JP6437444B2 - 医薬的組合せ - Google Patents
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Description
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−(1.H.−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン、
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
ルボキシスタウリン、そして
12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾールからなるグループから選択してもよいし、
またはその選択した化合物の医薬的に許容可能な塩であってもよい。
上記の組合せにおいて、MEKインヒビター化合物は、PKCインヒビターから独立して選択されてもよく、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420からなるグループから選択してもよいし、またはその選択した化合物の医薬的に許容可能な塩であってもよい。
ソトラスタウリン(AEB071としても既知であり、US Patent No.6,645,970に記述)、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(PCT Publication No.WO2002/038561あるいはUS Patent No.6,645,970の実施例70に記述)、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(CASNo.919992−85−1、PCT Publication No.WO07/006533およびUS Publication No.2008/0318975に記述)、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(US Patent No.7,235,555の実施例69に記述)、
ルボキシスタウリン(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン(LY−333531としても既知であり、US Patent No.5,698,578に記述)そしてルボキシスタウリンのメシレート塩(US Patent No.5,710,145およびEuropean Patent No.0776895B1に記述)、
そして12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾール(CASNo.136194−77−9、カルバイオケム社(Calbiochem(登録商標))から入手可能で、US Patent No.5,489,608に記述)。
[発明1]
(a)プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および
(b)マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター化合物、またはその医薬的に許容可能な塩
を含むかまたはそれらからなる、医薬的組合せ。
[発明2]
前記PKCインヒビター化合物が、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン、
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
ルボキシスタウリン、および
12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾール
からなる群から選択される化合物であるかまたはその医薬的に許容可能な塩である、発明1に記載の医薬的組合せ。
[発明3]
前記MEKインヒビター化合物が、
6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、PD0325901、PD−184352、RDEA119、GSK1120212、XL518、AS−701255、AS−701173、AS703026、RDEA436、E6201、RO4987655、JTP−74057、RG7167およびRG7420
からなるグループから選択される化合物であるかまたはその医薬的に許容可能な塩である、発明1または2に記載の医薬的組合せ。
[発明4]
前記PKCインヒビター化合物が、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、またはその医薬的に許容可能な塩である、発明1〜3のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明5]
前記MEKインヒビター化合物が、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、もしくは(S)−5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、またはその医薬的に許容可能な塩である、発明1〜4のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明6]
前記PKCインヒビター化合物が、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であり、前記MEKインヒビター化合物が、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩である、発明1〜5のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明7]
