CZ87998A3 - Směs obsahující acidolabilní omeprazol a způsob její přípravy - Google Patents
Směs obsahující acidolabilní omeprazol a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ87998A3 CZ87998A3 CZ98879A CZ87998A CZ87998A3 CZ 87998 A3 CZ87998 A3 CZ 87998A3 CZ 98879 A CZ98879 A CZ 98879A CZ 87998 A CZ87998 A CZ 87998A CZ 87998 A3 CZ87998 A3 CZ 87998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- active ingredient
- cores
- omeprazole
- center
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 43
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 43
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 34
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 46
- 239000011162 core material Substances 0.000 abstract description 28
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 abstract description 19
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 abstract 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 42
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 34
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 34
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 34
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 17
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 14
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 13
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 13
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 5
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003140 Eudragit® L 12,5 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- -1 i.e. Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká směsi obsahující acidolabilní benzimidazol a její přípravy. Tato směs se výborně hodí pro ústní podávání. Vynález se také vztahuje ke způsobu přípravy této směsi.
V literatuře bylo popsáno mnoho látek, které mají farmaceutickou hodnotu a které jsou labilní v kyselém prostředí. Příkladem mohou být látky uvedené v následujících patentech: EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A8504048-3 a US-4 182 766. Na druhé straně je dobře známý omeprazol, který patří do rodiny benzimidazolů a vyhovuje jako antivředová substance běžně používaná ke snížení vylučování gastrointestinální kyseliny a byl zejména popsán v žádosti o švédský patent č. 78.04231, podané dne 14.dubna 1978, stejně jako v mnoha jiných patentech. Pantoprazol a lansoprazol, které oba vyhovují jako antivředové látky z rodiny omeprazolů, jsou popsány zejména v US-P-4, 758, 579, resp. US-P-4, 628, 098.
Chemické látky, které lze snadno zničit v kyselém prostředí (což je zde vyjádřeno termínem „acidolabilní“ a jsou takto míněny chemické látky, které jsou labilní v kyselém prostředí), jako jsou benzimidazoly a zejména omeprazol, lansoprazol a pantoprazol, představují speciální problém pro výrobce tehdy, kdy je potřeba zajistit farmaceutickou formu určenou pro ústní podávání. Produkt samozřejmě přichází do styku s obsahem žaludku, který představuje vysoce kyselé prostředí a to vede k rozpadu těchto chemických látek.
Aby bylo možno vyhnout se kontaktu mezi látkami a kyselou žaludeční šťávou po ústním podání látky, používá se běžně farmaceutická forma jako je kapsle nebo tableta, která se skládá ze
| • · | • | • · | • · | ||||
| • · | • · | • ♦ | « · | • | • | • | |
| • · | • | • · | ··· · | • | • · | * | |
| • · | • | • · · | • · · · · | • | • | • | |
| • · | • | • · | • · | • | • | • | |
| • · | • · · | • · | • · · · | • · |
středu (tableta, mikrogranule, pilulka, atd...........), který obsahuje acidolabilní látku a vnější vrstvy, která obklopuje tento střed a která představuje gastrorezistentní směs rozpustnou ve střevech. Obecně je potahovací látkou taková sloučeninou, která je zejména nerozpustná v kyselém prostředí, ale která je na druhé straně rozpustná v neutrálním nebo zásaditém prostředí.
U látek, které jsou vysoce labilní v kyselém prostředí, ale které jsou mnohem stabilnější v neutrálním nebo zásaditém prostředí, jako jsou omeprazol, pantoprazol a lansoprazol, je nezbytné dodat ke směsi inertní látku, která vede k zásadité reakci zaměřené na zvýšení stability účinné látky během její výroby a během skladování ve farmaceutické formě.
Několik dříve zpracovaných dokumentů z tohoto oboru popisuje takové směsi, které jsou vhodné pro ústní podávání acidolabilních látek.
EP-0, 244,380 popisuje farmaceutickou formu, která je vhodná pro ústní podávání acidolabilních látek. Je zde uvedeno, že tyto acidolabilní látky určené pro ústní podávání musí být chráněny enterickým obalem, ale běžné enterické obaly kyselé povahy nejsou k tomuto účelu vhodné. Pokud by měly být acidolabilní látky pokryty tímto potahem, látka by se rychle rozložila díky přímému nebo nepřímému kontaktu s tímto potahem, což by se projevilo změnou barvy a snížením obsahu účinné látky v průběhu času. Řešení navrhované v tomto patentu nabízí formu, které se skládá ze: (a) středu ve formě malých částic, tj. pilulek nebo slisovaného prášku, obsahujícího účinnou látku spolu se zásaditě reagující sloučeninou, (b) jedné nebo více inertních mezi vrstev, které obsahují vehikula pro tablety, která jsou rozpustná a která se rychle rozmělní ve vodě, ve vodě rozpustné polymerní sloučeniny vytvářející tenký povlak, které mohou obsahovat zásadité sloučeniny fungující jako roztok tlumící pH mezi středem, který má zásaditou reakci a vnější vrstvou, a (c) vnější vrstvy, která obsahuje
enterickou směs. Je zde také uvedeno, že pro zlepšení stability při skladování by měl střed obsahující účinnou látku také obsahovat složky mající zásaditou reakci a že voda, která vstupuje při difúzi, nebo trávicí šťávy, rozpustí část středu poblíž enterického obalu, což vytvoří na této úrovni zásaditý roztok uvnitř potažené formy pro podávání. Tento patent si nárokuje farmaceutické formy obsahující acidolabilní účinné látky vzorce I s nápadnou výjimkou omeprazolu.
EP-A-0, 247, 983 který se týká farmaceutických forem, které jsou vhodné pro ústní podávání acidolabilních látek, přijímá obecné principy uváděné v EP-A-0, 244, 380 tak, aby je bylo možno zejména aplikovat v případě omeprazolu. Hlavní nárok v této přihlášce takto pokrývá spojení omeprazolu s pomocnou zásaditě reagující látkou.
Patent USA č. 4, 786, 505 popisuje stabilní přípravky obsahující omeprazol zamýšlené pro ústní podávání, jejich přípravu a metodu léčení gastrointestinálních nemocí pomocí těchto přípravků. Tyto perorální farmaceutické přípravky se skládají ze: (a) středu, který obsahuje omeprazol a zásaditě reagující sloučeninu, zásaditou sůl omeprazolu a zásaditě reagující sloučeninu nebo samotnou zásaditou sůl omeprazolu;
(b) alespoň jedné inertní mezivrstvy, která je rozpustná ve vodě nebo se ve vodě rychle rozmělní; a (c) vnější vrstvy obsahující enterický potah.
EP-A-0, 519, 365 popisuje farmaceutické formy, které jsou vhodné pro ústní podávání pantoprazolu a které obsahují acidolabilní látku. Pro zlepšení stability pantoprazolových forem tento dokument popisuje použití účinné látky ve formě soli. Popisované farmaceutické formy se skládají ze: (a) středu, který obsahuje účinnou látku ve formě soli, (b) alespoň jedné mezivrstvy rozpustné ve vodě a (c) vnější vrstvy, která odpovídá enterickému povlaku. Uvádí se, že střed, kde je účinná látka použita ve formě soli, umožní vytvoření zásaditého prostředí, které chrání účinnou látku. Pokud forma soli nemá dostatečný účinek na pH, je nezbytné přidat složku, jejíž reakce se středem je zásaditá.
EP-A-O, 519,144 popisuje způsob výroby stabilního přípravku obsahujícího omeprazol, který je určený pro ústní podávání. Tento dokument zejména popisuje způsob přípravy pilulek obsahujících omeprazol, ve kterých je střed, tvořený inertními látkami, pokryt účinnou látkou v jemně rozdělené formě a rozptýlené ve vodní disperzi ztlumené na pH 7,0, na kterou je aplikován enterický povlak a konečný produkt je umístěn uvnitř kapsle.
