 대상체는 20세 미만이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 400,000 ng*h/ml 내지 1,600,000 ng*h/ml의 화합물 A의 (AUCss)를 대상체에서 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
한 측면에서, 본원에는, 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 (ii) 피부 관련 병태 또는 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 대상체는 20세 미만이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료제는 착색된 피부에 투여된다.
한 측면에서, 본원에는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, LGG는 방사선학적으로 재발성 또는 방사선학적으로 진행성 질환이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 액체 현탁액으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주당 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1주에 2-4회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 24개월의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 20세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 15세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 0.5 m2 내지 약 2.0 m2의 체표면적(BSA)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 0.5 m2 내지 약 1.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, LGG는 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이, 및 ERK 양성 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, LGG는 BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 비-V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 야생형 융합: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1, 및 NFIA:RAF1 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 야생형 융합을 갖는 것으로 확인된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 최대 용량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최대 용량은 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최대 용량은 1주에 1회 경구(PO)로 600 mg이다.
참조에 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되도록 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 새로운 특징은 특히 첨부된 청구범위에 설명되어 있다. 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 이하의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해가 얻어질 것이다.
도 1은 화합물 A를 사용한 치료에 대해 완전(100% 감소) 또는 부분 반응(종양의 2차원 측정에서 50% 초과 감소)을 보인 pLGG 환자에 대한 1상 시험 데이터를 도시한다. RAF 융합을 가진 8명의 환자 중 5명은 기준선과 비교하여 50% 이상 감소로 정의되는 RANO 기준에 따라 완전 반응 또는 부분 반응을 보였다. RAF 융합을 가진 8명의 환자 중 2명은 안정적인 질환이 지속되었다. RAF 융합을 가진 1명의 환자는 화합물 A에 반응하지 않았다. NF1 관련 pLGG를 가진 1명의 환자는 화합물 A에 반응하지 않았다.
도 2는 시간 경과에 따른 화합물 A에 대한 개별 pLGG 환자 반응의 1상 시험 데이터를 도시한다. 병변 크기의 축소는 화합물 A 투여 개시 후 얻은 첫 번째 방사선 이미지에서 9명의 환자 중 6명에서 관찰되었다. 반응 시간의 중앙값은 10.5주였다. 2명의 환자는 2년 이하의 투여 기간 동안 유지된 완전 반응을 달성하였다. 3명의 환자는 부분 반응을 보였고, 2명의 환자는 장기간 안정한 질환을 달성했고, 2명의 환자는 반응을 달성하지 못했다.
도 3은 pLGG 환자에서 화합물 A의 2상 시험 설계를 도시한다. 이 연구에는 활성화 BRAF 변경, 예컨대 KIAA1549-BRAF 융합 또는 BRAF 활성화 돌연변이, 예컨대 V600E가 있는 재발성 또는 진행성 pLGG를 가진 6개월에서 25세 사이의 소아 환자가 포함된다. 화합물 A의 경구 투여는 420 mg/m2의 용량으로 매주 1회 투여된다.
도 1은 화합물 A를 사용한 치료에 대해 완전(100% 감소) 또는 부분 반응(종양의 2차원 측정에서 50% 초과 감소)을 보인 pLGG 환자에 대한 1상 시험 데이터를 도시한다. RAF 융합을 가진 8명의 환자 중 5명은 기준선과 비교하여 50% 이상 감소로 정의되는 RANO 기준에 따라 완전 반응 또는 부분 반응을 보였다. RAF 융합을 가진 8명의 환자 중 2명은 안정적인 질환이 지속되었다. RAF 융합을 가진 1명의 환자는 화합물 A에 반응하지 않았다. NF1 관련 pLGG를 가진 1명의 환자는 화합물 A에 반응하지 않았다.
도 2는 시간 경과에 따른 화합물 A에 대한 개별 pLGG 환자 반응의 1상 시험 데이터를 도시한다. 병변 크기의 축소는 화합물 A 투여 개시 후 얻은 첫 번째 방사선 이미지에서 9명의 환자 중 6명에서 관찰되었다. 반응 시간의 중앙값은 10.5주였다. 2명의 환자는 2년 이하의 투여 기간 동안 유지된 완전 반응을 달성하였다. 3명의 환자는 부분 반응을 보였고, 2명의 환자는 장기간 안정한 질환을 달성했고, 2명의 환자는 반응을 달성하지 못했다.
도 3은 pLGG 환자에서 화합물 A의 2상 시험 설계를 도시한다. 이 연구에는 활성화 BRAF 변경, 예컨대 KIAA1549-BRAF 융합 또는 BRAF 활성화 돌연변이, 예컨대 V600E가 있는 재발성 또는 진행성 pLGG를 가진 6개월에서 25세 사이의 소아 환자가 포함된다. 화합물 A의 경구 투여는 420 mg/m2의 용량으로 매주 1회 투여된다.
단백질 키나아제는 세포 재생 과정에서 중요한 역할을 한다. 구체적으로, 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 신호전달 경로는 세포외 신호를 핵으로 전달하여 유전자 발현 및 주요 세포 기능을 조절하는 키나아제 캐스케이드로 이루어진다. Ras/Raf/MEK/ERK 신호전달 경로에 의해 제어되는 유전자 발현은 증식, 분화, 아폽토시스 및 혈관신생을 포함하는 근본적인 세포 과정을 조절한다. Ras/Raf/MEK/ERK 신호전달의 이러한 다양한 역할은 다양한 유형의 암에서 비정상적으로 활성화된다. 이 경로 내에서 유전자의 돌연변이는 구성적으로 활성인 단백질을 유도하여 세포 증식 및 아폽토시스에 대한 저항성을 증가시킬 수 있다.
Raf(세린/트레오닌-단백질 키나아제)는 3개의 Raf 이소형 구성원(B-Raf, C-Raf(Raf-1) 및 A-Raf)을 제공하는 3개의 유전자로 이루어진 유전자 패밀리에 의해 코딩된다. 이러한 각 단백질은 카복시 말단에서 고도로 보존된 아미노-말단 조절 영역과 촉매 도메인을 공유한다. 각 이소형이 Ras/Raf/MEK/ERK 경로에서 역할을 하지만 B-Raf는 MEK의 주요 활성인자인 것으로 나타났다. B-Raf는 Ras:GTP에 의해 B-Raf가 활성화되는 세포내 세포막으로 동원된다. 차례로 B-Raf는 MEK1/2의 활성화를 담당하고 MEK1/2는 ERK1/ERK2를 활성화한다. B-Raf 유전자의 돌연변이는 B-Raf가 업스트림 신호와 독립적으로 신호를 보낼 수 있게 한다. 결과적으로 돌연변이된 B-Raf 단백질(예컨대 V600E)은 MEK 및 ERK의 과도한 다운스트림 신호를 야기한다. 이것은 과도한 세포 증식과 생존 및 발암을 초래한다. 돌연변이된 B-Raf에 의한 신호전달 캐스케이드의 과활성화는 다수의 악성종양과 관련이 있다. B-Raf 특이적 억제제(예컨대 베무라페닙)는 사실 돌연변이체 B-Raf V600E를 발현하는 흑색종 치료에 대한 가능성을 보여준다.
신경교종은 이들이 주로 성상세포 또는 희돌기아교세포 모폴로지를 나타내는지에 기초하여 조직학적으로 정의되고, 세포질, 핵 이형성(nuclear atypia), 괴사, 유사분열 형태 및 미세혈관 증식에 의해 등급이 매겨지며 모든 특징은 생물학적으로 공격적인 행동과 관련이 있다. 성상세포종은 고등급과 저등급의 두 가지 주요 유형이 있다. 고등급 종양은 빠르게 성장하고 혈관이 잘 발달되어 있으며 뇌로 쉽게 퍼질 수 있다. 저등급 성상세포종은 일반적으로 국소화되어 장기간에 걸쳐 천천히 성장한다. 고등급 종양은 훨씬 더 공격적이고 매우 집중적인 요법이 필요하며 저등급의 종양보다 더 짧은 생존 기간과 관련이 있다. 어린이의 성상세포 종양의 대부분은 저등급인 반면 성인의 대다수는 고등급이다. 이러한 종양은 뇌와 척수 어디에서나 발생할 수 있다. 보다 흔한 저등급 성상세포종 중 일부는 청소년 털모양 성상세포종(JPA), 섬유성 성상세포종 다형성 황색성상세포종(PXA) 및 탈배아형성 신경상피 종양(DNET)이다. 가장 흔한 두 가지 고등급 성상세포종은 역형성 성상세포종(AA)과 다형성 교모세포종(GBM)이다.
