MX2007002417A - Composiciones de multiparticula farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sodio de micofenolato y composiciones de combinacion de rapamicina. - Google Patents

Composiciones de multiparticula farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sodio de micofenolato y composiciones de combinacion de rapamicina.

Info

Publication number
MX2007002417A
MX2007002417A MX2007002417A MX2007002417A MX2007002417A MX 2007002417 A MX2007002417 A MX 2007002417A MX 2007002417 A MX2007002417 A MX 2007002417A MX 2007002417 A MX2007002417 A MX 2007002417A MX 2007002417 A MX2007002417 A MX 2007002417A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
coating
composition according
composition
modified release
percent
Prior art date
Application number
MX2007002417A
Other languages
English (en)
Inventor
Janez Kerc
Dieter Becker
Andrea Kramer
Nicoletta Loggia
Jorg Ogorka
Jutta Beyer
Christian-Peter Luftensteiner
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007002417A publication Critical patent/MX2007002417A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion novedosa, por ejemplo de acido micofenolico, una sal o un profarmaco de la misma, en una forma de liberacion modificada.

Description

COMPOSICIONES DE MULTIPARTICULA FARMACÉUTICAS! QUE COMPRENDEN ACIDO ICOFENOLICO O SODIO DE MICOFENOLATO Y COMPOSICIONES DE COMBINACIÓN CON RAPAMICINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición novedosa de ácido micofenólico, una sal o profármaco de la misma. El ácido micofenólico, también referido en la presente como MPA, fue primeramente aislado en 1896, y se sabe que tiene, por ejemplo, una actividad antitumoral, antiviral, inmunosupresora, antipsoriática y antiinflamatoria. Las sales de micofenolato, cuando se adaptan para liberarse en la parte superior de los intestinos, conducen a productos farmacéuticos efectivos y bien tolerados, en particular pa'ra las indicaciones inmunosupresoras, por ejemplo en el tratamiento o prevención de rechazo al aloinjerto de células, tejidos, u órganos. Sin embargo, todavía existe una necesidad de reducir adicionalmente los efectos secundarios del ácido micofenólico en el intestino, y de reducir la variabilidad de la exposición del fármaco en el cuerpo, por ejemplo mejorando la distribución del fármaco en el intestino, o modificando el perfil de liberación del fármaco de la formulación. Adicionalmente, todavía existe una necesidad de reducir la variabilidad inter- e intra-pacientes, así como el efecto del alimento. A pesar de que ya se conocen las formulaciones de ' ácido micofenólico y de sal de micofenolato, todavía existe una necesidad de formas de dosificación comercialmente aceptables para administración oral, con una buena conveniencia y aceptación de los pacientes. De conformidad con la presente invención, de una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que se pueden obtener composiciones farmacéuticas particularmente adecuadas, las cuales comprenden ácido micofenólico o sal de micofenolato, que tienen características de biodisponibilidad particularmente interesantes, que son bien toleradas, estables, convenientes de administrar, y con una mayor posibilidad de hinchamiento, cuando las composiciones se formulan en una forma de liberación modificada, de preferencia cuando la sustancia de fármaco o un núcleo que contenga la sustancia de fármaco se recubre con un revestimiento de liberación modificada. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona: 1. Una composición que comprende MPA, una sal, por ejemplo sal sódica, o un profármaco del mismo, por ejemplo MMF, en una forma de liberación modificada. Como se define en la presente, la composición de la invención comprende MPA, una sal, por ejemplo la sódica, o un profármaco del mismo, por ejemplo MMF, en una forma de liberación modificada. Como se define en la presente, la palabra "sales" comprende sales, polimorfos, solvatos, hidratos, o todas las combinaciones adecuadas de los mismos. Se prefiere la sal de micofenolato de sodio. Las sales de ácido micofenólico adecuadas incluyen las sales catiónicas, por ejemplo las sales de metales alcalinos, en especial la sal sódica, por ejemplo la sal de mono- ó di-sodio, de preferencia la sal de mono-sodio. Los profármacos de MPA incluyen, por ejemplo, esteres fisiológicamente hidrolizables de MPA, por ejemplo como sei dan a conocer en la Patente Norteamérica Número 4,753,935, tales como el i morfolinoetil-éster, también conocido como micofenolato-mofetilo (MMF). La forma de liberación modificada significa una formulación que libera el fármaco no inmediatamente, por ejemplo, después de la desintegración, o en el caso del revestimiento entérico, es decir, un revestimiento gastrorresistente, después de pasar por el estómago, pero ofrece una liberación sostenida, retardada, continua, gradual, prolongada, o pulsátil, y por consiguiente, altera los niveles del fármaco en plasma de una manera distintiva contra una formulación de liberación inmediata. De una manera más específica, el término "formulación de liberación modificada", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación en donde el agente activo se libera y se proporciona para su absorción durante un período de tiempo más largo que a partir de una forma de dosificación convencional, es decir, a una formulación que proporciona un perfil de liberación modificado del agente activo contenido en la misma. Esta forma de liberación modificada se puede producir mediante la aplicación de revestimientos modificadores de liberación, por ejemplo, un revestimiento de difusión, a la sustancia de fármaco o a un núcleo que contenga la sustancia de fármaco. Normalmente, estas formas de liberación modificada proporcionan numerosos beneficios, comparándose con las formas de liberación inmediata, incluyendo efectos secundarios reducidos, mayor conveniencia, y más altos niveles de cumplimiento de los pacientes, debido a un programa de dosificación simplificado. La composición de la invención puede estar, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula, o en una forma de múltiples partículas. Múltiples partículas significan las partículas de fármaco que tienen un tamaño promedio menor a aproximadamente 3 milímetros, de preferencia de entre aproximadamente 1 miera y 3 milímetros. "Tamaño de partículas promedio" significa que cuando menos el 50 por ciento de las partículas tienen un tamaño de partícula menor a aproximadamente el valor dado, en peso. El tamaño de partículas puede ser determinado con base en el tamaño de partículas promedio en peso, medido mediante técnicas de medición de tamaños de partículas convencionales bien conocidas por los expertos en este campo. Estas técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo con sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz, y centrifugación de disco. Los multiparticulados pueden ser múltiples partículas, minipartículas, minitabletas, pelotillas, granulos, perlas, o partículas de fármaco con un revestimiento de liberación modificada. La composición de la invención puede comprender una mezcla de multiparticulados que proporcionen diferentes perfiles de liberación modificada, por ejemplo que comprendan diferentes revestimientos de liberación modificada. La composición de la invención puede ser una tableta o i cápsula recubierta con liberación modificada, por ejemplo recubierta con difusión. Cuando la composición de la invención está en la forma de una tableta o cápsula, de preferencia es una tableta o cápsula que puede desintegrarse o disolverse para dar, por ejemplo para liberar, múltiples partículas, por ejemplo múltiples partículas revestidas con liberación modificada, por ejemplo, de preferencia es una tableta o cápsula que se desintegra. La tableta o cápsula puede desintegrarse o disolverse en el boca, en el estómago, o1 en el intestino delgado. La tableta o cápsula puede liberar las múltiples partículas con un revestimiento de liberación modificada intacto. De preferencia, la composición de la invención está en una forma de múltiples partículas, revestidas con liberación modificada. Cuando la composición de la invención está en la forma de minitabletas, de preferencia se llena en cápsulas o en barras de aluminio, que pueden proporcionar una alta variabilidad de las dosis administradas con la misma formulación. De una manera sorprendente, se ha encontrado que las composiciones de la presente invención exhiben propiedades especialmente convenientes cuando se administran oralmente, por ejemplo en términos de la consistencia del comportamiento farmacocinético alcanzado, como se indica en los estudios de biodisponibilidad convencionales, por ejemplo en sujetos sanos. En particular, las composiciones de la invención proporcionan una forma de administración oral mejorada para el ácido micofenólico, la sal o el profármaco del mismo, debido a que exhibe menos interacción con el alimento, en especial con el alimento rico en grasa. En adición, la variación en la exposición del ácido micofenólico (MPA) de un día al siguiente, o de una hora del día a una hora de la noche, se' puede reducir de una manera significativa mediante la administración de la composición de la invención. Además, se puede alcanzar una mejor correlación entre los niveles en plasma de artesa de MPA y el área debajo de la curva (AUC) total por dosis. Por consiguiente, con la composición de la invención, los parámetros farmacocinéticos llegan a ser más predecibles. De conformidad con una modalidad adicional de la invención, se proporciona: 2. El uso de una composición de la invención para mejorar la distribución del fármaco en el intestino, para demorar el suministro de la sustancia de fármaco al tracto intestinal, para reducir la variabilidad inter- e intra-pacientes, para reducir o prevenir el efecto del alimento o los efectos Gl, para aumentar la posibilidad d hinchamiento, o para aumentar el cumplimiento de los pacientes. 3. Un método para mejorar la distribución del fármaco en el intestino, demorar el suministro de la sustancia de fármaco al tracto intestinal, reducir la variabilidad PK inter- e intra-pacíentes, o reducir o prevenir el efecto del alimento en un sujeto, por ejemplo un sujeto trasplantado, o un sujeto que tenga una enfermedad autoinmune, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la invención. 4. Un método para el tratamiento y/o la prevención de rechazo de trasplante de aloinjerto o xenoinjerto de órganos, tejidos, o células nativos o transgénicos, o una enfermedad inmunomediada y/o inflamatoria, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la invención a un sujeto que la necesite, opcionalmente con la administración simultánea, en secuencia o separada de otro inmunosupresor. 5. El uso de una composición de la invención para mejorar la distribución del fármaco en el intestino, para demorar el suministro de la sustancia de fármaco al tracto intestinal, para reducir la variabilidad PK inter- e intra-pacientes, para reducir o prevenir el efecto del alimento o los efectos Gl, para aumentar la posibilidad de hinchamiento, o para aumentar el cumplimiento de los pacientes. 