Americký patent 5,232,706 popisuje stabilní farmaceutické přípravky obsahující omeprazol určené k ústnímu podávání. Popsané farmaceutické směsi se skládají ze: (a) středu, který obsahuje omeprazol a zásaditou sůl omeprazolu smíchanou sjednou zásaditě reagující sloučeninou; (b) alespoň jedné mezivrstvy tvořené vehikulem a druhou zásaditě reagující sloučeninou a (c) vnější vrstvy tvořené enterickým povlakem. Je zde uvedeno, že problém špatné stability omeprazolu je vyřešen zaprvé zlepšením způsobu, jakým se střed chová jako zásada a to buď zavedením omeprazolu ve formě zásaditého kovu nebo zásaditě zemité soli, nebo směsi omeprazolu se zásaditou sloučeninou nebo kombinací těchto dvou možností; a za druhé „vpravením mezivrstvy mezi střed a enterický potah, aby zásaditý střed nezpůsobil rozpad enterického potahu“.
FR-A-2, 692, 146 popisuje stabilní směsi mikrogranulí omeprazolu, který je chráněn v žaludku, stejně jako způsob jejich přípravy. Tento dokument zejména popisuje stabilní mikrogranulovou formu omeprazolu, která se skládá z neutrálního středu, který obsahuje cukr a škrob, pokrytého účinnou vrstvou skládající se z omeprazolu, který je zředěn reálně stejným množstvím manitolu, a mezivrstvy obsahující manitol; volitelně může být přítomna vnější vrstva tvořená enterickým potahem. Zde je indikováno, že omeprazol je použitý v práškové formě zředěné v množství, které se hmotně rovná množství manitolu, aby byl omeprazol chráněn před kontaktem s rozpouštědly a
et ·· • · · • 4 4 4
44 ·· ·· • 4 44
44 4
4 4 44 se stopami vody, která je přítomna ve vazebných roztocích použitých pro aplikaci směsi omeprazolu a manitolu na neutrální zrnka obsahující cukr a škrob. Kromě toho podle tohoto patentu existuje dodatečná ochrana omeprazolu aplikovaného na neutrální zrnka pomocí druhé ochranné vrstvy obsahující manitol a vazebný roztok tak, aby došlo k definitivní izolaci středu, na který jsou omeprazol a manitol aplikovány. Tato dodatečná ochrana izoluje omeprazol od vnější potahující vrstvy, která je určena k ochraně účinných látek středu v žaludku.
WO96/01624 pod jménem ASTRA popisuje tabletovou formu dávkování, která sestává z individuálních jednotek středového materiálu obsahujících benzimidazolovou složku, které jsou potaženy enterickým potahem. Uvedené individuální jednotky s vrstvou enterického potahu jsou smíchány s tabletovým vehikulem a slisovány dohromady. Uvedeným tabletovým vehikulem je např. mikrokrystalická celulóza. Výsledná tableta je určena k tomu, aby vydržela kyselé prostředí.
Podstata vynálezu
Žadatel prostudoval možné nové farmaceutické směsi určené pro ústní podávání acidolabilních látek, a to zejména omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu, leminoprazolu a pariprazolu, které mají vynikající skladovací stálost spolu se stabilitou během procesu jejich přípravy a překvapivě nalezl nové směsi, které jsou obzvláště stabilní a neobsahují ani zásaditě reagující sloučeniny, ani manitol v podstatném stechiometrickém množství, což jsou složky, které jsou obě uváděny jako nezbytné v předchozích dokumentech.
Takto tedy tento vynález představuje směs bez zásaditě reagujících sloučenin a skládá se ze:
(a) středu, který obsahuje jako účinnou látku acidolabilní benzimidazol, uvedený střed se skládá z jader a uvedené účinné látky smíchaných dohromady a potom slisovaných, a tato uvedená účinná látka není ve formě zásadité soli;
·· «· •· •· • · • · ·· ·· ♦ ·
9 9 9
9 99
9 99
99
9999 (b) mezi vrstvy; a (c) enterické vrstvy.
Podle jedné formy jsou uvedená jádra a uvedená účinné látka spolu dohromady granulovány a potom slisovány.
Podle jedné preferované formy mají jádra v nepřítomnosti účinné látky velikost částic mezi 80 a 500 pm, nejlépe mezi 150 a 300 μηι.
Podle preferované formy jsou ve směsi dodatečně spolu s uvedenými jádry a uvedenou účinnou látkou přítomna farmaceutická vehikula, nejlépe alespoň jedno mazivo.
Podle další formy je dodatečně přítomno u uvedených jader a uvedené účinné látky alespoň jedno mazivo vybrané ze skupiny obsahující: stearylfumarát sodný, stearan hořečnatý, glyceryl behenát a talek.
Podle další formy obsahuje mezivrstva kysličník křemičitý.
Příkladem acidolabilní benzimidazolové účinné látky jsou omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, leminoprazol nebo pariprazol.
Vynález také uvádí metodu pro přípravu směsi podle tohoto vynálezu, která se skládá z těchto kroků:
(i) smísení jader s účinnou látkou;
(i i) slisování produktu vzniklého na základě kroku (i) tak, aby se vytvořil střed obsahující účinnou látku;
(iii) potažení uvedeného středu mezi vrstvou; a (iv) potažení produktu vzniklého na základě kroku (iii) enterickou vrstvou.
Podle jedné formy krok (i) představuje granulaci.
Podle jiné formy je uvedený krok (i) prováděn rozprašováním prostředku, který obsahuje účinnou látku, na jádra ve fluidním granulátoru a poté následuje vysušení takto získaného produktu.
Prostředkem, který obsahuje účinnou látku, je nejlépe vodní prostředí.
Podle jiné formy probíhající proces dodatečně obsahuje krok smísení jader nebo produktu vzniklého podle kroku (i) s farmaceutickými vehikuly, nejlépe s alespoň jedním mazivem.
Vynález bude nyní popsán podrobně s odkazem na připojené výkresy, kde:
- OBR. 1 ukazuje stabilitu směsi z příkladu 1;
- OBR. 2 ukazuje stabilitu dříve známé směsi, Prilosec®.
- OBR. 3 ukazuje fotografii granulí získaných ve fluidním granulátoru podle uvedených příkladů.
Podrobný popis
Zde v tomto dokumentu by měl výraz „acidolabilní látka“ znamenat látky, jejichž poločas rozpadu je méně než 10 minut a/nebo se reálně nachází mezi 10 minutami a 65 hodinami ve vodných roztocích, které mají pH menší než 4, resp. jejichž pH je 7. Běžně lze jako příklady účinných látek uvést ty látky, které jsou popsané v EP 244, 380, a to zejména omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol a pariprazol.
Zde v tomto dokumentu by měl výraz „benzimidazolová účinná látka“ znamenat deriváty benzimidazolu, které mají terapeutickou hodnotu. Benzimidazolové účinné látky popsané v tomto popisu představují zejména omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol a pariprazol spolu s deriváty benzimidazolu, které jsou popsány v EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 a US-4 182 766. V tomto vynálezu jsou přednostně popsány ty sloučeniny uvedené jako preferované v těchto dokumentech a to zejména omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol a pariprazol; forma zásadité soli účinných látek uvedených výše je vyloučena. Počítá se také s deriváty, jako jsou soli (hydráty, atd.) estery a podobně (včetně pro-medikamentů), pokud nejsou zásadité povahy.
·· ·· ·· ·· • · 9 9 99
9999 9 999
9 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 999 99 9 9 9 99 9
Bude se zde jednat také o směsi účinných látek, např. ty, které obsahují benzimidazol ve spojení s další účinnou látkou, nebo ty obsahující dva benzimidazoly.
