KR20070046152A

KR20070046152A - 미코페놀산 또는 미코페놀산나트륨을 포함하는 제약다중미립자 조성물 및 라파마이신과의 조합 조성물

Info

Publication number: KR20070046152A
Application number: KR1020077004733A
Authority: KR
Inventors: 디터 벡커; 유타 베이에르; 자네즈 케르크; 안드리아 크라머; 니콜레따 로끼아; 크리스티안-페터 루프텐스타이너; 예르그 오고르카
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-29
Publication date: 2007-05-02
Also published as: TW200621313A; CA2577311A1; MX2007002417A; AR050717A1; WO2006024479A3; US20080206322A1; EP1791526A2; CN101010070A; WO2006024479A2; JP2008511570A; AU2005279329A1; GB0419355D0; BRPI0514766A; RU2007111755A; PE20060507A1

Abstract

본 발명은 변형 방출 형태인, 예를 들어 미코페놀산, 그의 염 또는 프로드럭의 신규 조성물에 관한 것이다.

미코페놀산, 변형 방출, 다중미립자, 면역억제

Description

미코페놀산 또는 미코페놀산나트륨을 포함하는 제약 다중미립자 조성물 및 라파마이신과의 조합 조성물 {Pharmaceutical Multiparticulate Compositions Comprising Mycophenolic Acid or Mycophenolate Sodium and Combination Compositions with Rapamycin}

본 발명은 미코페놀산, 그의 염 또는 프로드럭의 신규 조성물에 관한 것이다.

본원에서 MPA로도 언급하는 미코페놀산은 1896년에 처음 단리되었고, 예를 들어 항종양, 항바이러스, 면역억제, 항건선 및 항염증 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.

미코페놀레이트 염은 장의 상부에서 방출되도록 한 경우 특히 면역 억제 적응증, 예를 들어 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 거부반응의 치료 또는 예방을 위한 유효하고 관용성이 좋은(well-tolerated) 의약이다. 그러나, 예를 들어 장에서의 약물 분포를 개선시키거나 제제의 약물 방출 프로파일을 변경시킴으로써, 소화관 내 MPA의 부작용을 더욱 감소시키고 체내 약물 노출의 가변성을 감소시킬 필요성이 여전히 존재한다. 더욱이, 환자내 및 환자간 가변성 뿐 아니라 식품의 영향을 감소시키기 위한 필요성이 여전히 존재한다.

미코페놀산 및 미코페놀레이트 염 제제가 이미 공지되어 있음에도 불구하고, 환자의 편이성 및 수용성이 양호한 경구 투여용 시판 투여형에 대한 필요성은 여전히 존재한다.

본 발명에 따르면, 놀랍게도 조성물을 변형 방출 형태로 제제화하였을 때, 바람직하게는 약물 또는 약물을 함유하는 코어를 변형 방출 코팅으로 코팅하였을 때, 특히 흥미로운 생체이용률 특성을 가지며, 관용성이 좋고, 안정하고, 투여가 편리하고 삼키기 좋아진, 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염을 포함하는 특히 적합한 제약 조성물이 얻어질 수 있음이 본 발명에 이르러 발견되었다.

따라서, 본 발명은

1. MPA, 그의 염 (예를 들어 나트륨 염), 또는 그의 프로드럭 (예를 들어 MMF)을 변형 방출 형태로 포함하는 조성물을 제공한다.

본원에서 정의한 바와 같은 본 발명의 조성물은 MPA, 그의 염 (예를 들어 나트륨 염), 또는 그의 프로드럭 (예를 들어 MMF)을 변형 방출 형태로 포함한다.

본원에서 정의한 바와 같은 단어 "염"은 염, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 그의 모든 적합한 조합을 포함한다. 미코페놀산나트륨 염이 바람직하다.

적합한 MPA 염은 양이온성 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염, 예컨대 일 또는 이나트륨 염, 바람직하게는 일나트륨 염을 포함한다.

MPA의 프로드럭은 예를 들어 MPA의 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (MMF)이라고도 알려진 모르폴리노에틸 에스테르와 같은 US 4,753,935에 기재된 것을 포함한다.

변형 방출 형태란, 예를 들어 붕해 후에, 또는 장용성 코팅, 즉 위(胃) 내성 코팅의 경우에는 위 통과 후에, 즉시 약물을 방출하는 것이 아니라, 지속되거나 지연되거나 연속적이거나 점진적이거나 펄스적인 방출을 제공함으로써, 즉시 방출형 제형에 비해 약물의 혈장 수치를 특징적으로 변화시키는 제형을 의미한다. 보다 구체적으로, 본원에서 사용된 용어 "변형 방출 제형"은 활성 성분이 통상적인 투여형보다 더 긴 기간에 걸쳐 흡수되도록 방출되고 제공되는 제형, 즉 안에 함유된 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공하는 제형을 의미한다.

이러한 변형 방출 형태는 약물 또는 약물을 함유하는 코어에 방출-변형 코팅, 예를 들어 확산 코팅을 도포함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로 이들 변형 방출형은 즉시 방출형에 비해 부작용 감소, 편리성 증가 및 간소화된 투여 스케쥴로 인한 보다 높은 환자 순응도를 비롯하여 수많은 잇점을 제공한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태 또는 다중미립자 형태일 수 있다.

다중입자란 평균 크기가 약 3 mm 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 3 mm인 약물 입자를 의미한다. "평균 입자 크기"는 중량으로 보아 미립자의 50％ 이상이 대략 주어진 값보다 작은 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. 입자 크기는 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 입자 크기 측정 기술로 측정한 중량 평균 입자 크기를 바탕으로 결정할 수 있다. 이러한 기술로는 예를 들어 침강 장 흐름 분석법, 광자 상관 분광법, 광 산란법 및 디스크 원심분리가 포함된다.

다중미립자는 변형 방출 코팅을 갖는 다중입자, 마이크로입자, 미니정제, 펠렛, 과립, 비드 또는 약물 입자일 수 있다.

본 발명의 조성물은 상이한 변형 방출 프로파일을 제공하는, 예를 들어 상이한 변형 방출 코팅을 포함하는 다중미립자의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 변형 방출 코팅된, 예를 들어 확산 코팅된 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 본 발명의 조성물이 정제 또는 캡슐제 형태인 경우, 붕해 또는 용해되어 다중입자, 예를 들어 변형 방출 코팅된 다중입자를 제공할 수 있는, 예컨대 유리시킬 수 있는 정제 또는 캡슐제가 바람직하며, 예를 들면 붕해되는 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 정제 또는 캡슐제는 구강, 위 또는 소장에서 붕해 또는 용해될 수 있다. 정제 또는 캡슐제는 손상되지 않은 변형 방출 코팅을 갖는 다중입자를 방출시킬 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 변형 방출 코팅된 다중미립자 형태로 존재한다.

본 발명의 조성물이 미니정제 형태로 존재하는 경우, 동일한 제형을 가지고 매우 다양한 투여량을 제공할 수 있는 캡슐 또는 알루미늄 스틱팩에 충전되는 것이 바람직하다.

놀랍게도, 본 발명의 조성물은 경구로 투여했을 때, 예를 들면 표준 생체이용률 시험에서 (예컨대 건강한 대상체에서) 나타나는 약동학적 거동의 일관성 면에서, 특히 유리한 성질을 발휘하는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 조성물은 특히 지방이 풍부한 식품과의 식품 상호작용이 보다 적기 때문에 미코페놀산, 그의 염 또는 프로드럭에 대한 개선된 경구 투여형을 제공한다. 또한, 어떤 날에서 다음 날까지 또는 낮에서 밤까지의 미코페놀산 (MPA) 노출의 가변성은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 현저하게 감소될 수 있다. 추가로, 혈장의 최저 MPA 수치와 투여량 당 총 AUC 사이의 보다 양호한 상관성을 달성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물에 의해서라면 약동학적 파라미터가 더욱 예측 가능해진다.

본 발명의 추가의 실시양태에 따르면,

2. 장에서의 약물 분포를 개선시키거나, 장관으로의 약물 전달을 지연시키거나, 환자내 및 환자간 가변성을 감소시키거나, 식품의 영향 또는 GI 영향을 감소 또는 예방하거나, 삼키기 좋아지거나, 환자 순응도를 향상시키기 위한 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.

3. 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 장에서의 약물 분포를 개선시키거나, 장관으로의 약물 전달을 지연시키거나, 환자내 및 환자간 약동학 가변성을 감소시키거나, 이식받은 대상체 또는 자가면역 증상을 가진 대상체와 같은 대상체에서의 식품의 영향을 감소 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.

4. 본 발명의 조성물의 치료 유효량을, 경우에 따라 다른 면역억제제를 동시적, 연속적 또는 별개로 투여하면서, 본래(native) 또는 트랜스제닉 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응, 또는 면역매개 및/또는 염증 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.

