HU227566B1 - Acid-labile pharmaceutical composition containing omeprazole and process for its preparation - Google Patents

Acid-labile pharmaceutical composition containing omeprazole and process for its preparation Download PDF

Info

Publication number
HU227566B1
HU227566B1 HU9900467A HUP9900467A HU227566B1 HU 227566 B1 HU227566 B1 HU 227566B1 HU 9900467 A HU9900467 A HU 9900467A HU P9900467 A HUP9900467 A HU P9900467A HU 227566 B1 HU227566 B1 HU 227566B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
active ingredient
omeprazole
core
granules
Prior art date
Application number
HU9900467A
Other languages
English (en)
Inventor
Pawan Seth
Original Assignee
Pharma Pass Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9514492A external-priority patent/FR2742050A1/fr
Priority claimed from FR9602265A external-priority patent/FR2745181A1/fr
Priority claimed from FR9605082A external-priority patent/FR2747573A1/fr
Application filed by Pharma Pass Llc filed Critical Pharma Pass Llc
Publication of HUP9900467A2 publication Critical patent/HUP9900467A2/hu
Publication of HUP9900467A3 publication Critical patent/HUP9900467A3/hu
Publication of HU227566B1 publication Critical patent/HU227566B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ASfe TALMAZO KÉSZÍTMÉNY, ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLT TAS ARA
A találmány egy savlabilís benzimídazolt tartalmazó új készítményre, és annak előállítására vonatkozik. Ez az új készítmény kiválóan alkalmas orális adagolásra. A találmány a fenti készítmény előállítására szolgáló- eljárásra ís vonatkozik.
Számos olyan gyógyászati -értékkel rendelkező anyag ismert, amely savas közegben, labilis. Ilyen anyagokat például az alábbi szabadalmi leírásokban ismertetnek: EP 244380. US
4045563, EP 0005129, BE 898880, GB 2141429, EP 0146370, GB 2082580, EP-A-0 Γ73664, EP-A~0080602, EP 0127763, EP 0134400, EP 0130729, EP 0150586, DE 3415971, GB 2082580, SE-A-8504048-3 és US 4182766. Másrészről, a benzímidazolok közé tartozó omeprazolí - amelyet fekélyeUenes szerként szokásosan a gyomor-bél-rendszer savszekréciójának csökkentésére alkalmaznak - jól ismert, közelebbről az SE 7304231 számú szabadalmi leírásból (bejelentés napja: 1978. április 14.), valamint számos egyéb szabadalmi leírásból. A pantoprazolt és a lanzoprazolt - mindletíő az omeprazol családba tartozó fekélyellenes szer - közelebbről az US 4758579 és 4628098 számú szabadalmi leírásokban ismertetik.
87419-3148 Sí * * » « +«« +X+ + χ» * * +. A «* +Φ «+
Azok a kémiai anyagok, amelyek savas közegben könnyes degradálódnak (amelyeket saviabílis anyagnak nevezünk, és olyan kémiai anyagokat jelentenek, amelyek savas közegben labilisak), mint a benzimídazolok, és különösen az omeprazol, lanzoprazol és pantoprazol, speciális problémát jelentenek a gyógyszerkészítmények formálásakor, ha azokat orális adagolásra alkalmas gyógyászati formában kívánják előállítani, A termék ténylegesen érintkezésbe kerül a gyomortartalommal, amely erősen savas közeg lévén a festi kémiai anyagok lebomlását eredményezi. Az anyagok orális beadását követően a savas gyomornedvvel való érintkezés elkerülése érdekében szokásosan olyas gyógyászati készítményt, például kapszulát vagy tablettát alkalmaznak, amely savlabílís hatóanyagot tartalmazó magból (tabletta, mikrogranala, pellet, stb.) és egv, a magot körülvevő külső rétegből áll, amely bélben oldódó, gyomornedvnek ellenálló összetételből áll, Általában a bevonószer olyan összetétel, amely különösen oldhatatlan savas közegben, azonban semleges vagy lúgos közegben oldódik.