Zde v tomto dokumentu by měl výraz „s vyloučením zásaditě reagujících sloučenin“ znamenat směs, která neobsahuje podstatně žádnou zásaditě reagující sloučeninu, jinými slovy směs, ve které množství zásaditě reagující sloučeniny není dostatečné pro to, aby vytvořilo zásadité mikroprostředí okolo účinné látky, když je v kontaktu s kyselým nebo neutrálním vodným prostředím, například mikroprostředí mající pH nad 7.
Na základě tohoto vynálezu se střed skládá z řady jader na bázi farmaceuticky netečných vehikul, se kterými je acidolabilní účinná látka smíchána, tj. čistě smíchána, dávkována, potažena, agregována a poté slisována dohromady.
Výraz Jádra a účinná složka jsou smíchány dohromady a poté dohromady slisovány“ má podobu nejrůznějších forem.
Podle jedné formy je procesem používaným pro výrobu práškových středů granulace, nejlépe fluidní granulace. Ten, kdo je odborníkem v tomto oboru, je plně s touto technikou obeznámen. Nicméně zajímavé pasáže týkající se uvedeného procesu lze najít v publikaci autorů Schaefera a Wortha, Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed5, 1977, 51 - 60. Na základě uvedené techniky granulování jsou jádra, např. laktóza, zkapalněna dohromady spolu s nasávaným vzduchem a (pojivový) roztok aktivní složky je rozprašován na fluidní podklad. Granule se potom vytváří z jader a účinné složky; uvedené granule jsou podrobně vidět na obrázku 3. Lze vidět, jak roztok vytváří pojivo, které drží pohromadě několik jader; mezi jádry a/nebo mezi benzimidazolovými částicemi se také objevuje aglomerace (shlukování). Uvedené granule, které lze považovat za meziprodukty, jsou poté slisovány dohromady.
Lze použít alternativní formu, např. kdy je účinná složka dodána do jader, která jsou poté slisována dohromady, nebo kde účinná složka a/nebo jádra jsou (částečně) vystavena aglomeraci a poté jsou aglomerovaná jádra a/nebo aglomerovaná účinná složka a jádra s účinnou složkou slisovány dohromady.
Další proces, který lze použít pro výrobu, je technika potahování v nádrži, kdy jsou jádra zaváděna do roztoku účinné složky a vý sledná řídká kaše je slisována, s možným předchozím vysušením.
Dalším způsobem, jak vyjádřit způsob výroby jader + účinné složky je nazvat tento způsob „potahovací technikou“, protože mnoho forem, které jsou možné, vede ke vzniku výrobků, které lze kvalifikovat jako „potahované výrobky“. Takto v tomto probíhajícím popisu termín „potahování“ lze používat na místo termínu „smíchávání“.
Ve skutečnosti, v makroskopickém měřítku, lze za střed považovat takový střed, který má uvnitř dispergovanou účinnou složku.
Zde v tomto dokumentu by měl být výraz „farmaceuticky přijatelné inertní vehikulum“ brán tak, že znamená sloučeninu, která nevede za obvyklých provozních podmínek k chemické reakci, která by mohla vést k rozpadu účinné látky.
Jádra mohou být jakékoliv látky, které jsou farmaceuticky inertní vzhledem k účinné složce, a mohou být krystalické nebo amorfní povahy. Tato jádra se mohou obecně skládat z cukrů, jako je laktóza, sacharóza, kukuřičný škrob, atd. nebo mohou být jakoukoliv jejich směsí. Účinná látka, která je volitelně smíchána s farmaceutickými vehikuly, je aplikována na jádra pomocí jakékoliv běžně používané potahovací techniky, např. ve vhodné potahovací nádrži nebo ve fluidním zařízení jako je granulátor, pomocí vhodných vodných a/nebo organických rozpouštědel, nebo pomocí suché cesty. Potahování preferovaně probíhá ve fluidním granulátoru. Běžně jsou Polysorbát 80 nebo laurylsulfát sodný smíchány s přidanou účinnou látkou.
| *9 | • | t· | ·* | |||
| • 9 | ·· | 9 9 | • | • 9 | 9 | • |
| • ♦ | • | • 9 | ··» | • 9 | • 9 | |
| • * | • | 9 9 9 | 9 9 | 9 «99 | • | • |
| 9 · | • | 9 9 | 9 9 | • | • | • |
| ·· | ··· | 9 · | • 9 | « 9 | 99 |
Po nanesení účinné složky na inertní jádra je preferovaně přidáno mazivo, a to zejména stearylfumarát sodný nebo stearan hořečnatý nebo glycerylbehenát (Ompritol 888 ATO) nebo (mikromletý) talek.
Je možno použít veškerá běžná vehikula používaná ve farmacii a chemii, která jsou kompatibilní s účinnou složkou, jako jsou pojivá, plniva, změkčovadla, povrchově aktivní látky, pigmenty, rozkládací činidla, maziva, smáčedla, atd., s výjimkou zásaditě reagujících sloučenin. Jako příklad vehikul vhodných pro použití pro současný vynález mohou být uvedeny následující sloučeniny: polysorbát 80 (Tween®80), laurylsulfát sodný, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, talek, mikrokrystalická celulóza, koloidní kysličník křemičitý, polyvinyl pyrrolidon, stearylfumarát sodný, stearan hořečnatý, kysličník titaničitý, atd.
Mezivrstva se podle vynálezu skládá alespoň z jedné dílčí vrstvy. Odpovídá jedné nebo několika inertním ve vodě rozpustným vrstvám nebo vrstvám, které se rychle rozkládají ve vodném prostředí, které obsahují nekyselá inertní farmaceutická vehikula. Tato vrstva obsahuje alespoň jeden polymer běžně používaný při aplikacích, kde prostřednictvím potahování vzniká tenká vrstva, jako jsou: cukry, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, poly(vinylalkohol), hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxypropylmethyl celulóza atd. Tato mezivrstva může kromě toho obsahovat jakékoliv zběžných farmaceutických vehikul uvedených v části věnované středu, nebo jejich směs, a to zejména kysličník křemičitý. Tento kysličník křemičitý je přítomen v množství, které se může pohybovat mezi 2 až 45% váhy v závislosti na suché váze mezivrstvy, preferováno je od 5 do 18% váhy, například okolo 9%.
Tato mezivrstva je aplikována na střed pomocí jakékoliv běžně používané potahovací techniky ve vhodné potahovací nádrži nebo ve fluidním zařízení, pomocí vhodných vodných a/nebo organických rozpouštědel, nebo pomocí latexových suspenzí uvedených vehikul.
Enterická vrstva podle tohoto vynálezu odpovídá vrstvě, která je rozpustná ve střevě a odolná proti žaludečním šťávám. Je aplikována na mezi vrstvu pomocí běžných způsobů potahování jako je potahování v nádrži nebo fluidní nanášení pomocí roztoků polymerů ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle nebo pomocí latexových suspenzí těchto polymerů. Jako polymer lze použít: ftalát acetylcelulózy, ftalát hydroxypropyl-methylcelulózy, polyvinylftalát acetát, methylestery kyseliny methakrylové/kopolymery kyseliny methakrylové, jako jsou např. sloučeniny známé pod obchodními názvy Eudragit®L12,5 nebo Eudragit®L100 (Róhm Pharma), nebo podobné sloučeniny běžně používané pro přípravu enterických povlaků, stejně jako jejich směsi.
