JP6437444B2 - 医薬的組合せ - Google Patents

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Description

本発明は、(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物、あるいはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)ひとつ、あるいは複数の、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター化合物、あるいはそれの医薬的に許容可能な塩、そして、オプションとして少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体からなる医薬的組合せに関する。また、例えば癌などの増殖性疾患の治療または予防においての、そのような組合せの使用、そして、治療として有効な量でそのような組合せを投与することからなる、癌などの増殖性疾患で苦しむ対象者の治療方法に関する。
本発明は、また、(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンあるいはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167、およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター化合物あるいはそれの医薬的に許容可能な塩、そして、オプションとして少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体からなる医薬的組合せに関する。さらに、例えば癌などの増殖性疾患の治療または予防における、そのような組合せの使用、そして、治療として有効な量でそのような組合せを投与することからなる、癌などの増殖性疾患で苦しむ対象者の治療方法に関する。
ブドウ膜黒色腫は、眼球の色素を含む部分、特に虹彩、毛様体または脈絡膜に発生する悪性新生物である。ブドウ膜黒色腫の治療は、摘出術または近接照射療法による局所治療を含む。ほぼ半数の患者は、きまって肝臓に、そして、しばしば肺や骨に転移性疾患を発病し、新しい転移の発生が時間とともに増加し続ける。このことは、病気がゆっくりと進行することを示唆する。転移性疾患を有する患者の結末は悲惨である。現在、この病気に対する治療法で承認されたものはない。
ヘテロ三量体Gタンパク複合体のGタンパク質αサブユニットをエンコードする二つの遺伝子(GNAQおよびGNA11)のいずれか一方を襲う突然変異が、ほとんどの腫瘍で発見された(非特許文献1および非特許文献2)。確認された突然変異は、典型的に、他のGタンパク質を襲う突然変異を起こすものである。
癌患者に対する多くの治療オプションがあるにもかかわらず、未だに、有効で安全な治療薬や、癌に有効な長期間治療で投与可能な、新しい複合療法が必要性とされている。
本発明者は、今、これらのGタンパク質のカスケード下流シグナル伝達制御の抑制が、癌などの増殖性疾患、例えばGα変異(GNA11/GNAQ)による腫瘍、そして特にブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、そしてGNAQまたはGNA11変異ブドウ膜黒色腫の治療に有用であることを発見した。
今、プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物とMEKインヒビター化合物の組合せが、増殖性疾患、特にブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、そしてGNAQあるいはGNA11変異ブドウ膜黒色腫の進行の遅延または治療に有効であることが分かった。
驚くべきことに、有効な量のプロテインキナーゼC(PKC)インヒビター、例えば3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、またはそれの医薬的に許容可能な塩、例えばそれのアセテートと、有効な量の少なくとも一つのMEKインヒビター化合物、例えば6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドあるいは(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドとの組合せ、この場合、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドがより好ましいが、これらの組合せが、増殖性疾患、特に癌、とりわけブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、そしてGNAQまたはGNA11変異ブドウ膜黒色腫の治療に予想外の改善をもたらすことが、最近発見された。
その好適プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物および好適MEKインヒビター化合物は、同時に、順次、または別々に投与されると、相乗作用的に細胞増殖を強く抑制するよう相互作用し、ブドウ膜黒色腫モデルに驚くほど有効である。この予想外の相乗反応は、各化合物の必要量の削減を可能にするため、治療における、それら化合物による副作用の減少および長期臨床効果の向上をもたらす。
Van Raamsdonk CD,Bezrookove V,Green G,et al,Nature(2009);457:599−601 Van Raamsdonk CD,Griewank KG,et al(2010),N Eng J Med;363:2191−9
本発明は、Gα変異(GNA11/GNAQ)を持つ腫瘍の細胞成長を抑制するのに、そして増殖性疾患、特に癌、より詳しくはブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、そしてGNAQまたはGNA11変異ブドウ膜黒色腫を治療するのに有用な、医薬的組合せおよび治療方法を提供する。
本発明は、以下のものからなる医薬的組合せを提供する。(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター、またはそれの医薬的に許容可能な塩。そして(b)少なくとも一つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
本発明は、また、以下のものからなる医薬的組合せを提供する。(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター、またはそれの医薬的に許容可能な塩。そして(b)一つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
上記の組合せにおいて、PKCインヒビター化合物は、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン、
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
ルボキシスタウリン、そして
12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾールからなるグループから選択してもよいし、
またはその選択した化合物の医薬的に許容可能な塩であってもよい。
上記の組合せにおいて、MEKインヒビター化合物は、PKCインヒビターから独立して選択されてもよく、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択してもよいし、またはその選択した化合物の医薬的に許容可能な塩であってもよい。
本発明は、また、以下のものからなる医薬的組合せを提供する。(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビターまたはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
本発明による好適実施形態においては、組合せパートナーは、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)および(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩である。
本発明のもう一つの好適実施形態においては、組合せパートナーは、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)MEKインヒビター化合物6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)またはそれの医薬的に許容可能な塩である。
本発明は、さらに、以下のものからなる併用製剤あるいは医薬組成物に関する。(a)PKCインヒビター化合物3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビター、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。一つの実施形態においては、本発明は、(i)組合せパートナー(a)の一つ以上の単位剤形、そして(ii)組合せパートナー(b)の一つ以上の単位剤形からなる併用製剤に関する。
本発明は、特に、増殖性疾患の治療や予防を必要とする対象者に有用な、以下のものからなる医薬的組合せに関する。(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビターまたはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
本発明は、また、増殖性疾患の治療や予防を必要とする対象者のための医薬組成物または薬剤の調製に用いるための、以下のものからなる医薬的組合せに関する。(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビターまたはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
本発明は、さらに、増殖性疾患の治療あるいは予防のための医薬組成物または薬剤の調製のための、PKCインヒビター3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩の、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビターまたはそれの医薬的に許容可能な塩との組み合わせ使用に関する。
本発明は、以下のものからなる組合せを、増殖性疾患に対して共同で治療に有効な量で増殖性疾患がある対象者に投与することからなる治療方法に関する。(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択されたMEKインヒビターまたはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
本発明は、さらに、以下のものからなる組合せを治療薬として、増殖性疾患の進行の遅延または治療に用いるために、治療薬の同時の、別個の、順次の投与のための指示事項とを一緒に含むコマーシャルパッケージを提供する。(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)からなるグループから選択されたMEKインヒビター6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420またはそれの医薬的に許容可能な塩。
上記の組合せは、また、特に増殖性疾患を治療する、あるいは予防するための、同時の、別個の、順次の投与にも提供される。増殖性疾患は、癌であり、より詳しくはブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQまたはGNA11変異ブドウ膜黒色腫および癌、そして、より詳しくはブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫およびGNAQまたはGNA11変異体転移性ブドウ膜黒色腫である。