6. El uso de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de rechazo de trasplante de aloinjerto o xenoinjerto de órganos, tejidos, o células nativos o transgénicos, o una enfermedad inmunomediada y/o inflamatoria. La composición con liberación modificada de conformidad con la invención, se puede recubrir convenientemente con un componente que ofrezca una liberación sostenida, continua, gradual, prolongada, o pulsátil de MPA, sal de MPA, o profármaco de MPA en el cuerpo, de preferencia en el intestino, por ejemplo un revestimiento de liberación modificada, por ejemplo un revestimiento de difusión. Los ejemplos de estos componentes de revestimiento de liberación modificada son, por ejemplo, derivados de celulosa; por ejemplo etilcelulosa, por ejemplo Aquacoat® ECD, disponible en FMC; Surelease disponible en Colorcon, copolímeros acrílicos, de preferencia copolímeros acrílicos y metacrílicos que contengan grupos de amonio cuaternario, por ejemplo grupos de metilmetacrilato de tri-(alqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amonio, por ejemplo grupos de metilmetacrilato de trimetilamonio, por ejemplo éster de ácido acrílico/metacrílico con diferente proporción de los grupos de amonio cuaternario de 20:1 RL/40:1 RS, por ejemplo los polímeros comercialmente disponibles en Róhn Pharma bajo las marcas comerciales registradas Eudragit RLR, Eudragit RSR, ó Eudragit NER, o copolímeros; y/o mezclas de los mismos. Se prefiere en particular una proporción de aproximadamente 75:25, de preferencia de 90:10, preferiblemente de 95:5 en peso de Eudragit RSR:Eudragit RLR. Los componentes de revestimiento de liberación modificada pueden estar en una dispersión acuosa, por ejemplo como una dispersión acuosa al 30 por ciento, o en una solución orgánica, por ejemplo en una solución orgánica al 12.5 por ciento. Por ejemplo, los componentes de revestimiento de liberación modificada son una mezcla de Eudragit RLR y Eudragit RSR en una dispersión acuosa al 30 por ciento, o en una solución orgánica al 12.5 por ciento. La cantidad de componentes de revestimiento de liberación modificada puede ser de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 100 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente i el 50 a aproximadamente el 100 por ciento en peso, basándose en el peso total del revestimiento. El revestimiento de liberación modificada, por ejemplo el revestimiento de difusión, de preferencia comprende del 5 al 50 por ciento en peso, más preferiblemente del 5 al 20 por ciento en peso, y todavía de una manera más preferible del 10 al 15 por ciento en peso, del peso total de la composición. La persona experta ajustaría la naturaleza y la cantidad de polímero de revestimiento de liberación modificada, para ajustar como sea necesario el perfil de liberación del ácido micofenólico, la sal o el profármaco del mismo, que esté contenido en la composición de la invención. El revestimiento de liberación modificada puede incluir además uno o más componentes o excipientes adicionales, por ejemplo formadores de poros, un plastificante, un agente antiadherente, un agente humectante, por ejemplo como se dan a conocer posteriormente en la presente. En otro aspecto de la invención, se proporciona: 7. Una composición que comprende un fármaco, por ejemplo un inmunosupresor, por ejemplo ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo, por ejemplo micofenolato-mofetilo, que contiene un revestimiento de liberación modificada, por ejemplo un revestimiento de difusión, en donde el revestimiento de liberación modificada contiene un formador de poros, por ejemplo un formador de poros entérico, por ejemplo un formador de poros dependiente del pH, por ejemplo como se define anteriormente en la presente. 8. El uso de esta composición para mejorar la distribución del fármaco en el intestino, para demorar el suministro de la sustancia de fármaco al tracto intestinal, para reducir la variabilidad PK inter- e intra-pacientes, para reducir o prevenir el efecto del alimento o los efectos gastrointestinales, para aumentar la posibilidad de hinchamiento, o para aumentar el cumplimiento de los pacientes. 9. Un método para el tratamiento y/o la prevención de rechazo de trasplante de aloinjerto o xenoinjerto de órganos, tejidos, o células nativos o transgénicos, o una enfermedad inmunomediada y/o inflamatoria, el cual comprende administrar esta composición a un sujeto que la necesite, opcionalmente con la administración simultánea, en secuencia o separada de otro inmunosupresor. 10. El uso de esta composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de rechazo de trasplante de aloinjerto o xenoinjerto de órganos, tejidos, o células nativos o transgénicos, o de una enfermedad inmunomediada y/o inflamatoria. Los formadores de poros adecuados pueden ser formadores de poros independientes del pH, tales como HPMC, o formaddres de poros que sean dependientes del pH. Los formadores de poros dependientes del pH adecuados pueden ser formadores de. poros entéricos, por ejemplo polímeros de revestimiento entérico. Como se define en la presente, un formador de poros entérico es un formador de poros que proporciona la liberación del fármaco en un medio ambiente con un pH >5, por ejemplo en el fluido intestinal, y suprime la liberación del fármaco en un medio ambiente ácido, por ejemplo en el estómago. Un ejemplo de formadores de poros entéricos de conformidad con la presente invención es el de ftalato de HPMC (HPMC-P), por ejemplo HP50, HP55, por ejemplo de Shin-Etsu; acetato-succinato de HPMC (HPMC-AS), por ejemplo Aqoat LF ó Aqoat MF, por ejemplo de Shin-Etsu; copolímero de ácido metilacrílico-ácido etilacílico, por ejemplo copolímero de ácido metacrílico, por ejemplo Eudragit L, S, L100-55, y/o L30D de Rohm Pharma, Acryl-Eze de Colorcon, Kollicoat MAE 30 DP de BASF; ftalato de acetato de celulosa, por ejemplo Aquacoat CPD de FMC Biopolymer, o Polymer de Eastman Kodak; y ftalato de acetato de polivinilo, por ejemplo Sureteric, Colorcon, o cualquier mezcla de los mismos. De preferencia, se pueden combinar HPMC-P y HPMC-AS con etilcelulosa o copolímeros metacrílicos que contengan grupos de amonio cuaternario, por ejemplo grupos de metilmetacrilato de tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amonio, por ejemplo Eudragit RS en soluciones de revestimiento orgánicas, el HPMC-AS dispersado en agua también se puede combinar con una dispersión acuosa de etilcelulosa, por ejemplo Aquacoat ECD, FMC. De una manera sorprendente, se ha demostrado que, en el caso del MPA, que tiene una pobre solubilidad en un medioi ácido, los formadores de poros entéricos convenientemente reducen el efecto del tratamiento previo del pH ácido sobre la liberación del fármaco, comparándose con los formadores de poros solubjles en agua. Los ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa normalmente tienen un peso molecular desde 20,000 hasta 100,000 dáltones, por ejemplo de 80,000 a 130,000 dáltones, por ejemplo un contenido de hidroxi-propilo del 5 al 10 por ciento, un contenido de metoxilo del 18 al 24 por ciento, y un contenido de f ta I i lo del 21 al 35 por ciento. Los ejemplos de los ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa son los productos comerciados que tienen un contenido de hidroxi-propílo del 6 al 10 por ciento, un contenido de metoxilo del 20 al 24 por ciento, un contenido de ftalilo del 21 al 27 por ciento, un peso molecular de aproximadamente 84,000 dáltones, conocido b,ajo la marca comercial registrada HP50 y disponible en Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japón, y que tienen un contenido de hidroxi-propilo, un contenido de metoxilo, y un contenido de ftalilo del 5 al 9 por ciento, del 18 al 22 por ciento, y del 27 al 35 por ciento, respectivamente, y un peso molecular de 78,000 dáltones, conocidos bajo la marca comercial registrada HP55 y disponible con el mismo proveedor. Los ejemplos del succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado se pueden utilizar como se conocen bajo la marca comercial registrada Aqoat LF y Aqoat MF, y como están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Shín-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japón. El revestimiento de liberación modificada de la composición de la invención puede comprender del 0 al 70 por ciento en peso, más preferiblemente del 5 al 50 por ciento en peso del formador de poros, basándose en el peso total del revestimiento de liberación modificada. La composición de la invención puede incluir además un formador de poros, por ejemplo, que dé poros solubles en agua, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, un i derivado de celulosa, por ejemplo hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, u otros derivados de celulosa, por ejemplo que sean solubles en un medio I ácido, por ejemplo como la sal de amonio, esteres de acrilato o metacrilato, por ejemplo Eudragit E ó Eudragit EPO, polil-ácido acrílico; que se hinchen en agua, por ejemplo Eudragit NS, RL, NE i 30D, que sean solubles en un medio alcalino, es decir, un polímero de revestimiento entérico, por ejemplo Eudragit L, S, L100-55, o cualquier mezcla de los mismos. La hidroxipropilmetilce ulosa también puede actuar como un agente de viscosidad, debido a la viscosidad de su solución acuosa. De conformidad con la invención, los formadores de poros pueden ser agentes hidrofílicos, por ejemplo plastificantes solubles en agua, por ejemplo polietilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, ó dióxido de silicio hidrofílico, por ejemplo Aerosil 200 ó Syloid 244 FP. Los plastificantes adecuados de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, triacetina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, polietilenglicol 400, 3000, 4000 ó 6000, citrato de acet i l-trietilo , citrato de acetil-tributilo, y ftalato de dietilo, o mezclas de los mismos. De preferencia, el plastificante es citrato de trietilo ó sebacato de dibutilo. Un plastificante generalmente hincha el polímero de revestimiento, de tal manera que se reduce la temperatura de transición de cristal del polímero, se aumenta su flexibilidad y dureza, y se altera su permeabilidad. Cuando el plastificante es hidrofílico, tal como polietilenglicol, en general se aumenta la permeabilidad al agua del revestimiento. Cuando el plastificante es hidrofóbico, tal como ftalato de dietilo ó sebacato de dibutilo, en general se reduce la permeabilidad al agua del revestimiento. De preferencia, el plastificante está presente en una cantidad del 1 al 50 por ciento en peso, de preferencia del 2 al 35 por ciento, más preferiblemente del 5 al 25 por ciento, basándose en el peso total del revestimiento. Los ejemplos de los agentes antiadherentes son dióxido de silicio, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, un ácido silícico amorfo sintético tal como Syloid 244 FP, talco, Aerosil 200, o monoestearato de glicerina. De preferencia, el agente antiadherente Aerosil 200 y Syloid 244 FP. Cuando el agente antiadherente es hidrofílico, tal como Aerosil 200 o Syloid 244 FP, en general se aumenta la permeabilidad al agua/hinchamiento por agua (y por consiguiente, también la liberación del fármaco) del revestimiento. Cuando el plastificante es hidrofóbico, tal como talco o monoestearato de glicerol, en general se reduce la permeabilidad al agua del revestimiento. Los agentes antiadherentes se incluyen opcionalmente en la formulación de revestimiento para evitar que se adhieran los núcleos de fármaco, y para garantizar una alta separación de ellos. De preferencia, el agente antiadherente está presente én una cantidad del 1 al 50 por ciento en peso, más preferiblemente del 5 al 25 por ciento en peso, basándose en el peso total del revestimiento.