소아 저등급 신경교종(PLGG)은 가장 흔한 소아 뇌종양을 총칭하여 나타내는 세계보건기구(WHO) I 및 II 등급 종양의 이질적 군을 포함한다. 이들은 털모양 성상세포종, 미만성 성상세포종, 희돌기아교종 및 혈관중심 신경교종과 같은 다양한 조직학의 종양을 포함한다. 혈관중심 신경교종은 임상 결과가 더딘 WHO I 등급 종양이다. 그것은 대뇌 피질에서 발생하고 성상세포종 및 뇌실막세포종과 조직학적 특징을 공유한다. 혈관중심 신경교종은 어린이에서 의학적으로 난치성 간질 발작을 야기한다.
Ras 경로는 성인 환자의 많은 종양과 관련이 있다. 저등급 신경교종(LGG)은 어린이에서 가장 흔한 뇌종양이며, 대다수는 RAS/RAF 경로를 통해 비정상적인 신호가 전달된다. 완전 절제술은 많은 환자에서 종종 불가능하며 불완전 절제된 LGG는 진행률과 재발률이 높다. 현재 사용 가능한 최선의 요법은 효능이 제한적이며 질환 및 치료 관련 이환율의 장기적인 부담이 상당하다. 현재까지 LGG를 가진 어린이에 대해 최대 무작위 3상 시험의 결과는 5년 무사건 생존율은 47%에 불과하다는 것을 보여주었다.
본 개시내용은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 소아 저등급 신경교종과 같은 신경교종을 치료하는 방법을 제공한다. 환자의 체표면적(예를 들어, mg/m2)에 기초한 용량 요법이 설명된 방법에 적합한 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 환자의 체표면적(예를 들어, mg/m2)에 기초한 투여 요법이 환자의 체중(예를 들어, mg/kg)에 기초한 투여 요법보다 더 적합하다. 또한, 특정 투여량, 예를 들어, 주당 400 mg/m2 초과의 화합물 A로 치료를 개시하는 것이 유익할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본원에 사용된 용어는 달리 나타내지 않는 한 다음과 같이 정의된 의미가 부여되어야 한다.
정의
본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "및/또는" 및 "이들의 임의의 조합" 및 이들의 문법적 등가물은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 이러한 용어는 모든 조합이 구체적으로 고려된다는 것을 전달할 수 있다. 예시 목적으로만, 다음의 문구 "A, B, 및/또는 C" 또는 "A, B, C, 또는 이들의 임의의 조합"은 "개별적으로 A; 개별적으로 B; 개별적으로 C; A 및 B; B 및 C; A 및 C; 및 A, B, 및 C"를 의미할 수 있다. "또는"이라는 용어는 문맥상 특별히 분리형 사용을 언급하지 않는 한, 연결형 또는 분리형으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Raf 키나아제"는 세린/트레오닌-단백질 키나아제 패밀리 중 어느 하나를 지칭한다. 이 패밀리는 3개의 이소형 구성원(B-Raf, C-Raf(Raf-1) 및 A-Raf)으로 이루어진다. Raf 단백질 키나아제는 세포외 신호를 핵으로 전달하여 유전자 발현 및 주요 세포 기능을 조절하는 키나아제 캐스케이드로 이루어진 MAPK 신호전달 경로에 관여한다. 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "Raf 키나아제"는 제한 없이 포함된 모든 종으로부터의 임의의 Raf 키나아제 단백질을 지칭하는 것을 의미한다. 한 측면에서, Raf 키나아제는 인간 Raf 키나아제이다.
용어 "Raf 억제제" 또는 "Raf의 억제제"는 돌연변이 형태를 포함하는 세린/트레오닌-단백질 키나아제, Raf의 하나 이상의 이소형 구성원(B-Raf, C-Raf(Raf-1) 및/또는 A-Raf)과 상호작용할 수 있는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. Raf 돌연변이체 형태의 일부 예는 B-Raf V600E, B-Raf V600D, B-Raf V600K, B-Raf V600E + T5291 및/또는 B-Raf V600E + G468A를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, Raf 키나아제는 적어도 약 50% 억제, 적어도 약 75% 억제, 적어도 약 90% 억제, 적어도 약 95% 억제, 적어도 약 98% 억제, 또는 적어도 약 99% 억제된다. 일부 실시양태에서, Raf 키나아제 활성을 50% 감소시키는데 필요한 Raf 키나아제 억제제의 농도는 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만이다.
일부 실시양태에서, 상기 억제는 하나 이상의 Raf 이소형에 대해 선택적이며, 즉, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), 돌연변이체 B-Raf, A-Raf, 및 C-Raf 키나아제 중 하나 이상에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600E, A-Raf 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600E, A-Raf 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600D, A-Raf 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600K, 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf V600보다 더 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf V600E보다 더 선택적이다.
일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf 및 C-Raf 키나아제에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600E 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600D 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600K 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf V600E에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf V600D에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf V600K에 대해 선택적이다.
용어 "pan-Raf 억제제"는 Raf 단백질의 B-Raf V600 이소형보다 더 억제하는 Raf 억제제이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미할 수 있으며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당해 기술분야의 관례에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 일부 실시양태에서, "약"은 주어진 값의 10% 이하의 범위를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "약"은 주어진 값의 5% 이하의 범위를 지칭한다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 크기 순서 내에 값의 5배 이내 또는 2배 이내를 의미 할 수 있다.
본 명세서 및 청구항(들)에서 사용되는 바와 같이, "포함하는" (및 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 포함하는의 모든 형태), "가지는" (및 "가지다(have)" 및 "가지다(has)"와 같은 갖는의 모든 형태), "포함하는" (및 "포함하다(includes)" 및 "포함하다(include)"와 같은 포함하는의 모든 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유하다(contains)" 및 "함유하다(contain)"와 같은 함유하는의 모든 형태)이라는 단어는 포괄적이거나 개방적이며, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에서 논의된 임의의 실시형태는 본 개시내용의 임의의 방법 또는 조성물과 관련하여 구현될 수 있고 그 반대도 가능하다는 것이 고려된다. 또한, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 방법을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "일부 실시양태", "일 실시양태", "한 실시양태" 또는 "다른 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 일부 실시양태에 포함되지만, 반드시 모든 실시양태는 아님을 의미한다. 본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 구문이 아래에 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 암의 하나 이상의 증상을 완화, 둔화, 중단 또는 역전시키고 암이 실제로 제거되지 않더라도 암의 진행을 지연시키기 위한 조합의 투여와 같이, 대상체가 앓고 있는 암에 대한 전체 스펙트럼의 중재를 포함하는 것을 의미한다. 치료는, 예를 들어, 증상의 중증도, 증상의 수, 또는 재발 빈도의 감소, 예를 들어, 종양 성장의 억제, 종양 성장의 정지, 또는 이미 존재하는 종양의 퇴행을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량의 조성물은 개체의 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체의 원하는 반응을 유도하는 단백질의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료에 유익한 효과를 가질 수 있는 조성물의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 초과하는 양이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 의미하고, "포유동물"은 인간을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본 개시내용 방법에 따라 치료를 개시하기 전에 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암이 발병하거나 재발을 경험할 위험이 있다.
"약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제"는 제제와 함께 대상체에게 투여될 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 치료량의 제제를 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 부형제, 담체 또는 희석제를 지칭한다.