ガラス器内におけるブドウ膜黒色腫の増殖に対する、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)、そして6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)の影響を表す。6日間のコースに渡るブドウ膜黒色腫細胞系の増殖を、0.5μMのDMSO、0.5μMのAEB071、0.5μMの化合物Bまたは0.5μMのAEB071+0.5μMの化合物Bの存在の下で、xCELLigenceテクノロジーによって測定した。各々GNAQおよびGNA11変異を有する92.1およびOMM1細胞系において、AEB071は細胞の成長を遅らせた。この影響は、化合物Bとの組み合わせで強化された。単剤としての化合物Bは、ブドウ膜黒色腫細胞系92.1およびOMM1の両方の増殖に適度な影響を及ぼしたが、二つの薬剤の組合せは、両細胞系の増殖を驚くほど完全に抑えることができた。 92.1ブドウ膜黒色腫細胞系におけるAEB071と化合物Bとの相乗効果のパターンを詳細に示し、二つの薬剤間の相乗効果を表す。二つの薬剤間の用量マトリックスとして表す。非処理の細胞に対する細胞成長の影響を頂部パネルに示し、過剰な抑制を中央パネルに、そして、ゼロ日目正規化での成長抑制を底部パネルに示す。単剤としての化合物BおよびAEB071の両方は、92.1において活性だったが、重要なことに、二つの薬剤を組み合わせた方が、低用量において、反応の度合いの加算よりも効果は大きかった。このことは、一緒に両剤を組み合わせたものは、いずれの単剤を単独で用いるよりも、ガラス器内でのブドウ膜黒色腫細胞系92.1の増殖を抑制するのに有効であることを示す。 ブドウ膜黒色腫細胞系92.1およびOMM−1におけるこれらの薬剤の生化学的影響を、0.5μMのAEB071、0.5Mの化合物B、または0.5μMの各薬剤を一緒に用いて処置した後、評価した。pMARCKSのレベルは減衰した。AEB071へ化合物Bを付加しても、pMARCKS発現には全く影響がなかった。同じ細胞の化合物Bでの処置は、2時間後に見られるように、pERK1/2レベルの減少に至ったが、24時間までには、pERK1/2の発現は戻り始めていた。さらに、化合物B単剤での処置は、両細胞系における経時的なpMEK1/2発現の誘起に至った。これは、処置48時間後に明確に観察できた。驚くべきことに、AEB071と化合物Bとの組合せだけが、pERK1/2およびpMEK1/2の継続的抑制をもたらした。意義深いことに、AEB071は、化合物B単剤処置に起因するpMEK誘起を明らかに阻止した。このように、AEB071と化合物Bとの組合せは、pMEK、pERKおよびpMARCKSの持続的リン蛋白抑制に至った。 92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルにおけるAEB071および化合物Bの生体内活性を表す。AEB071を、21日間一日3回91mg/kgの薬品注入(TID)で、投与した。研究に用いたすべてのマウスの最終日、17日目に、腫瘍成長抑制から有効性を判定した。活性は、腫瘍/対照(T/C)、すなわち、ビヒクル処置マウスに対する薬物処置マウスの1日目から17日目までのパーセント平均腫瘍体積変化(ΔT)、またはT/T0として、1日目からの群平均腫瘍体積のパーセント減少で計算した。 図4に示すように、単独療法AEB071処置は、3%のT/C(p<0.01)という結果になり、AEB071療法に加えての、化合物Bの1日2回の3.5mg/kgの注入は、−22%のT−T0になった(p<0.001の中央値活性、しかし、AEB071単独と比較して有意ではない)。化合物Bは、84%のT/Cで、この生体モデル内に、それ自体による活性を示さなかった。したがって、AEB071および化合物Bでの処置は、92.1生体ブドウ膜黒色腫モデルに有効である。 70日を超えて観察した92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルにおける生体内腫瘍成長を表す。マウスには21日間薬品注入し、その後、処置は行わず、腫瘍成長を監視した。薬品注入期間後の2週間、AEB071単独療法処置群内の腫瘍は対照ペースで進行したが、組合せ群内の腫瘍は、より遅い速度で進行した。初期成長期間の後、群毎に二つ以上の腫瘍が静止したため、腫瘍成長遅延は計算しなかった。しかし、腫瘍成長率の傾向は、AEB071プラス化合物Bの組合せ腫瘍が、AEB071単剤よりも緩やかに成長することを示した。化合物B単剤治療の腫瘍は、有効性がないため、監視しなかった。化合物BとのAEB071の組合せは、ブドウ膜黒色腫の92.1生体モデルにおいて、いずれの単剤と比較しても、反応の程度が大きく、またその期間も長い、ということをデータは示した。 92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルにおいて、一日二回の薬品注入法による3.5mg/kgの化合物Bと組み合わせて、21日間一日3回の薬品注入(TID)として、90.95、45.58および22.74mg/kg(80、40および20mg/kgの遊離塩基に等価)で投与されたAEB071の生体内活性を示す。22日目に、腫瘍成長抑制から有効性を判定した。活性は、腫瘍/対照(T/C)、すなわち、ビヒクル処置マウスに対する薬物処置マウスの1日目から22日目までのパーセント平均腫瘍体積変化(ΔT)、またはT/T0として、1日目からの群平均腫瘍体積のパーセント減少で計算した。図6に示すように、90.95mg/kgでのAEB071単独療法は、18%のT/C(p<0.05)という結果になった。45.5および22.7mg/kgでのAEB071単独療法は、各々、52%および92%T/Cという結果になったが、中央抑制は有意ではない。90.95および45.58mg/kgのAEB071注入と一緒に、1日2回3.5mg/kgで注入した化合物Bの付加は、各々、−52%および−12%T−T0(p<0.001)に至った。化合物Bは、56%T/Cで、この生体モデル内に、それ自体による活性を示さなかった。高用量での組合せは、四つの部分的退縮を生じた。化合物Bと組み合わせてAEB071を複数回注入する処置は、92.1生体内ブドウ膜黒色腫モデルにおいて有効である。組合せの効果は、用量に依存的に増加する。化合物Bと組み合わせてAEB071用量を増やすと、反応の度合いは、より大きくなる。
本発明の多様な実施形態を列挙し、ここに説明する。各々の実施形態に明記された特徴は、本発明の実施形態をさらに提供するために、他の特定な特徴と組み合わせてもよい、と認識すべきである。
本発明は、以下のものからなる医薬的組合せを提供する。(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)少なくとも一つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター、それとオプションとして、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体。
本発明は、特に増殖性疾患の治療あるいは予防での使用のために、同時に、別個に、あるいは順次に投与するための、そのような医薬的組合せに関する。
本文中で用いられる一般用語は、そうでないと明示的に述べられていない限り、以下の意味に定義される。
本文中、用語「からなる」および「含む」は、特に明記しない限り、制限のない非限定的な感覚で用いられる。
本文中にそうではないと明示される、あるいは文脈から明確に否定される場合でない限り、本発明を説明する文脈(特に以下の請求項の文脈)に存在する用語「a」、「an」、「the」および類似語は、単数と複数の両方を扱っている、と解釈すべきである。化合物、塩類などに対して複数形が使用されている箇所では、単一の化合物、塩などをも意味する、と解釈すべきである。
用語「組合せ」または「医薬的組合せ」は、本文中、一つの用量単位枠内に固定組合せ、非固定組合せ、あるいは併用投与のためのパーツのキット、のいずれにも言及すると定義する。その併用投与では、PKCインヒビター化合物、例えば化合物A、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして、少なくとも一つのMEKインヒビター化合物、例えば化合物Bまたは化合物C、またはそれの医薬的に許容可能な塩は、同時に、独立して同時に投与されてもよいし、あるいは組合せパートナーが、協調的な、例えば相乗的な、影響を示すよう作用することを許容する時間間隔内に別々に投与されてもよい。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば化合物Aと組合せパートナー、例えば化合物Bの両方が、単一体または単一投薬量の形式で同時に、患者に投与されることを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば化合物A、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして組合せパートナー、例えば化合物B、またはそれの医薬的に許容可能な塩の両方が、特定な制限時間なしに同時に、並行して、または順次に、別個の実体として患者に投与されることを意味する。この場合、そのような投与は、二つの化合物に関して、患者の体内で治療に有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、三つ以上の活性成分の投与にもあてはまる。
用語「プロテインキナーゼCインヒビター」は、プロテインキナーゼCを標的とし、減少あるいは抑制する化合物である。用語PKCは、一般にイソ型全体に言及する。従来のイソ型、アルファ、ベータ(β1およびβ2)およびガンマ新奇イソ型、デルタ、イプシロン、イータおよびシータ、そして非定型イソ型、ゼータ、そしてタウあるいはラムダ。
適切なPKCインヒビターは、US Patent Nos.5,545,636、5,668,152、5,672,681、5,698,578、5,710,145、6,645,970、7,220,774、7,235,555、US Publication No.2008/0318975、European Patent Nos.0776895B1、0817627B1、1449529B1、1337527B1、そしてPCT Publication Nos.WO03/082859およびWO07/006533に記述の化合物のような、マレイミド誘導体を含む。上記引用文献の各々は、参照によって本文中に援用される。
興味深い特定なPKCインヒビター化合物は、
ソトラスタウリン(AEB071としても既知であり、US Patent No.6,645,970に記述)、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(PCT Publication No.WO2002/038561あるいはUS Patent No.6,645,970の実施例70に記述)、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(CASNo.919992−85−1、PCT Publication No.WO07/006533およびUS Publication No.2008/0318975に記述)、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(US Patent No.7,235,555の実施例69に記述)、
ルボキシスタウリン(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン(LY−333531としても既知であり、US Patent No.5,698,578に記述)そしてルボキシスタウリンのメシレート塩(US Patent No.5,710,145およびEuropean Patent No.0776895B1に記述)、
そして12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾール(CASNo.136194−77−9、カルバイオケム社(Calbiochem(登録商標))から入手可能で、US Patent No.5,489,608に記述)。