5. 장에서의 약물 분포를 개선시키거나, 장관으로의 약물 전달을 지연시키거나, 환자내 및 환자간 약동학 가변성을 감소시키거나, 식품의 영향 또는 GI 영향을 감소 또는 예방하거나, 삼키기 좋아지거나, 환자 순응도를 향상시키기 위한 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.

6. 본래 또는 트랜스제닉 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응, 또는 면역매개 및/또는 염증 질환의 치료 및/또는 에방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.

본 발명에 따른 변형 방출을 나타내는 조성물은 체내, 바람직하게는 장에서 MPA, MPA 염 또는 MPA 프로드럭의 지속적, 연속적, 점진적, 연장된 또는 펄스적 방출을 제공하는 성분으로 코팅되는 것이 편리할 수 있으며, 예를 들어 변형 방출 코팅, 예를 들어 확산 코팅될 수 있다.

이러한 변형 방출 코팅 성분의 예는, 예를 들어 셀룰로스 유도체; 예를 들어 에틸셀룰로스, 예를 들어 FMC 제품인 아쿠아코트(Aquacoat) (등록상표) ECD; 컬러콘 제품인 서릴리즈(Surelease), 아크릴계 공중합체, 바람직하게는 4급 암모늄기 (예를 들어 트리(C_1-4알킬)-암모늄 메틸메타크릴레이트기, 예컨대 트리메틸암모늄 메틸메타크릴레이트기)를 함유하는 아크릴계 및 메타크릴계 공중합체, 예를 들어 상이한 비율의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴/메타크릴산-에스테르 (20:1 RL/ 40:1 RS), 예를 들어 룀 파마에서 상표명 유드라짓 RL (등록상표), 유드라짓 RS (등록상표) 또는 유드라짓 NE (등록상표)로 시판중인 중합체 또는 공중합체; 및/또는 그의 혼합물이다. 유드라짓 RS (등록상표): 유드라짓 RL (등록상표)의 비가 중량으로 약 75:25, 바람직하게는 90:10, 바람직하게는 95:5인 것이 특히 바람직하다.

변형 방출 코팅 성분은 수성 분산물 중에, 예를 들어 30％ 수성 분산물로서, 또는 유기 용액 중에, 예를 들어 12.5％ 유기 용액으로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 변형 방출 코팅 성분은 30％ 수성 분산물 또는 12.5％ 유기 용액인 유드라짓 RL (등록상표) 및 유드라짓 RS (등록상표)의 혼합물이다.

변형 방출 코팅 성분의 양은 코팅의 총 중량을 기준으로 약 30 내지 약 100 중량％, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 100 중량％일 수 있다.

변형 방출 코팅, 예를 들어 확산 코팅은 바람직하게는 조성물의 총 중량의 5 내지 50 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량％, 훨씬 더욱 바람직하게는 10 내지 15 중량％를 구성한다.

당업자는 필요에 따라 본 발명의 조성물 내에 함유되는 변형 방출 코팅 중합체의 특성 및 양을 조정하여 MPA, 그의 염 또는 프로드럭의 방출 프로파일을 조정할 것이다.

변형 방출 코팅은 예컨대 이하 기재하는 바와 같은 1종 이상의 추가 성분 또는 부형제, 예를 들어 세공(pore) 형성제, 가소제, 점착 방지제, 습윤제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서,

7. 세공 형성제 (예를 들면 장용성 세공 형성제, 예를 들어 pH 의존적 세공 형성제, 예컨대 상기 정의한 바와 같은 것)를 함유하는 변형 방출 코팅, 예컨대 확산 코팅을 함유하는 약물 (예를 들면 면역억제제, 예를 들어 MPA, 그의 염 또는 MMF와 같은 프로드럭)을 포함하는 조성물이 제공된다.

8. 장에서의 약물 분포를 개선시키거나, 장관으로의 약물 전달을 지연시키거나, 환자내 및 환자간 약동학 가변성을 감소시키거나, 식품의 영향 또는 GI 영향을 감소 또는 예방하거나, 삼키기 좋아지거나, 환자 순응도를 향상시키기 위한 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.

9. 이러한 조성물을, 경우에 따라 다른 면역억제제를 동시적, 연속적 또는 별개로 투여하면서, 본래 또는 트랜스제닉 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응, 또는 면역매개 및/또는 염증 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.

10. 본래 또는 트랜스제닉 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응, 또는 면역매개 및/또는 염증 질환의 치료 및/또는 에방을 위한 의약의 제조에서의 이러한 조성물의 용도가 제공된다.

적합한 세공 형성제는 pH 독립적 세공 형성제 (예컨대 HPMC) 또는 pH 의존적 세공 형성제일 수 있고, 적합한 pH 의존적 세공 형성제는 장용성 세공 형성제, 예를 들어 장용성 코팅 중합체일 수 있다.

본원에서 정의한 바와 같은, 장용성 세공 형성제는 pH > 5인 환경, 예를 들어 장액에서 약물을 방출시키고, 산성 환경, 예를 들어 위에서 약물 방출을 억제하는 세공 형성제이다. 본 발명에 따른 장용성 세공 형성제의 예는 HPMC-프탈레이트 (HPMC-P), 예를 들어 신에쯔 등의 HP50, HP55; HPMC-아세테이트-숙시네이트 (HPMC-AS), 예를 들어 신에쯔 등의 아코오트(Aqoat) LF 또는 아코오트 MF; 메틸 아크릴산-에틸 아크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산 공중합체, 예컨대 룀 파마 제품인 유드라짓 L, S, L100-55 및/또는 L30D, 컬러콘 제품인 아크릴-에제(Acryl-Eze), 바스프 제품인 콜리코트(Kollicoat) MAE 30 DP; 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 예를 들어 FMC 바이오폴리머 제품인 아쿠아코트 CPD, 또는 이스트만 코닥 제품인 폴리머; 및 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 예를 들어 컬러콘 제품인 수레테릭(Sureteric) 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 바람직하게는 HPMC-P 및 HPMC-AS는 에틸셀룰로스 또는 4급 암모늄기, 예를 들어 트리(C_1-4알킬)-암모늄 메틸메타크릴레이트기를 함유하는 아크릴계 및 메타크릴계 공중합체와 조합될 수 있으며, 예를 들면 유기 코팅 용액 중의 유드라짓 RS, 물 중에 분산된 HPMC-AS는 또한 수성 에틸셀룰로스 분산물, 예를 들어 아쿠아코트 ECD, FMC와 조합될 수도 있다.

놀랍게도, 산성 매질에서 용해도가 불량한 MPA의 경우, 장용성 세공 형성제가 수용성 세공 형성제에 비해 약물 방출에 대한 산성 pH 예비처리의 효과를 유리하게 감소시킨다는 것이 나타났다.

히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트는 전형적으로 20,000 내지 100,000 달톤, 예를 들어 80,000 내지 130,000 달톤의 분자량을 가지며, 예를 들어 히드록시프로필 함량 5 내지 10％, 메톡시 함량 18 내지 24％ 및 프탈릴 함량 21 내지 35％를 갖는다. 적합한 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 예는 히드록시프로필 함량 6 내지 10％, 메톡시 함량 20 내지 24％, 프탈릴 함량 21 내지 27％, 분자량 약 84,000 달톤이며, 상표명 HP50으로 공지되고 신에쓰 케미칼 캄파니 엘티디 (일본 도쿄)로부터 입수가능한 시판 제품 및 히드록시프로필 함량, 메톡시 함량 및 프탈릴 함량이 각각 5 내지 9％, 18 내지 22％ 및 27 내지 35％이고, 분자량이 78,000 달톤이며, 상표명 HP55으로 공지되고 동일한 제조사로부터 입수가능한 시판 제품이다.

적합한 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 예는 상표명 아코오트 LF 또는 아코오트 MF로 공지되고 신에쓰 케미칼 캄파니 엘티디 (일본 도쿄)로부터 입수가능한 것과 같이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물의 변형 방출 코팅은 세공 형성제를 변형 방출 코팅의 총 중량을 기준으로 0 내지 70 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 중량％ 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 예컨대 수용성 세공을 제공하는 세공 형성제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스, 또는 예컨대 산성 매질에 용해되는 기타 셀룰로스 유도체, 예를 들어 암모늄 염, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르, 예컨대 유드라짓 E 또는 유드라짓 EPO; 물에서 팽윤되는 폴리아크릴산, 예를 들어 알칼리성 매질에 용해되는 유드라짓 RS, RL, NE 30D, 즉, 장용성 코팅 중합체, 예를 들어 유드라짓 L, S, L100-55 또는 이들의 임의의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. HPMC는 그 수용액의 점도 때문에 증점제로서 작용할 수도 있다. 본 발명에 따르면, 세공 형성제는 친수화제, 예를 들어 수용성 가소제, 예컨대 PEG, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 또는 친수성 이산화규소, 예를 들어 에어로실 200 또는 실로이드 244 FP일 수 있다.