Los agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, lauril-sulfato de sodio, cetomacrogol, una cera, monoestearato de glicerol, un éster de sorbitán, y un poloxámero. Opcionalmente se incluyen agentes humectantes en la formulación de revestimiento, debido a su propiedad para reducir las tensiones interfaciales, y de mejorar el contacto de las soluciones o suspensiones rociadas con las superficies tratadas. De preferencia, el agente humectante está presente e,n una cantidad del 1 al 20 por ciento en peso, más preferiblemente del 1 al 5 por ciento en peso, basándose en el peso del revestimiento. La composición de la invención adicionalmente puede tener un I revestimiento entérico. Un revestimiento entérico significa un revestimiento farmacéuticamente aceptable que previene la liberación del agente activo en el estómago, y que permite la liberación en la parte superior del tracto intestinal. El revestimiento entérico se puede agregar como un sobre-revestimiento después del revestimiento de liberación modificada. El revestimiento entérico preferido para la composición de la invención comprende un agente formador de película seleccionado a partir deppor ejemplo, ftalato de acetato de celulosa; trimelitato de acetato de celulosa; copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo copolímeros derivados a partir de ácido metilacrílico y esteres de los mismos, que contengan cuando menos el 40 por ciento de ácido metilacrílico; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, o ftalato de acetato de polivinilo. Los ftalatos de acetato de celulosa típicos tienen un contenido de acetilo del 17 al 26 por ciento, y un contenido de ftalato del 30 al 40 por ciento, con una viscosidad de aproximadamente 45 a 90 cP. Un ejemplo de un ftalato de acetato de celulosa apropiado, es el producto comerciado CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., EUA, ó Aquacoat CPD de FMC Biopolymer). Los trimelitatos de acetato de celulosa típicos tienen un contenido de acetilo del 17 al 26 por ciento, un contenido de trime I iti lo del 25 al 35 por ciento, con una viscosidad de aproximadamente 15 a 20 cS. Un ejemplo de un trimelit?ato de acetato de celulosa apropiado es el producto comerciado CAT (Eastman Kodak Company, EUA). Los copolímeros de ácido metacrílico incluyen de preferencia los copolímeros derivados a partir de ácido metilacrílico y esteres de los mismos, que contienen cuando menos el 40 por ciento de ácido metilacrílico, más preferiblemente aquéllos de un peso molecular mayor a 100,000 dáltones, basándose, por ejemplo, en el metilacrilato y el metilacrilato de metilo ó etilo en una proporción de aproximadamente 1:1. Los productos típicos incluyen Eudragit L, por ejemplo L 100-55, L30 D comerciado por Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania, ó Acryl-Eze de Colorcon, Kollicoat MAE 30 DP de BASF. Los ftalato de HPMC y el succinato de acetato de HPMC son como se definen anteriormente en la presente. Los ejemplos de los ftalatos de HPMC adecuados son HP50 ó HP55. Los ejemplos del succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado se pueden utilizar como se conocen bajo la marca comercial registrada Aqoat LF ó Aqoat MF (ambos de Shin-Etsu). El revestimiento entérico puede comprender además componentes adicionales, tales como un plastificante, por ejemplo triacetina, citrato de trietilo, sebacato de dietilo, polietilenglicol 3000, 4000 ó 6000, citrato de aceti l-trieti lo , citrato de acetil-triibutilo, ó ftalato de dietilo, y/o agentes antiadherentes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, un ácido silícico amorfo sintético tal como Syloid 244 FP, talco, o monoestearato de glicerina. El revestimiento puede comprender además, en especial en las dispersiones acuosas, uno o más agentes de viscosidad, para evitar la sedimentación Ide los excipientes suspendidos, por ejemplo HPMC 3 cps ó HPMC 6 cps. De vpreferencia, el revestimiento entérico puede comprender además un agente formador de película, por ejemplo ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y ftalato de acetato de polivinilo. La cantidad del agente formador de película puede ser del 50 al 95 por ciento en peso, basándose en el peso total del revestimiento entérico, más preferiblemente el 60 al 80 por ciento en peso. El plastificante y/o el agente antiadherente, si están presentes en el revestimiento entérico, pueden ser, por ej,emplo, como se da a conocer anteriormente para el revestimiento de liberación modificada, por ejemplo en la cantidad indicada anteriormente para el revestimiento de liberación modificada. De acuerdo con la invención, la sustancia de fármaco de preferencia está presente en la composición de la invención en una cantidad del 1 al 99 por ciento en peso, basándose en el peso total del núcleo (es decir, excluyendo el revestimiento). En particular, cuando la composición de la invención está en la forma de pequeñas tabletas, minitabletas, pelotillas, perlas, o granulos, la sustancia de fármaco de preferencia está presente en una cantidad del 1 al 95 por ciento en peso, más preferiblemente del 20 al 90 por ciento, de una manera muy preferible del 30 al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total del núcleo (es decir, excluyendo el revestimiento). Cuando la composición de la invención está en la forma de partículas o micropartículas, la sustancia de fármaco de preferencia está presente en una cantidad del 1 al 95 por ciento, más preferiblemente del 50 al 95 por ciento, y de una manera muy preferible del 70 al 90 por ciento en peso, basándose en el peso total del núcleo (es decir, excluyendo el revestimiento). La composición de la invención puede contener uno o más excipientes o diluyentes, por ejemplo como se dan a conocer más adelante en la presente. Un grupo preferido de micropartículas de fármaco de acuerdo con la invención, son aquéllas que tienen un tamaño de partículas promedio efectivo menor a aproximadamente 1000 mieras, de preferencia entre aproximadamente 10 y 800 mieras,' más preferiblemente entre 30 y 200 mieras. Las micropartícul¡as de fármaco se pueden combinar opcionalmente con uno o más ingredientes de revestimiento farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etilcelulosa o un copolímero de ácido metacrílico, y un estabilizante, por ejemplo sílice coloidal, para formar el núcleo de fármaco de micropartículas, por ejemplo mediante secado por pulverización, secado en lecho fluido, o técnicas de precipitación. También se pueden preparar partículas de sal de ácido micofenólico cristalinas, por ejemplo en un intervalo de tamaños de entre 1 y 200 mieras (µm), por medio de homogeneización a alta presión de una suspensión de cristales de fármaco cristalinos no molidos en cualquier fluido en donde la sustancia de fármaco sea escasamente soluble, tal como agua y solventes orgánicos, por ejemplo cloruro de metileno o mezclas de etanol/acetona. Estas suspensiones de fármaco en micropartículas se pueden recubrir directamente mediante una capa polimépca, o se pueden empotrar en una matriz polimépca, por ejemplo mediante la adición del polímero y su disolución en la suspensión homogeneizada, la cual subsecuentemente se seca por pulverización o se granula por pulverización. De preferencia', los polímeros utilizados son etilcelulosa o copolímeros de ácido acrílico y metacrílicp que contengan grupos de amonio cuaternario. Las técnicas de precipitación también pueden incluir técnicas de coacervación, por ejemplo para separar una fase líquida de un material de revestimiento, de una solución polimérica, y para envolver esa fase como una capa uniforme alrededor de las partículas de núcleo suspendidas. Las micropartículas resultantes se pueden recolectar mediante filtración o centrifugación, lavar con un solvente apropiado, y subsecuentemente secar mediante técnicas convencionales, tales como secado por pulverización o secado en lecho fluidizado. Luego las partículas de fármaco se pueden recubriir con ingredientes de revestimiento de liberación modificada como se dan a conocer en la presente, y opcionalmente un estabilizante, por ejemplo sílice coloidal. El revestimiento de liberación modificada se puede preparar, por ejemplo, mediante técnicas de revestimiento en lecho fluido y/o granulación o precipitación. Las partículas de fármaco revestidas resultantes opcionalmente se pueden combinar con un diluyente, por ejemplo como se da a conocer posteriormente en la presente, por ejemplo lactosa, manitol o sacarosa, un lubricante, por ejemplo como se da a conocer posteriormente en la presente, por ejemplo estearato de magnesio, y se pueden dosificar en una cápsula o en una bolsa, o se pueden comprimir en tabletas. En otra modalidad, la sustancia de fármaco se puede combinar opcionalmente con un aglutinante, u opcionalmente con un diluyente y un aglutinante, por ejemplo como se da a conocer posteriormente en la presente, y se puede formar en granulos, por ejemplo utilizando una técnica tal como granulación de alto o bajo esfuerzo cortante, o granulación en lecho fluido, para formar el núcleo de fármaco en granulo. Los granulos obtenidos se pueden recubrir entonces con los ingredientes de revestimiento de liberación modificada, por ejemplo como se da a conocer en la presente, y, por ejemplo, se pueden dosificar en una cápsula o en una bolsa. El núcleo de fármaco en granulo típicamente tiene una anchura media de diámetro de 0.05 a 2 milímetros, o de preferencia de 0.1 a 2 milímetros, o más preferiblemente de 0.15 a 1.5 milímetros. La cantidad de sustancia de fármaco presente en el núcleo puede ser del 1 al 95 por ciento, o de preferencia del 20 al 90 por ciento, o más preferiblemente del 50 al 90 por ciento en peso, basándose en el peso total del núcleo de fármaco en granulo (es decir, excluyendo el revestimiento). Las partículas de fármaco en donde el fármaco está en la forma de cristales, partículas amorfas, o una mezcla de las mismas, también se pueden utilizar para el revestimiento subsecuente. En otra modalidad, la sustancia de fármaco se puede combinar opcionalmente con uno o más auxiliares de extrusión farmacéuticamente aceptables, por ejemplo celulosa microcristalina, I un almidón pregelificado de amilosa, etc, aglutinantes, por ejemplo como se dan a conocer en la presente, o diluyentes, por ejemplo como se dan a conocer en la presente, y se puede formar en granulos, por ejemplo empleando una técnica tal como esferonización por extrusión, granulación directa/granulación de alto o bajo esfuerzo cortante, granulación en lecho fluido, o secado por pulverización/ocultamiento en fusión, para formar el núcleo de fármaco en pelotilla. Las pelotillas obtenidas se pueden recubrir con ingredientes de revestimiento de liberación modificada, por ejemplo como se dan a conocer en la presente, y se pueden dosificar en una cápsula o bolsa. El núcleo de fármaco en pelotilla típicamente tiene una anchura de diámetro de 0.2 a 2 milímetros, de preferencia de 0.5 a 1.4 milímetros. La cantidad de sustancia de fármaco presente en el núcleo puede ser del 1 al 95 por ciento en peso, basándose en el peso total del núcleo de fármaco en pelotilla (es decir, excluyendo el revestimiento). En otra modalidad, el fármaco, opcionalmente en combinación con un aglutinante farmacéuticamente aceptable, se puede poner en capas sobre la superficie de una semilla farmacéuticamente aceptable, típicamente una partícula (por ejemplo, una esfera) de sacarosa, almidón, celulosa microcristalina, o cualquier combinación de los mismos, para formar el núcleo de fármaco en perla. Esta puesta en capas puede ser una puesta en capas en solución o una puesta en capas en polvo. Esta semilla farmacéuticamente aceptable es de preferencia una esfera de azúcar/almidón no parecida de malla 18-20, de malla 25-30, ó de malla 35-40, más preferiblemente una esfera de almidón de azúcar no parecida de malla 25-30, ó Cellets, es decir, perlas de celulosa microcrístalina, por ejemplo de Pharmatrans Sanaq AG, en el intervalo de tamaños de 100 a 1000 mieras, más preferiblemente de 100 a 200 y de 200 a 355 mieras. Las perlas obtenidas se pueden recubrir con ingredientes de revestimiento de liberación modificada, por ejemplo como se dan a conocer en la presente, y se pueden dosificar en una cápsula o en una bolsa, o se pueden procesar adicionalmente poniéndose en capas con otro fármaco. El núcleo de fármaco en perla típicamente