他のPKCインヒビターは、AD198、アプリノカルセン、バラノール、ブリオスタチン1、バルフォスチン、セデフィンゴール、CGP53353、塩化ケレリトリン、シクロプラタム、デルカセルチブ、エンザスタウリン、EP70905、GF109203X、グニジマクリン、GO6976、GO7716、GO7775、GO7852、HO0303、インゲノール・メブテート、ISI641、JTV519、KAI1678、LY290181、LY317644、ミドスタウリン、NA0345、NPC15437、NSC639365、NSC639366、NSC646958、pXSC、RD65071、RO317549、RO318220、RO318425、RO318830、RO320432、サフィンゴール、SPC104065、スタウロスポリン、テプレノン、トコフェロール・スクシナート、UCN01およびUCN1028Cからなるグループから選択してもよい。いくつかの実施形態においては、PKCインヒビターは、ミドスタウリン、エンザスタウリンまたはスタウロスポリンである。いくつかの実施形態においては、PKCインヒビターは、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(PCT Publication No.WO2002/038561あるいはUS Patent No.6,645,970の実施例70に記述)である。
上記の引用文献の各々は、参照により本文に援用されるものである。
用語「MEKインヒビター」とは、本文中、MAPキナーゼのキナーゼ活性、MEKを標的として、減少あるいは抑制する化合物のことである。MEKインヒビターの標的は、ERKを含むが、これに限定されるものではない。MEKインヒビターの間接的な標的は、サイクリンD1を含むが、これに限定されるものではない。
用語「医薬組成物」とは、本文中、対象者、例えば哺乳動物またはヒトに対して、哺乳動物またはヒトを襲う特定な病気あるいは健康状態を予防または治療するために投与される、少なくとも一つの治療薬を含む混合物または溶液のことである。
用語「医薬的に許容可能な」は、本文中、合理的な利益/危険率に鑑み、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、そして他の問題や合併症がない、適切な医学的判断の範囲内で対象者、例えば哺乳動物またはヒトの組織への接触に適当な化合物、物質、組成物や剤形に言及する、と定義する。
本文中で用いる用語「共投与」あるいは「併用投与」は、単一患者への選択治療薬の投与を含み、必ずしも薬剤を同じ投与ルートあるいは同時に投与することがない治療法を含むことを意図している。
本文中で用いる用語「治療する」または「治療」とは、対象者の少なくとも一つの症状を解消する、緩和する、あるいは軽減する、または病気の進行の遅延をもたらす治療のことである。例えば、治療は、疾患の一つあるいは複数の症状の緩和、または癌などの疾患の完全な根絶である。本発明の意味の範囲内で、用語「治療する」は、病気の開始を(すなわち、病気の臨床症状以前の期間に)阻止する、遅らせることや、発病のリスクあるいは病気の悪化を減少させることをも意味する。用語「保護する」とは、文脈に応じて、対象者、例えば哺乳動物またはヒトの病気の発症、存続または悪化を予防する、遅延させる、治療する、あるいはそれらすべてを意味するのに、本文中で用いられる。
本文中で用いる用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、予防すべき状態、病気または障害に関係する、あるいはそれに起因する少なくとも一つの症状を予防することを意味する。
本文中で用いる用語「共同で治療的に有効な」または「共同治療効果」は、治療すべき温血動物、特にヒトに、(望ましくは相乗的)相互作用(共同治療効果)を現すのに好適な時間間隔で、別々に(経時的にずらしたやり方、特に順序立てたやり方で)治療薬を投与してもよいことを意味する。これが適当かどうかは、とりわけ、少なくとも特定な時間間隔の間、治療すべきヒトの血液中に両化合物が存在することを示す血中レベルを追跡することによって判定できる。
治療薬の組合せに関する用語「医薬的に有効な量」または「臨床的に有効な量」とは、組合せで治療すべき障害の、ベースラインの臨床的に観察可能な徴候および症状を上回る観察可能な改善を提供するのに十分な量のことである。
本文中で用いる用語「相乗効果」は、例えば、増殖性疾患、特に癌などの症状の進行を減速させる、またはその症状を緩和させる効果を、単独で投与した場合の各々の薬の効果を単純に加算したものよりも大きく生じる、例えば、式(I)の化合物、化合物Aなどと、本発明のMEKインヒビター化合物、化合物Bなどとの、二つの治療薬の作用を意味する。相乗効果は、例えば、シグモイド・イーマックス式(Holford,N.H.G.and Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429−453(1981))、ローウェ加算式(Loewe,S.and Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313−326(1926))、そして影響中央値式(Chou,T.C.and Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27−55(1984))のような適当な方法を用いて計算できる。上記各々の式は、薬の組合せの影響を評価する際に補助となる対応グラフを作成するために、実験データに適用できる。上記式に関連した対応グラフは、各々、濃度・影響曲線、アイソボログラム曲線および組合せインデックス曲線である。
本文中で用いる用語「対象者」または「患者」は、動物を含む。動物は、癌や、直接または間接的に癌に関わるいかなる障害をも患う可能性がある。対象者の例は、人間、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ・ネズミ、そして人間以外の遺伝子組換え動物などの哺乳動物を含む。好適実施形態においては、対象者はヒトであり、例えば、癌で苦しんでいる、癌を患う危険がある、あるいは潜在的に患う可能性があるヒトである。
用語「およそ」または「約」は、所定の値または範囲の10%以内の意味を持ち、それが5%以内であることがより好ましい。
本発明の医薬的組合せは、PKC化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(以下、プロテインキナーゼCインヒビターとして(「化合物A」)と呼ぶ)を含んでもよい。化合物Aは、式IのプロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物である。
Figure 0006437444
化合物Aは、WO02/38561およびUS Patent No.6,645,970に説明されている。化合物Aおよびそのアセテート塩の合成は、参照によってその全体が本文に援用されるWO02/38561の実施例56に説明されている。
化合物Aに言及するとき、用語「塩」または「塩類」は、単独で存在可能な、あるいは式(I)の遊離化合物との混合物として存在可能な、化合物Aの塩であり、そして望ましくは医薬的に許容可能な塩類であると理解すべきである。そのような塩類は、特に医薬的に許容可能な塩類として例えば、塩基性窒素原子を持つ式(I)の化合物から、望ましくは有機あるいは無機酸を含む、酸付加塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適当な有機酸は、酢酸、フマル酸またはメタンスルホン酸などの例えば、カルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製目的で、医薬的に容認できない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使うことも可能である。治療用途には、(医薬品の形態で適用可能な場合)医薬的に許容可能な塩類だけ、または遊離化合物だけが使用されるので好ましい。遊離形態の新規化合物とそれらの塩類の形態にあるものとの緊密な関係を考慮すると、例えば、新規化合物の精製または識別において中間物として使用可能なそれら塩類を含み、前述および以下の遊離化合物へのいかなる言及も、適切な方便として、対応する塩類をも表すと理解すべきである。化合物Aの塩類は、医薬的に許容可能な塩類であることが好ましい。適当な対イオン形成性の医薬的に許容可能な塩類は、本分野で既知である。化合物Aの最も好ましい塩は、アセテート塩である。
本発明の医薬的組合せは、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル3H−ベンゾイミダゾール−5カルボン酸酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択されたMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩を含んでもよい。MEKインヒビター化合物6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)は、式(II)の化合物である。
Figure 0006437444
MEKインヒビター化合物6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)は、PCT Application No.WO03/077914に説明されており、そしてその調製方法は、例えば、それの実施例18で説明されている。
本文中に開示される場合を除き、本発明で用いる化合物は、PCT Application No.WO03/077914に記載されているように、一つ以上の不斉中心を持ってもよく、(R)または(S)立体異性体として、またはそれらの混合物として形成されてもよい。別に示さない限り、明細書および請求項の特定な化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体の両方、ジアステレオ異性体混合物、それらのラセミであるもの、あるいはそうでないものを含むことを意図している。したがって、本発明は、本発明の化合物のジアステレオ異性混合物および分割鏡像異性体を含む、そのような異性体のすべてをも含む。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に既知である方法、例えばクロマトグラフ法または分別晶出により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオ異性体に分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に(例えば、加水分解して)変換することによって分離できる。立体化学の分析および立体異性体の分離のための方法は、周知技術である(「先進有機化学」第四版の第四章の考察を参照、“Advanced organic Chemistry”,4th edition,J.March.John Wiley and Sons,NewYork,1992)。
MEKインヒビター化合物(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)は、式(III)の化合物である。
Figure 0006437444
MEKインヒビター化合物(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)は、PCT Application No.WO2007/044084の実施例25−BBに記載されており、また、その調製方法もそこに説明されている。