Olyan anyagok esetén, amelyek nagyon labilisak savas közegben, de stabilabbak semleges vagy lúgos közegben, mint például az omeprazol, pantoprazol és lanzoprazol, olyan inért anyagot kell adni a készítményhez, amely a hatóanyag stabilitását javító célzattal lúgos kémhatást eredményez a gyártás és a gyógyászati forma tárolása során.
A szakirodalomban számos dokumentum ismertet olyan készítményeket, amelyek savlabilis anyagok orális adagolására alkalmazhatók.
Az EP Ö24438G számú szabadalmi leírásban gyógyászati ké♦*
χ.
* * ♦ •ί 4 4 χ Φ χ.
* 44* *«♦ »*»
Φ * XX* χ ***·* *«* «*- «* ν* szítményeket ismertetnek, amelyek savlabílís- anyagok orális adagolására alkalmasak. Leírják, hogy ezeket a savlabílis anyagokat orális adagolásra enterális bevonattal kell védeni, de a savas jellegű szokásos enterális bevonatok nem alkalmasak erre a célra. Ha a savlabtíis anyagokat valóban ilyen bevonatokkal látnák el, az anyagok gyorsan lebomlásának a bevonattal való közvetlen vagy közvetett érintkezés miatt, ami színváltozásban és a hatóanyagtartalom csökkenésében nyilvánul meg az idő folyamán. A fenti szabadalmi leírásban, egy olyan megoldást javasolnak, amely szerint a. készítmény az alábbi összetételű:
a) kis részecskék, például pelletek vagy kompresszált por formájában lévő mag, amely a hatóanyagot egy lúgos kémhatásé vegyülettel együtt, tartalmazza;
b) egy vagy több inért intermedier réteg, amely oldható és vízben gyorsan dezíntegrálódó tahlettázásra szolgáló segédanyagokat, valamint vízben oldódó fílmképzo polimer vegyületeket tartalmaznak, amelyek adott esetben a lúgos kémhatásé mag és a űlső réteg között pufféiként ható lúgos vegyületeket tartalmazc) egy enterális összetételt tartalmazó külső réteg.
Azt is leírják, hogy a tárolási stabilitás fokozása érdekében a hatóanyagot tartalmazó magnak lúgos kémhatású komponenseket is tartalmaznia kell, és hogy a diffúzió útján belépő viz vagy gyomornedv oldani fogja a mag enterális bevonathoz közel eső részét, és ezáltal lúgos oldat képződik ezen a szinten az adagolásra alkalmas bevonatos formán beiül. A fenti szabadalmi leírás igénypontjaiban (I) általános képletű savlabílis hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket igényelnek, az * Χβ φτφ
0X0 « 0 omeprazol figyelemreméltó kivételével
Az EP-A 0247983 számú .szabadalmi leírásban, amely savlabilis anyagok orális adagolására alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, az EP-Á-Ö24438Ö számú szabadalmi leírásban ismertetett általános elveket adaptálják specifikusan az omeprazolra. Á fenti szabadalmi leírás fóigésypontjábas az omeprazol és lúgos kémbatású segédanyag kombinációját igényAz US 47S65Ö5 számú szabadalmi leírásban omeprazolt tartalmazó, orális adagolásra alkalmas új, stabil készítményeket ismertetnek, valamint ezek előállítását, és eljárást gasztroíntesztinálís betegségek kezelésére a fenti új készítmények alkalmazásával. Ezek az orális gyógyászati készítmények tartalmaznak;
a) omeprazolt és egy lúgos kémhatású vegyületet, orneprazol valamely alkalíkus sóját és egy lúgos kémhatású vegyületet, vagy csak az omeprazol alkalíkus sóját tartalmazó magot;
h) legalább egy ínért intermedier réteget, amely vizoldható vagy vízben gyorsan deziategrálódik; és
c) egv enterális bevonatot tartalmazó külső réteget.