tiene una anchura de diámetro de 0.2 a 2 milímetros, de preferencia de 0.5 a 1.4 milímetros. La cantidad de sustancia de fármaco presente en el núcleo puede ser del 1 al 95 por ciento en peso, basándose en el peso total del núcleo de fármaco en perla (es decir, excluyendo el revestimiento). En una modalidad adicional, la partícula de fármaco recubierta o los granulos revestidos o los núcleos de fármaco en pelotilla recubiertos, opcionalmente se pueden combinar con ingredientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un diluyente, aglutinante, lubricante, por ejemplo como se dan a conocer en la presente, que son bien conocidos por la persona experta, para formar tabletas y/o tabletas pequeñas que se desintegren en el estómago y liberen las partículas de fármaco revestidas, o las pelotillas revestidas o los granulos revestidos. El término "tabletas pequeñas", dentro del alcance de esta i solicitud, denota las tabletas con un tamaño de aproximadamente 3 a 5 milímetros. El término "minitabletas", dentro del alcance de esta solicitud, denota tabletas pequeñas con un peso total de aproximadamente 2 a 30 miligramos, por ejemplo de aproximadamente 4 a 9 miligramos, por ejemplo de aproximadamente 7 miligramos, en su forma no recubierta. Las minitabletas pueden tener cualquier forma conocida por la persona experta para tabletas, por ejemplo redonda, por ejemplo con un diámetro de aproximadamente 1.5 a 3 milímetros; cilindrica, por ejemplo que tenga una cara superior convexa y una cara inferior convexa, y, por ejemplo, con un diámetro cilindrico y una altura independientemente uno de la otra, de 1 a 3 milímetros; o minitabletas biconvexas, por ejemplo cuya altura y diámetro ' sean aproximadamente iguales, y sean de 1.5 a 3 milímetros. Las minitabletas que comprenden ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo, por ejemplo MMF, de preferencia tienen un peso total (es decir, el peso del núcleo de la tableta más el peso del revestimiento) de 3 a 12 miligramos. El MPA, una sal del mismo, o un profármaco del mismo, por ejemplo micofenolato-mofetilo, se puede granular antes de la preparación de las minitabletas o de las tabletas pequeñas. Las tabletas consisten en el granulado de fármaco, es decir, el fármaco (ácido micofenólico, una sal del mismo, o un profármaco del mismo, por ejemplo micofenolato-mofetil), un aglutinante,' y un relleno. Este granulado se puede comprimir en tabletas/minitabletas, opcionalmente con relleno, aglutinante, desintegrante, y lubricante adicionales. Los ejemplos de los rellenos incluyen, por ejemplo, sacáridos solubles en agua o insolubles en agua, tales como lactosa o manitol; anhidrato de glucosa; celulosa microcristalina, por ejemplo como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Avicel® de FMC Corporation; dióxido de silicio coloidal, por ejemplo como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Aerosil®; o un almidón pregelificado de amilosa. La composición de la invención de preferencia comprende al relleno en una cantidad del 10 al 90 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición sin revestimiento, más preferiblemente del 10 al 50 por ciento en peso, y de una manera muy preferible del 15 al 35 por ciento en peso. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), por ejemplo PVP K30 ó PVP K12, como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Povidone® de la compañía BASF, por ejemplo Povidone K-30; o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa con una baja viscosidad aparente, por ejemplo debajo de 100 cps, medida a 20°C para una solución acuosa al 2 por ciento en peso, por ejemplo debajo de 50 cps, de preferencia debajo de 20 cps, por ejemplo HPMC 3 cps, como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre Pharmacoat® 603 de la compañía; Shin-Etsu o carboxi-metilcelulosa I de sodio. De preferencia, la composición de la invención comprende al aglutinante en una cantidad del 1 al 30 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición sin revestimiento, más preferiblemente del 1 al 20 por ciento en peso, y de una manera muy preferible del 5 al 15 por ciento en peso. Los ejemplos de los desintegrantes son, por ejemplo, i almidones naturales, tales como: i) almidón de maíz, almidón de papa, y similares, ¡i) almidones directamente comprimibles, por ejemplo Sta-rx® 1500, almidones modificados, por ejemplo almidones de carboximetilo y glicolato de almidón de sodio, disponible como Primojel®, Explotab®, Explosol®, y iii) derivados de almidón, tales como efrita; polivinílpirrolidonas reticuladas, por ejemplo crospovidonas, por ejemplo Polyplasdone® XL y Kollidon® CL; ácido algínico o alginato de sodio; sales de copolímero de ácido metacrílico-divinil-benceno, por ejemplo Amberlite® IRP-88; y carboxi-metilcelulosa de sodio reticulada, disponible, por ejemplo, como Ac-di-sol®, Primellose®, Pharmacel® XL, Explocel®, y Nymcel® ZSX, o una mezcla de las mismas. La composición de la invención de preferencia comprende al desintegrante en una cantidad de hasta el 20 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición sin revestimiento, más preferiblemente del 0 al 15 por ciento. De preferencia, las composiciones revestidas con liberación modificada de acuerdo con la invención, por ejemplo que comprenden ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo, por ejemplo mícofenolato-mofetilo, y opcionalmente un agente formador de poros entérico, están libres de cualquier ¡agente desintegrante. Los ejemplos de los lubricantes son, por ejemplo, estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerina, o fumaril-estearato de sodio, por ejemplo en una cantidad del 0.1 al 3 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición sin revestimiento. Los procedimientos que se pueden emplear para preparar y/o recubrir las composiciones de la invención, pueden ser convencionales o conocidos en la materia, o se pueden basar en tales procedimientos, por ejemplo, los descritos en L. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edición, 1986, H. Sucker y colaboradores, Pharmaceutische Technologies, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmaceutischen Praxis, 4a Edición (Springer Verlag, 1971), y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a edición (Mack Publ Co., 1970), o ediciones posteriores. Por ejemplo, las minitabletas se pueden fabricar en una máquina formadora de tabletas rotatoria estándar. La liberación modificada de las composiciones de la invención se puede analizar mediante técnicas conocidas por un experto en este campo, por ejemplo, mediante la definición del perfil de velocidad de disolución de la composición, por ejemplo mediante la determinación de la cantidad de sustancia activa disuelta por unidad i de tiempo. Las composiciones de la invención son útiles ¡ como inmunosupresores, como se indica mediante las pruebas convencionales. La actividad y características de las composiciones de la invención se pueden indicar en: a) estudios clínicos estándares, por ejemplo observando los primeros episodios de rechazo agudo o la falla del tratamiento 6 meses después del trasplante de riñones, o manteniendo un estado sin rechazo dentro de 6 meses después de iniciarse el tratamiento con la invención. Las composiciones de la invención se administran en una dosis en el intervalo de 0.5 a 2.0 gramos/día, por ejemlplo de aproximadamente 1.5 gramos/día, y reducen los índices de rechazo agudo cuando se administran durante el período alrededor¡de la cirugía de trasplante, y mantienen un estado sin rechazo en los pacientes tres o más meses después del trasplante. Por consiguiente, las composiciones de la invención se pueden administrar durante las 72 horas iniciales después del trasplante, en una dosis de aproximadamente 0.5 gramos, administrados dos veces al día, en combinación con un esteroide convencional y ciclosiporina, por ejemplo como NEORAL®, para el que la dosis de ciclosporina es la dosis convencional, por ejemplo de aproximadamente 8 + 3 miligramos/kilogramo para los trasplantes renales. La dosis de esteroide se debe administrar en aproximadamente 2.5 miligramos/kilogramo durante 4 días después del trasplante, 1 miligramo/kilogramo posteriormente durante una semanal 60.6 miligramos/kilogramo posteriormente durante dos semanas, después 0.3 miligramos/kilogramo durante un mes para la prednisona, y en b) los estudios con animales estándares, por ejemplo, observando la reacción del aloinjerto de riñon en la rata. En esta prueba, se trasplanta un riñon de una rata Fisher 344 hembra al vaso renal de una rata receptora WF nefrectomizada unilateralmente (lado izquierdo) empleando una anastomosis extremo con extremo. La anastomosis uretérica también extremo con extremo. El tratamiento comienza en el día del trasplante, y continúa durante 14 días. Se hace una nefrectomía contra lateral 7 días después del trasplante, dejando al receptor apoyándose en el funcionamiento del riñon del donador. La sobre vivencia del receptor del injerto se toma como el parámetro para un injerto funcional. Las dosis típicas de las composiciones de la invención son de aproximadamente 1 a 30 miligramos/kilogramo oralmente. Las composiciones de la invención conducen a una variabilidad reducida inter- e intra-paciente de MPA, sal de MPA, por ejemplo micofenolato de sodio, o profármaco de MPA, por ejemplo MMF, y a un perfil de liberación benéfico de la sustancia de fármaco. Las composiciones de la invención son particularmente útiles para las siguientes condiciones: a) El tratamiento o prevención de rechazo de trasplante de aloinjerto o xenoinjerto de órganos, tejidos, o células nativos o transgénicos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, trasplante de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel, células de islotes pancreáticos, células neurales, o córnea; incluyendo el tratamiento y la prevención de rechazo agudo; y el tratamiento y la prevención de rechazo crónico, por ejemplo como el asociado con la enfermedad de vasos de injerto. Las composiciones de la invención también se indican para el tratamiento y la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como en seguida de trasplante de médula ósea. b) El tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunes, por ejemplo enfermedades inmunomediadas y condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluya un componente inmunológico tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente, y artritis deformante), y enfermedades reumáticas. Las enfermedades inmunomedíadas específicas para las cuales se emplean las composiciones de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes, incluyendo, pero no limitándose a, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática; lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulosis de Wegener, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, penfigo, prurito idiopático, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis no infecciosa (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, vasculitis, glomerulonefrítidos (con y sin síndrome efrítico, por ejemplo incluyendo síndrome efrítico idiopático o nefropatía de cambio mínimo), y dermatomiositis juvenil. En particular, las presentes combinaciones de la invención son útiles para el tratamiento y la prevención de rechazo agudo o crónico, incluyendo los pacientes de mantenimiento. La dosis del ácido micofenólico, sal de ácido micofenólico, por ejemplo sal de micofenolato de sodio, o del profármaco de ácido micofenólico, por ejemplo micofenolato-mofetilo, puede variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo del compuesto seleccionado, de la condición particular que se esté tratando, y del efecto deseado. En general, se obtienen resultados satisfactorios con la administración, por ejemplo, oralmente, en dosificaciones diarias del orden, por ejemplo, de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 2.5 gramos de ácido micofenólico al día, por ejemplo de aproximadamente 250 miligramos a aproximadamente 2.2 gramos de ácido micofenólico, por ejemplo de aproximadamente 360 miligramos, aproximadamente 720 miligramos, aproximadamente 740 miligramos, aproximadamente 1.1 gramos, aproximadamente 1.5 gramos, aproximadamente 2.2 gramos, administrados como una sola i dosis o en dosis divididas, de preferencia de aproximadamente 360 miligramos a 720 miligramos de ácido micofenólico dos veces 'al día.