本発明の組合せに用いてもよい追加のMEKインヒビターは、PD0325901(ファイザー)(PCT Publication No.WO02/06213を参照)、PD−184352(ファイザー)、RDEA119(アルデア・バイオサイエンス、ArdeaBiosciences)、GSK1120212(グラクソ・スミスクライン)(PCT Publication No.WO05/121142を参照)、XL518(エクセレクシス、Exelexis)、AS−701255(メルク・セロノ、MerckSerono)、AS−701173(メルク・セロノ)、AS703026(メルク・セロノ)、RDEA436(アルデア・バイオサイエンス)、E6201(エーザイ)(後藤ら、薬理学および実験的な治療学ジャーナル(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)(3331(2):485−495(2009))、RO4987655(ホフマン・ラ・ロシュ)、JTP−74057、RG7167やRG7420を含むが、これに限定されるものではない。
本発明の組合せに用いるMEKインヒビター化合物は、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)からなるグループから選択したもの、またはそれの医薬的に許容可能な塩であることが好ましい。
本組合せに役立つMEKインヒビター化合物は、また、PD0325901N−[2(R),3−ジヒドロキシプロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド(PCT Publication No.WO02/06213を参照)である。
本発明の組合せに用いるMEKインヒビター化合物は、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)またはそれの医薬的に許容可能な塩であることが好ましい。
MEKインヒビターに関連して、用語「塩」または「塩類」は、そうではないと明記しない限り、本発明の化合物内に存在する酸性基および塩基性基の塩類を含む。本来塩基性である本発明の化合物は、多様な無機および有機酸を持つ多種多様な塩類を形成することが可能である。本発明のそのような塩基性化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために用いてもよい酸は、無毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、医薬的に許容可能な陰イオンを含む塩類、例えば酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、スクシナートおよび酒石酸塩である。本発明の単一化合物が複数の酸性あるいは塩基性部分を含んでもよいため、本発明の化合物は、単一化合物内にモノ、ジまたはトリ塩を含んでもよい。
本発明の化合物内の酸性部分のケースでは、本発明の化合物を塩基性化合物、特に無機塩基で処理することによって塩を形成してもよい。好ましい無機塩は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどの塩基性物質やアルカリ土類金属で形成されたものである。好ましい有機塩基塩類は、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミン、そのような塩を含む。酸性部分の他の塩類は、例えばプロカイン、キニーネ、そしてN−メチルグルソアミンで形成された塩類を含んでもよい。また、さらに、例えばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成された塩類を含んでもよい。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウムまたはカリウム塩である。
塩基性部分に関しては、本発明の化合物を酸性化合物、特に無機酸で処理することによって、塩を形成する。このタイプの好ましい無機塩は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン臭酸などの塩を含んでもよい。このタイプの好ましい有機塩は、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルタミン酸、グリコール酸、安息香酸、ケイ皮酸などの有機酸で形成された塩を含んでもよい。このタイプの特に好ましい塩は、本発明の化合物Bの塩酸塩または硫酸塩である。
本発明に適当な化合物Bおよび化合物Cの追加の医薬的に許容可能な塩類は、参照によって本出願に援用されるPCT Application No.WO03/077914およびPCT Application No.WO2007/044084に開示された塩類を含む。
そうではないと特記される、あるいは本文に明示されることがないならば、本発明の医薬的組合せに有用な治療薬への参照は、化合物の遊離塩基と化合物のすべての医薬的に許容可能な塩類との両方を含む。
コード番号、総称名または商品名によって特定される化合物の構造は、標準大要「メルク・インデックス」の実版から、または例えば、国際特許(IMS World Publications)のデータベースから採用してもよい。それらの対応する内容は、参照によって本文に援用される。
特許出願からの引用が上述された各ケースでは、化合物に関する主題は、参照によって本出願に援用される。本発明の医薬的組合せの治療薬として用いられる化合物は、各々、引用された文書に記載されているように、調製されて投与されることが可能である。また、本発明の範囲内にあるのは、前述のように二つの別個の治療薬の組合せである。すなわち、本発明の範囲内の医薬的組合せは、三つの治療薬またはそれ以上のものを含むことが可能である。
(a)PKCインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)少なくとも一つのMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして医薬的に許容可能な担体からなる医薬的組合せは、以下、本発明の組合せと称する。この用語は、また、(a)PKCインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)一つのMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして医薬的に許容可能な担体からなる医薬的組合せを意味する、と理解すべきである。この場合、PKCインヒビターおよびMEKインヒビター化合物は単独の治療薬である。
本発明の組合せの一つの実施例は、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして医薬的に許容可能な担体からなる医薬的組合せである。
本発明による好適実施形態における組合せパートナーは、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)および(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)からなるグループから選択したMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩である。
本発明のもう一つの好適実施形態における組合せパートナーは、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)MEKインヒビター化合物6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)またはそれの医薬的に許容可能な塩である。
本発明の好適実施形態における組合せパートナーは、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)MEKインヒビター化合物(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、またはそれの医薬的に許容可能な塩である。
本発明は、また、(a)PKCインヒビター化合物、例えば3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択されたMEKインヒビター、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてオプションとして医薬的に許容可能な担体からなる併用製剤または医薬組成物に関する。
一つの実施形態においては、本発明は、(i)組合せパートナー(a)の一つ以上の単位剤形、そして(ii)組合せパートナー(b)の一つ以上の単位剤形からなる併用製剤に関する。
本発明は、増殖性疾患の治療や予防を必要とする対象者に特に有用な本発明の組合せに関する。本発明のこの実施形態においては、本発明の組合せは、増殖性疾患の治療あるいは予防のために用いられるものであって、有効な量のPKCインヒビター、例えば3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)、またはそれの医薬的に許容可能な塩、そしてMEKインヒビター化合物またはそれの医薬的に許容可能な塩からなり、対象者に併用療法を提供する。このMEKインヒビター化合物は、例えば、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択される。MEKインヒビター化合物は、併用されたときに有益な効果を提供する治療に有効な投薬量で投与されることが好ましい。投与は同時あるいは順次でもよい。
本発明の組合せによって治療あるいは予防される増殖性疾患は、主に腫瘍や癌である。増殖性疾患の例は、黒色腫、特にブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQあるいはGNA11変異ブドウ膜黒色腫および癌であり、そして、より詳しくは、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQあるいはGNA11変異体転移性ブドウ膜黒色腫である。
本発明の一つの実施形態において、増殖性疾患は固形腫瘍である。用語「固形腫瘍」は、特に黒色腫を意味し、とりわけブドウ膜黒色腫、例えば転移性ブドウ膜黒色腫を意味する。さらに、腫瘍タイプ、そして使用される特定な組合せに応じて、腫瘍体積の減少が得られる。本文中に開示された組合せは、また、腫瘍の転移拡散そして微小転移巣の成長あるいは進行を予防するためにも適当である。本文中に開示された組合せは、予後不良患者の治療に適当であり、そのような予後不良患者が転移性ブドウ膜黒色腫を患っている場合に特に適当である。
もう一つの実施形態においては、増殖性疾患は、黒色腫、特にブドウ膜黒色腫、例えば転移性ブドウ膜黒色腫である。
もう一つの実施形態においては、増殖性疾患は、ブドウ膜黒色腫、例えば転移性ブドウ膜黒色腫である。
明らかであるが、本発明の組合せは、本発明に従って増殖性疾患の治療のためだけに用いられてもよい。
本発明の組合せからなる併用療法は、単独療法と比較して、増殖性疾患の治療あるいは予防において予想外の改善をもたらすことが分かっている。同時に、順次に、または別々に投与されると、PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)およびMEKインヒビター化合物6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)は、細胞増殖を抑制するよう相乗的に相互作用する。
増殖性疾患の性質は多因子性である。環境条件次第で、異なる作用機序を持つ複数の薬が併用されてもよい。しかし、異なる作用様式を持つ治療薬の組合せを単に考察するだけでは、必ずしも、有益な効果を持つ組合せに至るということにはならない。
本発明の医薬的組合せの投与は、本発明の組合せに用いられる医薬治療的な薬剤の単に一方を適用する単独療法に比べ、例えば、症状の緩和、進行の遅延または抑制などの相乗的治療効果という有益な影響だけでなく、さらに例えば、より少ない副作用、生活の質の改善または病的状態の減少という驚くべき有益な影響をももたらす。
もう一つの利点は、本発明の組合せの治療薬は、低用量で用いることが可能なことである。例えば、用量をしばしば少なくできるだけでなく、投薬頻度も少なくなる、あるいは組合せパートナーの一つを単独で用いた場合に見られる副作用の発生を減らすことができるなどである。これは、治療を受ける患者の要望および条件に従ったものである。