본 개시내용에 적합한 "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하다고 당업계에서 일반적으로 간주되는 산 또는 염기 염일 수 있다. 상기 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 염 및 유기산 염뿐만 아니라 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다. 구체적인 약학적 염은 염산, 인산, 브롬화수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 설팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄 디설폰산, 2-히드록시에틸 설폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화수소, 페닐아세트산, 알칸산, 예컨대 아세트산, n이 0 내지 4인 HOOC-(CH2)n-COOH 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 약학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 약학적으로 허용되는 염이 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985))에 나열될 것들을 포함한다는 것을 당업자는 본 개시내용 및 당업계의 지식으로부터 인식할 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 간단히 말해, 상기 염은 적절한 용매 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 약어로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 임의의 숫자, 숫자의 조합 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군의 하위 범위뿐만 아니라, 예를 들어, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 및 1.9와 같은 상기 언급된 정수 사이에 있는 모든 소수점 값을 포함하는 것으로 이해된다. 하위 범위와 관련하여, 범위의 어느 하나의 끝점으로부터 확장되는 "내포된 하위 범위"가 구체적으로 고려된다. 예를 들어, 1 내지 50의 예시적인 범위의 내포된 하위 범위는 한 방향으로 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 및 1 내지 40을 포함하거나, 다른 방향으로 50 내지 40, 50 내지 30, 50 내지 20, 및 50 내지 10을 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소 원자를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소 원자를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는, 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본원에 기재된 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체 형태의 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태를 포함하는 것을 의미하는데; 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성이다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
RAF 억제제
Raf 키나아제의 활성을 억제할 수 있는 화합물은 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf V600보다 Raf 키나아제 단백질의 이소형을 더 많이 억제한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf V600E보다 Raf 키나아제 단백질의 더 많은 이소형을 억제한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), 돌연변이체 B-Raf, A-Raf, 및 C-Raf를 억제한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600E, A-Raf 및/또는 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600K, A-Raf 및/또는 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600D, A-Raf 및/또는 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600K, 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600E 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600D 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf(야생형), B-Raf V600K 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf V600E에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf V600D에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이체 B-Raf V600K에 대해 선택적이다.
Raf 억제제는 Raf 키나아제에 결합하고/하거나 억제하는 능력에 대해 시험관내 또는 생체내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 Raf 키나아제의 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력을 정량화하기 위한 방법으로서 Raf 키나아제에 의한 MEK의 인산화를 측정하기 위한 생화학적 FRET 검정을 포함한다. 화합물은 또한 Raf 키나아제 활성에 의해 매개되는 세포 또는 생리학적 기능에 영향을 미치는 그들의 능력에 대해 검정될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 검정은 암세포에서 형광체-ERK의 양을 정량화한다. 이들 활성 각각에 대한 검정은 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 충전제(예를 들어, 만니톨, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 전분, 당(예를 들어, 덱스트로스, 락토스 등))를 조성물의 중량 기준으로 적어도 약 10 중량%의 농도로; 감미료(예를 들어, 수크랄로스, 소르비톨, 사카린, 프룩토스, 아스파르탐 또는 이들의 조합)를 이 조성물의 중량 기준으로 약 10 중량% 이하 농도로; 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 또는 이들의 조합)를 조성물의 중량 기준으로 약 10 중량% 이하의 농도로; 선택적으로 습윤제(예를 들어, 라우릴황산나트륨, SLS)를 조성물의 중량 기준으로 약 10 중량% 이하의 농도로; 활택제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 활석 또는 이들의 조합)를 조성물의 중량 기준으로 약 2 중량% 이하의 농도로; 그리고 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 스테아릴푸마르산 나트륨, 또는 이들의 임의의 조합)를 조성물의 중량 기준으로 약 5 중량% 이하 농도로 포함한다.
상기 약학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 착색제, 방향제, 및/또는 향미제를 포함하여 이의 시각적 호소력, 미각 및 향을 향상시킬 수 있다.
다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 기재된 같은 분말 조성물의 형태로 약학적 조성물을 제공하며, 이는 또한 다양한 질환의 치료를 위해 고체 단위 용량 형태로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 특히 소아 환자에 대한 투여 부정확성과 관련하여 상기 기재된 문제를 극복하는 과립, 펠렛, 소형 정제 및 기타 고체 용량 형태와 같은 신규한 투여 형태를 고려한다. 이러한 안정한 고체 단위 용량 형태는 그 중에서도 타원형, 구형, 원통형, 타원형, 입방체, 정사각형 또는 직사각형을 포함하는 모든 형상을 가질 수 있다. 정제 또는 소형 정제는 편평한, 얕은, 표준, 깊은 볼록, 또는 이중 깊은 볼록한 면 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정제당 10 내지 500 mg의 강도를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정제당 10 내지 50 mg, 25 내지 75 mg, 50 내지 100 mg, 75 내지 125 mg, 125 내지 175 mg, 또는 150 내지 250 mg의 강도를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정제당 20 mg의 강도를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정제당 100 mg의 강도를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정제당 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150 또는 200 mg의 강도를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 정제의 투여 강도는 화합물 A의 유리 염기를 기반으로 한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 정제로 제제화될 수 있는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 정제는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 허용되는 부형제는 미정질 셀룰로오스 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 나트륨 크로스카르멜로스 및 Opradry® 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 정제는 상이한 색상으로 코팅된다.
한 측면에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 투여를 단순화하기 위해 적어도 하나 이상의 소형 정제를 함유하는 단위 용량 형태, 예를 들어, 캡슐, 샤세 등으로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 상기 및 하기의 설명에 제공되는 바와 같이 적어도 하나의 소형 정제, 또는 복수의 소형 정제를 함유하는 캡슐 또는 패킷을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단위 용량은 특정 용량의 실질적으로 무정형 또는 무정형 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 분말 형태로 함유하는 파우치, 패킷 또는 사셰를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미드)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 Raf 억제제가 기재되어 있다. 화합물 A의 구조는 아래에 도시되어 있다:
일부 실시양태에서, 본원에는 화합물 A의 약학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌(S. M. Berge et al., d J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에 기재된 것들을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 구상한다. 상기 4차화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 얻을 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할로겐화물, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
투여
Raf 키나아제의 억제제의 적합한 1일 투여량은 일반적으로 단일 제제로서 단일 또는 분할 또는 다중 용량으로, 최대 허용 용량의 약 10% 내지 약 100%의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 투여량은 단일 제제로서 최대 허용 용량의 약 15% 내지 약 100%이다. 일부 실시양태에서, 적합한 투여량은 단일 제제로서 최대 허용 용량의 약 25% 내지 약 90%이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 투여량은 단일 제제로서 최대 허용 용량의 약 30% 내지 약 80%이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 투여량은 단일 제제로서 최대 허용 용량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 투여량은 단일 제제로서 최대 허용 용량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 적합한 투여량은 단일 제제로서 최대 허용 용량의 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 105%, 또는 약 110%이다.
Raf 억제제의 적합한 투여량은 낮 또는 밤 언제든지 복용할 수 있다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제의 선택적 억제제의 적합한 투여량은 아침에 복용한다. 일부 다른 실시양태에서, Raf 억제제의 적합한 투여량은 저녁에 복용한다. 일부 다른 실시양태에서, Raf 억제제의 적합한 투여량은 아침과 저녁 둘 모두에 복용한다. Raf 억제제의 적합한 투여량은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제의 적합한 투여량은 식사와 함께 복용한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제의 적합한 투여량은 공복 중에 복용한다.