본 발명에 따른 적합한 가소제로는 예를 들어 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 400, 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 및 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 가소제가 트리에틸시트레이트 또는 디부틸세바케이트인 것이 바람직하다. 가소제는 일반적으로 코팅 중합체를 팽창시켜 중합체의 유리 전이 온도를 낮추고, 그의 가요성 및 강성을 증가시키고, 그의 투과성을 변화시킨다. 가소제가 폴리에틸렌 글리콜과 같이 친수성인 경우, 코팅의 물 투과성은 일반적으로 증가한다. 가소제가 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바케이트와 같이 소수성인 경우, 코팅의 물 투과성은 일반적으로 감소한다.

바람직하게는, 가소제는 코팅의 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량％, 바람직하게는 2 내지 35％, 더욱 바람직하게는 5 내지 25％의 양으로 존재한다.

점착 방지제의 예는 이산화규소, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 합성 무정형 규산, 예컨대 실로이드 244 FP, 탈크, 에어로실 200 또는 글리세린 모노스테아레이트이다. 점착 방지제가 에어로실 200 및 실로이드 244 FP인 것이 바람직하다. 점착 방지제가 에어로실 200 또는 실로이드 244 FP와 같이 친수성인 경우, 코팅의 물 투과성/팽창성은 (또한 그리하여 약물 방출도) 일반적으로 증가한다. 가소제가 탈크 또는 글리세롤모노스테아레이트와 같이 소수성인 경우, 코팅의 물 투과성은 일반적으로 감소한다. 경우에 따라 점착 방지제를 코팅 배합물 내에 포함시켜 약물 코어의 점착을 방지하고 약물 코어의 고 분리능을 확보한다.

바람직하게는 점착 방지제는 코팅의 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량％의 양으로 존재한다.

적합한 습윤제로는 예를 들어 나트륨 라우릴설페이트, 세토마크로골, 왁스, 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르 및 폴록사머가 포함된다. 습윤제는 계면 장력을 감소시키고 분무 용액 또는 현탁액과 처리된 표면과의 접촉을 개선시키는 특성이 있기 때문에, 경우에 따라서 코팅 배합물 내에 포함시킨다.

바람직하게는, 습윤제는 코팅의 중량을 기준으로 1 내지 20 중량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량％의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물은 부가적으로 장용성 코팅될 수 있다. 장용성 코팅은 위에서의 활성 성분의 방출을 방지하고 장관의 상부에서 방출시키게 하는 제약상 허용되는 코팅을 의미한다. 장용성 코팅은 변형 방출 코팅 위에 오버코트로서 추가될 수 있다.

본 발명의 조성물에 대한 바람직한 장용성 코팅은 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 40％ 이상의 메틸아크릴산을 함유하는 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유도된 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 폴리비닐아세테이트프탈레이트로부터 선택된 필름 형성제를 포함한다.

전형적인 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트는 17 내지 26％의 아세틸 함량 및 30 내지 40％의 프탈레이트 함량을 가지며, 점도는 약 45 내지 90 cP이다. 적절한 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 예는 시판 제품 CAP (이스트만 코닥, 로체스터 N.Y., USA 또는 FMC 바이오폴리머의 아쿠아코트 CPD)이다.

전형적인 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트는 17 내지 26％의 아세틸 함량, 25 내지 35％의 트리멜리틸 함량을 가지며, 점도는 약 15 내지 20 cS이다. 적절한 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트의 예는 시판 제품 CAT (이스트만 코닥 캄파니, USA)이다.

메타크릴산 공중합체는 바람직하게는 40％ 메틸아크릴산을 함유하는 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유도된 공중합체를 포함하고, 더욱 바람직하게는 예컨대 약 1:1의 비율인 메틸아크릴레이트 및 메틸 또는 에틸 메틸아크릴레이트를 바탕으로 하는 분자량 100,000 달톤 초과의 것을 포함한다. 전형적인 제품으로는 롬 게엠베하 (독인 다름스타트 소재)가 판매하는 유드라짓 L, 예를 들어 L 100-55, L30 D 또는 컬러콘 제품인 아크릴-에제, BASF 제품인 콜리코트 MAE 30 DP가 포함된다.

HPMC-프탈레이트 및 HPMC-아세테이트 숙시네이트는 상기 정의한 바와 같다. 적합한 HPMC-프탈레이트의 예는 HP50 또는 HP55이다. 적합한 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 예는 상표명 아코오트 LF 또는 아코오트 MF (모두 신에쓰 제품)로 공지된 것과 같이 사용될 수 있다.

장용성 코팅은 추가 성분, 예컨대 가소제, 예를 들어 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 디에틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 또는 디에틸프탈레이트, 및/또는 점착 방지제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 합성 무정형 규산, 예컨대 실로이드 244 FP, 탈크, 또는 글리세린 모노스테아레이트를 추가로 포함할 수 있다. 코팅은 특히 수성 분산물 형태인 경우, 현탁된 부형제, 예를 들어 HPMC 3cps 또는 HPMC 6 cps의 침강을 방지하기 위하여 1종 이상의 증점제를 추가로 포함할 수 있다.

바람직하게는 장용성-코팅은 필름 형성제, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트를 추가로 포함할 수 있다. 필름 형성제의 양은 장용성 코팅의 총 중량을 기준으로 50 내지 95 중량％, 더욱 바람직하게는 60 내지 80 중량％일 수 있다. 가소제 및/또는 점착 방지제가 장용성-코팅 내에 존재하는 경우, 이는 예를 들어 변형 방출 코팅에 대해 상기 기재한 것과 같을 수 있고, 예를 들면 변형 방출 코팅에 대해 상기 지시한 바와 같은 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따르면, 약물은 코어의 총 중량을 기준으로 (즉, 코팅을 제외하고) 1 내지 99 중량％의 양으로 본 발명의 조성물 내에 존재하는 것이 바람직하다. 특히 본 발명의 조성물이 소정제, 미니정제, 펠렛, 비드 또는 과립의 형태인 경우, 약물은 코어의 총 중량을 기준으로 (즉, 코팅을 제외하고) 바람직하게는 1 내지 95 중량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 90 중량％, 가장 바람직하게는 30 내지 80 중량％의 양으로 존재한다. 본 발명의 조성물이 입자 또는 마이크로입자의 형태인 경우, 약물은 코어의 총 중량을 기준으로 (즉, 코팅을 제외하고) 바람직하게는 1 내지 95 중량％, 더욱 바람직하게는 50 내지 95 중량％, 가장 바람직하게는 70 내지 90 중량％의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 하기 기재하는 것과 같은 1종 이상의 부형제 또는 희석제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약물 마이크로입자의 바람직한 군은 약 1000 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 10 내지 800 ㎛, 더욱 바람직하게는 30 내지 200 ㎛의 유효 평균 입자 크기를 갖는 것이다. 약물 마이크로입자를 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용되는 코팅 성분, 예를 들어 에틸셀룰로스 또는 메타크릴산 공중합체, 및 안정화제, 예를 들어 콜로이드성 실리카와 조합하여, 예를 들어 분무-건조, 유동층 건조 또는 침전 기술에 의해 마이크로입자 약물 코어를 형성할 수 있다.

예를 들어 1 내지 200 마이크로미터 (㎛)의 크기 범위인 결정질 미코페놀산 염 입자는, 약물이 거의 용해되지 않는 임의의 유체, 예컨대 물 및 유기 용매, 예를 들어 염화메틸렌 또는 에탄올/아세톤 혼합물 중 미분쇄 결정질 약물 결정의 현탁액을 고압 균질화함으로써 제조할 수 있다.

이들 마이크로미립자 약물 현탁액을 중합체 층으로 직접 코팅하거나, 또는 예를 들어 중합체를 첨가하고, 이를 균질화된 현탁액에 용해시킨 후, 분무 건조하거나 분무 과립화함으로써 중합체 매트릭스에 매립시킬 수 있다. 바람직하게는 사용되는 중합체는 4급 암모늄기를 함유하는 아크릴계 및 메타크릴계 공중합체 또는 에틸셀룰로스이다.

침전 기술은 또한 예를 들어 중합체 용액으로부터 코팅 물질의 액상을 분리하고 상기 액상을 현탁된 코어 입자 주위에 균일한 층으로서 덮씌우는 코아세르베이션 기술을 포함할 수도 있다. 생성된 마이크로입자를 여과 또는 원심분리로 수집하고, 적절한 용매로 세척한 후, 분무 건조 또는 유동층 건조와 같은 표준 기술로 건조할 수 있다.