Las dosificaciones de la sal de ácido microfenólico o del profármaco se deben calcular para que correspondan con las dosificaciones anteriormente mencionadas de ácido micofenólico. Las composiciones de la invención se pueden utilizar como el único fármaco activo, o junto con otros fármacos en los regímenes de inmunomodulación u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de trastornos autoinmunes o rechazo al aloinjerto agudo o crónico. Por ejemplo, se puede utilizar una manzamina en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina o derivados de ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A ó ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o derivados de rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina; CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7 ó biolimus-9; un corticosteroide; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; un agonista del receptor de S1P; por ejemplo FTY 720 ó un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxiespergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CDS, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB, ó sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo una porción cuando menos extracelular de CTLA4 ó un mutante de la misma, unida a una secuencia de proteína que no sea de CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, como se designa en ATCC 68629), ó un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo anticuerpos monoclonales, o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1, antagonistas de selectína, y antagonistas de VLA-4. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utiliza en la presente, comprenden la administración de la sustancia de fármaco a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agenltes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que la sustancia de fármaco y el co-agente activo se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que el ingrediente activo, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran (ambos i a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de ¡tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. Las composiciones de la invención se pueden administrar de preferencia para preparar una combinación fija con rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)-et¡l-raparhicína, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7, ó biolimus-9. Los ejemplos de las combinaciones fijas son, por ejemplo, como se dan a conocer en las Solicitudes de i Patente del Reino Unido Números 323202, 323598, 329852, 405902 y 410714, incorporándose el contenido de las mismas a la presente como referencia, en donde las subunidades o unidades que contienen ácido micofenólico, micofenolato de sodio, o micofenolato-mofetilo, son reemplazadas por una composición de acuerdo con la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran diferentes aspectos de la invención. Eiemplo 1 : Preparación de granulos. Formulación 1.A. Se hace una mezcla seca mezclando el fármaco, Aerosil 200, Povidone (PVP) K30, y lactosa, en una mezcladora planetaria o de alto esfuerzo cortante. Se agrega etanol para producir gránuips, los i cuales se secan completamente y se tamizan para una selección de tamaños adecuada. Composición (las cantidades se dan en porcentaje en peso) del núcleo. % % % MPA, micofenolato de Na, ó MMF 50 30 60 Povidone K-30 5 5 5 Aerosil 200 2 2 2 Formulación 1.B. La sustancia de fármaco se mezcla con parte del aglutinante (etilcelulosa) en una mezcladora de alto esfuerzo cortante de laboratorio. La parte restante del aglutinante se disuelve en el fluido de granulación (etanol). El fluido de granulación se agrega a la mezcladora continuamente, hasta que se alcanza el punto final de la granulación. Los granulos se dimensionan a través de una malla para destruir los grumos, y se secan en una secadora de lecho fluido. Los granulos resultantes se tamizan para alcanzar un tamaño de granulos final adecuado. Composición (las cantidades se dan en porcentaje en peso del núcleo): % Micofenolato de sodio ó MMF 88.7 Etilcelulosa N7 seca 9.4 Etilcelulosa N7 (en el fluido de granulación) 1.9 Etanol al 96%* c.s. *Se elimina durante el procesamiento. Formulación 1.C: La sustancia de fármaco se mezcla con el aglutinante en una mezcladora de alto esfuerzo cortante de laboratorio. El fluido de granulación se agrega a la mezcladora continuamente, hasta que se alcanza el punto final de la granulación. Los granulos se dimensionan a través de una malla para destruir los grumos, y se secan en una secadora de lecho fluido. Los granulos resultantes se tamizan para alcanzar un tamaño de granulos final adecuado. Composición (las cantidades se dan en porcentaje en peso del núcleo): % Micofenolato de sodio ó MMF 90.5 PVP K30 9.5 Etanol al 94%* c.s. *Se elimina durante el procesamiento. Los granulos resultantes de las formulaciones 1.A, 1.B, ¡1.C se pueden recubrir, por ejemplo, con una de las formulaciones de revestimiento 5:A, 5:B, 5:C, 5.D, ó 6.4 más adelante, utilizando un equipo de revestimiento, por ejemplo, una secadora de lecho fluido con una columna de Wurster. Luego se pueden formular las partículas de fármaco revestidas en una cápsula o bolsa mediante la adición de agentes de volumen y lubricantes, o se comprimen adicionalmente en tabletas o minitabletas. Eiemplo 2: Preparación de pelotillas. Se hace una mezcla seca mezclando el fármaco, celulosa microcristalina (Avicel PH101), y lactosa, en una mezcladora planetaria. Se agrega agua purificada para dar una masa húmeda que subsecuentemente se extruye utilizando una malla de un tamaño adecuado. Los extrudados se redondean en un esferonizador, se secan completamente, y se tamizan para la selección de tamaños adecuada. Las pelotillas resultantes finalmente se revisten con una dispersión acuosa o una solución orgánica de las siguientes formulaciones de revestimiento: Composición (las cantidades se dan en porcentaje del núcleo).
MPA, micofenolato de Na, ó MMF 50% 30% 60% Lactosa (grado estándar) 25% 35% 20% Celulosa microcristalina 25% 35% 20% (Avicel PH1). Agua para la masa húmeda c.s.* c.sP c.s.
*Se elimina durante el procesamiento. Eiemplo 3: Preparación de perlas. Se preparan soluciones de fármaco disolviendo el fármaco y los componentes de la formulación como se describe más adelante, en el medio seleccionado, con mezcla.
Formulación 3. Se suministran semillas desiguales en un dispositivo de revestimiento de lecho fluido Wurster o en un tipo de dispositivo de revestimiento de lecho fluidizado tipo Hüttlin, y se fluidizan. Luego se rocía la solución de fármaco previamente preparada sobre las semillas, hasta que se agote la solución de fármaco. Las perlas se secan en las mismas condiciones durante 5 minutos. Las perlas de la formulación 3. A finalmente se revisten entonces con una dispersión I acuosa o una solución orgánica de los ingredientes de revestimiento de la formulación de revestimiento que se encuentra más adelante, y se secan durante 15 minutos. Luego se pueden dosificar las perlas en una cápsula o bolsa. La formulación se aplica sobre 1,000 gramos de semillas desiguales. (Las cantidades se dan en porcentaje). MPA, micofenolato de Na, ó MMF 80% 60% 40% hidroxipropilmetilcelulosa 18% 36% 54% (Methocel E50LV). Polietilenglicol (PEG 400) 2% 4% 6% Etanol/agua (70:30) c.s.* c.s.* c.s.* *Se elimina durante el procesamiento. Formulación 3.B. Las semillas desiguales se suministran en un dispositivo de revestimiento de lecho fluido Wurster o en un dispositivo de revestimiento de lecho fluidizado tipo Wurster, y se fluidizan. La solución de fármaco previamente preparada se rocía entonces- sobre las semillas, hasta que se agote la solución de fármaco. Luego las perlas se rocían con una solución/suspensión de una de las formulaciones de revestimiento 5. A, 5.B, o 5.C que se encuentran más adelante, y después de secarse, con una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry) en agua, y finalmente se secan durante 10 minutos. Luego las perlas se pueden dosificar en una cápsula o bolsa. Las formulaciones se aplican sobre 1,000 gramos de semillas desiguales. (Las cantidades se en porcentaje) Compuesto A 80% 60% 40% Talco 8% 15% 24% Hidroxipropilmetilcelulosa 12% 25% 36% (Opadry). Agua c.sP c.s. c.sP *Se elimina durante el procesamiento. Las perlas para las formulaciones 3. A y 3.B se pueden utilizar como una combinación, incluyéndolas en la misma cápsula o bolsa. De una manera alternativa, las perlas también se pueden preparar combinando las formulaciones 3. A y 3.B sobre las mismas semillas desiguales de acuerdo con el siguiente proceso. Primero se rocía la formulación 3. A sobre las perlas, seguida por una de las formulaciones de revestimiento que se encuentran más adelante, y finalmente la formulación 3.B. Las perlas en capas resultantes se revisten finalmente con una dispersión acuosa o una solución orgánica de las formulaciones de revestimiento que se encuentran más adelante. Eiemplo 4: Preparación de minitabletas (tabletas pequeñas). Se preparan minitabletas de micofenolato de sodio mediante la granulación de micofenolato de sodio, Aerosil 200, y Povidone (PVP) K30 con etanol al 94 por ciento para la granulación en una qantidad como se indica en las Tablas 1 a 3. Después de moler, s|ecar, y tamizar, el granulado se mezcla con los otros ingredientes, c¡omo se dan en las Tablas 1 a 3, en una etapa seca, y se comprimen en i minitabletas. Para dar tabletas de liberación modificaba, la i formulación de miniíabletas no contiene desintegrantes en la mayoría de los ejemplos. Tabla 1: Composiciones de una minitableta de micofenolato de sodio (las cantidades se dan en miligramos).