본원에는 Raf 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 신경교종(예를 들어, 저등급 신경교종)과 같은 암을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 A의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 A의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 A를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에는 대상체의 체표면적(BSA), 예를 들어 mg/m2를 기반으로 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경교종(예를 들어, 저등급 신경교종)과 같은 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다. BSA는 임의의 적합한 계산 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, BSA는 모스텔러 공식(Mosteller Formula) (√((신장 × 체중)/3600))에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, BSA는 투여의 각 주기의 개시 시에 결정된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 약 600 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 약 600 mg 이하의 화합물 A의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 약 800 mg 이하의 화합물 A의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 1200 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 1000 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 800 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 600 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 500 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 300 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 200 mg/m2 이하의 양으로 투여된다. Raf 억제제, 예를 들어, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 적합한 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 또는 다중 용량으로 용량당 10 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 단일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 분할 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 다중 용량으로 투여된다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 다른 적합한 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 또는 다중 용량으로, 용량당 약 200 mg/m2 내지 약 800 mg/m2의 범위일 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 다른 적합한 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 또는 다중 용량으로, 용량당 약 75 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 투여량은 용량당 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 투여량은 약 150 mg/m2 내지 약 600 mg/m2를 1일 2회 투여한다. 일부 실시양태에서, 적합한 투여량은 용량당 약 20 mg/m2, 약 25 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 35 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 105 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 135 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 145 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 155 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 165 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 185 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 195 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2 , 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 530 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 620 mg/m2, 약 640 mg/m2, 약 660 mg/m2, 약 680 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 720 mg/m2, 약 740 mg/m2, 약 760 mg/m2, 약 780 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 825 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 950 mg/m2 약 1000 mg/m2, 약 1050 mg/m2, 또는 약 1100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 적합한 투여량은 용량당 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 A이다. 일부 실시양태에서, 적합한 투여량은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 440 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 560 mg, 약 580 mg, 약 600 mg, 약 620 mg, 약 640 mg, 약 660 mg, 약 680 mg, 약 700 mg, 약 720 mg, 약 740 mg, 약 760 mg, 약 780 mg, 또는 약 800 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 화합물 A의 유리 염기 형태를 기반으로 한다.
화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 시작 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 100 내지 약 1000 mg/m2의 화합물 A이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 20 mg/m2, 약 25 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 35 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 105 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 135 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 145 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 155 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 165 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 185 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 195 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2 , 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 530 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 620 mg/m2, 약 640 mg/m2, 약 660 mg/m2, 약 680 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 720 mg/m2, 약 740 mg/m2, 약 760 mg/m2, 약 780 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 825 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 875 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 925 mg/m2, 약 950 mg/m2, 약 975 mg/m2, 또는 약 1000 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여된다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 825 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 660 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 530 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 420 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 410 mg/m2 내지 약 430 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 450 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 350 mg/m2 내지 약 450 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 350 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 주당 약 280 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 600 mg/m2 내지 약 700 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 500 mg/m2 내지 약 550 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 450 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 500 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 200 mg/m2 내지 약 300 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 250 mg/m2 내지 약 300 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 투여는 화합물 A의 유리 염기 형태를 기반으로 한다. 일부 실시양태에서, 투여는 1주에 1회 투여된다.
화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 유지 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 100 내지 약 1000 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 100 내지 약 800 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 20 mg/m2, 약 25 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 35 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 105 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 135 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 145 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 155 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 165 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 185 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 195 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 530 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 620 mg/m2, 약 640 mg/m2, 약 660 mg/m2, 약 680 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 720 mg/m2, 약 740 mg/m2, 약 760 mg/m2, 약 780 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 825 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 875 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 925 mg/m2, 약 950 mg/m2, 약 975 mg/m2, 또는 약 1000 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 825 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 660 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 530 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 420 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 350 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 280 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 600 mg/m2 내지 약 700 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 500 mg/m2 내지 약 550 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 450 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 420 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 410 mg/m2 내지 약 430 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 350 mg/m2 내지 약 450 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 500 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 200 mg/m2 내지 약 300 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 주당 약 250 mg/m2 내지 약 300 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 초기 용량과 동일하다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 초기 용량보다 높다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 초기 용량보다 낮다. 일부 실시양태에서, 투여는 화합물 A의 유리 염기 형태를 기반으로 한다. 일부 실시양태에서, 투여는 1주에 1회 투여된다.
화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 최대 허용 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 100 내지 약 1200 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 100 내지 약 800 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 20 mg/m2, 약 25 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 35 mg/m2, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 105 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 135 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 145 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 155 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 165 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 185 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 195 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 530 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 620 mg/m2, 약 640 mg/m2, 약 660 mg/m2, 약 680 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 720 mg/m2, 약 740 mg/m2, 약 760 mg/m2, 약 780 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 825 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 875 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 925 mg/m2, 약 950 mg/m2, 약 975 mg/m2, 또는 약 1000 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 용량당 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 530 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2, 또는 약 600 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여된다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 825 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 660 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 530 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 420 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 280 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 800 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 600 mg/m2 내지 약 800 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 500 mg/m2 내지 약 550 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 450 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 500 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 200 mg/m2 내지 약 300 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 약 250 mg/m2 내지 약 300 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 투여는 화합물 A의 유리 염기 형태를 기반으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 만성 투여는 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 만성 투여 실시는 1일 1회, 격일 1회, 3일마다 또는 1주에 1회이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 만성 투여 실시는 적어도 1일 1회, 적어도 격일 1회, 적어도 3일마다, 또는 적어도 1주에 1회이다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 만성 투여 실시는 최대 1일 1회, 최대 격일에 1회, 최대 3일마다, 또는 최대 1주에 1회이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 개시된 양을 사용하여 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 1개월에 4회, 1개월에 5회, 1개월에 6회 또는 그 이상으로 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 1개월에 4회, 1개월에 5회, 1개월에 6회로 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1개월에 최대 1회, 1개월에 최대 2회, 1개월에 최대 3회, 1개월에 최대 4회, 1개월에 최대 5회, 1개월에 최대 6회로 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 개시된 양을 사용하여 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 30일, 60일, 120일, 180일, 240일, 300일, 360일, 720일, 1440일, 1880일, 또는 3600일의 과정에 걸쳐 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 120일, 적어도 180일, 적어도 240일, 적어도 300일, 적어도 360일, 적어도 720일, 적어도 1440일, 적어도 1880일, 또는 적어도 3600일의 과정에 걸쳐 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 최대 30일, 최대 60일, 최대 120일, 최대 180일, 최대 240일, 최대 300일, 최대 360일, 최대 720일, 최대 1440일, 최대 1800일, 또는 최대 3600일의 과정에 걸쳐 대상체에게 만성적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 개시된 양을 사용하여 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 1년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 1년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 1년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 1년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 400 내지 약 450 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 410 및 430 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 500 내지 약 550 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년 동안 1주에 1회에 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 30일, 60일, 120일, 180일, 240일, 300일, 360일, 720일, 1440일, 1880일, 또는 3600일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 120일, 적어도 180일, 적어도 240일, 적어도 300일, 적어도 360일, 적어도 720일, 적어도 1440일, 적어도 1880일, 또는 적어도 3600일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 최대 30일, 최대 60일, 최대 120일, 최대 180일, 최대 240일, 최대 300일, 최대 360일, 최대 720일, 최대 1440일, 최대 1800일, 또는 최대 3600일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 개시된 양을 사용하여 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 360일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 720일의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 400 내지 약 450 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 410 내지 약 430 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 2년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2년의 과정에 걸쳐 28일의 치료 주기로 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매주 1회(QW) 최대 용량까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 600 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 최대 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 최대 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 최대 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 매주 1회(QW) 최대 투여량은 최대 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 최대 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 매주 1회(QW) 최대 투여량은 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 최대 투여량은 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 화합물 A이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매주 1회(QW) 최대 용량까지 경구 투여(PO)된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 600 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 최대 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 최대 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 최대 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 최대 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 최대 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 매주 1회(QW) 투여되는 최대 경구 용량(PO)은 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 화합물 A이다.