그 후, 약물 입자를 본원에 개시된 바와 같은 변형 방출 코팅 성분으로 및 경우에 따라 콜로이드성 실리카와 같은 안정화제로 코팅할 수 있다. 변형 방출 코팅은 예를 들어 유동층 코팅 및/또는 과립화 또는 침전 기술로 제조할 수 있다.

생성된 코팅된 약물 입자를, 경우에 따라 예컨대 이하 개시하는 것과 같은 희석제, 예를 들면 락토스, 만니톨 또는 수크로스, 예컨대 이하 개시하는 것과 같은 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 조합시켜 캡슐 또는 향낭(sachet)에 분배하거나 정제로 압축시킬 수 있다.

다른 실시양태에서, 임의로는 약물을 결합제 또는 경우에 따라 예를 들어 이하에 개시한 바와 같은 희석제 및 결합제와 조합시켜 과립으로 형성할 수 있으며, 예를 들어 고전단 또는 저전단 과립화 또는 유동층 과립화와 같은 기술을 이용하여 과립 약물 코어를 형성할 수 있다. 그 후, 얻어진 과립을 예컨대 본원에 개시한 바와 같은 변형 방출 코팅 성분으로 코팅하고, 예를 들어 캡슐 또는 향낭에 분배할 수 있다. 과립 약물 코어는 전형적으로 0.05 내지 2 mm, 바람직하게는 0.1 내지 2 mm, 더욱 바람직하게는 0.15 내지 1.5 mm 직경의 중간 폭을 갖는다. 코어에 존재하는 약물의 양은 과립 약물 코어의 총 중량을 기준으로 (즉, 코팅을 제외함) 1 내지 95 중량％, 바람직하게는 20 내지 90 중량％, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량％일 수 있다.

약물이 결정, 무정형 입자 또는 이의 혼합물 형태로 존재하는 약물 입자를 또한 그 후의 코팅에 사용할 수도 있다.

다른 실시양태에서, 약물을 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용되는 압출 보조제(들), 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 아밀로스 예비겔화된 전분 등, 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 결합제(들), 또는 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 희석제와 조합하여 펠렛으로 형성할 수 있고, 예를 들면 압출 구형화, 직접 펠렛화/고전단 또는 저전단 과립화, 유동층 과립화 또는 분무 건조/용융 은폐(concealing)와 같은 기술을 이용하여 펠렛 약물 코어를 형성할 수 있다. 수득된 펠렛을 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 변형 방출 코팅 성분으로 코팅하고, 캡슐 또는 향낭으로 분배할 수 있다. 펠렛 약물 코어는 전형적으로 0.2 내지 2 mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.4 mm 직경의 폭을 갖는다. 코어에 존재하는 약물의 양은 펠렛 약물 코어의 총 중량을 기준으로 (즉, 코팅을 제외함) 1 내지 95 중량％일 수 있다.

다른 실시양태에서, 약물은 경우에 따라 제약상 허용되는 결합제와 함께, 제약상 허용되는 시드, 전형적으로 수크로스, 전분, 미세결정 셀룰로스 또는 이의 임의의 조합물의 입자 (예를 들어 구)의 표면에 적층되어 비드 약물 코어를 형성할 수 있다. 이러한 적층은 용액 적층 또는 분말 적층이 가능하다. 상기 제약상 허용되는 시드는 바람직하게는 18-20 메쉬, 25-30 메쉬 또는 35-40 메쉬의 착색알갱이(non-pareil) 당/전분 구, 가장 바람직하게는 25-30 메쉬의 착색알갱이 당 전분 구 또는 셀레츠(Cellets), 즉 크기 범위가 100-1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 100-200 및 200-355 ㎛인 예컨대 파마트란스 사나크 아게(Pharmatrans Sanaq AG) 제품인 미세결정 셀룰로스 비드이다. 수득된 비드를 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 변형 방출 코팅 성분으로 코팅하고, 캡슐 또는 향낭에 분배하거나, 다른 약물을 적층하여 추가로 가공할 수 있다. 비드 약물 코어는 전형적으로 0.2 내지 2 mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.4 mm 직경의 폭을 갖는다. 코어에 존재하는 약물의 양은 비드 약물 코어의 총 중량을 기준으로 (즉, 코팅을 제외함) 1 내지 95 중량％일 수 있다.

추가의 실시양태에서, 코팅된 약물 입자 또는 코팅된 과립 또는 코팅된 펠렛 약물 코어를 경우에 따라 당업자에게 공지된 제약상 허용되는 성분, 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 희석제, 결합제, 윤활제와 조합시켜, 위에서 붕해되어 코팅된 약물 입자, 또는 코팅된 펠렛 또는 코팅된 과립을 방출하는 정제 또는 소정제를 형성할 수 있다.

본 출원의 범위 내에서 용어 "소정제"는 전체 크기가 약 3 내지 5 mm인 정제를 나타낸다.

본 출원의 범위 내에서 용어 "미니정제"는 미코팅 형태로 전체 중량이 대략 2 내지 30 mg, 예를 들어 대략 4 내지 9 mg, 예를 들어 대략 7 mg인 소정제를 나타낸다. 미니정제는 정제에 대해 당업자에게 공지된 임의의 형태일 수 있으며, 예를 들면, 예컨대 직경 약 1.5 내지 3 mm의 둥근형; 예컨대 볼록한 상부면과 볼록한 하부면을 갖고, 예컨대 원통의 직경 및 높이가 서로 독립적으로 1 내지 3 mm인 원통형; 또는 예컨대 높이 및 직경이 대략 동일하고 1.5 내지 3 mm인 양면 볼록형 미니정제일 수 있다.

미코페놀산, 그의 염 또는 MMF와 같은 프로드럭을 포함하는 미니정제는 총 중량 (정제 코어의 중량과 코팅의 중량의 합)이 3 내지 12 mg인 것이 바람직하다.

MPA, 그의 염 또는 MMF와 같은 그의 프로드럭은 미니정제 또는 소정제의 제조 전에 과립화될 수 있다.

정제는 약물 과립, 즉 약물 (MPA, 그의 염 또는 MMF와 같은 그의 프로드럭), 결합제 및 충전재로 이루어진다. 상기 과립은 경우에 따라 추가의 충전재, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 갖는 정제/미니정제로 압축될 수 있다.

충전재의 예로는 예를 들어 수용성 또는 수불용성 당류, 예컨대 락토스 또는 만니톨; 글루코스 무수물; 예를 들어 FMC 코퍼레이션으로부터 상표명 아비셀 (등록상표)로 시판되고 공지되어 있는 미세결정 셀룰로스; 예를 들어 상표명 에어로실 (등록상표)로 시판되고 공지되어 있는 콜로이드성 이산화규소; 또는 아밀로스 예비겔화된 전분이 포함된다. 본 발명의 조성물은 충전재를 바람직하게는 미코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량％, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 중량％, 가장 바람직하게는 15 내지 35 중량％의 양으로 포함한다.

결합제의 예로는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들어 바스프 캄파니로부터 상표명 포비돈 (등록상표) (예를 들어 포비돈 K-30)으로 시판되고 공지되어 있는 PVP K30 또는 PVP K12; 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 예를 들어 겉보기 점도가 낮은, 예를 들어 20℃에서 2 중량％ 수용액에 대해 측정했을 때 100 cps 미만, 예를 들어 50 cps 미만, 바람직하게는 20 cps 미만인 HMPC, 예를 들면 신에쓰 캄파니로부터 상표명 파마코트 (등록상표) 603으로 시판되고 공지되어 있는 HPMC 3 cps; 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 결합제를 미코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 중량％, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량％의 양으로 포함한다.

붕해제의 예는 예를 들어 천연 전분, 예컨대 i) 옥수수 전분, 감자 전분 등, ii) 직접 압축성 전분, 예를 들어 Sta-rx (등록상표) 1500, 변형 전분, 예를 들어 프리모젤(Primojel) (등록상표), 엑스플로타브(Explotab) (등록상표), 엑스플로솔(Explosol) (등록상표)로서 이용가능한 나트륨 전분 글리콜레이트 및 카르복시메틸 전분, 및 iii) 에프리트(ephrit)와 같은 전분 유도체; 가교된 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 크로스포비돈, 예를 들어 폴리플라스돈(Polyplasdone) (등록상표) XL 및 콜리돈(Kollidon) (등록상표) CL; 알긴산 또는 알긴산나트륨; 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체 염, 예를 들어 암버라이트(Amberlite) (등록상표) IRP-88; 및 예를 들어 악-디-솔(Ac-di-sol) (등록상표), 프리멜로스(Primellose) (등록상표), 파마셀(Pharmacel) (등록상표) XL, 엑스플로셀(Explocel) (등록상표), 및 님셀(Nymcel) (등록상표) ZSX로서 이용가능한 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 붕해제를 미코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 0 내지 15％의 양으로 포함한다.