本発明の組合せが、本文中に前述した有益な影響をもたらすことを既定のテスト・モデルで示すことができる。当業者にとって、そのような有益な影響を立証する関連テスト・モデルを選択することは、全く可能である。本発明の組合せの薬理活性は、例えば、以下に本質的に説明される臨床試験あるいはテスト手法で論証されてもよい。
適切な臨床試験は、例えば、増殖性疾患患者の非盲検用量漸増試験である。そのような試験は、本発明の組合せの治療薬の特に相乗作用を立証する。増殖性疾患に対する有益な影響は、当業者に既知であるそれら試験の結果を通して直接的に判定されてもよい。そのような試験は、いずれの治療薬での単独療法と、本発明の組合せとの効果を比較するのに特に適している。
一つの実施形態においては、PKCインヒビター化合物Aの用量が、最大耐量に達するまで漸増され、そして本発明のMEKインヒビター化合物は一定用量で投与される。代替例では、PKCインヒビター化合物Aが一定用量で投与され、本発明の少なくともMEKインヒビターの用量が漸増されてもよい。各患者は、本発明のPKCインヒビター化合物Aおよび/またはMEKインヒビターの用量を毎日、または断続的に受けてもよい。治療の有効性は、例えば6週ごとに症状スコアを評価することによって、例えば12、18または24週後にそのような試験で判定されてもよい。
好適実施形態においては、MEKインヒビターは、化合物Bまたはそれの医薬的に許容可能な塩である。好適実施形態においては、MEKインヒビターは、化合物Bである。
好適実施形態においては、MEKインヒビターは、化合物C、またはそれの医薬的に許容可能な塩である。
一つ以上の成分間における相乗的相互作用を判定するために、効果の最適範囲と効果のための各成分の絶対用量域は、治療が必要な患者に成分を、さまざまなw/w比域および用量で投与することによって、決定的に測定されてもよい。
本発明による好適実施形態においては、本発明の組合せは、PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167やRG7420からなるグループから選択されたMEKインヒビター化合物またはそれの医薬的に許容可能な塩からなり、例えばブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、そしてGNAQあるいはGNA11変異ブドウ膜黒色腫などの、増殖性疾患の治療あるいは予防に用いるためのものであり、GNAQあるいはGNA11のいずれかの突然変異を伴うブドウ膜黒色腫に適用することが好ましい。
一つの態様において、本発明は、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)本発明のMEKインヒビター化合物、好ましくは化合物B、またはそれの医薬的に許容可能な塩からなるヒト投与のための相乗的組合せを提供する。この相乗的組合せは、例えば、相乗的相互作用を確認するために用いられる下記の実施例に記載されるような腫瘍モデルで観察される範囲と一致する組合せ範囲(w/w)内にある。
もう一つの態様においては、本発明は、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)本発明のMEKインヒビター化合物、好ましくは化合物B、またはそれの医薬的に許容可能な塩からなるヒト投与のための相乗的組合せを提供する。この相乗的組合せは、例えば、相乗的相互作用を確認するために用いられる下記の実施例に記載されるような腫瘍モデルで観察される範囲と一致する組合せ範囲(w/w)内にある。
更なる態様によれば、本発明は、(a)PKCインヒビター3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)本発明のMEKインヒビター化合物、好ましくは化合物B、またはそれの医薬的に許容可能な塩からなるヒトに投与するための相乗的組合せを提供する。この場合、各成分の用量域は、主に相乗的相互作用を確認するために用いられる適切な腫瘍モデル、例えば下記の実施例で説明される腫瘍モデルで観察される相乗範囲と一致する。
本発明の一つの目的は、本発明の組合せからなり、増殖性疾患に対して共同で治療に有効な量からなる医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナー(a)および(b)は、適当なルートで、単一製剤または単位剤形として投与でき、同時に、しかし別々に、あるいは順次に投与できる。単位剤形は、固定組合せであってもよい。
両組合せパートナーの分離投与のための、または固定組合せでの投与のための医薬組成物、すなわち、本発明の組合せからなる単一の生薬組成物は、本質的に既知の方法で調製されてもよく、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への、例えば経口あるいは直腸を通した経腸および非経口投与に適当なものであり、例えば上述のように、治療に有効な量の少なくとも一つの薬理活性組合せパートナー単独、または特に経腸あるいは腸管外適用に適切な、一つ以上の医薬的に許容可能な担体との組み合わせからなる。
医薬組成物は、治療薬を約0.1%から約99.9%まで含んでもよいが、約1%から約60%であることが好ましい。
経腸あるいは腸管外投与のための併用療法に適切な医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル、坐薬またはアンプルなどの単位剤形のものである。そうではないと明示されない限り、これらは、本質的に既知の方法、例えば多様な従来の混合、粉砕、直打、顆粒化、糖衣、溶解、凍結乾燥などのプロセス、あるいは当業者に明らかな製造技術によって調製される。当然ではあるが、複数の用量単位の投与によって必要有効量が得られるので、各剤形の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含有量は、それ自体が有効な量である必要はない。
薬剤の組合せまたは薬剤の組合せの個々の薬剤を含む単位剤形は、微小錠剤の形態でカプセル、例えばゼラチン・カプセルに封じ込められてもよい。この目的で、ファイザーから入手可能なCAPSUGELとして知られている硬質ゼラチンカプセルのような、医薬組成物に使用されるゼラチン・カプセルを、そのまま用いることができる。
本発明の単位剤形は、医薬品に用いられる従来の付加的な担体または賦形剤をオプションとして更に含んでもよい。そのような担体の実施例は、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑走剤、安定剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香味および防腐剤を含むが、これらに限定されない。本技術における通常の知識を有する者は、特定な所望の性質を剤形に得るために、負担の少ない日常的な実験によって前記担体の一つ以上を選択できる。用いる各担体の量は、本技術における従来の範囲内で、変化させてもよい。参照によってすべてが本文に援用される以下の参照は、経口投与剤形を調製するために用いる技術および賦形剤を開示している。「医薬賦形剤のハンドブック」第四版(The Handbook of Pharmaceutical Excipients,4th edition,Rowe et al.,Eds.,American Pharmaceuticals Association(2003))そして「医薬の科学と実践」第20版(Remington:the Science and Practice of Pharmacy,20th edition,Gennaro,Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2003))を参照。
これらのオプションの付加的な従来の担体は、造粒前あるいは造粒中に一つ以上の従来の担体を初期混合物に統合することによって経口投与剤形へ統合されてもよい。または、薬剤の組合せまたは薬剤の組合せの個々の薬剤からなる顆粒に一つ以上の従来の担体を結合して、経口投与剤形にしてもよい。後者の実施形態における結合混合物は、例えばV−ブレンダーを通して、さらに混合され、その後錠剤、例えば一体型錠剤へ圧縮あるいは成形しても、カプセルでカプセル化しても、あるいは小さい袋に充填してもよい。
医薬的に許容可能な崩壊剤の実施例は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ガム、例えば架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、またはクロスポビドン、例えばインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ(ウェイン、NJ)からのPOLYPLASDONE XL、架橋ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、または例えばFMCからのAC−DI−SOLなどのクロスカルメロース・ナトリウム、および架橋カルシウム・カルボキシメチルセルロース、大豆多糖体、そしてグアーガムを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、組成物の約0重量%から約10重量%までの量で存在してもよい。一つの実施形態においては、崩壊剤は、組成物の約0.1重量%から約5重量%までの量で存在する。
医薬的に許容可能な結合剤の実施例は、デンプン、セルロースおよびそれの誘導体、例えば微結晶性セルロース、例えばFMC(フィラデルフィア、PA)からのアビセルPH、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシルエチル・セルロースおよびヒドロキシルプロピルメチル・セルロース、ダウ・ケミカル社(ミッドランド、MI)からのメトセル、ショ糖、ブドウ糖、コーンシロップ、多糖、そしてゼラチンを含むが、これらに限定されるものではない。結合剤は、例えば組成物の2から20重量%など、約0%から約50%までの量で存在してもよい。
医薬的に許容可能な潤滑剤および医薬的に許容可能な滑走剤の実施例は、コロイド珪酸、三珪酸マグネシウム、デンプン、タルク、燐酸三カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルミニウム・ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含むが、これらに限定されるものではない。潤滑剤は、組成物の約0重量%から約10重量%までの量で存在してもよい。一つの実施形態においては、潤滑剤は、組成物の約0.1重量%から約1.5重量%までの量で存在してもよい。滑走剤は、約0.1重量%から約10重量%までの量で存在してもよい。
医薬的に許容可能な充填剤および医薬的に許容可能な希釈剤の実施例は、粉砂糖、圧縮性砂糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、ショ糖とタルクを含むが、これらに限定されるものではない。充填剤や希釈剤は、例えば、組成物の約0重量%から約80重量%までの量で存在してもよい。
一つの実施形態においては、本発明は、また、対象者の増殖性疾患に必要な治療あるいは予防のために、医薬組成物または薬剤の調製で使用するための本発明の組合せに関する。
もう一つの実施形態における本発明は、対象者の増殖性疾患に必要な治療あるいは予防のための医薬組成物または薬剤の調製への、(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)またはそれの医薬的に許容可能な塩、そして(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択された少なくとも一つのMEKインヒビター化合物、またはそれの医薬的に許容可能な塩の使用に関する。6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)または(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(化合物C)から選択されたMEKインヒビターが好ましい。