화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량 증량/감소 계획으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량 증량/감소 계획은 용량 증량의 하나 이상의 주기, 용량 감소의 하나 이상의 주기, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 200 내지 약 600 mg/m2의 화합물에 상당한다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 400 내지 약 500 mg/m2의 화합물 A(예를 들어, 1주에 1회 420 mg/m2의 화합물 A)에 상당한다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 주당 약 500 내지 약 600 mg/m2의 화합물 A에 상당한다. 예시적 용량 증량/감소 계획이 표 1-A, 1-B 및 1-C에 예시되어 있다. 표 1A 내지 1C에 나타낸 바와 같이, 대상체는 초기 용량으로 투여될 수 있다. 대상체가 초기 용량을 견디지 못하는 경우, 감소된 용량을 투여할 수 있다. 대상체가 감소된 용량을 견디지 못하는 경우, 추가로 감소된 용량을 투여할 수 있다. 대상체가 초기 용량을 견디는 경우, 대상체는 증가된 용량으로 투여될 수 있거나(표 1-A 또는 표 1-C 참조), 초기 용량으로 계속 투여될 수 있다(표 1-B 참조).
[표 1-A] 예시적 용량 증량/감소 계획
[표 1-B] 예시적 용량 증량/감소 계획
[표 1-C] 예시적 용량 증량/감소 계획
화합물 A는 매주 1회 투여(QW)를 지원할 수 있는 긴 반감기를 갖는 Raf 키나아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 각 투여 사이에 6일의 휴지기를 두고 매주 1회 투여된다. Raf 억제제, 예를 들어, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 적합한 주간 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 또는 다중 용량으로 매주 1회(QW) 약 1500 mg 이하의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매주 1회(QW) 약 1500 mg 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매주 1회 약 1000 mg 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매주 1회 1000 mg 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 단일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 용량당 600 mg 이하의 양으로 QW로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주에 1회 600 mg 이하의 양으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 28일 주기의 2, 9, 16 및 23일에 용량당 600 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 분할 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 같은 날에 분할 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 다중 용량으로 투여된다. 적합한 주간 투여량은 각 투여 사이에 6일의 휴지기를 두고 1주에 1회 용량당 약 1000 mg 이하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 각 투여 사이에 6일의 휴지기를 두고 1주에 1회 용량당 1000 mg 이하로 투여된다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 다른 적합한 주간 투여량은 일반적으로 1주에 1회 용량당 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 단일 또는 분할 또는 다중 용량의 범위일 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 다른 적합한 주간 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 또는 다중 용량으로 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 주간 투여량은 1주에 1회 용량당 약 400 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 실시양태에서, 적합한 주간 투여량은 1주에 1회 용량당 약 500 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 주간 투여량은 1주에 1회 용량당 약 400 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 주간 투여량은 1주에 1회 용량당 약 200 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 다른 실시양태에서, 적합한 주간 투여량은 1주에 1회 용량당 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 적합한 주간 투여량은 1주에 1회 용량당 약 200 mg, 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 또는 약 900 mg이다. 일부 실시양태에서, QW 투여 스케줄은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 탁산의 조합을 다른 이용 가능한 요법으로부터 우수한 안전성에 기초하여 차별화한다. 일부 실시양태에서, QW 투여 스케줄은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 탁산의 조합을 다른 이용 가능한 요법으로부터 우수한 효능에 기초하여 차별화한다.
화합물 A는 또한 28일의 치료 주기로 주당 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시작 용량은 400 mg, 이어서 600 mg, 이어서 800 mg이다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 격일 치료 스케줄에 따라 200 mg에 도달한다. 일부 실시양태에서, 최대 허용 용량은 주당 1회 치료 스케줄에 따라 600 mg에 도달한다.
대상체에게 투여되는 Raf 억제제의 투여량은 또한 투여 빈도에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 각 투여 사이에 6일의 휴지기를 두고 매주 1회(QW) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 격일로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 화합물 A가 22일 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 화합물 A가 28일 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물은 28일 주기로 투여되고, 여기서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 28일 주기의 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 및 26일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 이의 용매화물은 28일 주기로 투여되고, 여기서 화합물 A, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 28일 주기의 2일, 9일, 16일 및 23일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 26 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 40 주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 24개월, 25개월, 26개월, 27개월, 28개월, 29개월, 30개월, 31개월, 32개월, 33개월, 34개월, 35개월, 36개월, 또는 48개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 8주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 10주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 10.5주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 12주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 15주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 20주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 28주의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 2개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 3개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 4개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 5개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 6개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 7개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 8개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 9개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 10개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 11개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 12개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 13개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 14개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 15개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 16개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 17개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 18개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 19개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 20개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 21개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 22개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 23개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 24개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 25개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 26개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 27개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 28개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 29개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 30개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 36개월의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 5년의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 10년의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 대상체에게 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 A를 주당 400 mg/m2 내지 약 600 mg/m2(예를 들어, 420 mg/m2)로 대상체에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 A이다.
한 측면에서, 본원에는 규정된 약동학적 프로파일을 달성하기 위해 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 신경교종(예컨대 소아 저등급 신경교종)을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 동안 또는 그 이후에, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 혈장 농도는 검증된 생물분석 검정으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우 하기 약동학적(PK) 파라미터를 계산할 수 있다: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax), 시간 0에서 t까지의 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC0-t) 및 약물의 겉보기 경구 제거율(CL/F).
일부 실시양태에서, 본원에는 규정된 Cmax 수준을 달성하기 위해 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 신경교종(예컨대 소아 저등급 신경교종)을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 투여되는 경우, Cmax를 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 적어도 2000 ng/mL의 화합물 A의 Cmax를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 적어도 2500 ng/mL, 적어도 3000 ng/mL, 적어도 3500 ng/mL, 적어도 4000 ng/mL, 적어도 4500 ng/mL, 적어도 5000 ng/mL, 적어도 5500 ng/mL, 적어도 6000 ng/mL, 적어도 6500 ng/mL, 적어도 7000 ng/mL, 적어도 7500 ng/mL, 또는 적어도 8000 ng/mL의 화합물 A의 Cmax를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 기재된 방법은 대상체에서 적합한 범위 내에 있는 화합물 A의 Cmax를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, Cmax는 약 2,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, Cmax는 적어도 약 2,000 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, Cmax는 최대 약 8,000 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 약 2,000 ng/mL 내지 약 2,500 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 3,000 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 3,500 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 2,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 3,000 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 3,500 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 2,500 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 3,500 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 3,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 3,500 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 4,500 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 4,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 4,500 ng/mL 내지 약 5,000 ng/mL, 약 4,500 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 4,500 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 4,500 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 4,500 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 4,500 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 5,000 ng/mL 내지 약 5,500 ng/mL, 약 5,000 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 5,000 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 5,000 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 5,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 5,500 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL, 약 5,500 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 5,500 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 5,500 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 6,000 ng/mL 내지 약 6,500 ng/mL, 약 6,000 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 6,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 약 6,500 ng/mL 내지 약 7,000 ng/mL, 약 6,500 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL, 또는 약 7,000 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL인 화합물 A의 Cmax를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 화합물 A의 규정된 AUC 수준을 달성하기 위해 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 신경교종(예컨대 소아 저등급 신경교종)을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 시간 0에서 t까지의 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC0-t) 또는 AUCss(정상 상태 AUC)는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여받은 대상체에서 측정된다. 일부 실시양태에서, AUC0-t는 AUC0-12 (또는 AUC0-12hr), AUC0-24 (또는 AUC0-24hr), 또는 AUC0-48 (또는 AUC0-48hr)이다. 일부 실시양태에서, AUC0-t는 AUC0-24이다. 일부 실시양태에서, AUC는 AUCss이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 규정된 정상 상태 AUC(AUCss)를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 100,000 ng*h/mL인 화합물 A에 대한 AUCss를 대상체에서 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 200,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 300,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 적어도 약 400,000 ng*h/mL인 화합물 A에 대한 AUCss를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 500,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 600,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 400,000 ng*h/mL 내지 적어도 약 800,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 500,000 ng*h/mL 내지 적어도 약 700,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 300,000 ng*h/mL 내지 적어도 약 800,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 적어도 약 200,000 ng*h/mL 내지 적어도 약 800,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 최대 약 600,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 최대 약 800,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 최대 약 1,000,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 최대 약 1,200,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUCss는 최대 약 1,600,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 1,600,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 200,000 ng*h/mL 내지 약 1,600,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 300,000 ng*h/mL 내지 약 1,600,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 400,000 ng*h/mL 내지 약 1,600,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 500,000 ng*h/mL 내지 약 1,600,000 ng*h/mL, 약 500,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL, 약 500,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL, 약 500,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 600,000 ng*h/mL 내지 약 1,600,000 ng*h/mL, 약 600,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL, 또는 약 600,000 ng*h/mL 내지 약 800,000 ng*h/mL인 화합물 A의 AUCss를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 650,000 ng*h/mL, 약 350,000 ng*h/mL 내지 약 750,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 650,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 750,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 850,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 950,000 ng*h/mL, 또는 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 1,000,000 ng*h/mL인 화합물 A의 AUCss를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 규정된 AUC0-t를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, AUC0-t는 