바람직하게는, 예를 들어 MPA, 그의 염 또는 MMF와 같은 프로드럭 및 경우에 따라 장용성 세공 형성제를 포함하는 본 발명에 따른 변형 방출 코팅된 조성물은 어떠한 붕해제도 함유하지 않는다.

윤활제의 예는 예컨대 미코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 3 중량％의 양으로 존재하는 스테아르산마그네슘, 경화 피마자유, 글리세린 모노스테아레이트, 또는 나트륨 푸마릴스테아레이트이다.

본 발명의 조성물을 제조하고/하거나 코팅하기 위해 사용할 수 있는 절차는 통상적이거나 당업계에 공지되어 있거나, 문헌 [L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^rd Ed, 1986], [H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991], [Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4^th Ed. (Springer Verlag, 1971)] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 13^th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) 또는 후속판]에 기재되어 있는 것과 같은 절차에 기초할 수 있다. 미니정제는 예를 들어 표준 회전 정제화 기계로 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물의 변형 방출형은 당업자에게 공지된 기술로, 예를 들어 시간 단위 당 용해된 활성 물질의 양을 결정하는 등에 의해 조성물의 용해 속도 프로파일을 규정함으로써 분석할 수 있다.

본 발명의 조성물은 표준 시험에 의해 증명된 바와 같이 면역억제제로서 유용하다. 본 발명의 조성물의 활성 및 특성은

a) 표준 임상 시험 (예를 들어, 신장 이식 6 개월 후에 1차 급성 거부반응 에피소드 또는 치료부전을 관찰하거나, 본 발명의 조성물로 치료를 시작한 후 6 개월 동안 거부반응이 없는 상태를 유지함) [본 발명의 조성물을 0.5 내지 2.0 g/일 범위 (예를 들어 약 1.5 g/일)의 투여량으로 투여하고, 이식 수술 부근의 기간 동안 투여하였을 때 급성 거부반응 속도가 감소되었고, 이식 후 3 개월 이상이 지난 환자에서 거부반응이 없는 상태가 지속되었다. 따라서, 본 발명의 조성물을 약 0.5 g의 투여량으로 이식 후 처음 72 시간 동안 통상적인 스테로이드 및 시클로스포린 (예를 들어, 네오랄(NEORAL) (등록상표); 시클로스포린의 투여량은 신장 이식시에 통상적인 투여량, 예컨대 약 8±3 mg/kg임)과 함께 1일 2회 투여할 수 있다. 스테로이드 투여량은 프레드니손의 경우 이식 후 4 일 동안은 약 2.5 mg/kg, 그 후의 1 주일 동안은 1 mg/kg, 그 후의 2 주일 동안은 0.6 mg/kg, 그 후의 1 개월 동안은 0.3 mg/kg로 투여해야 한다.] 및

b) 표준 동물 시험 (예를 들어, 래트에서의 신장 동종이식 반응 관찰) [이 시험에서는, 암컷 피셔(fisher) 344 래트의 신장 하나를 말단-대-말단 문합법을 이용하여 신장이 적출된 WF 수혜자의 한쪽 (왼편) 신장관에 이식하였다. 요관 문합술 또한 말단-대-말단법이었다. 치료는 이식 당일부터 시작하여 14일 동안 지속하였다. 이식 후 7일째에 반대쪽 신장절제술을 수행하여, 수혜자가 기증자 신장의 기능에 의존하도록 하였다. 이식 수혜자의 생존율은 기능성 이식에 대한 파라미터로 간주된다. 본 발명 조성물의 통상적인 투여량은 약 1 내지 30 mg/kg p.o.이다.]

으로 증명될 수 있다.

본 발명의 조성물은 MPA, 미코페놀산나트륨과 같은 MPA 염, 또는 MMF와 같은 MPA 프로드럭의 환자내 및 환자간 가변성을 감소시키고, 약물의 방출 프로파일을 유익하게 한다.

본 발명의 조성물은 특히

a) 본래 또는 트랜스제닉 기관, 조직 또는 세포의 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응의 치료 또는 예방 (예를 들어, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 장, 췌장, 피부, 췌장도 세포, 신경 세포 또는 각막 이식 등의 수혜자 치료) (급성 거부반응의 치료 및 예방 포함), 및 예를 들어 이식관 질환과 연관된 만성 거부반응의 치료 및 예방 [본 발명의 조성물은 또한 골수 이식 후에 수반되는 이식편대숙주 질환의 치료 또는 예방에 처방됨];

b) 자가면역 질환, 예를 들어 면역매개성 질환 및 염증 증상, 특히 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환과 같은 면역 성분을 포함하는 병인에 의한 염증 증상의 치료 또는 예방 [본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 구체적인 면역매개성 질환으로는 자가면역 혈액학상 질환 (용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구빈혈 및 특발성 저혈소판증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근육염, 다발근육염, 만성 활동 간염, 원발성 담관성 간경화, 중증근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 천포창, 특발성 스프루(sprue), 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병 포함), 내분비 안염, 그레이브스병, 사르코이드증, 다발성 경화증, 소아당뇨병 (제1형 진성 당뇨병), 비-감염성 포도막염 (전면 및 후면), 건조각막결막염 및 춘계각막결막염, 사이질 폐 섬유증, 건선성 관절염, 혈관염, 사구체신염 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증을 비롯한 신증후군이 존재하거나 존재하지 않음) 및 소아 피부근육염이 있다.];

에 유용하다.

특히, 본 발명의 조합물은 지속 환자를 비롯하여 급성 또는 만성 거부반응의 치료 및 예방에 유용하다.

MPA, 미코페놀산나트륨 염과 같은 MPA 염, 또는 MMF와 같은 MPA 프로드럭의 투여량은 다양한 인자, 예를 들면 선택되는 화합물, 치료할 구체적인 증상 및 원하는 효과에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 예를 들어 1일 당 약 50 mg 내지 약 2.5 g MPA, 예를 들어 약 250 mg 내지 약 2.2 g MPA, 예를 들어 약 360 mg, 약 720 mg, 약 740 mg, 약 1.1 g, 약 1.5 g, 약 2.2 g 정도의 1일 투여량을 단일 투여량 또는 분할 투여량으로, 바람직하게는 1일 2회 약 360 mg 내지 720 mg MPA로 경구 투여한 경우 만족스러운 결과를 얻는다. MPA 염 또는 프로드럭의 투여량은 상기 언급한 MPA의 투여량과 상응하도록 계산해야 한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 동종이식편 급성 또는 만성 거부반응 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독 활성 약물로서 또는 면역조절 섭생법 상의 다른 약물 또는 다른 소염제와 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 만자민은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 사이클로스포린 또는 사이클로스포린 유도체, 예를 들어 사이클로스포린 A 또는 사이클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이올리머스-7 또는 바이올리머스-9; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; S1P 수용체 아고니스트, 예를 들어 FTY 720 또는 그의 유사체; 레플루노미드 또는 그의 유사체; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 유사체; 면역억제 모노클로날 항체, 예컨대 백혈구 수용체 (예를 들어 MHC, CD2, CDS, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 그의 리간드, 예를 들어 CD154)에 대한 모노클로날 항체; 또는 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인 또는 그의 돌연변이의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열, 예를 들어 CTLA4lg (예를 들면 ATCC 68629로 지정된 것) 또는 그의 돌연변이, 예를 들어 LEA29Y에 연결된 CTLA4의 세포외 부분 또는 그의 돌연변이를 적어도 보유하는 재조합 결합 분자, 또는 다른 점착 분자 억제제, 예를 들어 mAbs 또는 저분자량 억제제, 예컨대 LFA-1 길항제, 셀렉틴 길항제 및 VLA-4 길항제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 한 명의 환자에 약물을 투여하는 것을 포함함을 의미하지만, 반드시 동일한 투여 경로 또는 동일한 시간에 약물을 투여하는 것은 아닌 치료 섭생법을 포함하려는 의도이다.

본원에서 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 얻어진 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정(fixed) 및 비고정 조합물 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 약물과 활성 공동약제를 모두 하나의 실체 또는 투여량 형태로 동시에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물과 공동약제를 모두 별개의 실체로서 특정한 시간 제한 없이 동시에, 공동발생적으로 또는 순차적으로 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

바람직하게는 본 발명의 조성물을 사용하여 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이올리머스-7 또는 바이올리머스-9와의 고정 조합물을 제조할 수 있다. 고정 조합물의 예는 예컨대 UK 특허 출원 제323202, 323598, 329852, 405902 및 410714호에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함되고, 여기서 MPA, 미코페놀산나트륨 또는 MMF를 함유하는 하위단위 또는 단위는 본 발명에 따른 조성물로 대체된다.