少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を更に含む、発明1〜6のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明8]
同時に、別個に、または順次に投与するための、発明1〜7のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明9]
増殖性疾患の治療に用いるための、発明1〜8のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明10]
前記増殖性疾患が癌である、発明9に記載の医薬的組合せ。
[発明11]
前記増殖性疾患が黒色腫である、発明9に記載の医薬的組合せ。
[発明12]
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、発明11に記載の医薬的組合せ。
[発明13]
(a)前記PKCインヒビター化合物および(b)MEKインヒビター化合物が、増殖性疾患の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、発明1〜12のいずれかに記載の医薬的組合せ。
[発明14]
増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における、発明1〜8のいずれかに記載の医薬的組合せの使用。
[発明15]
前記増殖性疾患が癌である、発明14に記載の使用。
[発明16]
前記増殖性疾患が黒色腫である、発明14に記載の使用。
[発明17]
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、発明16に記載の使用。
[発明18]
(a)PKCインヒビター化合物3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩の一つ以上の単位剤形、および(b)MEKインヒビター化合物またはその医薬的に許容可能な塩の一つ以上の単位剤形を含む、併用製剤。
[発明19]
発明1〜13のいずれかにて定義された組合せと、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
[発明20]
前記PKCインヒビターおよびMEKインヒビターが、増殖性疾患の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、発明19に記載の医薬組成物。
[発明21]
増殖性疾患の進行の遅延または治療に用いるための治療薬として発明1〜13のいずれかに定義された医薬的組合せを、その同時の、別個の、または順次の投与のための説明書と一緒に含む、コマーシャルパッケージ。
以下の実施例は、前述の本発明を説明するが、本発明の範囲を制限することを全く意図していない。本発明の医薬的組合せの有益な効果は、当業者に既知である他のテスト・モデルによって判定することもできる。
92.1およびOMM−1ブドウ膜黒色腫細胞系を、10%のウシ胎児血清を付加したロズウェル・パーク・メモリアル・インスティチュート培養液(RPMI1640)(米国菌培養収集所(ATCC#30−2001))で培養し、そして37℃/5%の二酸化炭素で温置した。92.1細胞系はGNAQ突然変異を持ち、そしてOMM1細胞系はGNA11に突然変異を抱える。
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(以下AEB071とする)、そして6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(以下化合物Bとする)の化合物ストックを、ジメチルスルホキシド(DMSO)内に10mMの最終濃度で調製した。
ブドウ膜細胞の成長を、xCELLigenceリアルタイム・セル・アナライザーで連続的にモニターした。Eプレート(ロシュ#05232368001)を、1ウェル毎100μlにつき3000セルの最終濃度の細胞を加えて温置した。2時間おきに24時間インピーダンスを測定した。24時間後、DMSO、化合物B、AEB071または両化合物を、化合物につき1μMの最終濃度でウェルに加え、総体積120μlとした。2時間おきに7日間インピーダンスを測定した。化合物添加前に、データを0日目で正規化した。
実施例1に従った。
ガラス器内での実験のための化合物の調製
実施例1に従った。
96個のウエルプレート(コスター#3904)内に、1ウェル毎100μlの培養液につき3000セルの密度で細胞を播種し、化合物添加前の一晩温置した。化合物ストックを、適切な培養液中に新たに調製し、それを、電子多チャネル・ピペットを用いて手作業でプレートに加え、三つのレプリカを作った。化合物単独で、または0.039μMから10μMの範囲の10ポイント希釈剤に対して1:2に希釈したAEB071および化合物Bの組合せで、細胞を処置した。化合物添加時と処置の144時間後に、メーカの手順に従ってセル・タイターGlo(プロメガ#G7571)を用いて細胞ATPレベルの定量化を行い、細胞の生存度を評価した。ルミネセンス・プレート・リーダー(ビクターX4、パーキン・エルマー)でプレートを読んだ。成長のわずかな抑制を、XLfitを用いて計算し、化合物ウェルが全くない状態に正規化した。成長抑制に関して、抑制を計算する前に、0日目の値を減算した。データは、Chaliceソフトウェア(http://chalice.zalicus.com/documentation/analyzer/index.jsp)によって分析し、成長抑制、抑制およびHSA過剰を計算した。
化合物Bと組み合わせたAEB071の抗増殖効果は、図2で実証されるように、二つの薬剤間の相乗効果による。図2は、92.1細胞系における二つの薬剤間の相乗効果パターンの詳細を提供する、二つの薬剤間の用量マトリックスである。非処理の細胞の細胞成長に対する効果を頂部パネルに、過剰な抑制(HSA)を中央パネルに、そして零日正規化での成長抑制を底部パネルに示す。成長抑制、抑制およびHSA過剰に関する計算方法は、本技術において既知である。