本発明によれば、本発明の組合せの組合せパートナーの各々の治療に有効な量は、同時に、または順次に、任意の順序で投与されてもよい。また、各成分は別々に、または固定組合せとして投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患の治療方法は、(i)遊離形態あるいは医薬的に許容可能な塩の形態にある第一の薬剤(a)の投与、そして(ii)遊離形態あるいは医薬的に許容可能な塩の形態にある薬剤(b)の投与からなり、同時に、または順次に、任意の順序で、合わせて治療に有効な総量として、好ましくは相乗作用的に有効な総量で、例えば本文中で説明された量に対応させた投薬量で毎日あるいは断続的に行う。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療コース中の異なる時間に別々に、または分離形態であるいは単一の組合せ形態で同時に投与してもよい。さらに、用語「投与」は、生体内で組合せパートナーとして転換する組合せパートナーの前駆薬剤の使用をも包含する。したがって、本発明は、同時の、あるいは交互の治療の、すべてのそのような療法を包含すると理解すべきであり、用語「投与」も、相応に解釈すべきである。
本発明の組合せに用いられる組合せパートナーの各々の有効な投薬量は、使用される特定な化合物または医薬組成物、投与モード、治療される状態、そして治療を受ける重症度に応じて異なってもよい。したがって、本発明の組合せの投与計画は、投与のルートと患者の腎および肝機能を含む種々の要因に応じて選択される。通常の技術を有する臨床医あるいは医師は、病の進行を緩和する、対処する、または抑制するのに必要な、複数の単一治療薬の有効な量をすぐに決定し処方することができる。
毒性なしで効能を提供する本発明の組合せの組合せパートナー(a)および(b)の、最適比、個々の投薬量および合計投薬量、そして濃度は、治療薬の標的部位への有効性の動特性に基づくため、当業者に既知である方法を用いて決定してもよい。
組合せパートナーの各々の有効な量は、組合せの他の化合物に比べ、化合物の一方がより頻繁に投与されることが必要であってもよい。したがって、適切な投与を促すため、包装された製薬品は、化合物の組合せを含む一つ以上の剤形を含んでもよいし、また、組合せの他方の化合物を含まず化合物の組合せの一方を含む一つ以上の剤形を含んでもよい。
本発明の組合せで用いられる組合せパートナーが、複数の単一薬として市販される形態を採った場合、それらの投薬量および投与モードは、そうでないと本文中に明示されない限り、その市販薬の添付文書に提供された情報に従うことになる。
PKCインヒビター化合物、化合物Aは、適切な対象者に、一日体重1kgにつき約0.05から約50mgの範囲内の有効な投薬量で、毎日、単一用量あるいは分割用量として投与されてもよい。単一あるいは分割用量で、およそ0.1から25mg/kg/日であることが好ましく、約0.5から10mg/kg/日であることがより好ましい。70kgのヒトに対しては、これは、約35から700mg/日の好適投薬量範囲となる。
MEKインヒビター化合物、化合物Bは、適切な対象者に、一日体重1kgにつき約0.001から約100mgの範囲内の有効な投薬量で、毎日、単一用量あるいは分割用量として投与されてもよい。単一あるいは分割用量で、約1から約35mg/kg/日であることが好ましい。70kgのヒトに対しては、これは、約0.05から7g/日の好適投薬量範囲となり、約0.05から約2.5g/日であることが好ましい。
MEKインヒビター化合物、化合物Cは、適切な対象者に、一日体重1kgにつき約0.001から約100mgの範囲内の有効な投薬量で、毎日、単一用量あるいは分割用量として投与されてもよい。単一あるいは分割用量で、約1mg/kg/日から約35mg/kg/日であることが好ましい。70kgのヒトに対しては、これは、約0.07から2.45g/日の好適投薬量範囲となる。約0.05から約1.0g/日であることが好ましい。
増殖性疾患の治療のための各々の組合せパートナーの最適投薬量は、既知の方法を用いて各個人に経験的に決定でき、以下を含む種々の要因に依存するが、それらに制限されることはない。病気の進行度、個人の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣、投与の時間および経路、そして個人が飲んでいる他の薬物。最適投薬量は、周知の技術である日常試験や手順を用いて確立されてもよい。
単一剤形を形成するために担体物質と結合されてもよい各組合せパートナーの量は、治療を受ける個人や特定の投与モードによって異なる。いくつかの実施形態においては、本文中で説明される薬剤の組合せを含む単位剤形は、薬剤が単独で投与されるときに典型的に投与される組合せの各薬剤の量を含む。
投薬の頻度は、用いられる化合物、そして治療される、あるいは予防される特定の状態に応じて、異なってもよい。一般に、有効な治療法を提供するのに十分な最小限の投薬量の使用が好ましい。一般に、当業者に既知である、治療あるいは予防されている状態に対して適切な分析検査を用いて、患者の治療効果を監視してもよい。本発明は、本発明の組合せを増殖性疾患に対して共同で治療に有効な量で対象者に投与することからなる、増殖性疾患を持つ対象者の治療方法に関する。特に、本発明の組合せで治療すべき増殖性疾患は、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQあるいはGNA11変異ブドウ膜黒色腫およびGNAQあるいはGNA11変異体転移性ブドウ膜黒色腫から選択される。
さらに、治療は、手術または放射線療法を含むことができる。
本発明は、さらに、増殖性疾患、例えばブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQあるいはGNA11変異ブドウ膜黒色腫および癌、特に癌の、そして、より詳しくはブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、そしてGNAQまたはGNA11変異体転移性ブドウ膜黒色腫の治療に用いるための本発明の組合せに関する。
本発明は、さらに、増殖性疾患の治療を必要とする対象者の疾患の進行の遅延または治療のために、同時に、別個に、あるいは順次に投与するための指示と、治療薬としての本発明の組合せを一緒にしたコマーシャルパッケージを提供する。
本願は、下記の発明を提供するものでもある。
[発明1]
(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および
(b)マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
を含むかまたはそれらからなる、医薬的組合せ。
[発明2]
前記PKCインヒビター化合物が、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン、
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
ルボキシスタウリン、および
12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾール
からなる群から選択される化合物であるかまたはその医薬的に許容可能な塩である、発明1に記載の医薬的組合せ。
[発明3]
前記MEKインヒビター化合物が、
6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420
からなるグループから選択される化合物であるかまたはその医薬的に許容可能な塩である、発明1または2に記載の医薬的組合せ。
[発明4]
前記PKCインヒビター化合物が、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、またはその医薬的に許容可能な塩である、発明1〜3のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明5]
前記MEKインヒビター化合物が、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、もしくは(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、またはその医薬的に許容可能な塩である、発明1〜4のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明6]
前記PKCインヒビター化合物が、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であり、前記MEKインヒビター化合物が、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩である、発明1〜5のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明7]
少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を更に含む、発明1〜6のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明8]
同時に、別個に、または順次に投与するための、発明1〜7のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明9]
増殖性疾患の治療に用いるための、発明1〜8のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明10]
前記増殖性疾患が癌である、発明9に記載の医薬的組合せ。
[発明11]
前記増殖性疾患が黒色腫である、発明9に記載の医薬的組合せ。
[発明12]
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、発明11に記載の医薬的組合せ。
[発明13]
(a)前記PKCインヒビター化合物および(b)MEKインヒビター化合物が、増殖性疾患の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、発明1〜12のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明14]
増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における、発明1〜8のいずれかに記載の医薬的組合せの使用。
[発明15]
前記増殖性疾患が癌である、発明14に記載の使用。
[発明16]
前記増殖性疾患が黒色腫である、発明14に記載の使用。
[発明17]
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、発明16に記載の使用。
[発明18]
(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩の一つ以上の単位剤形、および(b)MEKインヒビター化合物またはその医薬的に許容可能な塩の一つ以上の単位剤形を含む、併用製剤。
[発明19]
発明1〜13のいずれかにて定義された組合せと、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
[発明20]
前記PKCインヒビターおよびMEKインヒビターが、増殖性疾患の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、発明19に記載の医薬組成物。
[発明21]
増殖性疾患の進行の遅延または治療に用いるための治療薬として発明1〜13のいずれかに定義された医薬的組合せを、その同時の、別個の、または順次の投与のための説明書と一緒に含む、コマーシャルパッケージ。
以下の実施例は、前述の本発明を説明するが、本発明の範囲を制限することを全く意図していない。本発明の医薬的組合せの有益な効果は、当業者に既知である他のテスト・モデルによって判定することもできる。
細胞系および細胞培養