하기 실시예들은 본 발명의 다양한 측면을 예시한다.

실시예 1: 과립의 제조

제조예 1.A

약물, 에어로실 200, 포비돈 (PVP) K30 및 락토스를 유성형 또는 고전단 믹서에서 혼합하여 건조 블렌드를 제조하였다. 에탄올을 첨가하여 완전히 건조된 과립을 제조하고 적합한 크기 선별을 위해 체질하였다.

코어의 조성 (중량％로 주어지는 양)	％	％	％
MPA, 미코페놀산나트륨 또는 MMF	50	30	60
포비돈 K-30	5	5	5
에어로실 200	2	2	2

제조예 1.B

실험실용 고전단 믹서에서 약물을 결합제 (에틸셀룰로스) 일부와 혼합하였다. 결합제의 나머지 부분을 과립화 유체 (에탄올) 중에 용해시켰다. 과립화 종결점에 도달할 때까지 과립화 유체를 믹서에 연속적으로 첨가하였다. 과립을 스크린을 통해 분류하여(size) 덩어리를 파괴하고 유동층 건조기에서 건조하였다. 생성된 과립을 스크리닝하여 적합한 최종 과립 크기에 도달시켰다.

조성 (코어의 중량％로 주어지는 양)	％
미코페놀산나트륨 또는 MMF	88.7
에틸셀룰로스 N7 건조물	9.4
에틸셀룰로스 N7 (과립화 유체 중에서)	1.9
에탄올 96％ *	충분히
* 가공 중에 제거됨

제조예 1.C:

실험실용 고전단 믹서에서 약물을 결합제와 혼합하였다. 과립화 종결점에 도달할 때까지 과립화 유체를 믹서에 연속적으로 첨가하였다. 과립을 스크린을 통해 분류하여 덩어리를 파괴하고 유동층 건조기에서 건조하였다. 생성된 과립을 스크리닝하여 적합한 최종 과립 크기에 도달시켰다.

조성 (코어의 중량％로 주어지는 양):	％
미코페놀산나트륨 또는 MMF	90.5
PVP K30	9.5
에탄올 94％ *	충분히
* 가공 중에 제거됨

생성된 제조예 1.A, 1.B, 1.C의 과립을 코팅 장치, 예를 들어 워스터(Wurster) 컬럼이 있는 유동층 건조기를 이용하여, 예를 들어 하기 코팅 배합물 5.A, 5.B, 5.C, 5.D 또는 6.4 중 하나로 코팅시킬 수 있다. 이어서, 증량제 및 윤활제를 첨가하여 코팅된 약물 입자를 캡슐제 또는 향낭으로 제제화하거나 정제 또는 미니정제로 추가로 압축시킬 수 있다.

실시예 2: 펠렛의 제조

약물, 미세결정 셀룰로스 (아비셀 PH101) 및 락토스를 유성형 믹서에서 혼합하여 건조 블렌드를 제조하였다. 정제수를 첨가하여 습윤 덩어리를 얻고, 그 후 이를 적합한 크기의 스크린을 사용하여 압출시켰다. 압출물을 구형화기에서 둥글 리고, 철저히 건조하고, 적합한 크기 선별을 위해 체질하였다.

생성된 펠렛을 하기 코팅 배합물의 수성 분산물 또는 유기 용액으로 최종 코팅하였다.

조성 (코어의 중량％로 주어지는 양)
MPA, 미코페놀산나트륨 또는 MMF	50％	30％	60％
락토스 (표준 등급)	25％	35％	20％
미세결정 셀룰로스 (아비셀 PH1)	25％	35％	20％
습윤 덩어리용 물	충분히*	충분히*	충분히*
* 가공 중에 제거됨.

실시예 3: 비드의 제조

약물 및 하기 기재되는 바와 같은 배합물 성분을 선택된 매질에서 혼합하면서 용해시킴으로써 약물 용액을 제조하였다.

제조예 3.A

착색알갱이 시드를 워스터 유동층 코팅기 또는 허틀린 유형의 유동층 코팅기로 분배하고, 유체화하였다. 이어서, 미리 제조한 약물 용액을 약물 용액이 고갈될 때까지 시드로 분무하였다. 비드를 5분 동안 동일한 조건으로 건조시켰다. 이어서, 제조예 3.A의 비드를 하기 코팅 배합물의 코팅 성분의 수성 분산물 또는 유기 용액으로 최종 코팅하고, 15분 동안 건조하였다. 이어서, 비드를 캡슐 또는 향낭에 분배할 수 있다. 배합물을 1000 g 착색알갱이 시드에 도포해야 한다.

(％로 주어지는 양)
MPA, 미코페놀산나트륨 또는 MMF	80％	60％	40％
히드록시프로필 메틸셀룰로스 (메토셀 E50LV)	18％	36％	54％
폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400)	2％	4％	6％
에탄올/물 (70:30)	충분히*	충분히*	충분히*
* 가공 중에 제거됨

제조예 3.B

착색알갱이 시드를 워스터 유동층 코팅기 또는 허틀린 유형의 유동층 코팅기로 분배하고, 유체화하였다. 이어서, 미리 제조한 약물 용액을 약물 용액이 고갈될 때까지 시드로 분무하였다. 이어서, 비드에 하기 코팅 배합물 5.A, 5.B 또는 5.C 중 하나의 용액/현탁액을 분무하고, 건조한 후, 물 중 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (오파드라이(Opadry))의 용액을 분무하고, 10분 동안 최종 건조시켰다. 이어서, 비드를 캡슐 또는 향낭에 분배할 수 있다. 배합물을 1000 g 착색알갱이 시드에 도포해야 한다.

(％로 주어지는 양)
화합물 A	80％	60％	40％
탈크	8％	15％	24％
히드록시프로필 메틸셀룰로스 (오파드라이)	12 ％	25％	36％
물	충분히*	충분히*	충분히*
* 가공 중에 제거됨.

제조예 3.A 및 3.B용 비드는 이를 동일한 캡슐 또는 향낭에 포함시킴으로써 조합물로서 사용할 수 있다.

별법으로는, 하기 방법에 따라 배합물 3.A 및 3.B를 동일한 착색알갱이 시드로 합함으로써 비드를 제조할 수도 있다. 배합물 3.A를 먼저 비드에 분무한 후, 하기 코팅 배합물 중 하나를 분무하고, 마지막으로 배합물 3.B를 분무한다.

생성된 적층 비드를 하기 코팅 배합물의 수성 분산물 또는 유기 용액으로 최종 코팅하였다.

실시예 4: 미니정제 (소정제)의 제조

미코페놀산나트륨, 에어로실 200 및 포비돈 (PVP) K30을 과립화용 에탄올 94％와 함께 표 1 내지 3에 나타낸 양으로 과립화하여 미코페놀산나트륨 미니정제를 제조하였다. 분쇄, 건조 및 체질 후, 과립을 표 1 내지 3에 주어진 바와 같은 건조 상태의 다른 성분과 혼합하고 미니정제로 압축하였다. 변형 방출형 정제를 수득하기 위하여, 미니정제 배합물은 대부분의 예에서 붕해제를 함유하지 않았다.

표 1 내지 3에 정의한 바와 같은 코어를 함유하는 미니정제를 하기 나타내는 코팅 배합물 중 하나를 사용하여 코팅하였다.

코팅된 미니정제를 경질 젤라틴 캡슐 또는 스틱팩에 충전할 수 있다. 예를 들면 표 2의 조성을 갖는 60개의 미니정제를 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키거나, 표 1 또는 3의 조성을 갖는 40개의 미니정제를 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다. 모든 조성물을 산정하여 캡슐 (각각 40개의 미니정제 또는 60개의 미니정제를 의미함) 당 180 mg 미코페놀산을 제공시켰다.

실시예 5: 수성 분산물로부터 얻은 코팅 배합물

코팅 중합체를 물에 분산시켜 수성 분산물을 수득하였다. 코팅 분산물 제조를 위해, 점착 방지제를 물에 분산시키고, 가소제를 용해시키거나 분산시키고, 가용성 중합체를 용해시키고, 마지막으로 수성 중합체 분산물 (농도 = 30％ 중합체)을 첨가하였다. 코팅 과정 동안 분산물을 교반하였다.

실시예 5.A:

조성 (％로 주어지는 양): RS : RL의 비는 95:5 내지 70:30, 더욱 바람직하게는 90:10 내지 80:20이었다. 중합체는 30％ 수성 분산물로서 첨가하였다.