Núcleo 4. 4.B 4.C 4.D 4.E Micofenolato de sodio 4.810 4.810 4.810 4.810 4.810 i Povidone K-30 0.500 0.500 0.375 0.583 0.375 i Aerosil 200 0.165 0.165 0.075 0.075 Etanol al 94% para granulación c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Hidroxipropilmetilcelulosa 0.138 0.138 Lactosa anhidra 1.006 1.006 ! Celulosa microcristalina 1.377 0.940 1.015 Almidón Sta RX 0.210 0.210 Crospovidona 0.766 0.250 Núcleo LA 4.B 4.C 4.D Estearato de magnesio 0.155 0.155 0.113 0.113 0.113 Total del núcleo 7.750 6.984 7.000 6.500 6.500 Tabla 2. Composiciones de una minitableta de micofenolato de sodio (las cantidades se dan en miligramos). Núcleo 4.F 4.G 4.H 4.1 Micofenolato de sodio 3.103 3.103 3.103 3.103 Povidone (K-30) 0.323 0.323 0.323 0.323 Sílice coloidal anhidra 0.106 0.106 0.106 0.106 Etanol al 94% c.s. c.s. c.s. c.s. Lactosa anhidra 0.726 0.892 0.750 Celulosa microcristalina 0.750 Almidón de maíz 0.166 Estearato de magnesio 0.077 0.076 0.078 0.078 Total del núcleo 4.500 4.750 4.360 4.360 *Se elimina durante el procesamiento. Tabla 3: Composiciones de una minitableta de micofenolato-mofetilo (las cantidades se dan en miligramos).
Núcleo 4.J 4.K 4.L 4.M Micofenolato-mofetil 4.060 4.060 4.060 4.060, Povidone (K-30) 0.375 0.375 0.563 0.563 Celulosa mícrocristalína 2.202 1.607 1.607 1.764 Núcleo 4.J 4.K 4.L Hidroxipropilmetilcelulosa 3 cps 0.345 0.407 .Croscarmelosa de sodio 0.250 Estearato de magnesio 0.113 0.113 0.113 0.113 Peso total del núcleo 7.000 6.500 6.750 6.500 Las minitabletas, que contienen un núcleo como se define en las Tablas 1 a 3, se revisten utilizando una de las siguientes formulaciones de revestimiento indicadas más adelante. Las minitabletas revestidas se pueden llenar en cápsulas de gelatina dura o en barras. Por ejemplo, 60 minitabletas que tengan la composición de la Tabla- 2, se pueden llenar en una cápsula de gelatina dura tamaño 00, o 40 minitabletas que tengan la composición de la Tabla 1 ó 3, se pueden llenar en una cápsula de gelatina dura tamaño 0. Todas las composiciones se calculan para dar 180 miligramos de ácido micofenólico por cápsula, y esto significa por 40 ó por 60 minitabletas, respectivamente. Eiemplo 5: Formulaciones de revestimiento a partir de dispersiones acuosas: Los polímeros de revestimiento se dispersan en agua para dar una dispersión acuosa. Para la preparación de la dispersión de revestimiento, se dispersa el agente antiadherente en agua, se disuelve o se dispersa el plastificante, se disuelven los polímeros solubles, y finalmente se agrega la dispersión polimérica acuosa (concentrado = 30 por ciento de polímero). La dispersión se agita durante el proceso de revestimiento. Eiemplo 5.A: Composición (las cantidades se dan en porcentaje): La proporción de RS:RL es de 95:5 hasta 70:30, más preferiblemente de 90:10 a 80:20. El polímero se agrega como una dispersión acuosa al 30 por ciento. Eudragit RS30D 37.5 (polímero: 11.25) 1.7(polímero:2.51 ) Eudragit RL30D 2.08 (polímero:6.25) 4.62(polímero:1'.39) Citrato de trietilo 2.70 2.80 Talco 6.25 Syloid 244 4.18 Agua 51.47 46.7 La cantidad preferida de la dispersión (o suspensión) de revestimiento que se va a rociar sobre las perlas, pelotillas, granulos, o minitabletas, es del 10 al 30 por ciento. Eiemplo 5.B: La proporción de etilcelulosa: hidroxipropilmetilcelulosa es de 100:0 a 60:40, más preferiblemente de 95:5 a 80:20. Composición (las cantidades se dan en porcentaje) Aquacoat ECD* 52.78 39.55 25.11 (dispersión que contiene aproximadamente el 30% de etilcelulosa). Hidroxipropilmetilcelulosa 0.83 1.36 1.33 Sebacato de dibutilo o citrato 3.96 3.24 2.22 de trietilo. Agua 42.43 55.85 71.33 Estas dispersiones de revestimiento de preferencia se aplican hasta una cantidad del 10 al 20 por ciento, basándose en el peso total de la composición de la minitableta, granulo, pelotilla, o? núcleo de perla en capas. ' La cantidad de revestimiento aplicada a minitabletas, pelotillas, perlas, granulos, de preferencia es entre el 5 y el 20 por ciento. La proporción de etilcelulosa: HPMC AS es de 100:0 a'40:60, más preferiblemente de 90:10 a 60:40. Composición (las cantidades se dan en porcentaje).
Aquacoat ECD 39.55 20.50 18.30 17.20 16.11 13.91 (dispersión de etilcelulosa al 30%) Succinato de hidroxipropilmetil celulosa-acetato (Aqoat AS-MF) 1.36 1.46 2.20 2.56 2.93 3.66 (formador de poros entérico) Citrato de trietilo 3.24 1.90 1.90 1.90 1.90 1.90 Agua 55.85 76.13 77.60 79.06 79.06 80.53 Eiemplo 5.D: Acryl-eze (utilizando Eudragit L100-55; Colorcon) 99.9% Simethicon 30% (agente antiespumante) 0.1% Agua c.s. Esta dispersión de revestimiento de preferencia se aplica hasta una cantidad del 10 al 50 por ciento, basándose en el peso total de la composición, sobre los granulos de fármaco o los cristales de fármaco. El perfil de liberación deseado se produce mediante un peso de revestimiento específico. Eiemplo 6: Formulaciones de revestimiento a partir de soluciones orgánicas. Los polímeros de revestimiento y plastificantes se disuelven en la mezcla de solvente orgánico/solvente. Finalmente se dispersa el agente antiadherente en la solución de revestimiento. Eiemplo S.A Los polímeros de revestimiento se disuelven en isopropanol para dar una solución orgánica. La proporción de Eudragit RS:RL es de 95:5 a 70:30. El revestimiento se puede aplicar a minitabletas, pelotillas, granulos, o perlas en capas. La cantidad preferida de revestimiento que se va a rociar sobre los multiparticulados es del 5 al 15 por ciento. Composición (las cantidades se dan en porcentaje). Eudragit RS 12.5 30.93 (polímero: 3.867) Eudragit RL 12.5 10.30 (polímero: 1.288) Citrato de trietilo 0.52 Syloid 244 1.55 Acetona 28.35 Isopropanol 28.35 Eiemplo 6.B: Los ingredientes de revestimiento se disuelven en etanol para dar una solución de revestimiento para aplicarse sobre minitabletas, perlas, pelotillas, y granulos. La proporción de etilcelulosa:hidroxipropilmetilcelulosa es de 100:0 a 50:50, más preferiblemente de 95:5 a 70:30. Esta solución de revestimiento de preferencia se aplica en una cantidad del 10 al 15 por ciento, basándose en el peso total de la composición. Composición (las cantidades se dan en porcentaje). Etilcelulosa N-010 (polímero) 7.00 6.75 6.38 Hidroxipropilmetilcelulosa 0.35 0.75 1.12 (formador de poros). Aerosil 200 1.40 1.50 1.50 (agente antiadherente). Etanol 45.6345.5045.50 Acetona 45.6345.5045.50 Eiemplo 6.C: Los ingredientes de revestimiento se disuelven en etanol para dar una solución de revestimiento, para aplicarse sobre minitabletas, granulos, perlas, y pelotillas. La proporción de la etilcelulosa: formador de poros entérico es de 100:0 a 50:50, más preferiblemente de 95:5 a 70:30. Composición (las cantidades se dan en porcentaje). Etilcelulosa 6.75 6.00 Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa ó succinato de acetato de hidroxi-propil-metilcelulosa (formador de poros entérico) 0.75 2.50 Aerosil 200 (agente antiadherente) 1.50 1.50 Etanol 45.50 45.50 Acetona 45.50 45.50 Eiemplo 6.D Los ingredientes de revestimiento se disuelven en etanol al 96 por ciento, para dar una solución de revestimiento (para aplicarse sobre granulos, cristales de fármaco, y micropartículas). % Etilcelulosa N7 83.3% Citrato de trietilo 16.7% Etanol al 96% c.s.
Esta solución de revestimiento de preferencia se aplica en una cantidad del 10 al 50 por ciento, basándose en el peso total de la composición. El perfil de liberación deseado se produce mediante un peso de revestimiento específico. Eiemplo 7: Revestimiento entérico para aplicarse como un sobre-revestimiento: Las siguientes formulaciones de revestimiento se pueden aplicar como un sobre-revestimiento. El revestimiento se aplica en una cantidad del 10 al 20 por ciento del peso del núcleo, dependiendo del tamaño de las partículas (núcleo).
Eiemplo 7. A Eudragit L 30 D (seco) 75% 70% 75% Triacetina 7.5% 10% 17.5% Syloid 244 FP 17.5% 20% Talco 7.5% Agua c.s. c.s. c.s. I Eiemplo 7.B HP 50 (seco) 70% 74% 72% Citrato de trietil o 7% 3% 7% Dióxido de silicio coloidal 23% - 3% Talco 21% Acetona, Etanol a 194% 1:1 c.s. c.s. c.s.
De una manera alternativa, se puede utilizar una solución orgánica de Eudragit L100-55 en lugar de una dispersión acuosa de Eudragit L 30 D en las formulaciones de revestimiento entérico dadas anteriormente.
Eiemplo 8: Formas en multipartículas revestidas. Eiemplo 8.A Granulos revestidos. Los granulos de la formulación 1.B se revisten con la i formulación de revestimiento 6.4 en un equipo de lecho fluido Wurster hasta que se alcance un peso del revestimiento del 22 por ciento (peso seco del revestimiento como un porcentaje del peso de los granulos no recubiertos).