Enterický povlak může být také aplikován za pomoci vodných disperzí polymerů, např. Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit®LI00-55 (Róhm Pharma), povlak CE5142 (BASF). Enterická vrstva může také obsahovat farmaceuticky přijatelné změkčovadlo jako je např. ketanol, triacetin, estery kyseliny citrónové jako ty, které jsou známé pod obchodním názvem Citroflex® (Pfizer), estery kyseliny ftalové, dibutyljantaran nebo některé z dalších změkčovadel. Optimální množství změkčovadla je obecně stanoveno pro každý polymer a představuje 1 až 30% polymeru, například od 5 do 20%. Dále lze použít doplňková činidla, jako jsou talek, pigmenty, barvy, aromatické příchutě, stejně jako další vehikula, která běžně vstupují do směsi tvořící enterický potah.
Směsi na základě tohoto vynálezu obecně obsahují střed představující 40 až 90 % váhy, preferováno je 60-70% váhy v závislosti na celkové váze směsi, mezivrstvu představující 5 až 30 % váhy, preferované množství je 15 až 20 % v závislosti na celkové váze směsi a enterickou vrstvu představuje od 5 do 30 % váhy, preferováno je 15 20% váhy v závislosti na celkové váze směsi. Střed obecně obsahuje účinnou látku v množství přibližně od 2 do 50%, preferováno je 5 až 20% váhy.
V jedné preferované formě je směs podle tohoto vynálezu provedena ve formě tablet (jednotlivé, s možností odměřit, atd.).
V jiné preferované formě je směs ve formě mikrotablet uzavřených uvnitř kapsle, např. želatinové kapsle. Pro tento případ lze použít jakékoliv želatinové kapsle, které se běžně používají ve farmaceutické výrobě, jako jsou tvrdé želatinové kapsle známé jako Capsugel, které vyrábí Eli Lilly.
Směsi, kterých se týká tento vynález, jsou obzvláště vhodné pro ústní podávání účinných látek a jsou zejména vhodné pro léčení nemocí trávicího ústrojí, (gastrointestinální nemoci).
Podle jedné konkrétní formy má směs podle tohoto vynálezu formu kapsle, která obsahuje 16 mikrotablet, které mají následující složení, vyjádřené v mg/na 1 kapsli počínaje od středu směrem ven: laktóza 50 - 500, účinná látka 10 - 40, hydroxypropylmethylcelulóza 1 - 100, Polysorbát 80 nebo laurylsulfát sodný 0,0 - 5,0, stearylfumarát sodný nebo stearan hořečnatý 0,8 - 8,0, crospovidon 0-50; mezivrstva: talek 0 - 20, kysličník titaničitý 0 - 20, kysličník křemičitý 0 - 20, hydroxypropylmethylcelulóza 3 - 50; enterická vrstva: kopolymer kyseliny methakrylové, typ C 5 - 50, triethylcitran 0-15, talek 0 - 30.
Voda potřebná k výrobě každé složky je přítomna v množství od 30 do 1000 pokud jde o střed, 10 - 500 pokud jde o mezivrstvu a 0 1000 v případě enterické vrstvy. Je nicméně také možné použít jiné prostředí, jako je prostředí obsahující vodu a jiné rozpouštědlo, jako je alkohol.
Nyní bude vynález popsán daleko podrobněji na základě následujících příkladů, které ovšem představují pouze ilustrativní příklad.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání.
Byla připravena farmaceutická směs podle tohoto vynálezu ve formě mikrotablet obsažených v želatinové tobolce, která má následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikro tabletu | na jednu kapsli (xl6 tablet) | |
| omeprazol | 1,250 | 20,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,625 | 10,00 |
| laktóza | 11,875 | 190,00 |
| stearylfumarát sodný | 0,150 | 2,40 |
| crospovidon | 0,750 | 12,00 |
| voda | 7,500 | 120,00 |
- složení mezivrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xló tablet) | |
| talek | 0,375 | 6,00 |
| kysličník titaničitý | 0,150 | 2,40 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,750 | 12,00 |
| voda | 5,000 | 80,00 |
- složení enterické vrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl6 tablet) | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 1,375 | 22,00 |
| triethylcitran | 0,206 | 3,30 |
| talek | 0,275 | 4,40 |
| voda | 3,750 | 60,00 |
Za prvé, střed se připraví rozpuštěním hydroxypropylmethyl celulózy ve vodě, poté následuje přidání omeprazolu a homogenizace výsledné suspenze. Takto získaná omeprazolová suspenze je rozprašována na laktózová jádra o velikosti částic 250 pm ve vhodném fluidním granulátoru, jako jsou granulátory prodávané firmami Glatt, Aeromatic, atd. U tohoto vynálezu lze použít jakýkoliv typ fluidního granulátoru, jaký se běžně používá pro tento typ operace. Poté, co byla veškerá suspenze rozprášena, jsou jádra vysušena běžným způsobem, např. ve fluidním lůžku, teplota produktu by měla zůstat pod 45°C. K suchým jádrům je poté přidáván stearylfumarát sodný a crospovidon, poté následuje míchání. Poté se provede slisování získané směsi a jsou vytvořeny tablety o průměru asi 2,5 mm (obecně mezi 2 a 4 mm); alternativně je provedeno slisování směsi, abychom dostali tablety běžných rozměrů. Mikrotablety a tablety obsahují příslušné množství účinné látky.
Mezivrstva, která se připraví rozpuštěním hydroxypropylmethyl celulózy ve vodě, poté následuje přidání talku a kysličníku titaničitého, a poté následuje homogenizace, je nanesena rozprašováním na mikrotablety. Tato operace může proběhnout vjakémkoliv vhodném potahovacím zařízení, které umožňuje získat souvislou pravidelnou vrstvu, např. potahovač Glatt se sloupcem typu Wurster.
Enterická vrstva, která je připravena rozpuštěním triethylcitranu v části vody a jeho přidáním do vodné disperze kopolymeru kyseliny methakrylové typu C (Eudragit L 30D-55), poté následuje míchání získané směsi po dobu 30 minut a nakonec přidání talkové suspenze, která byla připravena ve stejné době homogenizací talku ve zbývající části vody, je rozprašováním nanášena na tablety potažené mezivrstvou.
Aby bylo možno prověřit stabilitu mikrotablet připravených procesem popsaným výše, byly na připravených mikrotabletách provedeny testy uchování při 45°C za podmínek 75 % relativní vlhkosti.
Testována byla také již dříve známá směs prodávaná pod obchodním názvem Prilosec®. Tato dřívější směs obsahuje činidla, která mají zásaditou reakci. Množství omeprazolu v mikrotabletách na konci doby uskladnění bylo stanoveno následujícím způsobem:
Množství omeprazolu bylo stanoveno prostřednictvím HPCL na Nucleosilu Cl8 5μ sloupec 150x4,6mm, pro pohyblivou fázi byl použitý: tlumící roztok (8,9 g N2HPO4, 2H2O ve 1000 ml čištěné vody; pH upraveno na 7,6 pomocí H3PO4) v množství 73 % / acetonitril v množství 27 %. Detekce spočívala v měření absorbance při 280 nm.
Roztok vzorku, který má být určen, byl připraven následujícím způsobem. Přesně odvážené množství mikrotablet odpovídající teoreticky asi 20 mg omeprazolu bylo vloženo do kalibrované 50 ml baňky. Po přidání pohyblivé fáze byla tato baňka umístěna na 5 minut do ultrazvukové lázně. Poté, co se roztok vrátil na úroveň okolní teploty, bylo množství v baňce upraveno přidáním pohyblivé fáze na objem 50 ml.
Koncentrace omeprazolu (Cd) vyjádřena v mg/teoretická váha mikrotablet je dána následujícím vzorcem:
Cd = (Aech/Aet) x (Pet/Pech) x (Vd ech/Vd et) x Pth kde: Aech = oblast vrcholu roztoku vzorku; Aet = oblast vrcholu standardního roztoku, tento roztok byl připraven za stejných podmínek jako roztok vzorku, ale ze stanoveného množství omeprazolu (20 mg); Pet = váha standardní substance; Pech = váha vzorku; Vd ech = faktor zředění vzorku; Vd et = faktor zředění standardu; Pth = teoretická váha testovaného vzorku mikrotablet (teoreticky odpovídá 20 mg omeprazolu).
Výsledky získané po 0 dnech, 14 dnech a 30 dnech jsou uvedeny na OBR. 1, resp.2 pro směsi vyrobené podle tohoto vynálezu a pro Prilosec®. Křivky la a 2a představují počáteční stav, jednotlivé procentní vyjádření oblasti omeprazolového vrcholu je 99,67% a 97,51% pro směsi vyrobené na základě tohoto vynálezu, resp. Prilosec®. Křivky • · lb a 2b ukazují situaci po 14 dnech, procenta jsou 99,56, resp. 75,09. Křivky lc a 2c ukazují stav po 30 dnech, procenta jsou 99,38%, resp. 15,89%.
Příklad 2: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání.
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl6 tablet) | |
| omeprazol | 1,250 | 20,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,625 | 10,00 |
| laktóza | 11,875 | 190,00 |
| stearan hořečnatý | 0,150 | 2,40 |
| crospovidon | 0,750 | 12,00 |
| voda | 7,500 | 120,00 |
- složení mezivrstvy
| na jednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl6 tablet) | |
| talek | 0,375 | 6,00 |
| kysličník titaničitý | 0,150 | 2,40 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,750 | 12,00 |
| voda | 5,000 | 80,00 |
- složení enterické vrstvy
| na jednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl6 tablet) | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, JZE C | 1,375 | 22,00 |
| triethylcitran | 0,206 | 3,30 |
| talek | 0,275 | 4,40 |
| voda | 3,750 | 60,00 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody popsané u příkladu 1, pouze stearylfumarát sodný byl nahrazen stearanem hořečnatým.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet byla vyhodnocena na základě metody popsané u příkladu 1. Získané výsledky potvrzují ty výsledky, které byly získány podle příkladu 1, stabilita vyjádřená jako procento omeprazolu na vrcholu po 30 dnech byla lepší než 99%.
Příklad 3: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených vželatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| omeprazol | 1,176 | 20,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| laktóza | 6,824 | 116,00 |
| stearylfumarát sodný | 0,103 | 1,75 |
| crospovidon | 1,603 | 27,25 |
| voda | 6,470 | 110,00 |
- složení mezivrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| talek | 0,294 | 5,00 |
| kysličník titaničitý | 0,118 | 2,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| voda | 4,000 | 68,00 |
• ·
- složení enterické vrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 1,059 | 18,0 |
| triethylcitran | 0,159 | 2,70 |
| talek | 0,212 | 3,60 |
| voda | 4,411 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody popsané u příkladu 1.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet byla vyhodnocena na základě metody popsané u příkladu 1. Získané výsledky potvrdily ty výsledky, které byly získané u směsi podle příkladu 1.
Příklad 4: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| omeprazol | 1,176 | 20,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,0 |
| laktóza | 6,824 | 116,0 |
| laurylsulfát sodný | 0,029 | 0,500 |
| stearylfumarát sodný | 0,103 | 1,75 |
| crospovidon | 1,603 | 27,25 |
| voda | 6,470 | 110,00 |
- složení mezivrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| talek | 0,294 | 5,00 |
| kysličník titaničitý | 0,118 | 2,00 |
• ·
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| voda | 4,000 | 68,00 |
- složení enterické vrstvy
| na jednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 1,059 | 18,0 |
| triethylcitran | 0,159 | 2,70 |
| talek | 0,212 | 3,60 |
| voda | 4,411 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody u příkladu 1, s výjimkou toho, že v průběhu přípravy středu byl laurylsulfát sodný rozpuštěn ve vodě ve stejnou dobu jako hydroxymethylpropylcelulóza a poté byl omeprazol vložen v suspenzi do tohoto roztoku.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet byla vyhodnocena na základě metody popsané u příkladu 1. Získané výsledky potvrdily ty výsledky, které byly získány u směsi u příkladu 1.
Příklad 5: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| omeprazol | 1,176 | 20,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,0 |
| laktóza | 6,824 | 116,0 |
| Polysorbát 80 | 0,029 | 0,500 |
| stearylfumarát sodný | 0,103 | 1,75 |
| crospovidon | 1,603 | 27,25 |
| voda | 6,470 | 110,00 |
• ·
- složení mezivrstvy
| na jednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| talek | 0,294 | 5,00 |
| kysličník titaničitý | 0,118 | 2,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| voda | 4,000 | 68,00 |
- složení enterické vrstvy
| na jednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, typ C | 1,059 | 18,0 |
| triethylcitran | 0,159 | 2,70 |
| talek | 0,212 | 3,60 |
| voda | 4,411 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody u příkladu 1, s výjimkou toho, že v průběhu přípravy středu byl Polysorbát 80 rozpuštěn ve vodě ve stejnou dobu jako hydroxymethylpropylcelulóza a poté byl omeprazol vložen v suspenzi do tohoto roztoku.
Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet (měřená jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi podle příkladu 1.
Příklady 6 až 8: Příprava farmaceutických směsí pantoprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byly připraveny farmaceutické směsi ve formě individuálních tablet obsahujících 40 mg pantoprazolové účinné látky mající následující složení vyjádřené v mg/tableta.
• ·· ·· ·· ·· ·· to · · * « to to • « ·«·· · ··· • ·· · · ·· ···· * • ···· ··· ··» ·· ♦ · · · 9·
- Složení středu:
| Příklad 6 | Příklad 7 | Příklad 8 | |
| pantoprazol | 40,00 | 40,00 | 40,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| laktóza | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
| Polysorbát 80 | - | 1,00 | - |
| laurylsulfát sodný | - | - | 1,00 |
| stearylfumarát sodný | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| crospovidon | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| voda | 250,0 | 250,00 | 250,00 |
- složení mezivrstvy
| Příklad 6 | Příklad 7 | Příklad 8 | |
| talek | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| kysličník titaničitý | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| voda | 35,0 | 35,0 | 35,0 |
- složení enterické vrstvy
| Příklad 6 | Příklad 7 | Příklad 8 | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, typC | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| triethylcitran | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| talek | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| voda | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody u příkladu 1, s výjimkou toho, že za prvé v průběhu přípravy středu směsi u příkladů 7 a 8 byly Polysorbát 80, resp. laurylsulfát sodný rozpuštěny ve vodě ve stejné době jako hydroxymethylpropylcelulóza, a poté byl pantoprazol v suspenzi vložen do roztoku, a za druhé, konečná směs byla získána ve formě tablet a ne mikrotablet obsažených v kapsli.
Stabilita získaných pantoprazolových tablet byla vyhodnocena na základě metody popsané u příkladu 1. Získané výsledky potvrdily ty výsledky, které byly získány u směsi příkladu 1.
Příklady 9 až 11: Příprava farmaceutické směsi lansoprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byly připraveny farmaceutické směsi ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg na 1 kapsli.
- Složení středu:
| Příklad 9 | Příklad 10 | Příklad 11 | |
| lansoprazol | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
| laktóza | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
| Polysorbát 80 | - | 0,75 | - |
| laurylsulfát sodný | - | - | 0,75 |
| stearylfumarát sodný | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
| crospovidon | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| voda | 200,0 | 200,00 | 200,00 |
- složení mezivrstvy
| Příklad 9 | Příklad 10 | Příklad 11 | |
| talek | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| kysličník titaničitý | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| voda | 68,0 | 68,0 | 68,0 |
- složení enterické vrstvy
| Příklad 9 | Příklad 10 | Příklad 11 | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 18,00 | 10,00 | 10,00 |
| triethylcitran | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
| talek | 3,6 | 3,6 | 3,6 |
| voda | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
9» ·· ·* · 4 4 9 9 9
9 994 9 9 99
94 44 994 » 4
4 4 4 4 9 4
9 9 9 4 9 9 9 '4 ♦ · •9 •· •· •· ·· • ·
449
Farmaceutická směs byla připravena podle metody u příkladu 1, s výjimkou toho, že za prvé, v průběhu přípravy středu směsi u příkladů 10 a 11 byly Polysorbát 80, resp. laurylsulfát sodný rozpuštěny ve vodě ve stejné době jako hydroxymethylpropylcelulóza, a poté byl lansoprazol v suspenzi vložen do roztoku.
Stabilita získaných lansoprazolových mikrotablet byla vyhodnocena na základě metody popsané u příkladu 1. Získané výsledky potvrdily ty výsledky, které byly získány u směsi příkladu 1.
Příklad 12: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených vželatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| omeprazol | 1,176 | 20,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,0 |
| laktóza | 6,823 | 116,0 |
| Polyplasdon XL | 1,603 | 27,25 |
| stearylfumarát sodný | 0,103 | 1,75 |
| voda | 6,471 | 110,00 |
- složení mezivrstvy
| na jednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| talek (mikromletý) | 0,176 | 3,00 |
| kysličník titaničitý | 0,118 | 2,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| kysličník křemičitý | 0,088 | 1,50 |
| voda | 5,588 | 95,00 |
f· • · • · · · • · • ··
- složení enterické vrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| Eudragit L 3 OD 55 (tuhý) | 1,059 | 18,0 |
| triethylcitran | 0,159 | 2,70 |
| talek (mikromletý) | 0,212 | 3,60 |
| voda | 4,412 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena pomocí metody popsané u výše uvedených příkladů.
Stabilita omeprazolových mikrotablet (měřená jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi podle příkladu 1.
Příklad 13: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| omeprazol | 1,176 | 20,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,0 |
| laktóza | 6,823 | 116,0 |
| Polyplasdon XL | 1,603 | 27,25 |
| glycerylbehenát | 0,103 | 1,75 |
| voda | 6,471 | 110,00 |
- složení mezivrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| talek (mikromletý) | 0,176 | 3,00 |
| kysličník titaničitý | 0,118 | 2,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| kysličník křemičitý | 0,088 | 1,50 |
| voda | 5,588 | 95,00 |
• ·
- složení enterické vrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| Eudragit L 3 OD 55 (tuhý) | 1,059 | 18,0 |
| triethylcitran | 0,159 | 2,70 |
| talek (mikromletý) | 0,212 | 3,60 |
| voda | 4,412 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena pomocí procesu popsaného u výše uvedených příkladů.
Stabilita omeprazolových mikrotablet (měřená jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi podle příkladu 1.
Příklad 14: Příprava farmaceutické směsi omeprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická směs ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg.
- Složení středu:
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| omeprazol | 1,176 | 20,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,0 |
| laktóza | 6,823 | 116,0 |
| Polyplasdon XL | 1,603 | 27,25 |
| talek (mikromletý) | 0,103 | 1,75 |
| voda | 6,471 | 110,00 |
- složení mezivrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| talek (mikromletý) | 0,176 | 3,00 |
| kysličník titaničitý | 0,118 | 2,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,588 | 10,00 |
| kysličník křemičitý | 0,088 | 1,50 |
| voda | 5,588 | 95,00 |
- složení enterické vrstvy
| najednu mikrotabletu | na jednu kapsli (xl7 tablet) | |
| Eudragit L 3 OD 55 (tuhý) | 1,059 | 18,0 |
| triethylcitran | 0,159 | 2,70 |
| talek (mikromletý) | 0,212 | 3,60 |
| voda | 4,412 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena pomocí procesu popsaného u výše uvedených příkladů.
Stabilita omeprazolových mikrotablet (měřená jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi podle příkladu 1.
Příklady 15 až 17: Příprava farmaceutické směsi lansoprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byly připraveny farmaceutické směsi ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg na 1 kapsli.
- Složení středu:
| Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 | |
| lansoprazol | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
| laktóza | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
| Polysorbát 80 | - | 0,75 | - |
| laurylsulfát sodný | - | - | 0,75 |
| glycerylbehenát | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
| crospovidon | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| voda | 200,0 | 200,00 | 200,00 |
- složení mezivrstvy
| Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 | |
| talek | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| kysličník titaničitý | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| voda | 68,0 | 68,0 | 68,0 |
- složení enterické vrstvy
| Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 18,00 | 10,00 | 10,00 |
| triethylcitran | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
| talek | 3,6 | 3,6 | 3,6 |
| voda | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody popsané v příkladech 9-11, s výjimkou toho, že v průběhu přípravy středu byl použitý glycerylbehenát namísto stearylfumarátu sodného.
Stabilita lansoprazolových mikrotablet (měřena jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi u příkladu 1.
Příklady 18 až 20: Příprava farmaceutické směsi lansoprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byly připraveny farmaceutické směsi ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg na 1 kapsli.
- složení středu:
| Příklad 18 | Příklad 19 | Příklad 20 | |
| lansoprazol | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
| laktóza | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
| Polysorbát 80 | - | 0,75 | - |
| laurylsulfát sodný | - | - | 0,75 |
| talek (mikromletý) | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
| crospovidon | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| voda | 200,0 | 200,00 | 200,00 |
- složení mezivrstvy
| Příklad 18 | Příklad 19 | Příklad 20 | |
| talek | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| kysličník titaničitý | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| voda | 68,0 | 68,0 | 68,0 |
- složení enterické vrstvy
| Příklad 18 | Příklad 19 | Příklad 20 | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 18,00 | 10,00 | 10,00 |
| triethylcitran | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
| talek | 3,6 | 3,6 | 3,6 |
| voda | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody popsané u příkladů 9 až 11, s výjimkou toho, že v průběhu přípravy středu byl použitý mikromletý talek namísto stearylfumarátu sodného.
Stabilita lansoprazolových mikrotablet (měřena jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi u příkladu 1.
Příklady 21 až 23: Příprava farmaceutických směsí pantoprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byly připraveny farmaceutické směsi ve formě jednotlivých tablet obsahujících 40 mg pantoprazolové účinné látky mající následující složení vyjádřené v mg na 1 tabletu.
- složení středu:
| Příklad 21 | Příklad 22 | Příklad 23 | |
| pantoprazol | 40,00 | 40,00 | 40,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| laktóza | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
| Polysorbát 80 | - | 1,00 | - |
| laurylsulfát sodný | - | - | 1,00 |
| glycerylbehenát | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| crospovidon | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| voda | 250,0 | 250,00 | 250,00 |
- složení mezivrstvy
| Příklad 21 | Příklad 22 | Příklad 23 | |
| talek | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| kysličník titaničitý | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| voda | 35,0 | 35,0 | 35,0 |
- složení enterické vrstvy
| Příklad 21 | Příklad 22 | Příklad 23 | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, type | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| triethylcitran | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| talek | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| voda | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody popsané u příkladů 6 až 8, s výjimkou toho, že v průběhu přípravy středu byl použitý glycerylbehenát namísto stearylfůmarátu sodného.
Stabilita pantoprazolových tablet (měřena jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi podle příkladu 1.
Příklady 24 až 26: Příprava farmaceutických směsí pantoprazolu pro ústní podávání
Podle tohoto vynálezu byly připraveny farmaceutické směsi ve formě jednotlivých tablet obsahujících 40 mg pantoprazolové účinné látky mající následující složení vyjádřené v mg na 1 tabletu.
- Složení středu:
| Příklad 24 | Příklad 25 | Příklad 26 | |
| pantoprazol | 40,00 | 40,00 | 40,00 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| laktóza | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
| Polysorbát 80 | - | 1,00 | - |
| laurylsulfát sodný | - | - | 1,00 |
| talek (mikromletý) | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| crospovidon | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| voda | 250,0 | 250,00 | 250,00 |
- složení mezivrstvy
| Příklad 24 | Příklad 25 | Příklad 26 | |
| talek | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| kysličník titaničitý | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| voda | 35,0 | 35,0 | 35,0 |
- složení enterické vrstvy
| Příklad 24 | Příklad 25 | Příklad 26 | |
| kopolymer kyseliny methakrylové, typC | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| triethylcitran | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| talek | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| voda | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
Farmaceutická směs byla připravena podle metody popsané u příkladů 6 až 8, s výjimkou toho, že v průběhu přípravy středu byl použitý mikromletý talek namísto stearylfumarátu sodného.
Stabilita pantoprazolových tablet (měřena jako u příkladu 1) potvrdila výsledky, které byly získány u směsi podle příkladu 1.
Srovnávací příklad
Instantní mikrotablety z příkladu 1 jsou znovu slisovány v lisovnici mikrokrystalické celulózy pomocí obecného procesu popsaného u příkladů WO96/01624. Výsledné tablety ukazují trhlinky na povrchu což dokazuje, že opětovné slisování mikrotablet vyrobených podle tohoto vynálezu podle postupu popsaného v patentu WO96/01624 není úspěšné pro výrobu vhodných tablet.
Dále byly uvedené výsledné tablety testovány pokud jde o jejich rozpustnost v roztoku O,1N HC1, podle obecného postupu, který je popsán v patentu WO96/01624. Výsledky ukázaly, že po dvou hodinách je rozpustnost okolo 55%, což dokazuje, že uvedené finální tablety nemohou odolat v podmínkách kyselého prostředí.
Je zřejmé, že konkrétní farmaceutická vehikula popsaná u směsí v příkladech 1 až 26 lze nahradit jinými farmaceutickými vehikuly, která mají stejnou funkci a běžně se používají ve farmaceutické výrobě za předpokladu, že jsou chemicky kompatibilní s účinnou látkou. Všechny tyto alternativní formy zahrnuje vynález do té míry, kdy stabilita výsledné farmaceutické směsi není podstatným způsobem dotčena.
Nauka o vynálezu je ve skutečnosti rozšířena na jakoukoliv acidolabilní účinnou látku zmíněnou v úvodní části této specifikace a jmenovitě jde o preferované formy a příklady dřívějších technik. Proces smíchávání (např. potahování, čisté smíchání nebo granulace) podle tohoto vynálezu může probíhat pomocí jakékoliv známé techniky běžně k tomuto účelu používané. Lze uvést takové příklady jako je potahování ponorem, suché potahování, suché smíchání, potahování stříkáním, smíchání rozprašováním, atd.
A nakonec je nutno si povšimnout, že lze doplnit další vrstvy nebo mezivrstvy, buď za účelem přidání aroma a/nebo barvy,a/nebo pro zlepšení přijatelnosti léku a/nebo proto, aby mohl být lék označen.
Fig. Ia
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Obrázek la
10.000
Fig. lb
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Obrázek lb o m CXJ
Fig. lc
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Obrázek lc
Fig. 2a
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Obrázek 2a
Fig. 2b
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Obrázek 2b ··
Fig. 2c
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Obrázek 2c
Claims (14)
1. Směs bez zásaditě reagujících sloučenin, která se skládá ze:
(a) - středu, který obsahuje omeprazolovou acidolabilní účinnou složku, uvedený střed je tvořen jádry a uvedenou účinnou složkou, které jsou smíchány dohromady a poté slisovány dohromady a uvedená omeprazolová účinná složka nemá formu zásadité soli;
(b) mezivrstvy; a (c) enterické vrstvy.
2. Směs podle patentového nároku 1, ve které jsou uvedená jádra a uvedená účinná složka granulovány dohromady a poté dohromady slisovány.
3. Směs podle patentového nároku 1 nebo 2, kde uvedená jádra mají v nepřítomnosti účinné složky velikost částic mezi 80 a 500 pm.
4. Směs podle patentového nároku 3, ve které uvedená jádra mají v nepřítomnosti účinné složky velikost částic mezi 150 a 300 pm.
5. Směs podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 4, ve které jsou vedle uvedených jader a uvedené účinné složky dále přítomna farmaceutická vehikula, preferovaně alespoň jedno mazivo,.
6. Směs podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 5, kde je dále přítomno vedle uvedených jader a uvedené účinné složky alespoň jedno mazivo vybrané ze skupiny obsahující: stearylfumarát sodný, stearan hořečnatý, glycerylbehenát a talek.
7. Směs podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 6, v níž mezivrstva obsahuje kysličník křemičitý.
8. Směs podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 7 připravená ve formě tablet.
9. Směs podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 7, ve formě mikrotablet uzavřených uvnitř kapsle.
10. Proces přípravy směsi podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až
9, který se skládá z těchto kroků:
99 ·
4 4 44 •44 • 4 4· • 4·
444·· ·««* • ·4
4 4444
4 4 4·
4 4 44 • 444
4· 44 • 4 44
4 44 4 • 4 4 4 4« • 44 ···4 (i) smíchání jader s účinnou složkou;
(ii) slisování produktu podle kroku (i) a vytvoření středu, který obsahuje účinnou složku;
(iii) potažení uvedeného středu mezivrstvou; a (iv) potažení produktu podle kroku (iii) enterickou vrstvou.
11. Proces podle patentového nároku 10, kde krokem (i) je granulace.
12. Proces podle patentového nároku 10 nebo 11, kde krok (i) je prováděn prostřednictvím postřiku jader ve fluidním granulátoru takovým prostředkem, který obsahuje účinnou sločku, poté následuje vysušení takto získaného produktu.