Az EP-Á 0519365 számú szabadalmi leírásban savlabílis anyagot tartalmazó gyógyászati készítményt ismertetnek, amely pantoprazol orális adagolására alkalmas. A pantoprazol készítmények stabilitásának fokozása érdekében ebben a dokumentumban a hatóanyag só formában történő alkalmazását ismertetik. A leírásban ismertetett gyógyászati készítmények tartaímaznak;
a) egy, a hatóanyagot só formában tartalmazó magot;
b) legalább egy vizoldható intermedier réteget; és „ S „ « „> '*
c) egy enterális bevonatnak megfelelő külső réteget.
Leírják, hogy a só forma alkalmazása a magban olyan lúgos környezet kialakítását teszi lehetővé, amely a hatóanyagot megvédi. Ha a só forma nem fejt ki megfelelő hatást a pH-ra, olyan komponenst is kell hozzáadni, amely a magnak lúgos kémhatást biztosit.
Az EP-A 0519144 számú szabadalmi leírásban új eljárást ismertetnek omeprazolt tartalmazó stabil készítmények előállítására, amelyek orálisan adagolhatok. Az ismertetett eljárásban omeprazolt tartalmazó pelleteket állítanak elő, úgy, hogy az inért anyagokból álló magot fínomeloszlású formában lévő hatóanyaggal borítják be, és pH 7,0 értékre pufferolt vizes diszperzióban díszpergálják, majd egy enterális bevonatot alkalmaznak, és a kész terméket kapszulába helyezik.
Az US 5232706 számú szabadalmi leírásban omeprazolt tartalmazó új, stabil gyógyászati készítményeket írnak le, amelyek orálisan adagolhatok. Az ismertetett gyógyászati készítmények tartalmaznak:
a) egy omeprazolt és egy első, lúgos kémhatású vegyülettel elegyített alkaUkus omeprazoi-sót tartalmazó magot;
h) legalább egy intermedier réteget, amely egy segédanyagból és egy második lúgos kém hatású vegyületből van kialakítva, és
c) egy enterális bevonatból kialakított külső réteget.
Azt állítják, hogy az omeprazol gyenge stabilitásából adódó problémát úgy oldották meg, hogy először is fokozták a mag bázisos viselkedését, vagy azáltal, hogy az omeprazolt alkálifémvagy alkáli földfém-só formájában alkalmazták, vagy az omeprax* ΦΦ
Φ Φ- Φ ♦ ΦΦΦφΦ ♦ Φ Φ *» ** *
* * φ Φφφ *
«·«*$ at** φφ φ
♦ •φ* φ
>ΜΪ ζοh egv bázíkus vegyülettel elegyítették, vagy ezt a két lehetőséget kombinálták; és másodszor egy intermedier réteget építettek be a mag és az enterális bevonat közé, hoav megakadályozzák az enterális bevonat lúgos mag által előidézett lebomlását.
Áz FR-A 2692146 számú szabadalmi leírásban gyomorban védett omeprazol mikrogranulátumokból állő stabil készítményt ismertetnek, valamint annak előállítását. Ebben a dokumentumban közelebbről omperazolt tartalmazó stabil míkrogranuláium készítményt ismertetnek, amely egy cukorból és keményítőből álló semleges magot - amely lényegében azonos mennyiségű manníttal hígított omeprazol bői álló hatóanyagréteggel van bevonva - és egy mannitot tartalmazó intermedier réteget tartalmaz, és adott esetben egy enterális bevonatból, álló külső réteg is van a készítményben. Ebben a dokumentumban leírják, hogy az omeprazoit hígított por formában alkalmazzák lényegében a manníttal azonos mennyiségben, annak érdekében, hogy az omeprazoit az oldószerekkel, és az omeprazol és mannit elegyének a cukorból és keményítőből álló semleges magra történő felvitelére alkalmazott kötőoldatban jelenlévő víznyomókkal való érintkezéstől megóvják. Ezenkívül a fenti dokumentum szerint a semleges magra felvitt omeprazol további védelmét egy masniiból és kötöoldathól álló második védőréteggel érik el, amelyet annak érdekében alkalmaznak, hogy kifejezetten izolálják a magot, amelyre az omeprazoit és a mannitot felviszik. Ez a kiegészítő védelem elválasztja az omeprazoit a külső bevonórétegtől, amely a hatóanyagot tartalmazó magot a gyomorban védi.