Tabla 4 La prueba de disolución se lleva a cabo en un aparato de paletas a 50 revoluciones por minuto. El medio de disolución es un regulador de fosfato a un pH de 6.8. Los granulos se revisten en un equipo de lecho fluido Wurster hasta que se alcance un peso del revestimiento del 30 por ciento (peso seco del revestimiento como un porcentaje del peso de los granulos no recubiertos).
Tabla 5 La prueba de disolución se lleva a cabo en un aparato de paletas a 50 RPM. El medio de disolución es un regulador de fosfato a un pH de 6.8. Eiemplo 9 Los granulos de la formulación 1.B se revisten con la formulación de revestimiento 5.D en un equipo de lecho fluido Wurster, hasta que se alcance un peso del revestimiento del 30 por ciento (peso seco del revestimiento como un porcentaje del peso de los granulos no recubiertos). Tabla 6 La prueba de disolución se lleva a cabo en un aparato de paletas a 50 RPM. El medio de disolución es de 750 mililitros de ácido clorhídrico a un pH de 1 (primeras dos horas), y luego se agregan 250 miligramos de una solución de fosfato de sodio para aumentar el pH a 6.8. Esta formulación satisface las especificaciones para la liberación demorada. Eiemplo 10: Minitabletas revestidas. Comparar la influencia de la cantidad de formador de poros entérico (HPMC-AS) utilizado en el revestimiento de difusión de etilcelulosa de la formulación de núcleo de minitableta 4.B recubierta con las variantes de la formulación de revestimiento 5.C. Se selecciona el siguiente método de disolución: regulador de fosfato a un pH de 6.8 (0.05M), 1,000 mililitros, Paleta a 50 RPM. En la siguiente tabla se indica la liberación del fármaco en porcentaje a través del tiempo: Tabla 7 Tiempo M (20% N (30% Q (35% P (40% R(50% (min) Aqoat) (n=2) Aqoat) (n=2) Aqoat) (n=3) Aqoat) ( n=3) Aqoa it) (n=3) DR% srel% DR% srel DR% srel% DR% srel DR% srel% % % 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 2.2 101.4 1.6 81.4 4.7 7.9 12.1 12.0 31.4 4.4 60 5.1 101.8 5.1 52.6 22.3 2.2 36.6 7.8 76.7 1.1 120 15.2 58.8 19.0 20.4 57.6 1.0 76.9 2.2 96.5 0.5 180 26.7 38.1 34.0 13.0 78.0 0.3 91.2 1.0 98.9 0.5 240 37.2 27.4 47.2 9.8 87.8 0.3 96.0 0.6 99.8 0.6 300 46.3 21.4 57.0 7.6 92.6 0.4 98.2 0.8 - - 360 53.4 17.6 64.6 6.1 95.1 0.5 99.3 0.4 - - 480 63.5 12.9 76.3 3.8 97.4 0.6 100.3 0.5 - - Efecto del pretratamiento ácido: Los perfiles de disolución de la formulación de minitableta 4.B recubierta con la formulación de revestimiento 5.B (Aquacoat + 10% HPMC) y la formulación de minitableta 4.B recubierta con la formulación de revestimiento 5.C (Aquacoat + 10% HPMC-AS) con el pretratamiento ácido (primeras dos horas a un pH de 1, luego regulado a ún pH de 6.8), y sin el pretratamiento ácido (solamente a un pH de 6.8), indican la sensibilidad acida de la hidroxipropilmetilcelulosa como un formador de poros, comparándose con la sensibilidad acida significativamente reducida de HPMC-AS como el formador de poros. En la tabla que se encuentra más adelante, se muestra la liberación del fármaco a través el tiempo, aplicando los siguientes métodos de disolución: Se lleva a cabo la prueba de disolución en un aparato de paleta a 50 RPM. El medio de disolución es de 750 mililitros de ácido clorhídrico a un pH de 1 (primeras dos horas), y luego se agregan 250 miligramos de una solución de fosfato de sodio para aumentar el pH a 6.8. En ambos casos, no se libera fármaco alguno en el medio ácido debido a la baja solubilidad del ácido micofenólico en el medio ácido, pero la película con el formador de poros soluble de hidroxipropilmetilcelulosa muestra hinchamiento del revestimiento de la película y formación de ácido micofenólico libre durante 2 horas antes del tratamiento en el medio ácido, lo cual afecta la liberación del fármaco en el regulador a un pH de 6.8. El perfil de velocidad de disolución es fuertemente afectado por el pretratamiento ácido para la hidroxipropilmetilcelulosa como el formador de poros, mientras que el perfil de velocidad de disolución es menos afectado por el pretratamiento ácido utilizando el polímero entérico HPMC-AS como el formador de poros.
Tabla 8 Tiempo 10% HPMC 10% HPMC 10% HPMC- 10% HlPMC- (min) pH 6.8 pH 1 y 6.8 AS pH 6.8 AS pH 1 y 6.8 (n=3) DR% srel% DR% srel% DR% srel% DR% srel% 0 0 0 0.9 7.6 0 0 4.3 7.4 30 18.6 1.4 5.0 2.5 16.6 2.0 37.7 19.3 60 38.9 1.6 8.9 0.7 33.4 1.7 51.2 17.4 120 64.1 1.1 20.3 2.0 58.4 1.2 67.5 12.8 180 75.5 1.0 31.6 2.2 72.5 1.0 77.0 9.5 240 82.2 0.9 40.9 1.9 80.6 0.8 83.0 6.9 300 86.8 0.7 48.5 1.5 85.9 0.6 87.0 5.1 360 90.1 0.7 54.7 1.3 89.3 0.5 89.8 3.8 480 94.1 0.8 63.6 1.2 93.4 0.5 93.3 2.1 Eiemplo 11: Mu Itiparticulados revestí idos mediante preci pitacióp de revestimiento. Primero se prepara una solución polimérica disolviendo la etilcelulosa y el polietileno en ciciohexano con calentamiento y agitación. Subsecuentemente, se agregan la sustancia de fármaco y el estabilizante, y se deja enfriar la dispersión mientras se está agitando. Las micropartículas revestidas resultantes se lavan y se secan, y se podrían recubrir adicionalmente con una de las formulaciones de revestimiento que se encuentran más adelante. Entonces se pueden formular partículas de fármaco revestidas en una cápsula o bolsa mediante la adición de agentes de volumen y lubricantes, o además se pueden comprimir en tabletas o minitabletas. Composición del núcleo (las cantidades se dan en porcentaje).
MPA, micofenolato de Na, ó MMF 74% 79% 84% Etilcelulosa 21% 16% 11% Polietileno 1% 1% 1% Sílice coloidal (Syloid®) 4% 4% 4% Ciciohexano c.s.* c.s.* c.s.* *No es parte de la formulación. . Eiemplo 12: Formulación de tableta a partir de las pelotillas de liberación modificada (es decir, la formulación 3. A). Las pelotillas revestidas de liberación modificada se mezclan con los otros ingredientes, y se comprimen en una prensa de tabletas giratoria para formar tabletas (una tableta oblonga de 834 miligramos corresponde a 180 miligramos de ácido micofenólico). Tabla 9 Pelotillas 50% revestidas de liberación modificada Micofenolato de (23.2%) 192.4 (60% de la sodio pelotilla) Excipientes del (15.4%) 128.3 núcleo de la pelotilla Pelotillas 50% revestidas de liberación modificada Revestimiento de la (11.5%) 96.2 pelotilla MCC (Avicel pH 22% 183.5 101) Avicel granulado 21% 175.3 Crospovidona 6% 50.0 Estearato de 1% 8.3 magnesio Total 100% 834.0 Eiemplo 13: Formulación de tableta a partir de granulos de liberación modificada (formulación 1.B con formulación de revestimiento 6.D).
Eiemplo 13.A Las mezclas de granulos revestidos con el 22 por ciento en peso de revestimiento correspondiente a ácido micofenólico, y excipientes (30 por ciento por peso total de la tableta), se m zclan en una bolsa, y se pesa la cantidad de mezcla para una tableta (380 miligramos), y se rellena en el dado, y se comprime en una prensa de tabletas excéntrica (Korsch EK0) utilizando perforadoras de forma redonda de 10 milímetros. Las tabletas se evalúan para determinar su dureza, desintegración, fragilidad, y velocidad de disolución. i Tabla 10 Eiemplo 13. B Tabla 11: Resultados de disolución de las tabletas con granulos revestidos. Se lleva a cabo la prueba de disolución en un aparato de paleta a 50 RPM El medio de disolución es de 750 mililitros de ácido clorhídrico a un pH de 1 (primeras 2 horas), y luego se agregan 250 miligramos de una solución de fosfato de sodio para aumentar el pH a 6.8. Tabla 12 Se alcanza una alta carga de granulos revestidos en la tableta. Las tabletas se miden con pruebas convencionales de control en el proceso, y muestran suficientes resultados. Por consiguiente, las fuerzas de compactación aplicadas no alteran de una manera significativa el perfil de disolución, comparándose con aquél de los granulos revestidos utilizados para la producción de tabletas.
Eiemplo 14: Formulación de tableta a partir de granulos de liberación modificada. Las mezclas de granulos revestidos (Formulación 1.B con formulación de revestimiento 6.D) con el 22 por ciento en peso de revestimiento correspondiente a una dosis de 180 miligramos de ácido micofenólico (MPA), y los excipientes (30 por ciento por el peso total de la tableta), se mezclan en una bolsa, y se pesa la cantidad adecuada de mezcla para una tableta (760 miligramos para 360 miligramos de ácido micofenólico, o 1,520 miligramos para 720 miligramos de ácido micofenólico), y se rellenan en el dado, y se comprimen en una prensa de tabletas excéntrica (Korsch EK0) utilizando perforadoras en forma de cápsula de 19.8 milímetros (para 360 miligramos de ácido micofenólico) ó de 22.11 milímetros; (para 720 miligramos de ácido micofenólico. Las tabletas se evalúan para determinar su dureza, desintegración, fragilidad, y velocidad de disolución.
Eiemplo 14. A Tabla 13: Tableta de 19.8 milímetros.
Eiemplo 14. B Tabla 14: Tableta (22.11 milímetros).