유드라짓 RS30D	37.5 (중합체: 11.25)	41.7 (중합체: 12.51)
유드라짓 RL30D	2.08 (중합체: 0.625)	4.62 (중합체: 1.39)
트리에틸시트레이트	2.70	2.80
탈크	6.25
실로이드 244		4.18
물	51.47	46.7

비드, 펠렛, 과립 또는 미니정제에 분무할 코팅 분산물 (또는 현탁액)의 바람직한 양은 10 내지 30％이었다.

실시예 5.B:

에틸셀룰로스: HPMC의 비는 100:0 내지 60:40, 더욱 바람직하게는 95:5 내지 80:20이었다.

조성 (％로 주어지는 양)
아쿠아코트 ECD (등록상표) (약 30％ 에틸셀룰로스를 함유하는 분산물)	52.78	39.55	25.11
히드록시프로필메틸셀룰로스	0.83	1.36	1.33
디부틸세바케이트 또는 트리에틸시트레이트	3.96	3.24	2.22
물	42.43	55.85	71.33

상기 코팅 분산물은 미니정제, 과립, 펠렛 또는 적층된 비드 코어의 총 조성물 중량을 기준으로 10-20 ％의 양으로 도포하는 것이 바람직하다.

미니정제, 펠렛, 비드, 과립에 도포된 코팅의 양은 바람직하게는 5 및 20％이다.

에틸셀룰로스: HPMC AS의 비는 100:0 내지 40:60, 더욱 바람직하게는 90:10 내지 60:40이다.

조성 (％로 주어지는 양)
아쿠아코트 ECD (30％ 에틸셀룰로스 분산물)	39.55	20.50	18.30	17.20	16.11	13.91
히드록시프로필메틸셀룰로스-아세테이트 숙시네이트 (아코오트 AS-MF) (장용성 세공 형성제)	1.36	1.46	2.20	2.56	2.93	3.66
트리에틸시트레이트	3.24	1.90	1.90	1.90	1.90	1.90
물	55.85	76.13	77.60	79.06	79.06	80.53

실시예 5.D

	％
아크릴-에제 (유드라짓 L100-55 (컬러콘)를 사용)	99.9
시메티콘 30％ (기포방지제)	0.1
물	충분히

상기 코팅 분산물을 바람직하게는 총 조성물 중량을 기준으로 10-50％의 양으로 약물 과립 또는 약물 결정에 도포하였다. 특징적인 코팅 중량으로 인해 원하는 방출 프로파일을 수득하였다.

실시예 6: 유기 용액으로부터 얻은 코팅 배합물

코팅 중합체 및 가소제를 유기 용매 / 용매 혼합물에 용해시켰다. 점착 방지제를 코팅 용액 중에 최종 분산시켰다.

실시예 6.A

코팅 중합체를 이소프로판올에 용해시켜 유기 용액을 수득하였다. 유드라짓 RS:RL의 비는 95:5 내지 70:30이었다. 코팅을 미니정제, 펠렛, 과립 또는 적층 비드에 도포할 수 있다. 다중미립자에 분무할 코팅의 바람직한 양은 5 내지 15％이었다.

조성 (％로 주어지는 양)
유드라짓 RS 12.5		30.93 (중합체: 3.867)
유드라짓 RL 12.5		10.30 (중합체: 1.288)
트리에틸시트레이트		0.52
실로이드 244		1.55
아세톤		28.35
이소프로판올		28.35

실시예 6.B:

코팅 성분을 에탄올에 용해시켜 미니정제, 비드, 펠렛 및 과립에 도포할 코팅 용액을 수득하였다. 에틸셀룰로스: HPMC의 비는 100:0 내지 50:50, 가장 바람직하게는 95:5 내지 70:30이었다. 상기 코팅 용액은 총 조성물 중량을 기준으로 10-15％의 양으로 도포하는 것이 바람직하다.

조성물 (％로 주어지는 양)
에틸셀룰로스 N-010 (중합체)	7.00	6.75	6.38
히드록시프로필메틸셀룰로스 3 cps (세공 형성제)	0.35	0.75	1.12
에어로실 200 (점착 방지제)	1.40	1.50	1.50
에탄올	45.63	45.50	45.50
아세톤	45.63	45.50	45.50

실시예 6.C

코팅 성분을 에탄올에 용해시켜 미니정제, 비드, 펠렛 및 과립에 도포할 코팅 용액을 수득하였다. 에틸셀룰로스: 장용성 세공 형성제의 비는 100:0 내지 50:50, 가장 바람직하게는 95:5 내지 70:30이었다.

조성 (％로 주어지는 양)
에틸셀룰로스	6.75	6.00
히드록시프로필메틸셀룰로스-프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스-아세테이트-숙시네이트 (장용성 세공 형성제)	0.75	2.50
에어로실 200 (점착 방지제)	1.50	1.50
에탄올	45.50	45.50
아세톤	45.50	45.50

실시예 6.D

코팅 성분을 에탄올 96％에 용해시켜 코팅 용액 (과립, 약물 결정 및 마이크로입자에 도포할 것임)을 수득하였다.

	％
에틸셀룰로스 N7	83.3
트리에틸시트레이트	16.7
에탄올 96％	충분히

상기 코팅 용액은 총 조성물 중량을 기준으로 10-15％의 양으로 도포하는 것이 바람직하다. 특징적인 코팅 중량으로 인해 원하는 방출 프로파일을 수득하였다.

실시예 7: 오버코팅으로서 도포할 장용성 코팅

하기 코팅 배합물을 오버코팅으로서 도포할 수 있다. 코팅을 입자 (코어) 크기에 따라 코어 중량의 10-20 ％의 양으로 도포하였다.

실시예 7.A

유드라짓 L 30 D (건조)	75％	70％	75％
트리아세틴	7.5％	10％	17.5
실로이드 244 FP	17.5％	20％
탈크			7.5
물	충분히	충분히	충분히

실시예 7.B

HP 50 (건조)	70％	74％	72％
트리에틸시트레이트	7％	3％	7％
콜로이드성 이산화규소	23％	23％
탈크			21％
아세톤, 에탄올 94％ 1:1	충분히	충분히	충분히

별법으로, 유드라짓 L 30 D의 수성 분산물 대신에 유드라짓 L100-55의 유기 용액을 상기 제시한 장용성 코팅 배합물에 사용할 수 있다.

실시예 8: 코팅된 다중미립자 형태

실시예 8.A. 코팅된 과립

22％의 코팅 중량에 도달할 때까지 (미코팅 과립 중량의 백분율로서의 코팅의 건조 중량), 제조예 1.B의 과립을 워스터 유동층 장치에서 코팅 배합물 6.4로 코팅하였다.

패들 기구에서 50 RPM으로 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 인산염 완충액 (pH 6.8)이었다.

30％의 코팅 중량에 도달할 때까지 (미코팅 과립 중량의 백분율로서의 코팅의 건조 중량), 과립을 워스터 유동층 장치에서 코팅하였다.

실시예 9

30％의 코팅 중량에 도달할 때까지 (미코팅 과립 중량의 백분율로서의 코팅의 건조 중량), 배합물 1.B의 과립을 워스터 유동층 장치에서 코팅 배합물 5.D로 코팅하였다.

패들 기구에서 50 RPM으로 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 염산 pH 1 750 ml이었고 (처음 2시간), 그 후 250 mg 인산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 6.8로 증가시켰다.

상기 배합물은 지연 방출을 위한 규격을 만족시켰다.

실시예 10: 코팅된 미니정제

코팅 배합물 5.C 변이체로 코팅된 미니정제 코어 배합물 4.B의 에틸셀룰로스 확산 코팅에서 사용되는 장용성 세공 형성제 (HPMC-AS)의 양의 효과를 비교하기 위하여 하기 용해 방법을 선택하였다: pH 6.8 인산염 완충액 (0.05M) 1000 ml, 패들 50 rpm.

시간에 따른 약물 방출 (％)을 하기 표에 나타낸다:

산성 예비처리의 효과:

산성 예비처리를 수행한 (pH 1에서 처음 2시간, 이후 pH 6.8로 완충시킴) 및 산성 예비처리를 수행하지 않은 (오직 pH 6.8에서만) 코팅 배합물 5.B (아쿠아코트 + 10％ HPMC)로 코팅한 미니정제 배합물 4.B 및 코팅 배합물 5.C (아쿠아코트 + 10％ HPMC-AS)로 코팅한 미니정제 배합물 4.B의 용해 프로파일은, 세공 형성제로서 HPMC-AS의 현저히 감소된 산 민감성과 비교된 세공 형성제로서 HPMC의 산 민감성을 나타낸다. 하기 용해 방법을 적용시킨 시간에 따른 약물 방출을 하기 표에 나타낸다.