*« ♦* * '* * 4 **<· *4* ««« * * * * x< r* >*
Λ % * ·*♦♦ $ » 44** «ί*
Á WO9Ő/Ö1624 számon publikált szabadalmi leírásban (AST'RA) tablettázotí dózisformát ismertetnek, amely benzimidazol komponenst tartalmazó- maganyag egyedileg enterálisan bevont, rétegezett egységeiből áll Ezek az egydileg enterálisan bevont, rétegezett egységek tablettázó segédanyagokkal vannak összekeverve, és együtt kompresszálva. A tablettázó- segédanyagok közé tartozik például a mikrokristályos cellulóz. A kapott tabletta elősegíti a savas környezettel szembeni ellenállást.
Célnak savlabtlis anyagok, különösen az omeprazo-1, pantoprazol, lanzoprazol, leminoprazol és pariprazoí orális adagolására alkalmas olyan új .gyógyászati készítmények előállítása volt, amelyek kitűnő tárolási stabilitással és előállítási eljárásuk során is megfelelő stabilitással rendelkeznek, és meglepő módon sikerűit olyan új készítményeket előállítanunk, amelyek különösen stabilak, és nem tartalmaznak sem lúgos kémhatása vegyületeket, sem lényegében sztőchiometrikus mennyiségű mannitot, amelyek közül mind a kettő elengedhetetlen komponens az ismert készítményekben.
A találmány tárgyát tehát lúgos kémhatású vegvületektőí mentes készítmények képezik, amelyek
a) savlabi'íis benzimidazol hatóanyagot tartalmazó magot, amely elegyített, majd összepréselt szemcsékből és hatóanyagból van kialakítva, és a hatóanyag nem alkalikus só formájában van;
b) intermedier réteget; és
c) enterális réteget tartalmaznak.
A találmány egyik kiviteli alakja szerint a mag a szemcsék * ' «· ♦ ♦ «-»-» ««« * * <Γ -# »* «f W?
φ ♦·*·+ ·»« és a hatóanyag granulálasával, majd összepréseléséveí van. kialakítva.
A találmány sgy másik kiviteli alakjában a szemcsék részecskemérete hatóanyag nélkül 80-500 gm, előnyösen 150-300 μην
A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint a készítmény a szemcséken és a hatóanyagon kívül gyösvászati segédanyagokat, előnyösen legalább egy csúsztatószert is tartalmaz.
A találmány egy másik, kiviteli alakja szerint a szemcséken és a hatóanyagon kívül legalább egy nátrium-sztearil-fumarát, magnézium-sztearát, glíeeril-bekenát és talkum közül választott esúsztatőszer is van jeles a készítményben.
A találmány egy további kiviteli alakjában az intermedier réteg szilleium-dioxídoí tartalmaz.
Savlabiüs benzimidazol hatóanyagként példaként említjük az omeprazolt, lanzoprazoh, pantoprazolt, leminoprazolt és panprazoh.
A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti készítmények előállítására, amely az alábbi lépésekből áll:
i) a szemcséket a hatóanyaggal összekeverjük, ii) az i) lépés szerinti terméket hatóanyagot tartalmazó mag fo-rm ává ko mpres s zálj uk, iii) a magot intermedier réteggel bevonjuk, és ív) a iii) lépés termékét enterális réteggel bevonjuk.