Composición mg % Dureza Tiempo de Fragilidad (kP) desintegración (%) (min'seg") Estearato de 0.25 magnesio Resultados de disolución. La prueba de disolución se lleva a cabo en un aparato de paleta a 50 RPM. El medio de disolución es un regulador de fosfato a un pH de 6.8. Tabla 15 Se alcanza una alta carga de granulos revestidos en la tableta.
Las tabletas se miden con pruebas convencionales de control en el proceso, y muestran suficientes resultados. Por consiguiente, las fuerzas de compactación aplicadas no alteran de una manera significativa el perfil de disolución, comparándose con el de los granulos revestidos utilizados para la producción de tabletas. Eiemplo 15: Preparación de micropartículas de fármaco I revestidas/empotradas. Se prepara una suspensión de micofenolato de Na del intervalo de tamaños de partículas deseado, mediante homogeneización a alta presión en acetona/etanol, 50/50 por ciento, con la adición de una pequeña cantidad (<5 por ciento) de polímero (por ejemplo, etilcelulosa) para propósitos de estabilización. Después de lograr la distribución correcta de tamaños de partículas, se disuelve más etilcelulosa en la suspensión de fármaco homogeneizada con agitación. Subsecuentemente, esta suspensión se seca por pulverización para formar partículas de fármaco cristalinas revestidas con polímero, o partículas de fármaco empotradas en una matriz polimérica, dependiendo de la proporción del fármaco/polímero. Las micropartículas revestidas resultantes se podrían recubrir adicionalmente con una de las formulaciones de revestimiento que se encuentran más adelante. Luego se pueden formular las partículas de fármaco revestidas en un cápsula o bolsa, mediante la adición de agentes de volumen y lubricantes, o además se pueden comprimir en tabletas o minitabletas. Composición (las cantidades se dan en porcentaje) del núcleo.
MPA, micofenolato de Na, ó MMF 20% 80% Etilcelulosa 80% 20% Acetona/Etanol c.s.* c.s.* *No es parte de la formulación.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende ácido micofenólico, una sal o un profármaco del mismo, en una forma de liberación modificada.
2. Una composición de conformidad con la reivindicalción 1, la cual es una tableta, una cápsula, o está en la forma de multiparticulados, y comprende un revestimiento de liberación modificada. ,
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, la cual está en la forma de multiparticulados que se comprimen en una tableta, o se suministran en una cápsula o en una bolsa.
4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde los multiparticulados comprenden un revestimiento de liberación modificada.
5. Una composición de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, en donde la tableta o cápsula se puede desintegrar o disolver en la boca, estómago, o intestino delgado, para dar multiparticulados revestidos de liberación modificada.
6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde la composición comprend|e una mezcla de multiparticulados que proporcionan diferentes perfiles de liberación modificada.
7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde los multiparticulados son micropartículas, minitabletas, pelotillas, granulos, perlas, o partículas de fármaco.
8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde el revestimiento de liberación modificada es un revestimiento de difusión.
9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde el revestimiento comprende un i derivado de celulosa, un copolímero acrílico, un copolímero metacrílico, o mezclas de los mismos.
10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el revestimiento comprende etilcelulosa, copolímero acrílico o metacrílico que contiene grupos de amonio cuaternario, o una mezcla de los mismos.
11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el copolímero acrílico o metacrílico contiene grupos de metilmetacrílato de tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amonio.
12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende uno o más excipientes seleccionados a partir de un plastificante, un agente antiadherente, un agente humectante, un agente de viscosidad, y un formador de poros, de preferencia un formador de poros dependiente del pH.
13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en donde el revestimiento comprende un formador de poros dependiente del pH seleccionado a partir del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxípropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metilacrílico, copolímero de ácido etilacílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y mezclas de los mismos.
14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en donde el revestimiento comprende un formador de poros seleccionado a partir del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, derivado de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxí-propil-celulosa, esteres de acrilato solubles en agua, esteres de metacrilato solubles en agua, poli-ácido acrílico, PEG, triacetina, citrato de trietilo, dióxido de silicio hidrofílico, y mezclas de los mismos.
15. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en donde se aplica un revestimiento entérico sobre el revestimiento de liberación modificada.
16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, en donde el revestimiento entérico comprende ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, copolímeros de1 ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa; trimelitato de acetato de celulosa; copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo copolímeros derivados a partir de ácido metilacrílico y esteres de los mismos, que contengan cuando menos el 40 por ciento de ácido metilacrílico; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ó ftalato de acetato de polivinilo, y mezclas de los mismos.
17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual contiene ácido micofenólico, micofenolato-mofetilo, o micofenolato de sodio.
18. Una combinación fija que comprende: a) una composición I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y b) rapamicina o un derivado de rapamicina.
19. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el tratamiento o prevención de rechazo de trasplante de aloinjerto o xenoinjerto de órganos, tejidos, o células nativos o transgénicos, o en el tratamiento o prevención de una enfermedad inmunomediada y/o inflamatoria.
20. Un método para inmunosuprimir a un sujeto, el cual comprende administrar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 a un sujeto que la necesite, opcionalmente con administración simultánea, en secuencia, o separada de otro inmunosupresor.
21. Un método para reducir la variabilidad PK inter- e intra-pacientes en un sujeto, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
MX2007002417A 2004-08-31 2005-08-29 Composiciones de multiparticula farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sodio de micofenolato y composiciones de combinacion de rapamicina. MX2007002417A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0419355.3A GB0419355D0 (en) 2004-08-31 2004-08-31 Organic compounds
PCT/EP2005/009295 WO2006024479A2 (en) 2004-08-31 2005-08-29 Pharmaceutical multiparticulate compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination compositions with rapamycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007002417A true MX2007002417A (es) 2007-04-23

Family

ID=33104875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007002417A MX2007002417A (es) 2004-08-31 2005-08-29 Composiciones de multiparticula farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sodio de micofenolato y composiciones de combinacion de rapamicina.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20080206322A1 (es)
EP (1) EP1791526A2 (es)
JP (1) JP2008511570A (es)
KR (1) KR20070046152A (es)
CN (1) CN101010070A (es)
AR (1) AR050717A1 (es)
AU (1) AU2005279329A1 (es)
BR (1) BRPI0514766A (es)
CA (1) CA2577311A1 (es)
GB (1) GB0419355D0 (es)
MX (1) MX2007002417A (es)
PE (1) PE20060507A1 (es)
RU (1) RU2007111755A (es)
TW (1) TW200621313A (es)
WO (1) WO2006024479A2 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060235009A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Richard Glickman Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of IMPDH inhibitors
DE602007008384D1 (de) * 2006-03-28 2010-09-23 Mcneil Ppc Inc Formbeschichtungen mit ungleichmässiger dosierung
MX2009002166A (es) * 2006-08-31 2009-03-12 Eurand Inc Sistema de distribucion de farmacos, que comprenden soluciones solidas de farmacos debilmente basicos.
FR2909558B1 (fr) * 2006-12-12 2009-04-17 Ceva Sante Animale Sa Procede de fabrication de premelanges medicamenteux
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
KR20100063059A (ko) * 2007-08-13 2010-06-10 파나세아 바이오테크 리미티드 마이폴틱 장용정을 함유하는 서방출형 조성물 및 이의 조제방법
AR068745A1 (es) * 2007-10-08 2009-12-02 Panacea Biotec Ltd Una composicion en forma de dosificacion farmaceutica oral de unidad de alta dosis de micofenolato sodico, metodo para utilizar dicha composicion y sus usos
JP4864024B2 (ja) * 2008-02-15 2012-01-25 エスエス製薬株式会社 時限放出製剤
AU2009220779A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
GB201100786D0 (en) * 2011-01-18 2011-03-02 Ems Sa Pharmaceutical compositions of immunosuppressants
ES2663744T3 (es) * 2011-10-06 2018-04-16 Novartis Ag Composiciones farmacéuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
WO2014167442A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising mycophenolic acid or salts thereof
TWI608849B (zh) * 2014-06-16 2017-12-21 國邑藥品科技股份有限公司 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
US9833411B2 (en) * 2015-01-12 2017-12-05 Enteris Biopharma, Inc. Solid oral dosage forms
AU2016263176A1 (en) 2015-05-20 2017-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
WO2017151571A1 (en) * 2016-02-29 2017-09-08 First Time Us Generics Llc Abuse deterrent soft chewable drug formulations
RU2670447C2 (ru) * 2016-11-17 2018-10-23 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения
WO2018096402A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
KR20190131036A (ko) 2017-03-13 2019-11-25 오카바 파마슈티컬즈 인코포레이티드 비-사람 포유동물에게 마이코페놀산 활성제를 전달하기 위한 방법 및 조성물
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
CA3111908A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Okava Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals
US11446055B1 (en) 2018-10-18 2022-09-20 Lumoptik, Inc. Light assisted needle placement system and method
RU2723255C2 (ru) * 2018-11-14 2020-06-09 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Экструдат с микофенолятом натрия для получения пероральной твердой лекарственной формы

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID18663A (id) * 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
DE50013843D1 (de) * 2000-08-29 2007-01-18 Mepha Ag Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
GB0301259D0 (en) * 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
PE20060507A1 (es) 2006-07-17
TW200621313A (en) 2006-07-01
AU2005279329A1 (en) 2006-03-09
CN101010070A (zh) 2007-08-01
CA2577311A1 (en) 2006-03-09
GB0419355D0 (en) 2004-09-29
AR050717A1 (es) 2006-11-15
WO2006024479A2 (en) 2006-03-09
KR20070046152A (ko) 2007-05-02
JP2008511570A (ja) 2008-04-17
BRPI0514766A (pt) 2008-06-24
EP1791526A2 (en) 2007-06-06
US20080206322A1 (en) 2008-08-28
RU2007111755A (ru) 2008-11-20
WO2006024479A3 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007002417A (es) Composiciones de multiparticula farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sodio de micofenolato y composiciones de combinacion de rapamicina.
KR100671367B1 (ko) 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염을 포함하는 제약조성물
AU2004280078B2 (en) Pharmaceutical multiparticulate composition comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination with rapamycin
US20060193911A1 (en) Controlled release venlafaxine formulations
US20050226927A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20100247645A1 (en) Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan
JP2007510656A (ja) トロスピウムの１日１回剤形
CA2578375A1 (en) Vaccine immunotherapy for immune suppressed patients
US20050220873A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
WO2005097079A2 (en) Controlled release dosage for gaba receptor agonist
US10835497B2 (en) Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition
JP6626492B2 (ja) コハク酸メトプロロールのカプセル剤形
US20050220874A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220863A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
EP3184101A1 (en) Levodopa and carbidopa modified release composition
US20050220864A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal