KR100343409B1 - 포도막염치료제 - Google Patents

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Abstract

유효성분으로 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 포도막염 치료제 :
[화학식 I]
(상기 식에서, R1은 CH2, CH2CH2, CH2O, CH2S 및 CH2SO 로 구성된 군으로부터 선택된 한 원을 나타내고 ; R2는 수소 원자, C1-4저급알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R3는 화학식 COOR4(식 중, R4는 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기)의 기, 화학식 NHCOR5(식 중, R5는 임의 치환된 페닐기)의 기, 화학식 CONR6R7(식 중, R6는 수소 원자 또는 C1-4저급알킬기 ; R7는 C1-4저급알킬기, 임의 치환 페닐기, 카르복시알킬기 또는 저급 알킬술포닐기)의 기, PO3H2기 또는 SO3H 기를 나타내고 ; n 은 1 내지 4 의 정수이다).

Description

포도막염 치료제{UVEITIS REMEDY}
포도막염은 때로 베세트병(Behcet's disease), 유육종증(sarcoidosis), 하라다병(Harada's disease) 등과 관련하여 발생하지만, 환자의 50 내지 70 % 에 있어서 그 병인이 불명확하다. 염증 부위에 따라 예컨대, 홍채모양체염(전부 포도막염), 맥락망막염(후부 포도막염), 범포도막염, 중간부 포도막염 등으로 분류할 수 있는 수종의 포도막염이 있다. 포도막염을 치료하기 위해서는, 스테로이드제가 통상 사용되나, 스테로이드제는 부작용을 유발한다. 따라서, 포도막염에 유효한 약제의 개발이 시급하게 요구되어 왔다.
반면, 엽산 대사 길항제인 메토트렉세이트(MTX)는, 급성 백혈병, 악성림프종 등의 치료에 항암제로서 사용되어 왔다. 또한, MTX 는 면역억제제로 공지되어 있고, 골수이식에 있어서 급성 이식편대숙주반응(graft-versus-host reaction)을 예방하기 위하여 주로 사용되어 왔다. 더구나, MTX를 소량 투여하면 류머티스성 관절염의 치료에 유효하다는 것이 공지되어 있다.
본 발명은 메토트렉세이트 유도체를 함유하는 약제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 포도막염에 유효한 메토트렉세이트 유도체를 함유하는 약제에 관한 것이다.
도 1 은 포도막 망막염에 대한 본 발명의 약제의 효과를 나타내는 도이다.
발명을 수행하기 위한 최적의 형태
화학식 I 로 표현된 본 발명의 화합물은 국제 출원 공보 WO 92/03436 에 기재되어있는데, 여기에는 이러한 화합물이 사람의 림포사이트, 쥐 및 사람의 각질세포 및 마우스의 암세포(P388, colon26)의 증식을 저해하는 것을 나타내는 데이터를 제공한다. 이러한 실험적 데이터에 기초하여, 이 공보에는 이러한 화합물이 류머티스성 관절염, 건선 및 암의 치료제로 유용할 수 있다는 것이 제시되어 있다. 더구나, 국제 출원 공보 WO 94/14810 에 화학식 II 로 표현된 화합물이 류머티스성 관절염 환자로부터 활액 세포의 증식을 저해한다는 것을 보여주는 데이터가 기재되어 있고, 이는 이러한 화합물이 항류머티스 제제로 유용하다는 것을 나타낸다.
그러나, 화학식 I 로 표현된 화합물이 포도막염에 유효하다는 것은 아직까지 보고된 바 없다.
본 발명의 약제는 포도막염의 치료에 유용하다. 여기에서 사용된 "포도막염"이라는 용어는, 포도막 망막염, 홍채모양체염(전부 포도막염), 맥락망막염(후부 포도막염), 범포도막염, 중간부 포도막염 등을 포함한다. 포도막염은 크게 내인성 포도막염과 외인성 포도막염으로 분류된다. 여기에서 사용된 "포도막염"은 내인성과 외인성 모두를 포함하지만, 본 발명의 약제는 특히 내인성 포도막염에 유효하다. 내인성 포도막염의 예로는, 베세트병, 유육종증 및 하라다병, 교감성 안염 등으로 유발된 포도막염을 들 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "저급알킬기"는, 탄소수를 특정하지 않으면, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 이의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실기가 포함된다. C1-4저급 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기가 포함된다.
임의 치환된 페닐기에 있어서의 치환기의 예로는, 저급 알킬, 히드록실, 아미노, 할로게노, 시아노, 저급 알킬옥시, 메르캅토, 아실, 아실옥시, 페닐, 카르복실 및 저급 알킬옥시카르보닐기가 포함된다. 이들 치환체 중에서, 카르복실 및 저급 알킬옥시카르보닐기가 바람직하다.
용어 "카르복시알킬"기는, 하나 이상의 카르복실기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 이의 바람직한 예로는 하나의 카르복실기로 치환된 저급알킬기이다. 이의 특히 바람직한 예로는, 3-카르복시프로필기를 들 수 있다.
저급 알킬술포닐기의 바람직한 예로는, 메탄술포닐기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법으로 제조되는 이들의 염 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 염의 예로는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트 및 포스페이트와 같은 무기산염 ; 숙시네이트, 말로네이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 만델레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산염 ; 및 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염과 같은금속염이 포함된다. 바람직하게는 무기산염 또는 유기산염, 더욱 바람직하게는 하이드로브로마이드 또는 메탄술포네이트를 사용한다.
본 발명의 치료제로 사용될 화합물의 바람직한 예로는, 국제 출원 공보 WO 92/03436 및 WO 94/14810 에 기재된 것들이 포함된다. 이들 중에서, 국제 출원 공보 WO 94/14810 의 실시예에 기재된 화합물을 가장 바람직한 것으로 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있지만, 경구 투여가 특히 바람직하다. 투여량은 예컨대 질병의 종류 및 환자의 체중과 증상에 따라 다를 수 있으나, 통상 0.01 내지 100 mg/일/환자이다.
본 발명의 화합물 함유하는 약제의 제형의 예로는, 주사제와 같은 액제, 정제, 캅셀제, 산제 등이다.
또한, 본 발명의 약제를 점안제 또는 주사제와 같이 국소적으로 투여할 수 있다. 국소 주사 방법은 안내주사, 결막하주사 및 테농낭(Tenon's capsule)하주사 등으로 예시화된다.
본 발명의 목적은 포도막염의 우수한 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 강도 높은 연구를 수행하여, 결과적으로 하기 화학식 I 로 표현된 화합물 및 이의 염이 포도막염의 치료제에 유용함을 발견하였고, 따라서 본 발명이 완성되었다 :
(상기 식에서, R1은 CH2, CH2CH2, CH2O, CH2S 및 CH2SO 로 구성된 군으로부터 선택된 한 원을 나타내고 ; R2는 수소 원자, C1-4저급알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R3는 화학식 COOR4(식 중, R4는 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기)의 기, 화학식 NHCOR5(식 중, R5는 임의 치환된 페닐기)의 기, 화학식 CONR6R7(식 중, R6는 수소 원자 또는 C1-4저급알킬기 ; R7는 C1-4저급알킬기, 임의 치환 페닐기, 카르복시알킬기 또는 저급 알킬술포닐기)의 기, PO3H2기 또는 SO3H 기를 나타내고 ; n 은 1 내지 4 의 정수이다).
따라서, 본 발명은 유효성분으로서 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 포도막염 치료제에 관한 것이다 :
[화학식 I]
(상기 식에서, R1은 CH2, CH2CH2, CH2O, CH2S 및 CH2SO 로 구성된 군으로부터 선택된 한 원을 나타내고 ; R2는 수소 원자, C1-4저급알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R3는 화학식 COOR4(식 중, R4는 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기)의 기, 화학식 NHCOR5(식 중, R5는 임의 치환된 페닐기)의 기, 화학식 CONR6R7(식 중, R6는 수소 원자 또는 C1-4저급알킬기 ; R7는 C1-4저급알킬기, 임의 치환 페닐기, 카르복시알킬기 또는 저급 알킬술포닐기)의 기, PO3H2기 또는 SO3H 기를 나타내고 ; n 은 1 내지 4 의 정수이다).
본 발명은 또한 유효성분으로 하기 화학식 II 로 표현된 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 포도막염의 치료제에 관한 것이다 :
(상기 식에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기로 표현된다).
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해, 하기 실시예가 주어지며, 여기에서, 하기 화학식의 N-(1-((2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-7-카르보닐)-L-α-아미노아디프산을 본 발명의 화합물로 사용하였다.
실시예 1 : 래트 실험적 자가면역성 포도막 망막염에 대한 효과
프로인트 완전 보조액(Freund's complete adjuvant)과 함께 S 항원으로 루이스 래트를 면역시킴으로써 실험적 자가면역성 포도막 망막염을 유발시킨다. 즉, Kozak 등의 방법 (Curr. Eye Res., Vol.1, 327-337, 1981) 에 따라 소 망막으로부터 분리한 S 항원 (50 ㎍) 을 PBS 내에 용해시킨다. 이어서, 수득된 용액을, 프로인트 불완전 보조액 (Difco) 중 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium Tuberculosis) H37Ra (10 ㎎/㎖)를 현탁시켜 제조한 프로인트 완전 보조액 (CFA) 동량과 혼합하여 에멀젼을 수득한다. 상기 에멀젼 0.1 ㎖/마리 를 8 주령 암컷 루이스 래트(Charles River)의 발바닥에 피하주사함으로써 면역시킨다. 포도막 망막염의 평가는 안내염증의 발생 유무를 육안으로 관찰하여, 그 정도를 하기와 같이 5 등급 (0 내지 4)으로 점수를 매긴다.
점수 0 : 정상
1 : 모든 침착물이 동공 내에 있는 전부 포도막염
2 : 동공 내에 고도의 세포침윤
3 : 각막부종을 수반하는 심각한 염증
4 : 안구 돌출 및 전방내 출혈
시험 화합물을 PBS 중에 용해시킨 후, S 항원으로 면역된 날 (0 일이라 함) 로부터 1 주 당 5 일로 3 주 동안 경구 투여한다. 시험 화합물을 0.5 ㎎/㎏/일 또는 2.5 ㎎/㎏/일 의 투여량으로 투여한다. 한편, PBS 만을 대조군에 투여한다. 각 군은 3 마리이며, 각 군의 평균 점수를 측정한다. 그 결과를 도 1 에 나타낸다. 대조군에서, 포도막 망막염이 12 일째에 발증되었으며, 14 일 째에 점수가 최고 수준 (4) 에 도달했다. 시험 화합물 0.5 ㎎/㎏/일 투여군에서는, 포도막 망막염의 발증이 지연됐다. 즉, 포도막 망막염이 14 일째에 발증되었으며, 19 일 째에 점수 4 에 도달했다. 시험 화합물 2.5 ㎎/㎏/일 투여군에서는, 포도막 망막염의 발증이 완전히 억제되었다. 이러한 사실은 본 발명의 약제가 포도막염 치료제로서 유용함을 나타낸다.
상기 실시예에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 약제가 래트의 실험적 자가면역성 포도막 망막염에 유효함이 확인된다. 이 사실은 본 발명의 약제가 포도막염의 치료제로서 유용함을 시사한다.

Claims (2)

  1. 유효성분으로 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 포도막염 치료제 :
    [화학식 I]
    (상기 식에서, R1은 CH2, CH2CH2, CH2O, CH2S 및 CH2SO 로 구성된 군으로부터 선택된 한 원을 나타내고 ; R2는 수소 원자, C1-4저급알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R3는 화학식 COOR4(식 중, R4는 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기)의 기, 화학식 NHCOR5(식 중, R5는 임의 치환된 페닐기)의 기, 화학식 CONR6R7(식 중, R6는 수소 원자 또는 C1-4저급알킬기 ; R7는 C1-4저급알킬기, 임의 치환 페닐기, 카르복시알킬기 또는 저급 알킬술포닐기)의 기, PO3H2기 또는 SO3H 기를 나타내고 ; n 은 1 내지 4 의 정수이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 유효성분으로 하기 화학식 II 로 나타낸 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 치료제 :
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기를 나타낸다).
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