ブドウ膜黒色腫細胞を、0.5μMのAEB071、0.5μMの化合物B、両化合物またはDMSO単独と共に温置した。処置後2、4、8、24または48時間の細胞を、PhosStopホスファターゼ阻害剤カクテル・タブレット(ロシュ・ダイアグノスティクス#04906837001)およびコンプリート・プロテアーゼ・インヒビター・カクテル・タブレット(ロシュ・ダイアグノスティクス#11836145001)を含むM−PER哺乳類タンパク質抽出バッファ中で溶解した。タンパク質を、4から12%のBis−TrisNuPAGESDSジェル(インヴィトロゲン#WG1403Bx10)上で分離させて、その後、ドライ・ブロッティング・システム(インヴィトロゲンiBLOT)を用いてニトロセルロース膜に移動させた。タンパク質を、anti−p44/42MAPK(セル・シグナリング・テクノロジー#4377)、anti−pMARCKS(セル・シグナリング・テクノロジー#2741)、anti−pMEKl/2(セル・シグナリング・テクノロジー#9121)そして抗βアクチン(アンビオン#AM4202)の1:1000の希釈剤で検出した。メーカの手順に従って、適切な二次抗体と赤外線色素検出システム(OdysseyIRDye,LI−COR)を用いて、βアクチンを検出した。抗ウサギHRP二次抗体を用いて他のすべてのタンパク質を検出し、そしてSyngeneイメージング・システム上で、SuperSignalWestDura化学発光サブストレート(サーモサイエンティフィック#34076)を用いて現像した。
これらの薬剤の生化学的効果を、ブドウ膜黒色腫細胞系92.1およびOMM−1において、0.5μMのAEB071で、0.5μMの化合物Bで、または0.5μMの各薬剤一緒で処置した後に評価した。pMARCKSのレベルは減衰した(図3)。AEB071への化合物Bの付加は、pMARCKS発現に対してさらに影響を与えることは全くなかった。同じ細胞の化合物Bでの処置は、2時間後に見られるように、pERK1/2レベルを減少させた。24時間までに、pERK1/2の発現は戻り始めている。さらに、化合物B単剤処置は、両細胞系におけるpMEK1/2発現の経時的誘起に至った。このことは、処置48時間後に明確に観察された。驚くべきことに、AEB071と化合物Bとの組合せだけが、pERK1/2、pMEK1/2の継続的抑制を生じた。AEB071が、化合物B単剤処置に起因するpMEK誘起を明確に予防したことは重要である。AEB071と化合物Bとの組合せは、いずれの単一薬剤と比べても、より大きな度合いおよび期間、経路成分を抑制した。
生体内実験のための化合物の調製
(AEB071とも呼んでいる)NVP−AEB071(アセテート塩、87.96%遊離塩基)粉を、20%ポリエチレングリコール400(PEG400):4.5%0.1MのHC1:75.5%の5%デキストロース水(D5W)に加え、ビヒクル1と呼び、撹拌して澄んだ赤色溶液を得た。(化合物Bとも呼んでいる)NVP−COMPOUNDBを、脱イオン水中の1%カルボキシメチルセルロース:0.5%Tween(登録商標)80の均質懸濁液として調製した。各化合物に対する新しい懸濁液を週に一度調製し、4℃で貯蔵した。
雌の胸腺欠損ヌードマウス(Crl:NU(Ncr)−Foxnlnu,CharlesRiver)は、生後9週間で、試験のD1で体重(BW)が20.6から26.9gの範囲であった。動物には、不断給水(逆浸透、1ppmのCl)、そして18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪および5.0%粗繊維からなるNIH31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を与えた。マウスは、スタティック・マイクロ・アイソレーター内の照射を受けたEnrich−o’cobs(商標)実験動物ベッディング上に、12時間光サイクル、20から22℃(68から72°F)および40から60%の湿度で収容した。DRS−NCは、拘束、管理、手術、飼料および体液調節、そして獣医による処置に関して、特に、「動物実験に関する指針」の勧告に従っている。DRS−NCの動物プログラムは、実験動物の飼育および使用に対する容認標準規格の遵守を保証する「実験動物ケアの評価および認可のための協会(AAALAC)インターナショナル」によって公認されている。
92.1ブドウ膜黒色腫細胞を、指数成長中に収穫し、50%Matrigel(商標)(BDバイオサイエンス)を含む冷PBS(リン酸緩衝食塩水)中に再懸濁させた。各マウスの右横腹の皮下に、5x106セル(0.2mlの細胞懸濁液)を接種した。腫瘍は、それらの平均体積が所望の100から150mm3の範囲に接近したとき、成長をモニターするために二次元で測定した。腫瘍サイズをmm3で、以下から計算した。
この場合、腫瘍に関してw=幅、そしてl=長さで、単位はmmである。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積の1mm3に等価であるという仮定で、推定した。腫瘍細胞着床の12日後、試験の1日目(D1)に、108から256mm3の個々の腫瘍体積を持つ動物を、6つのグループに分けた(n=10/グループ)。このときの群平均腫瘍体積は153から159mm3であった。
実施例4に従った。
マウス
実施例4に従った。
腫瘍着床および測定
実施例4に従った。
実施例4に従った。
マウス
実施例4に従った。
腫瘍着床および測定
実施例4に従った。
したがって、PKCおよびMEK併用抑制がブドウ膜黒色腫に相乗的に有効である、という実験証拠が提供されている。したがって、この組合せは、GNAQあるいはGNA11変異を発動させる設定に有益である。なぜなら、いずれの遺伝子における変異の発動も、PKCシグナリングへの依存に至るからである。これらの薬剤の併用は、生体外で抗増殖性であり、そして生体内で有効である。ブドウ膜黒色腫細胞系におけるPKC抑制は、pMARCKSを減衰させるが、pERK1/2レベルに対しては控え目な影響を及ぼす。単剤MEK抑制はpERK1/2を防止できるが、MEKインヒビターでは、時間経過と共にpMEK1/2レベルが誘起され、pERK1/2の再活性化に至る。MEKおよびPKC抑制の組合せだけが、MARCKS、ERK1/2およびMEK1/2の継続的な減衰されたリン酸化を達成することができる。
Claims (20)
- 3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるプロテインキナーゼC(PKC)インヒビター化合物、および6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)インヒビター化合物を含む、黒色腫の治療に用いるための同時、別個または順次投与のための組合せ医薬。
- 少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を更に含む、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物の同時投与のための、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 別個の剤形としての前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物の同時投与のための、請求項3に記載の組合せ医薬。
- 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物の順次投与のための、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物が各々経口投与用に調製されている、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物が各々錠剤として調製されている、請求項6に記載の組合せ医薬。
- 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- (a)前記PKCインヒビター化合物および(b)前記MEKインヒビター化合物が、黒色腫の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 黒色腫の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
- 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、転移性ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異ブドウ膜黒色腫、GNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫、GNA11変異ブドウ膜黒色腫、またはGNA11変異転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項10に記載の組合せ医薬の使用。
- 黒色腫がGNAQ変異転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項11に記載の組合せ医薬の使用。
- 黒色腫がGNA11変異ブドウ膜黒色腫である、請求項11に記載の組合せ医薬の使用。
- (a)前記PKCインヒビター化合物および(b)前記MEKインヒビター化合物が相乗作用的に有効な量で提供される、請求項10に記載の組合せ医薬の使用。
- (a)3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるPKCインヒビター化合物の一つ以上の単位剤形、および(b)6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるMEKインヒビター化合物の一つ以上の単位剤形を含む、黒色腫の治療に用いるための併用製剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ医薬と、少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 前記PKCインヒビター化合物および前記MEKインヒビター化合物が、黒色腫の治療に相乗作用的に有効な量で提供される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 黒色腫の進行の遅延または治療に用いるための、治療薬として請求項1〜7のいずれか一項に定義された組合せ医薬を、その同時の、別個のまたは順次の投与のための説明書と一緒に含む、コマーシャルパッケージ。
- 6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるMEKインヒビター化合物と組み合わせて用いられる、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるPKCインヒビター化合物を含む、黒色腫を治療するための薬剤。
- 3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩であるPKCインヒビター化合物と組み合わせて用いられる、6−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミドまたはその医薬的に許容可能な塩であるMEKインヒビター化合物を含む、黒色腫を治療するための薬剤。
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