A fenti eljárás egyik kiviteli módja szerint az i) lépés granuláíás.
A találmány egy másik kiviteli módja szerint az í) lépést úgy hajtjuk végre, hogy egy hatóanyagot tartalmazó közeget a * A Φ ** **
A * * * * * <·*«:* <»<* *<*
- 9 szemcsékre permetezünk fíuídizált-ágyas granulátorban, majd az igy kapott terméket szárítjuk.
A hatóanyagot tartalmazó közeg előnyösen egy vizes közeg.
A. találmány egy további kiviteli módja szerint a találmány szerinti eljárás egy olyas lépést is tartalmaz, amelyben a szemcséket, vagy az i) lépés szerinti terméket gyógyászati segédanyagokkal, előnyösen legalább egy csúsztatóanyaggal összekeverjük,
A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük, az ábrákra történő hivatkozással, ahol az L ábra mutatja az 1. példa szerinti készítmény stabilitását, a 2. ábra mutatja egy ismert készítmény, a Prilosec® stabilitását, a 3. ábra mutatja a példák szerinti fiuidizált-ágyas granuláiással kapott granulátumok fényképét.
Savlabilis anyag alatt a leírásban olyan anyagokat értünk, amelynek bomlási felezési ideje kisebb, mint 10 perc pH 4-nél kisebb pH értékű vizes oldatokban, illetve és/vagy lényegében 10 perc - 65 óra pH 7 értékű vizes oldatokban. Példaként említhetjük az EP 244380 számú szabadalmi leírásban ismertetett hatóanyagokat, és különösen az omperazolt, pantoprazolt, lanzoprazolt, leminoprazolt és paríprazolt.
Benzimidazol hatóanyag alatt a leírásban gyógyászati értékű benzímidazol-származékokat értünk. A leírásban benzímidazol hatóanyagok alatt különösen omperazolt, pantoprazolt. lanzoprazöít, leminoprazolt és paríprazolt értünk az EP 244380, US 4045563, EP 0005129, BE 8988SÖ, GB 2141429, EP 0146370, 4 $ * φ « * φ φ * φφφ φφφ φφφ φφφ
Φ 4 Φ Φ 4 4
GB 2082580, ΕΡ-Α 0173664, ΕΡ-Α 0080602, ΕΡ 012763, ΕΡ 0134400, ΕΡ 0130729, ΕΡ 0150586, DE 3415971, GB 2082580, SE-A 85Ö4Ö48-3 és US 4182766 számú szabadalmi leírásokban, ismertetett beazímidazoí-származékokkal együtt. A találmány értelmében előnyösek azok a vegyületek, amelyeket a fenti dokumentumokban előnyösként említenek, és különösen az omeprezol, pantoprazol, lanzoprazol, leminoprazol és pariprazol; a fent említett hatóanyagok alkálikas só formái kivételével· A származékok, például sók (hidrátok, sth.}, észterek és hasonlók (például pro-drogok) szintén alkalmazhatók a találmány értelmében, amennyiben ezek nem alkálikus természetűek.
A hatóanyagok elegyei is alkalmazhatók, például benzimielázol és egyéb hatóanyag elegye, vagv két benzimídazol elesve.
Lúgos kémhatású vegyülettől mentes alatt a leírásban olyan készítményt értűnk, amely lényegében nem tartalmaz lúgos kémhatású vegyületet, más szavakkal olyan készítményt, amelyben a lúgos kémhatású vegyület mennyisége nem elegendő ahhoz, hogy lúgos mikrokörnyezetet teremtsen a hatóanyag körűi, amikor az savas vazv semleges vizes közeggel érintkezésbe kerül, például pH 7-nel magasabb pH értékű mikrokörnyezetet.
A találmány értelmében a mag gyógyászatilag inért segédanyagon alapuló szemcsékből áll, amellyel a savlabilis hatóanyagot elegyítjük, azaz egyszerűen összekeverjük, leválasztjuk, bevonjuk, aggregáljuk, majd összepréseljük.
Elegyített, majd összepréselt szemcsék és hatóanyag alatt különféle kiviteli alakokat értünk.
Egyik kiviteli alak szerint a találmány szerinti mag elóállí* * ί- * * * * * ♦ 4 4 « » λ »Λ«* ♦♦♦ φ* ¢3 fására alkalmazott eljárás a granulálás, előnyösen fluidizált-ágyas granuíálás. Szakember számára ez a módszer ismert. A fenti eljárásra vonatkozó érdekes elemek például Sehaefer & Worts· publikációjában találhatók [Arch. Pharm. Chemi. Sci. £ 51-60 (1977)}. A granulálási eljárás értelmében a szemcséket, például laktózt, a bevezetett levegővel öuidizáljak, és a hatóanyag (kötőanyagos) oldatát a fluídizált ágyra permetezzük. A szemcsékből és a hatóanyagból ezután granulákat formálunk; a fenti granulákat közelebbről a 3. ábra mutatja. Látható, hogy az oldat kötést képez, ami számos szemesét tart össze; agglomeráció szintén végbemegy a szemcsék és/vagy benzimídazol részecskék között. A köztiterméknek tekinthető granulákat ezután összepréseljük.
Másik kiviteli módot is alkalmazhatunk, például a hatóanyag a szemeseken van jelen, amelyeket azután összepréselünk, vagy ahol a hatóanyagot és/vagy a szemcséket (részlegesen) agglomeráljuk, majd az agglomerált szemcséket és/vagy agglomerált hatóanyagöt és a hatóanyagot tartalmazó szemcséket összepréseljük.
A gyártásra alkalmazható további eljárás a tartályos bevonó eljárás, ahol a szemcséket a hatóanyag oldatába vezetjük be, és a kapott szuszpenziót préseljük, adott esetben egy előzetes szárítási lépés után.
A szemese -f- hatóanyag előállítására szolgáló eljárást másként bevonó eljárásnak nevezhetjük, mivel több lehetséges kiviteli mód is van egy bevont terméknek nevezett termékhez előállítására. így a tals ist is al leírásában ; az elegyítést lépés ?ono tepes ezés helyett.
φ φ « * «
4# ** * Μ ** **% **** »fc «Φφ
- 12 Makroszkópos méretben lényegében a mag olyas magnak tekinthető, amely a hatóanyagot diszpergált formában tartalmazza.
A leírásban gyógyászatilag elfogadható inért segédanyag alatt olyan ve gyűletet értünk, amely az alkalmazott műveleti körülmények között nem okoz a hatóanyag lebomlását eredményező kémiai reakciót.
A szemcse bármely anyag lehet, amely gyógyászatilag inért a hatóanyaggal szemben, és kristályos vagy amorf formában lehet. Ezek a szemcsék általában cukorból, például laktózból, szacharózból, knkorcíakeményítoből, stb. vagy ezek bármely elegyéből állhatnak. Az adott esetben gyógyászati segédanyagokkal elegyített hatóanyagot szokásos bevonó eljárásokkal visszük fel a szemcsékre, például megfelelő bevonó tartályban, vagy ílnidizált-ágyas eszközben, például granulátorban, megfelelő vizes és/vagy szerves oldószerek alkalmazásával, vagy száraz eljárás alkalmazásával. A bevonást előnyösen fluidizált-ágyas granulátorban hajtjuk végre. Általában Polysorbate SO-at vagy nátrium-lauril-szulfátot adagolunk a hatóanyaggal elegyítve, Miután a hatóanyagot, az ínért szemcsékre felvittük, előnyösen egy csúsztatószert, közelebbről nátrium-szteanl-fumarátot vagy magnézinm-sztearátot vagy glíceríl-befaenátot (Omprítol 888 ÁTO) vagy (mikronizált) talkumot adunk hozzá.
A gyógyszerkémia területén alkalmazott bármely szokásos segédanyag alkalmazható, amely a hatóanyaggal kompatibilis, ilyenek például a kötőanyagok, töltőanyagok, képlékenyitoszerek, felületaktív szerek, pigmentek, dezíntegrálöszerek, csúsztatószerek, nedvesítőszerek, stb., kivéve a lúgos kémhatású ve«·>
* ♦♦♦. * β * ♦ *. ♦ * **** fit β +
- 13 gyületeket. A. találmány értelmében megfelelően alkalmazható segédanyagokra példaként az alábbiakat említhetjük: Polysorbate 80 (Tween® 80), nátnum-laurii-szulíát, hídroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propü-metil-celíulóz, tálkám, mikrokristályos cellulóz, koiloidális szilíeium-díoxid, polifvinil-pirrobdon). nátrium-sztearil-fumarát, magnézium-sztearát, titán-dioxid, stb.
Az intermedier réteg a találmány értelmében legalább egy aíféteghól áll, Ez a réteg egy vagy több inért, vízoldható réteget vagy olyan réteget jelent, amely gyorsan dezintegrálódik vizes, nem savas, inért gyógyászati segédanyokat tartalmazó közegben. Ez a réteg legalább egy polimert tartalmaz, amelyet szokásosan alkalmaznak abban az esetben, amikor a bevonattal filmet képeznek, ilyenek például a cukrok, polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), poli(vínil-alkohol), hídroxi-propíl-cellnlóz, hídroxí-metíl-cenulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, stb. Az intermedier réteg tartalmazhat ezenkívül szokásos gyógyászati segédanyagokat ís, amelyeket a maggal kapcsolatban fent említettünk, vagy ezek elegyét, közelebbről szilié inm-diox időt, A szilicium-dioxid mennyisége 2-45 tömeg% lehet az intermedier réteg száraz tömegére vonatkoztatva, előnyösen 5-18 tömeg%, például körülbelül 9 tömeg%.
Ezt az intermedier réteget a magra szokásos bevonatképző technikákkal visszük fel megfelelő bevonőtartályban, vagy fluidizált-ágyas készülékben, megfelelő vizes és/vagy szerves oldószerek alkalmazásával, vagy a fenti segédanyagok latex sznszpenzí óinak alkalmazásával.
A találmány szerinti enterális réteg bélben oldódó és a gyomornak ellenálló rétegnek felel meg. Ezt szokásos bevonó- 14 φ» technikákkal visszük fel az intermedier rétegre, például tartályban történő bevonással, vagy fiuidizált-ágyas eljárással, vizes polimeroldatok, vagy szerves oldószeres polimeroldatok alkalmazásával, vagy a fenti polimerek latex sznszpenziói alkalmazásával. Polimerként alkalmazhatunk például celluloz-acehlítalátot. hidroxí-propii-metíl-cellulőz-ftalátot, polivisil-ftalátaeetátot, metakrilsav-metil~észter/meta.krilsav kopolimereket, például Eudragi£*Ll2.5 vagy Eudragit^LlOÖ (Rohm Pharma) márkanéven ismert vegyületeket, vagy hasonló, enterális bevonatok készítésére szokásosan alkalmazott vegyületeket vagy
Az enterális bevonatot polimerek vizes diszperziói alkalmazásával is felvihetjük, például Aquaterie® (FMC Corporation), EudragiAj.ÖÖ-55 (Rfeom Pharma), CE5.142 bevonó (BASF) alkalmazásával. Az enterális réteg gyógyászatilag elfogadható .képlékenyíto szert, például ketanolt, triacetint, oitromsav-észtereket, például a CitroOex* márkanéven ismert ilyen vegyületeket (Pfizer), ftálsav-észtereket, dihutií-szukcinátot vagy egyéb hasonló képlékenyíto szert is tartalmazhat. A képlékenyítö szer mennyiségét általában minden egyes polimerre optimalizálni keli, általában a polimer 1-3Ö tömeg%-át, például 5-20 tömeg%-át teszi ki. További szerek, például talkum, pigmentek, színezőanyagok, ízesítőszerek, valamint egyéb segédanyagok is alkalmazhatók, amelyeket az enterális bevonatok előállítására szokásosan alkalmaznak.