92.1およびOMM−1ブドウ膜黒色腫細胞系を、10%のウシ胎児血清を付加したロズウェル・パーク・メモリアル・インスティチュート培養液(RPMI1640)(米国菌培養収集所(ATCC#30−2001))で培養し、そして37℃/5%の二酸化炭素で温置した。92.1細胞系はGNAQ突然変異を持ち、そしてOMM1細胞系はGNA11に突然変異を抱える。
ガラス器内での実験のための化合物の調製
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(以下AEB071とする)、そして6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(以下化合物Bとする)の化合物ストックを、ジメチルスルホキシド(DMSO)内に10mMの最終濃度で調製した。
xCELLigenceによる増殖測定
ブドウ膜細胞の成長を、xCELLigenceリアルタイム・セル・アナライザーで連続的にモニターした。Eプレート(ロシュ#05232368001)を、1ウェル毎100μlにつき3000セルの最終濃度の細胞を加えて温置した。2時間おきに24時間インピーダンスを測定した。24時間後、DMSO、化合物B、AEB071または両化合物を、化合物につき1μMの最終濃度でウェルに加え、総体積120μlとした。2時間おきに7日間インピーダンスを測定した。化合物添加前に、データを0日目で正規化した。
ガラス器内におけるブドウ膜黒色腫の増殖に対する3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(化合物A)および6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(化合物B)の効果を示す(図1)。6日間コースに渡るブドウ膜黒色腫細胞系の成長を、xCELLigenceテクノロジーによって、0.5μMのDMSO、0.5μMのAEB071、0.5μMの化合物B、または0.5μMのAEB071+0.5μMの化合物Bの存在下で測定した。各々GNAQおよびGNA11変異を持つ92.1およびOMM1細胞系において、AEB071は細胞成長を遅らせた。この効果は、化合物Bと組み合わせた場合、強化された。単剤としての化合物Bは、両ブドウ膜黒色腫細胞系92.1およびOMM1の成長に控えめな影響を与えた。二つの薬剤の組合せが、両細胞系の増殖を完全に抑えることができたことは、全くの驚きであった。
細胞系および細胞培養
実施例1に従った。
ガラス器内での実験のための化合物の調製
実施例1に従った。
組合せ用量マトリックスにおける細胞増殖
96個のウエルプレート(コスター#3904)内に、1ウェル毎100μlの培養液につき3000セルの密度で細胞を播種し、化合物添加前の一晩温置した。化合物ストックを、適切な培養液中に新たに調製し、それを、電子多チャネル・ピペットを用いて手作業でプレートに加え、三つのレプリカを作った。化合物単独で、または0.039μMから10μMの範囲の10ポイント希釈剤に対して1:2に希釈したAEB071および化合物Bの組合せで、細胞を処置した。化合物添加時と処置の144時間後に、メーカの手順に従ってセル・タイターGlo(プロメガ#G7571)を用いて細胞ATPレベルの定量化を行い、細胞の生存度を評価した。ルミネセンス・プレート・リーダー(ビクターX4、パーキン・エルマー)でプレートを読んだ。成長のわずかな抑制を、XLfitを用いて計算し、化合物ウェルが全くない状態に正規化した。成長抑制に関して、抑制を計算する前に、0日目の値を減算した。データは、Chaliceソフトウェア(http://chalice.zalicus.com/documentation/analyzer/index.jsp)によって分析し、成長抑制、抑制およびHSA過剰を計算した。
結果
化合物Bと組み合わせたAEB071の抗増殖効果は、図2で実証されるように、二つの薬剤間の相乗効果による。図2は、92.1細胞系における二つの薬剤間の相乗効果パターンの詳細を提供する、二つの薬剤間の用量マトリックスである。非処理の細胞の細胞成長に対する効果を頂部パネルに、過剰な抑制(HSA)を中央パネルに、そして零日正規化での成長抑制を底部パネルに示す。成長抑制、抑制およびHSA過剰に関する計算方法は、本技術において既知である。
化合物BおよびAEB071の単一剤は両方とも、細胞系92.1において活性だった。しかし、重要なことに、二つの薬剤を併用することにより、低用量において、単なる反応度の加算よりも大きな効果を生じた。例えば、0.16μMの単剤化合物Bは、57%の成長抑制を生じ、そして0.16μMの単剤AEB071は、19%の成長抑制を提供した。しかし、これらの用量での二つの薬剤の組合せは、82%の成長抑制を生じた(図2、頂部パネル)。この用量組合せは、図2中央パネルから分かるように、25の過剰な抑制を示した。図2に、すべての用量組合せに関する抑制および過剰な抑制値を示す。図2(底部パネル)に示す成長抑制パーセントの計算には、3日目のアッセイの細胞成長率を考慮した。100%は静止を示し、アッセイ中に細胞が成長することなく、また死にもしなかったことを意味する。100を超える値は死を示し、200は完全な細胞死である。そして、100よりも少ない値は、アッセイの開始から3日目終点までの成長を示す。
ブドウ膜黒色腫細胞系92.1およびOMM1の薬物処置後の、タンパク質免疫ブロットによる生化学的プロフィール。
ブドウ膜黒色腫細胞を、0.5μMのAEB071、0.5μMの化合物B、両化合物またはDMSO単独と共に温置した。処置後2、4、8、24または48時間の細胞を、PhosStopホスファターゼ阻害剤カクテル・タブレット(ロシュ・ダイアグノスティクス#04906837001)およびコンプリート・プロテアーゼ・インヒビター・カクテル・タブレット(ロシュ・ダイアグノスティクス#11836145001)を含むM−PER哺乳類タンパク質抽出バッファ中で溶解した。タンパク質を、4から12%のBis−TrisNuPAGESDSジェル(インヴィトロゲン#WG1403Bx10)上で分離させて、その後、ドライ・ブロッティング・システム(インヴィトロゲンiBLOT)を用いてニトロセルロース膜に移動させた。タンパク質を、anti−p44/42MAPK(セル・シグナリング・テクノロジー#4377)、anti−pMARCKS(セル・シグナリング・テクノロジー#2741)、anti−pMEKl/2(セル・シグナリング・テクノロジー#9121)そして抗βアクチン(アンビオン#AM4202)の1:1000の希釈剤で検出した。メーカの手順に従って、適切な二次抗体と赤外線色素検出システム(OdysseyIRDye,LI−COR)を用いて、βアクチンを検出した。抗ウサギHRP二次抗体を用いて他のすべてのタンパク質を検出し、そしてSyngeneイメージング・システム上で、SuperSignalWestDura化学発光サブストレート(サーモサイエンティフィック#34076)を用いて現像した。
結果
これらの薬剤の生化学的効果を、ブドウ膜黒色腫細胞系92.1およびOMM−1において、0.5μMのAEB071で、0.5μMの化合物Bで、または0.5μMの各薬剤一緒で処置した後に評価した。pMARCKSのレベルは減衰した(図3)。AEB071への化合物Bの付加は、pMARCKS発現に対してさらに影響を与えることは全くなかった。同じ細胞の化合物Bでの処置は、2時間後に見られるように、pERK1/2レベルを減少させた。24時間までに、pERK1/2の発現は戻り始めている。さらに、化合物B単剤処置は、両細胞系におけるpMEK1/2発現の経時的誘起に至った。このことは、処置48時間後に明確に観察された。驚くべきことに、AEB071と化合物Bとの組合せだけが、pERK1/2、pMEK1/2の継続的抑制を生じた。AEB071が、化合物B単剤処置に起因するpMEK誘起を明確に予防したことは重要である。AEB071と化合物Bとの組合せは、いずれの単一薬剤と比べても、より大きな度合いおよび期間、経路成分を抑制した。
AEB071、化合物B、そしてAEB071と化合物Bとの組合せの生体内活性を評価するために、実施例4、5および6に示すように、GNAQ変異を持つ92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルを用いた。得られた結果から分かるように、化合物BおよびAEB071間で観察されたガラス器内での相乗効果は、生体内の効能に移った。図4に示すように、単独療法AEB071処置は、3%のT/C(p<0.01)に至った。AEB071療法への、3.5mg/kgでの1日2回の化合物Bの投与による付加は、−22%のT−TOを生じた(p<0.001中央値活性、しかし、AEB071単独に比べて有意ではない)。化合物Bは、84%のT/Cで、それ自体による活性を全く持たなかった。二つの化合物の組合せは、ブドウ膜黒色腫生体内92.1モデル内の腫瘍成長を強力に阻止した。さらに、図6に示すように、化合物Bと組み合わせたAEB071の複数回投与の処置は、92.1生体内ブドウ膜黒色腫モデルにおいて有効だった。組合せの効果は、用量に依存する形で増加した。化合物Bと組み合わせてAEB071の用量を増加させると、より大きな反応が生じる。
92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルにおける生体内活性の評価。
生体内実験のための化合物の調製
(AEB071とも呼んでいる)NVP−AEB071(アセテート塩、87.96%遊離塩基)粉を、20%ポリエチレングリコール400(PEG400):4.5%0.1MのHC1:75.5%の5%デキストロース水(D5W)に加え、ビヒクル1と呼び、撹拌して澄んだ赤色溶液を得た。(化合物Bとも呼んでいる)NVP−COMPOUNDBを、脱イオン水中の1%カルボキシメチルセルロース:0.5%Tween(登録商標)80の均質懸濁液として調製した。各化合物に対する新しい懸濁液を週に一度調製し、4℃で貯蔵した。
マウス
雌の胸腺欠損ヌードマウス(Crl:NU(Ncr)−Foxnlnu,CharlesRiver)は、生後9週間で、試験のD1で体重(BW)が20.6から26.9gの範囲であった。動物には、不断給水(逆浸透、1ppmのCl)、そして18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪および5.0%粗繊維からなるNIH31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を与えた。マウスは、スタティック・マイクロ・アイソレーター内の照射を受けたEnrich−o’cobs(商標)実験動物ベッディング上に、12時間光サイクル、20から22℃(68から72°F)および40から60%の湿度で収容した。DRS−NCは、拘束、管理、手術、飼料および体液調節、そして獣医による処置に関して、特に、「動物実験に関する指針」の勧告に従っている。DRS−NCの動物プログラムは、実験動物の飼育および使用に対する容認標準規格の遵守を保証する「実験動物ケアの評価および認可のための協会(AAALAC)インターナショナル」によって公認されている。
腫瘍着床および測定
92.1ブドウ膜黒色腫細胞を、指数成長中に収穫し、50%Matrigel(商標)(BDバイオサイエンス)を含む冷PBS(リン酸緩衝食塩水)中に再懸濁させた。各マウスの右横腹の皮下に、5x10セル(0.2mlの細胞懸濁液)を接種した。腫瘍は、それらの平均体積が所望の100から150mmの範囲に接近したとき、成長をモニターするために二次元で測定した。腫瘍サイズをmmで、以下から計算した。
腫瘍体積=(wxl)/2
この場合、腫瘍に関してw=幅、そしてl=長さで、単位はmmである。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mmに等価であるという仮定で、推定した。腫瘍細胞着床の12日後、試験の1日目(D1)に、108から256mmの個々の腫瘍体積を持つ動物を、6つのグループに分けた(n=10/グループ)。このときの群平均腫瘍体積は153から159mmであった。