AUC0-24이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 적어도 약 10,000 ng*h/mL인 화합물 A에 대한 AUC0-24를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 적어도 약 50,000 ng*h/mL의 화합물 A의 AUC0-24를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 적어도 약 100,000 ng*h/mL인 화합물 A의 AUC0-24를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, AUC0-24는 적어도 약 100,000 ng*h/mL 내지 적어도 약 600,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUC0-24는 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUC0-24는 적어도 약 100,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, AUC0-24는 최대 약 600,000 ng*h/mL이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 150,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 200,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 250,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 300,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 350,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 400,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 100,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 200,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 250,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 300,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 350,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 400,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 150,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 250,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 300,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 350,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 400,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 200,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 300,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 350,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 400,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 250,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 350,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 400,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 300,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 350,000 ng*h/mL 내지 약 400,000 ng*h/mL, 약 350,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 350,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 350,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 350,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 450,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 400,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 450,000 ng*h/mL 내지 약 500,000 ng*h/mL, 약 450,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 450,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 약 500,000 ng*h/mL 내지 약 550,000 ng*h/mL, 약 500,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL, 또는 약 550,000 ng*h/mL 내지 약 600,000 ng*h/mL인 화합물 A의 AUC0-24를 달성하기에 충분한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 규정된 AUC0-∞를 달성하기에 충분한 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 AUC0-∞는 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 AUC0-∞는 적어도 약 250 μgㆍhr/L를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 AUC0-∞는 최대 약 1,600 μgㆍhr/L를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 AUC0-∞는 약 250 μgㆍhr/ 내지 약 350 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 450 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 550 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 650 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 750 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 850 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 250 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 450 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 550 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 650 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 750 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 850 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 350 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 550 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 650 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 750 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 850 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 450 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 650 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 750 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 850 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 550 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 750 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 850 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 650 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 750 μgㆍhr/L 내지 약 850 μgㆍhr/L, 약 750 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 750 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 750 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 750 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 750 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 850 μgㆍhr/L 내지 약 950 μgㆍhr/L, 약 850 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 850 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 850 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 850 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 950 μgㆍhr/L 내지 약 1,000 μgㆍhr/L, 약 950 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 950 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 950 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 1,000 μgㆍhr/L 내지 약 1,250 μgㆍhr/L, 약 1,000 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 1,000 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 약 1,250 μgㆍhr/L 내지 약 1,500 μgㆍhr/L, 약 1,250 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L, 또는 약 1,500 μgㆍhr/L 내지 약 1,600 μgㆍhr/L을 포함한다.
제2 제제의 투여
일부 실시양태에서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 제2 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 여드름양 발진, 반구진 발진, 건성 피부, 또는 HFSR(발진, 수족 피부 반응)과 같은 피부 관련 병태 또는 장애를 치료하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 저등급 신경교종의 치료는 피부 관련 병태 또는 장애를 치료하기 위한 1) 화합물 A 및 2) 하나 이상의 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 여포 반응, 습진 반응, 조갑주위염 및 수족 증후군 중 하나 이상을 치료하기 위한 제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 케토코나졸, 스테로이드 크림/연고, 국소 클린다마이신, 경구 항생제, 및 국소 각질용해제이다.
대상체
일부 실시양태에서, 대상체는 약 0.5 m2 내지 약 2.0 m2의 체표면적(BSA)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 0.5 m2 내지 약 1.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 0.5 m2, 0.75 m2, 1.0 m2, 1.25 m2, 1.5 m2, 또는 1.75 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 0.5 m2 내지 약 1.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 2.0 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.9 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.8 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.7 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.6 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.4 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.3 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.2 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.1 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 1.0 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 0.9 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 0.8 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 0.7 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 0.6 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최대 약 0.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.4 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.6 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.7 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.8 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 0.9 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1.0 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1.1 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1.2 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1.3 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1.4 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 0.5 m2 내지 약 0.75 m2, 약 0.5 m2 내지 약 1 m2, 약 0.5 m2 내지 약 1.25 m2, 약 0.5 m2 내지 약 1.5 m2, 약 0.75 m2 내지 약 1 m2, 약 0.75 m2 내지 약 1.25 m2, 약 0.75 m2 내지 약 1.5 m2, 약 1 m2 내지 약 1.25 m2, 약 1 m2 내지 약 1.5 m2, 또는 약 1.25 m2 내지 약 1.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1.5 m2 내지 약 2.0 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 2 m2 내지 약 2.5 m2의 BSA를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1.5 m2의 BSA를 갖는다.
한 측면에서, 본원에는 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, LGG는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이, 및 ERK 양성 돌연변이. 실시양태에서, 환자는 MAPK 돌연변이를 갖는 진행성 전이성 또는 상당한 흑색종을 갖는 것으로 포함되었다. 일부 실시양태에서, LGG는 BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, LGG는 V600E 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, LGG는 V600D 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, LGG는 V600K 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, LGG는 비 V600E 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 비 V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 야생형 융합 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인된다: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1, 및 NFIA:RAF1. 일부 실시양태에서, 대상체는 SRGAP3:RAF1 융합을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 융합을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 STARD3NL:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BCAS1:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KHDRBS2:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CCDC6:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 FAM131B:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 SRGAP:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CLCN6:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 GNAI1:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRKN1:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 GIT2:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 GTF21:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 FXR1:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 RNF130:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 GTF21:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF:MACF1 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TMEM106B:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PPC1CC:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CUX1:BRAF 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 SRGAP3:RAF1 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 QK1:RAF1 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 FYCO:RAF1 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ATG7:RAF1 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NFIA:RAF1 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF 유전자 융합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CRAF 유전자 융합을 갖는다.
화합물 A의 투여 동안 대상체를 포함하기 위한 기준이 필요할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선학적으로 재발성 또는 방사선학적으로 진행성인 비혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 혈액학적 악성종양은 CNS 또는 고형 종양으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 혈액학적 악성종양은 RAS, RAF, MEK, ERK의 활성화와 관련된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 NF1로 확인되지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 한 계통의 전신 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사선학적 진행의 증거를 갖고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 한 계통의 전신 요법(예를 들어, 화학요법)을 받았으며 방사선학적 진행의 증거를 갖고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LGG가 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 난치성 LGG를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 LGG를 치료하기 위해 수술을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 완전 및 부분 외과적 절제술을 받은 적이 있다.
화합물 A의 투여 동안 2차 결과 척도에 대한 기준이 고려될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2차 결과 척도는 안전성, 약동학, 운동 기능, ECG 측정에 대한 효과, 또는 시력을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 약 6개월 내지 25세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 청소년이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1세 내지 25세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 25세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 20세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 15세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 10세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 생후 6개월 내지 5세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 생후 6개월 내지 10세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 6개월 내지 15세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 20세, 19세, 18세, 17세, 16세, 15세, 14세, 13세, 12세, 11세, 10세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세, 16세, 17세, 18세, 19세, 20세, 21세, 22세, 23세, 24세, 25세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수행 상태에 대해 측정된다. 일부 실시양태에서, 수행 상태는 카르노프스키(Karnofsky) 또는 랜스키(Lansky) 수행 상태인 경우이다. 일부 실시양태에서, 카르노프스키 상태는 50 이상이다. 일부 실시양태에서, 랜스키 상태는 50 이상이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 저등급 신경교종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법에 실패하였다.