패들 기구에서 50 RPM으로 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 염산 pH 1 750 ml이었고 (처음 2시간), 그 후 250 mg 인산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 6.8로 증가시켰다. 두 경우 모두, 산성 매질에서의 미코페놀산의 낮은 용해도 때문에 산성 매질에서는 약물이 방출되지 않았으나, 가용성 세공 형성제 HPMC를 함유하는 필름은 산성 매질에서의 2시간 예비처리 동안 완충액 (pH 6.8)에서의 약물 방출에 영향을 주는 필름 코팅의 팽윤 및 유리 미코페놀산의 형성을 나타내었다.

용해 속도 프로파일은 세공 형성제로서의 HPMC에 대한 산성 예비처리에 의해 크게 영향 받은 반면, 세공 형성제로서 장용성 중합체 HPMC AS를 사용한 산성 예비처리에 의해서는 영향을 덜 받았다.

실시예 11: 침전 코팅으로 코팅된 다중미립자

가열 및 교반하면서 에틸셀룰로스 및 폴리에틸렌을 시클로헥산 중에 용해시킴으로써 중합체 용액을 먼저 제조하였다. 그 후, 약물 및 안정화제를 첨가하고, 분산물을 교반하면서 냉각시켰다. 생성된 코팅된 마이크로입자를 세척하고, 건조하고 하기 코팅 배합물 중 하나로 추가 코팅시킬 수 있다.

이어서, 증량제 및 윤활제를 첨가하여 코팅된 약물 입자를 캡슐 또는 향낭으로 제제화하고, 정제 또는 미니정제로 추가 압축시킬 수 있다.

코어의 조성 (％로 주어지는 양)
MPA, 미코페놀산나트륨 또는 MMF	74％	79％	84％
에틸셀룰로스	21％	16％	11％
폴리에틸렌	1％	1％	1％
콜로이드성 실리카 (실로이드 (등록상표))	4％	4％	4％
시클로헥산	충분히*	충분히*	충분히*
* 배합물의 일부가 아님.

실시예 12: 변형 방출형 펠렛으로부터 얻은 정제 배합물 (즉, 배합물 3.A)

변형 방출 코팅된 펠렛을 다른 성분과 혼합하고, 회전 정제 프레스에서 정제로 압축시켰다 (하나의 834 mg 장방형 정제는 180 mg 미코페놀산에 상응함).

실시예 13: 변형 방출형 과립으로부터 얻은 정제 배합물 (코팅 배합물 6.D를 함유한 배합물 1.B)

실시예 13.A

22％ 코팅 중량에 해당하는 미코페놀산의 코팅된 과립 및 부형제 (총 정제 중량에 대해 30％)의 혼합물을 백에서 블렌드하고, 1개의 정제 (380 mg)에 대한 혼합물의 양을 칭량하고, 다이에 충전하고, 편심 정제 프레스 (코르쉬(Korsch) EK0)에서 10 mm 둥근형 펀치를 이용하여 압축하였다. 정제를 경도, 붕해, 파쇄성(friability) 및 용해 속도에 대해 평가하였다.

실시예 13.B

코팅된 과립을 갖는 정제의 용해 결과

정제 내에 코팅된 과립을 고함량으로 포함시키는 것이 이루어졌다. 정제는 표준 과정중-제어(In-Process-Control) 시험으로 측정하였을 때, 충분한 결과를 나타내었다. 그러므로, 인가된 압축력은 정제 제조를 위해 사용되는 코팅된 과립과 비교했을 때 용해 프로파일을 현저히 변화시키지 않았다.

실시예 14: 변형 방출형 과립으로부터 얻은 정제 배합물

미코페놀산 (MPA) 180 mg 투여량에 상응하는 22％ 코팅 중량을 갖는 코팅된 과립 (코팅 배합물 6.D를 갖는 배합물 1.B) 및 부형제 (총 정제 중량에 대해 30％)의 혼합물을 백에서 블렌드하고, 1개의 정제에 대한 혼합물의 적합한 양 (360 mg MFA의 경우 760 mg 또는 720 mg MFA의 경우 1520 mg)을 칭량하고, 다이에 충전하고, 편심 정제 프레스 (코르쉬 EK0)에서 19*8mm (360 mg MPA의 경우) 또는 22*11mm (720 mg MPA의 경우) 캡슐모양 펀치를 이용하여 압축하였다. 정제를 경도, 붕해, 파쇄성 및 용해 속도에 대해 평가하였다.

실시예 14.A

실시예 14.B

용해 결과

정제 내에 코팅된 과립을 고함량으로 포함시키는 것이 이루어졌다. 정제는 표준 과정중-제어 시험으로 측정하였을 때, 충분한 결과를 나타내었다. 그러므로, 인가된 압축력은 정제 제조를 위해 사용되는 코팅된 과립과 비교했을 때 용해 프로파일을 현저히 변화시키지 않았다.

실시예 15: 코팅/매립된 약물 마이크로입자의 제조

안정화시키기 위하여 중합체 (예를 들어 에틸셀룰로스) 소량 (<5％)을 첨가하면서, 아세톤/에탄올 50/50％ 중에서 고압 균질화로 원하는 입자 크기 범위의 미코페놀산나트륨 현탁액을 제조하였다.

정확한 입자 크기 분포를 달성한 후, 교반하면서 더 많은 에틸셀룰로스를 균질화된 약물 현탁액에 용해시켰다. 그 후, 상기 현탁액을 분무 건조하여, 약물/중합체 비에 따라 중합체-코팅된 결정질 약물 입자 또는 중합체 매트릭스에 매립된 약물 입자를 형성하였다. 생성된 코팅된 마이크로입자는 하기 코팅 배합물 중 하나로 추가 코팅될 수 있다.

이어서, 증량제 및 윤활제를 첨가하여 코팅된 약물 입자를 캡슐 또는 향낭으로 제제화하거나 정제 또는 미니정제로 추가 압축시킬 수 있다.

코어의 조성 (％로 주어지는 양)
MPA, 미코페놀산나트륨 또는 MMF	20％	80％
에틸셀룰로스	80％	20％
아세톤/에탄올	충분히	충분히
* 배합물의 일부가 아님

Claims

미코페놀산, 그의 염 또는 프로드럭을 포함하는 변형 방출 형태인 조성물.
제1항에 있어서, 변형 방출 코팅을 포함하며, 정제 또는 캡슐제이거나 다중미립자 형태인 조성물.
제2항에 있어서, 정제로 압축되거나 캡슐 또는 향낭(sachet)에 분배된 다중미립자의 형태인 조성물.
제3항에 있어서, 다중미립자가 변형 방출 코팅을 포함하는 것인 조성물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 정제 또는 캡슐제가 구강, 위 또는 소장에서 붕해되거나 용해되어 변형 방출 코팅된 다중미립자를 제공할 수 있는 것인 조성물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상이한 변형 방출 프로파일을 제공하는 다중미립자들의 혼합물을 포함하는 조성물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자가 마이크로입자, 미니정제, 펠렛, 과립, 비드 또는 약물 입자인 조성물.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출 코팅이 확산 코팅인 조성물.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 셀룰로스 유도체, 아크릴계 공중합체, 메타크릴계 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 코팅이 에틸셀룰로스, 4급 암모늄기를 함유하는 아크릴계 또는 메타크릴계 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
제10항에 있어서, 아크릴계 또는 메타크릴계 공중합체가 트리(C_1-4알킬)-암모늄 메틸메타크릴레이트기를 함유하는 것인 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제, 점착 방지제, 습윤제, 증점제 및 세공 형성제, 바람직하게는 pH-의존적 세공 형성제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는 조성물.
제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 히드록시프로필메틸셀룰로스-프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스-아세테이트-숙시네이트, 메틸아크릴 산 공중합체, 에틸아크릴산 공중합체, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 pH-의존적 세공 형성제를 포함하는 것인 조성물.
제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥시드, 셀룰로스 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 수용성 아크릴레이트 에스테르, 수용성 아크릴레이트 메타크릴레이트 에스테르, 폴리아크릴산, PEG, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 친수성 이산화규소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 세공 형성제를 포함하는 것인 조성물.
제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출 코팅 위에 장용성 코팅이 코팅된 조성물.
제15항에 있어서, 장용성 코팅이 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 40％ 이상의 메틸아크릴산을 함유하는 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유도된 공중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로 스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸 또는 미코페놀산나트륨을 함유하는 조성물.
a) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 b) 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 고정(fixed) 조합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 본래(native) 또는 트랜스제닉 기관, 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편 이식 거부반응의 치료 또는 예방, 또는 면역매개 및/또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물을, 경우에 따라 다른 면역억제제를 동시적, 순차적 또는 별도로 투여하면서, 면역억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 면역억제 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 환자내 및 환자간 약동학 가변성을 감소시키는 방법.