AEB071は、21日間、91mg/kgでの1日3回(TID)の注入で投与した。研究に用いたすべてのマウスに関して、17日目、最終日に腫瘍成長抑制から効能を判定した。活性は、腫瘍/対照(T/C)すなわち、ビヒクル処置マウスに対する薬物処置マウスの1日目から17日目までのパーセント平均腫瘍体積変化(ΔT)、またはT/T0として、1日目からの群平均腫瘍体積のパーセント減少で計算した。 図4に示すように、AEB071単独療法の処置は、3%のT/C(p<0.01)に至った。AEB071療法に加えて、化合物Bを3.5mg/kgで1日につき2回注入したら、−22%のT−TOを生じた(p<0.001中央値活性、しかし、AEB071単独に比べ、有意ではない)。化合物Bは、84%のT/Cで、それ自体による活性を示さなかった。
生体内実験のための化合物の調製
実施例4に従った。
マウス
実施例4に従った。
腫瘍着床および測定
実施例4に従った。
生体内実験のための化合物の調製
実施例4に従った。
マウス
実施例4に従った。
腫瘍着床および測定
実施例4に従った。

AEB071単独療法は、投与期間中、完全に近い平均腫瘍停止をもたらしたが、組合せは、控えめな平均腫瘍減少を生じた。投与期間後の2週間、腫瘍は、AEB071単独療法処置群において対照ペースで進行したが、組合せ群においては、よりゆっくりと進行した(図5)。
図5は、70日間まで追跡した、92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルにおける生体内腫瘍成長を表す。マウスは、21日間薬剤投与を受けた。その後、処置を行わず、腫瘍成長をモニターした。投与期間後の2週間、腫瘍は、AEB071単独療法処置群において対照ペースで進行したが、組合せ群においては、より遅い速度で進行した。群につき二つ以上の腫瘍が初期成長期間後に静止したので、腫瘍成長遅延は計算しなかった。しかし、腫瘍成長率の傾向は、AEB071プラス化合物Bの組合せ腫瘍が、AEB071単剤よりもゆっくりと成長することを示した。化合物B単剤処置の腫瘍は、効能が欠如しているため、監視しなかった。このデータは、化合物BとのAEB071の組合せが、いずれの単一薬剤と比べても、ブドウ膜黒色腫の生体内92.1モデルにおいて、より大きな反応度を持つことを示した。
図6は、92.1ブドウ膜黒色腫モデルを用いるもう一つの生体内試験でも、化合物Bと組み合わせたAEB071の複数回投与の処置が有効だったことを示す。組合せの効果は、用量依存的に増加した。化合物Bと組み合わせてAEB071用量を増加させると、より大きな反応度が得られる。92.1ヒト・ブドウ膜黒色腫ヌードマウス異種移植モデルにおいて、毎日二回3.5mg/kgで投与される化合物Bと組み合わせて、AEB071を、21日間一日3回の薬品注入(TID)として、90.95、45.58、そして22.74mg/kg(80、40および20mg/kgの遊離塩基に等価)で投与した。22日目に、腫瘍成長抑制から効能を判定した。活性は、腫瘍/対照(T/C)、すなわち、ビヒクル処置マウスに対する薬物処置マウスの1日目から22日目までのパーセント平均腫瘍体積変化(ΔT)、またはT/T0として、1日目からの群平均腫瘍体積のパーセント減少で計算した。 図6に示すように、90.95mg/kgでの単独療法AEB071は、18%のT/C(p<0.05)に至った。45.5および22.7mg/kgでの単独療法は、各々、52%および92%のT/Cに至ったが、有意ではない中央抑制である。用量90.95および45.58mg/kgでのAEB071への、1日2回3.5mg/kgでの化合物Bの投与の追加は、各々、−52%および−12%のT−T0を生じた(p<0.001)。化合物Bは、56%のT/Cで、この生体モデルにおいて、それ自体による活性を全く示さなかった。高用量での組合せは、四つの部分的退縮を生じた。
結論
したがって、PKCおよびMEK併用抑制がブドウ膜黒色腫に相乗的に有効である、という実験証拠が提供されている。したがって、この組合せは、GNAQあるいはGNA11変異を発動させる設定に有益である。なぜなら、いずれの遺伝子における変異の発動も、PKCシグナリングへの依存に至るからである。これらの薬剤の併用は、生体外で抗増殖性であり、そして生体内で有効である。ブドウ膜黒色腫細胞系におけるPKC抑制は、pMARCKSを減衰させるが、pERK1/2レベルに対しては控え目な影響を及ぼす。単剤MEK抑制はpERK1/2を防止できるが、MEKインヒビターでは、時間経過と共にpMEK1/2レベルが誘起され、pERK1/2の再活性化に至る。MEKおよびPKC抑制の組合せだけが、MARCKS、ERK1/2およびMEK1/2の継続的な減衰されたリン酸化を達成することができる。
これは、AEB071と化合物Bとの組合せに関する多施設共同、多国間、非盲検の試験である。適格患者は、転移性ブドウ膜黒色腫と診断された患者である。試験には、二つの部分がある。フェーズIbは用量漸増試験であり、フェーズIIは、フェーズIbから得たMTD/RP2D{MTD(最大耐量)/RP2D(推薦フェーズ2用量)}の無作為ニ群平行群間評価である。試験は、以下のようにオープンラベル(非盲検)になるようデザインされる。試験のフェーズIb部では、すべての患者が、同じ用量群内に登録された他の患者と同じ用量の投与を受ける。フェーズII試験においてのみ、AEB071および化合物Bの組合せBID(1日2回)または45mgの化合物BのBID(1日2回)に対するMTDあるいはRP2Dのいずれかの投与を受ける。
フェーズIbおよびフェーズIIにおける評価のための臨床試験中の治療は、AEB071および化合物B、またはフェーズIIにおける単剤としての化合物Bからなる。臨床試験中の治療は、体重または体表面積によるのではなく、固定用量として投与される。
すべての患者は、28日のスケジュール(1サイクル)で毎日治療を受け、サイクル間の中断はない。各々の患者は、効果がなくなるまで、または退薬を必要とする深刻な症状が出るまで、治療を続けてもよいし、臨床試験責任者の裁量で中止しても、あるいは同意を取り下げてもよい。
フェーズIbは、併用療法のMTD(最大耐量)およびRP2D(推薦フェーズ2用量)を決定するようにデザインされた用量漸増試験である。
フェーズIb試験では、すべての患者にAEB071および化合物Bを投与する。そして、30mg用量の化合物Bと組み合わせてAEB071の用量を増加させることによって、安全性に関して組合せ用量を評価する。
この試験のフェーズII部の目的は、腫瘍サイズの客観的な測定値を用いることにより病気の反応を評価すること、そして、さらに安全性および許容度を特徴づけることである。この評価を補助するため、患者は、AEB071および化合物Bの組合せBIDまたは45mgの化合物BのBID(1日2回)に対するMTDあるいはRP2Dのいずれかのみを受けるよう、1:1の様式で中心的にランダム化される。
AEB071および化合物Bの両方を、各28日サイクル中毎日、下表に明記された用量で、BID(1日2回)経口投与する。
Figure 0006437444
腫瘍評価がサイト・スタッフによって再吟味されている間も、薬は投与する。患者の症状が進行したことを発見した場合、治療はすぐに止める。

Claims (20)

  1. 3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるプロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物、および6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター化合物を含む、黒色腫の治療に用いるための同時、別個または順次投与のための組合せ医薬
  2. 少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を更に含む、請求項1に記載の組合せ医薬
  3. 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物の同時投与のための、請求項1または2に記載の組合せ医薬
  4. 別個の剤形としての前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物の同時投与のための、請求項3に記載の組合せ医薬
  5. 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物の順次投与のための、請求項1または2に記載の組合せ医薬
  6. 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物が各々経口投与用に調製されている、請求項1に記載の組合せ医薬
  7. 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物が各々錠剤として調製されている、請求項6に記載の組合せ医薬
  8. 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ医薬
  9. (a)前記PKCインヒビター化合物および(b)前記MEKインヒビター化合物が、黒色腫の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、請求項1〜のいずれか一項に記載の組合せ医薬
  10. 黒色腫の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
  11. 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項10に記載の組合せ医薬の使用。
  12. 黒色腫がGNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項11に記載の組合せ医薬の使用。
  13. 黒色腫がGNA11変異ブドウ膜黒色腫である、請求項11に記載の組合せ医薬の使用。
  14. (a)前記PKCインヒビター化合物および(b)前記MEKインヒビター化合物が相乗作用的に有効な量で提供される、請求項10に記載の組合せ医薬の使用。
  15. (a)3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるPKCインヒビター化合物の一つ以上の単位剤形、および(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるMEKインヒビター化合物の一つ以上の単位剤形を含む、黒色腫の治療に用いるための併用製剤。
  16. 請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ医薬と、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  17. 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物が、黒色腫の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 黒色腫の進行の遅延または治療に用いるための、治療薬として請求項1〜7のいずれか一項に定義された組合せ医薬を、その同時の、別個のまたは順次の投与のための説明書と一緒に含む、コマーシャルパッケージ。
  19. 6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるMEKインヒビター化合物と組み合わせて用いられる、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるPKCインヒビター化合物を含む、黒色腫を治療するための薬剤。
  20. 3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるPKCインヒビター化合物と組み合わせて用いられる、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるMEKインヒビター化合物を含む、黒色腫を治療するための薬剤。
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