실시예
실시예 1: 화합물 A 치료 스케줄
화합물 A는 매주 1회(QW)(28일 주기의 1일, 8일, 15일, 22일) PO로 530 mg/m2(800 mg을 초과하지 않음)의 용량으로 투여될 것이다. 체표면적(BSA)은 모스텔러 공식(√((신장 × 체중)/3600))에 의해 결정될 것이다. 본 연구에 등록된 환자는 화합물 A 치료의 첫 28일 후 안전성 및 화합물 A 내약성에 대해 평가될 것이며, 안전성 검토 위원회(SRC)는 프로토콜에 지정된 전통적인 용량 제한 독성(DLT: dose limiting toxicity) 기준에 따라 데이터를 평가한다. 환자가 주당 530 mg/m2의 용량을 견딜 수 있는 경우, 화합물 A는 동일한 용량으로 계속 투여될 것이다. 환자가 주당 530 mg/m2의 용량을 견딜 수 없으면, 420 mg/m2와 같은 감소된 용량이 투여될 것이다. 환자가 주당 420 mg/m2의 용량을 견딜 수 없으면, 추가로 감소된 용량이 투여될 것이다.
치료 주기는 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성의 부재 시 28일마다 반복될 것이다. 환자는 주기 3(C3)의 끝에서 시작하여 세 번째 주기가 끝날 때마다 질환에 대한 방사선학적 평가를 받게 될 것이다. 환자는 RANO 기준에 의해 또는 다른 이유로 환자의 치료 팀에 의해 권장되는 질환 진행의 방사선학적 증거가 있을 때까지 화합물 A를 계속 사용할 것이다.
질환 진행의 방사선학적 증거가 있는 환자는 치료 팀의 의견에 따라 환자가 치료를 계속하여 임상적 이점을 얻는 경우 화합물 A를 계속하도록 허용될 수 있다. 진행 이상으로 치료를 받고 있는 환자에 대한 질환 평가는 계속되어야 한다.
화합물 A는 530 mg/m2(800 mg을 초과하지 않음)로 경구 정제 또는 연령에 적합한 제제(현탁액 또는 스프링클제)로 투여된다. 정제를 삼킬 수 있는 환자는 정제 제제를 받게 될 것이다. 대략 50명의 환자가 누적되어 정제 제제를 받을 것이다. 정제를 삼킬 수 없거나 삼키기 꺼리는 환자는, 사용 가능한 경우 연령에 적절한 제제를 받을 것이다. 대략 10명의 환자가 누적되어 연령에 적절한 제제를 받을 것이다.
환자는 530 mg/m2 QW(800 mg QW를 초과하지 않음) 1 주기 1일(즉, C1D1)에서 치료를 개시할 것이다. 각 주기는 28일의 연속 투여로 이루어질 것이다.
실시예 2. 환자-수준 용량, 노출 및 예비 반응 데이터
3+3 설계가 사용된다. 매주 경구로 350 mg/m2의 성인 용량(전형적인 성인 BSA 1.7 m2 사용)을 기준으로, 소아 연구의 시작 용량은 매주 경구로 280 mg/m2인 성인 RP2D의 80%였다. 용량 제한 독성(DLT)이 관찰될 때까지 환자간 단계적 방식으로 용량을 증량했다. 세 가지 상이한 용량 레벨이 있다: 280 mg/m2, 350 mg/m2 및 420 mg/m2.
치료는 성인 용량의 80%(즉, 다음 계산에 기초하여 매주 1회 경구로 280 mg/m2)에서 시작하였다:
ㆍ 매주 1회 성인 용량 600 mg 및 평균 성인 BSA(m2) 1.73 m2 = 350 mg/m2
ㆍ 350 mg/m2의 80% = 280 mg/m2 시작 용량
용량 증량 계획은 표 1-A에 기재되어 있다. 초기 단계에는 매주 최대 530 mg/m2/용량까지 3가지 용량 증량 수준이 포함되었다.
약동학적 연구는 정맥 접근이 허용되는 시험의 I상 구성요소로 모든 환자에 대해 수행되었다. 초기 1상에는 매주 최대 530 mg/m2/용량까지 3가지 용량 증량 수준이 포함되었다. 말초 혈액 단핵 세포에서 인산화된 ERK를 평가하기 위한 PK 연구도 수행되었다.
예비 분석은 노출에 따라 반응에 차이가 있을 수 있음을 시사한다. mg/kg 단위의 소아 값의 PK 분석은 거의 2.2배의 차이를 시사하였다. 더욱이, 예비 관찰에서는 BSA가 가장 낮고 노출이 가장 높은 환자들 사이에서 더 강력한 반응에 주목했다.
환자-수준 용량, 노출 및 예측된 노출은 표 3에 예시되어 있다. 반응 데이터는 표 2에 예시되어 있다.
[표 2] 환자-수준 용량, 노출, 및 반응 데이터
약어: AUC0-∞ = 시간 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선하 면적; BSA = 체표면적; RANO 반응(SPD): CR = -100%; PR = 기준선에서 -50% 이상 감소; PD = 최저점에서 25% 이상 성장, SD = -50%와 +25% 사이. 420 mg/m2로 투여된 대상체-8(PNOC014-08)은 PK 데이터가 없었지만, RANO 기준에 의해 CR의 최상의 반응을 달성하였다.
[표 3] 환자-수준 용량, 노출, 및 예상 노출
약어: AUC0-∞ = 시간 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선하 면적; BSA = 체표면적
추가의 결과 및 분석을 도 1 및 도 2에 나타낸다.
도 2는 시간 경과에 따른 화합물 A에 대한 이들 9개의 개별 소아 LGG(pLGG) 환자 반응의 1상 시험 데이터를 도시한다. 병변 크기의 축소는 화합물 A 투여 개시 후 얻은 첫 번째 방사선 이미지에서 9명의 환자 중 6명에서 관찰되었다. 반응 시간의 중앙값은 10.5주였다. 2명의 환자는 2년 이하의 투여 기간에 걸쳐 유지된 완전 반응을 달성하였다. 3명의 환자는 부분 반응을 보였고, 2명의 환자는 장기간 안정한 질환을 달성했고, 2명의 환자는 반응을 달성하지 못했다.
도 1은 화합물 A를 사용한 치료에 대해 완전(100% 감소) 또는 부분 반응(종양의 2차원 측정에서 50% 초과 감소)을 보인 pLGG 환자에 대한 1상 시험 데이터를 도시한다. RAF 융합을 가진 8명의 환자 중 5명은 기준선과 비교하여 50% 이상 감소로 정의되는 RANO 기준에 따라 완전 반응 또는 부분 반응을 보였다. RAF 융합을 가진 8명의 환자 중 2명은 안정적인 질환이 지속되었다. RAF 융합을 가진 1명의 환자는 화합물 A에 반응하지 않았다. NF1 관련 pLGG를 가진 1명의 환자는 화합물 A에 반응하지 않았다.
실시예 3: 화합물 A 치료 스케줄
이 시험은 2개의 BSA 하위 군에서 최대 허용 용량을 별도로 결정할 수 있도록 변형된 베이지안 적응형 하위 TITE 설계(하위 군별 시간 대 사건 연속 재평가 방법)를 따를 것이다(표 1-C 참조). 화합물 A는 경구 정제로서 투여될 것이다. 시작 용량은 매주 경구로 420 mg/m2/용량일 것이다(표 1-C 참조). 용량 증량 결정은 하위-TITE 베이지안 모델(Bayesian model)에 의해 알려질 것이다. 시험의 모든 환자에 대해 약동학적 연구가 수행될 것이다. 말초 혈액 단핵 세포에서 인산화된 ERK 측정을 포함한 약력학적 연구도 시험의 모든 환자에 대해 수행될 것이다. 조직-기반 약력학적 연구는 종양 조직을 이용할 수 있는 환자에 대해 수행될 것이다.