13. Proces podle patentového nároku 12, kde prostředkem, který obsahuje účinnou složku, je vodné prostředí.
14. Proces podle jakéhokoliv z patentových nároků 10 až 13, dodatečně obsahující krok smíchání jader nebo produktu podle kroku (i) s farmaceutickými vehikuly, z nichž preferovaně alespoň jedním je mazivo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511094 | 1995-09-21 | ||
| FR9514492A FR2742050A1 (fr) | 1995-12-07 | 1995-12-07 | Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation |
| FR9602265A FR2745181A1 (fr) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation |
| FR9605082A FR2747573A1 (fr) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ87998A3 true CZ87998A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ293595B6 CZ293595B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=27446956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998879A CZ293595B6 (cs) | 1995-09-21 | 1996-09-23 | Orální kompozice na bázi omeprazolu a způsob její přípravy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6207198B1 (cs) |
| EP (4) | EP0854718B1 (cs) |
| JP (2) | JP3463266B2 (cs) |
| KR (1) | KR100350138B1 (cs) |
| CN (1) | CN1093855C (cs) |
| AT (4) | ATE286394T1 (cs) |
| AU (2) | AU6998796A (cs) |
| CA (1) | CA2231223C (cs) |
| CZ (1) | CZ293595B6 (cs) |
| DE (4) | DE69634160T2 (cs) |
| DK (4) | DK0854718T3 (cs) |
| ES (4) | ES2201200T3 (cs) |
| HU (1) | HU227566B1 (cs) |
| NO (1) | NO320489B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ318501A (cs) |
| PL (1) | PL186605B1 (cs) |
| PT (4) | PT1092434E (cs) |
| SK (1) | SK284291B6 (cs) |
| WO (2) | WO1997012580A2 (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3542189B2 (ja) * | 1995-03-08 | 2004-07-14 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体装置の製造方法及び半導体装置 |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| DK173431B1 (da) * | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| SI1105105T1 (sl) | 1998-08-12 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole |
| US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| ES2168043B1 (es) * | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| RU2259828C2 (ru) * | 1999-10-20 | 2005-09-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола |
| US6761901B1 (en) | 2000-05-02 | 2004-07-13 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| PT1405621E (pt) * | 2001-06-20 | 2011-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Processo de prepara??o de comprimidos |
| US20030091634A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-15 | Pawan Seth | Delayed release tablet of venlafaxin |
| EP1429746B1 (en) | 2001-09-28 | 2008-08-13 | McNEIL-PPC, INC. | Dosage forms having an inner core and outer shell |
| US20030118647A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-26 | Pawan Seth | Extended release tablet of metformin |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| JP2005523249A (ja) | 2002-01-09 | 2005-08-04 | エンズレル インコーポレイテッド | 多環式芳香族抗酸化剤または抗炎症化合物のリポソーム薬物配達 |
| KR20040089730A (ko) * | 2002-03-11 | 2004-10-21 | 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. | 가역성 열 고정 탄성 섬유, 및 제조 방법 및 그로부터제조된 물품 |
| TWI294939B (en) * | 2002-03-11 | 2008-03-21 | Dow Global Technologies Inc | Stretch fabrics with improved chemical resistance and durability |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US20050191353A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-09-01 | Amit Krishna Antarkar | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| AU2003297736A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Celltech Americas, Inc. | Acid labile drug compositions |
| WO2004066982A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
| US20040162320A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-19 | Pawan Seth | Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| WO2005009410A2 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions having a swellable coating |
| US20050147663A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-07-07 | Mohan Mailatur S. | Method of treatment for improved bioavailability |
| US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| EP1660052A2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-05-31 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005032554A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Astron Research Pvt. Ltd | A novel transmucosal delivery system |
| US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
| US20050226923A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Gassert Chad M | Venlafaxine compositions in the form of microtablets |
| CA2469427A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Pharmascience Inc. | Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| TW200626185A (en) * | 2004-12-17 | 2006-08-01 | Bpsi Holdings Inc | Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier |
| CA2591983A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds |
| EP1830823A2 (en) | 2004-12-23 | 2007-09-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| MX2007008141A (es) * | 2005-01-03 | 2007-12-10 | Lupin Ltd | Composicion farmaceutica de sustancias labiles en medio acido. |
| US20080279951A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-13 | Rajesh Gandhi | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process |
| CN100393304C (zh) * | 2005-02-28 | 2008-06-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂 |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US20070009591A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-11 | Trivedi Jay S | ACE inhibitor formulation |
| ES2278511B1 (es) * | 2005-07-28 | 2008-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Comprimidos con perfil de disolucion mejorado. |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| EP1813275A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| EP1962844A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
| RU2309732C1 (ru) * | 2006-03-13 | 2007-11-10 | Олег Ильич Эпштейн | Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата |
| JP2009538901A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． | 複式ユニット製薬的製剤 |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP2535045A1 (en) * | 2011-06-15 | 2012-12-19 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition of lansoprazole |
| CN102846571A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-02 | 南京正科制药有限公司 | 一种埃索美拉唑镁微型片剂 |
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CN113116894A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-07-16 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法 |
| GB202116644D0 (en) | 2021-11-18 | 2022-01-05 | Innovate Pharmaceuticals Ltd | Liquid composition |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (cs) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL71665A (en) * | 1983-05-03 | 1988-05-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3415971A1 (de) * | 1983-05-03 | 1984-11-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| GR81595B (cs) * | 1983-06-18 | 1984-12-11 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| CA1259070A (en) * | 1983-07-01 | 1989-09-05 | Upjohn Company (The) | Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US5250527A (en) * | 1985-10-24 | 1993-10-05 | Smithkline & French Laboratories Limited | Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| JPS6327424A (ja) * | 1986-07-17 | 1988-02-05 | Shionogi & Co Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
| US4828848A (en) * | 1987-01-29 | 1989-05-09 | Owades Joseph L | Method of making salt-free pickles |
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| DK0519144T3 (da) * | 1991-06-21 | 1998-03-23 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets |
| US5178867A (en) * | 1991-08-19 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug in short-time period |
| TW224049B (cs) * | 1991-12-31 | 1994-05-21 | Sunkyong Ind Ltd | |
| US5167964A (en) * | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| US5374730A (en) * | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| AU695966B2 (en) | 1994-07-08 | 1998-08-27 | Astrazeneca Ab | Multiple unit tableted dosage form I |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
-
1996
- 1996-09-23 ES ES96931211T patent/ES2201200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 PT PT00127495T patent/PT1092434E/pt unknown
- 1996-09-23 SK SK314-98A patent/SK284291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 ES ES00127495T patent/ES2218054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 EP EP96931210A patent/EP0854718B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 US US09/043,145 patent/US6207198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 AU AU69987/96A patent/AU6998796A/en not_active Abandoned
- 1996-09-23 DK DK96931210T patent/DK0854718T3/da active
- 1996-09-23 CZ CZ1998879A patent/CZ293595B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 PT PT96931210T patent/PT854718E/pt unknown
- 1996-09-23 US US09/043,663 patent/US6159499A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 AT AT03001111T patent/ATE286394T1/de active
- 1996-09-23 DE DE69634160T patent/DE69634160T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 AT AT96931210T patent/ATE261303T1/de active
- 1996-09-23 CA CA002231223A patent/CA2231223C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-23 PT PT96931211T patent/PT859612E/pt unknown
- 1996-09-23 EP EP03001111A patent/EP1308159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 PL PL96325838A patent/PL186605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 JP JP51410897A patent/JP3463266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-23 JP JP51410797A patent/JP3198337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-23 ES ES03001111T patent/ES2236628T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 KR KR10-1998-0701884A patent/KR100350138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 EP EP00127495A patent/EP1092434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 NZ NZ318501A patent/NZ318501A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 HU HU9900467A patent/HU227566B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-23 EP EP96931211A patent/EP0859612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 DE DE69631981T patent/DE69631981T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 WO PCT/IB1996/001054 patent/WO1997012580A2/en active IP Right Grant
- 1996-09-23 CN CN96197132A patent/CN1093855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-23 AT AT00127495T patent/ATE262332T1/de active
- 1996-09-23 DE DE69631834T patent/DE69631834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 AT AT96931211T patent/ATE241357T1/de active
- 1996-09-23 AU AU69988/96A patent/AU713242B2/en not_active Ceased
- 1996-09-23 DK DK03001111T patent/DK1308159T3/da active
- 1996-09-23 DK DK96931211T patent/DK0859612T3/da active
- 1996-09-23 PT PT03001111T patent/PT1308159E/pt unknown
- 1996-09-23 DK DK00127495T patent/DK1092434T3/da active
- 1996-09-23 WO PCT/IB1996/001055 patent/WO1997012581A2/en active IP Right Grant
- 1996-09-23 DE DE69628444T patent/DE69628444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-23 ES ES96931210T patent/ES2220989T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-20 NO NO19981284A patent/NO320489B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-30 US US09/538,845 patent/US6248355B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ87998A3 (cs) | Směs obsahující acidolabilní omeprazol a způsob její přípravy | |
| US9023391B2 (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| EP2773348B1 (en) | Pharmaceutical composition of omeprazole | |
| EP4205729A1 (en) | Enteric pellet, preparation method therefor, and preparation comprising same | |
| AU745707B2 (en) | novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation | |
| RU2161481C2 (ru) | Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения | |
| MXPA00008985A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120923 |