실시예 4: 재발성 또는 진행성 저등급 신경교종을 가진 소아 및 젊은 성인 환자에서 화합물 A의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 연구
이 시험은 알려진 BRAF 변경이 있는 재발성 또는 진행성 저등급 신경교종을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인 환자에서 경구용 범-RAF 억제제 화합물 A의 안전성과 효능을 평가하기 위한 2상, 다기관, 공개 라벨 연구를 따를 것이다.
대략 60명의 소아 환자가 26 주기의 계획된 기간 동안 경구용 범-RAF 억제제인 화합물 A로 치료될 것이며 26 주기(대략 24개월)의 계획된 기간 동안 화합물 A로 치료될 것이다.
화합물 A는 각 28일의 치료 주기 동안 주당 1회 420 mg/m2(600 mg을 초과하지 않음)의 권장 2상 용량(RP2D)으로 경구 투여될 것이다. 화합물 A는 경구 정제로서 투여된다. 예를 들어, 20 mg 및 100 mg의 2가지 강도의 속방성 정제를 투여할 수 있다. 치료 주기는 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성의 부재 시 28일마다 반복될 것이다. 환자는 세 번째 주기가 끝날 때마다 질환 평가를 받게 될 것이다. 환자는 치료 연구자, 허용할 수 없는 독성, 환자의 동의 철회 또는 사망에 의해 결정되는 RANO 기준에 의한 질환 진행의 방사선학적 증거가 나타날 때까지 화합물 A를 계속 사용할 것이다.
질환 진행에 대한 방사선학적 증거가 있는 환자는 연구자의 의견과 후원자의 승인에 따라 환자가 연구 치료를 계속하여 임상적 이점을 얻는 경우 화합물 A를 계속하도록 허용될 수 있다. 진행 이상으로 치료를 받는 환자에 대한 질환 평가는 정규 스케줄에 따라 계속되어야 한다.
1차 결과 척도는 RANO 기준에 기반한 독립적인 방사선 검토 위원회(IRC)에 의해 수행될 것이다. 다음과 같은 2차 결과 척도도 고려될 것이다:
1) 안정성 및 내약성[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지],
2) 약동학[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지],
3) 프리데리시아 공식(Fridericia's formula)(QTcF) 연장에 의해 심박수에 대해 보정된 심전도(ECG) 및 QT 간격에 미치는 영향[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지],
4) RANO 기준을 사용하여 연구자에 의한 ORR[기간: 치료 12개월 이내],
5) RAPNO 기준을 사용하여 IRC 및 조사자에 의한 ORR[기간: 치료 12개월 이내],
6) RANO 및 RAPNO 기준을 사용하여 IRC 및 연구자에 의한 무진행 생존(PFS: progression free survival) [기간: 첫 번째 용량부터 연구 종료까지],
7) RANO 및 RAPNO 기준을 사용하여 CR 또는 PR의 최상의 전체 반응을 갖는 반응 기간(DOR)[기간: 치료 12개월 이내],
8) 반응 시간[기간: 치료 12개월 이내],
9) 임상적 이득률[기간: 치료 12개월 이내],
10) 시력[기간: 치료 12개월 이내], 및
11) 분자 프로파일링[기간: 첫 번째 용량부터 연구 종료까지].
다음과 같은 기타 사전 지정된 결과 척도를 평가할 수 있다:
1) 반응 및 진행까지의 시간(TTP)[기간: 치료 12개월 이내],
2) 총 종양 부피[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지],
3) 확산 계수의 변화[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지],
4) 삶의 질(QoL) 및 건강 유틸리티[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지],
5) 운동 기능[기간: 첫 번째 용량부터 치료 종료까지], 및
6) 반응의 지속성[기간: 치료 종료 후 2년].
포함 기준은 알려진 활성화 BRAF 변경이 있는 재발성 또는 진행성 LGG를 가진 6개월과 25세 사이의 환자를 포함할 수 있다. 포함 기준은 또한 LGG의 조직병리학적 진단 확인 및 활성화 BRAF 변경의 분자 진단 확인이 필요로 할 수 있다. 일부 경우에는 환자가 적어도 한 라인의 전신 요법을 받았어야 하며 방사선학적 진행의 증거가 있어야 한다. 일부 경우에는 환자에게 RANO 기준에 의해 정의된 측정 가능한 병변이 적어도 1개가 있어야 한다.
일부 경우에는 종양에 이전에 알려진 활성화 분자 변경이 추가로 있는 경우 환자는 제외될 수 있다. 방사선학적 진행의 부재 시 임상적 진행 증상이 있는 경우 환자는 제외될 수 있다. 일부 경우에는 신경섬유종증 1형(NF-1) 진단을 알고 있거나 신경섬유종증 1형(NF-1) 진단이 의심되는 경우 환자는 제외될 수 있다. 또한, 환자는 시험 프로토콜에 따라 제외될 수 있다.
예시적인 시험 설계가 도 3에 도시되어 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 치환이 이제 본 발명으로부터 벗어나지 않고 당업자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구범위 및 그 등가물 범위 내의 방법 및 구조가 그에 의해 포함되도록 의도된다.
Claims (32)
- 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법으로서,
(R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 화합물 A에 상당하고, 대상체는 20세 미만인, 저등급 신경교종(LGG)의 치료 방법. - 제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 500 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 화합물 A에 상당하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 400 mg/m2 내지 약 500 mg/m2의 화합물 A에 상당하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 420 mg/m2의 화합물 A에 상당하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 초기 용량은 주당 약 530 mg/m2의 화합물 A에 상당하는 것인 방법.
- 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법으로서,
적어도 2000 ng/mL의 화합물 A의 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax)를 대상체에서 달성하기에 충분한 양으로 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 대상체는 20세 미만인, 저등급 신경교종(LGG)의 치료 방법. - 제6항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 2000 ng/mL 내지 8000 ng/mL의 화합물 A의 Cmax를 대상체에서 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법으로서,
적어도 약 400,000 ng*h/mL의 화합물 A의 농도 곡선하 면적(AUCss)을 달성하기에 충분한 양으로 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 대상체는 20세 미만인, 저등급 신경교종(LGG)의 치료 방법. - 제8항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 400,000 ng*h/ml 내지 1600,000 ng*h/ml의 화합물 A의 (AUCss)를 대상체에서 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 저등급 신경교종(LGG) 치료를 필요로 하는 대상체에서 저등급 신경교종(LGG)을 치료하는 방법으로서,
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드(화합물 A) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, (ii) 피부 관련 병태 또는 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 치료제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 대상체는 20세 미만인, 저등급 신경교종(LGG)의 치료 방법. - 제10항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 착색된 피부에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, LGG는 방사선학적으로 재발성 또는 방사선학적으로 진행성 질환인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복사미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복사미드인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 액체 현탁액으로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주당 단일 용량으로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1주에 2-4회 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 24개월의 기간 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 20세 이하인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 15세 이하인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 0.5 m2 내지 약 2.0 m2의 체표면적(BSA)을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 0.5 m2 내지 약 1.5 m2의 BSA를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, LGG는 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이, 및 ERK 양성 돌연변이 중 하나 이상을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, LGG는 BRAF 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, BRAF 돌연변이는 비-V600 BRAF 돌연변이인 방법.
- 제24항에 있어서, BRAF 돌연변이는 V600E 돌연변이인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 하기 야생형 융합: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1, 및 NFIA:RAF1 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 야생형 융합을 갖는 것으로 확인되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 수술, 방사선 및 화학요법으로부터 선택된 하나 이상의 요법을 받은 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 대상체는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 완전 또는 부분 절제를 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 최대 600 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 최대 용량은 1주에 1회 경구(PO)로 600 mg인 방법.
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