A. találmány szerinti készítmények általában a készítmény össztőmegére vonatkoztatva 40-9Ö tömeg%, előnyösen 60-7Ö törne s% magot, a készítmény össztőmegére vonatkoztatva 5-30 íö* φ * φ φ « φ
Φ » κ φ χ « * χ χ » ♦ Φ X φφ φφ φφ «♦*··♦ ΧΦΦ
- 15 és a készít3nvösen 15meg%, előnyösen 15-20 tömeg% intermedier réteget mény össztömegére vonatkoztatva 5-30 tömeg%, eb
-20 tömeg% enterálís réteget tartalmaznak. A siag általában 2-50 tömeg%, előnyösen 5-20 tömeg% mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjában a találmány szerinti készítményt tabletta formában (egyszerű, törhető, stb.) állítják elő.
Egy másik előnyös kiviteli alakban a készítmény mikrotabletták formájában van, amelyet kapszulába, például zselatin kapszulába zárunk. Erre a célra a gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan alkalmazott bármely zselatin kapszula alkalmazható., például a Capsagel néven ismert kemény zselatin kapszula (gyártja az Eli Lilly).
A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak a hatóanyagok orális adagolására, és különösen megfelelnek gasztrointesztinális betegségek kezelésére.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjában a találmány szerinti készítmény lő mikrotablettát tartalmazó kapszula formájában van, amelynek kapszulánkénti összetétele a magtól kiindulva, és a külső rétegek felé haladva: 50-500 mg laktöz, 10-40 mg hatóanyag, 1-100 hidroxí-propíl-metil-eellulőz, 0,0-5,0 mg Polysorbate S0 vagy nátrium-lauríl-szül fát, 0,8-8,0 nátriumsztearíl-fumarát vagy magnézium-sztearát, 0-50 mg kroszpovrdón; intermedier rétes: 0-2G mg tálkám, Ö-2Ö mg títán-díoxid, 0-20 mg szilícium-dioxid, 3-50 mg bídroxí-propii-metii-eeliulőz; enterálís réteg: 5-50 mg metakrilsav kopolimer C típus, 0-15 mg trietil-citrát, 0-30 mg talkum.
- 16 ~ *♦ ΦΦΦΧ * tt «
Φ 8 ii X * 8
Χ«Φ
8 Φ« «X * * Φ φ φ
Φχ* * X « φφφ « « « X
ΦΦ φφ >»:
Az egyes komponensek előállításához szükséges víz menynyisége 30-1000 mg a magban, 10-500 mg a köztes rétegben és 0-1000 mg az enterális rétegben. Alkalmazhatunk azonban egyéb közeget, például vizet és más oldószert, például alkoholt tartalmazó közeget is.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
Omeprazelt tartalmazó gyógyásza ti készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrotabletták formájában, amelyek összetétele az alábbi.
1. A mag összetétele:
í t !_ mg/mikr©~ tabletta mg/kapsznla : (x!6 tabletta) |
( |Omep rázol 1,250 f· ' “ — * ’ 20,00
1 Hi droxi-propil- metil-cellulóz 0,625 10,00
j Laktóz 11,875 • 190,00
Nátrium-sztear íl-tuniarát 0,150 i: 2,40
Kroszp ovidon 0,750 12,00
Víz 7,500 120,00 ;
0 * 0 X * 0 X 0 « * «00 «00 0 00 »Χ0 * * 0 0 X 0 ***« 0>χ XX VV χ«
2. Intermedier réteg összetétele:
mg/mikro- tabletta : mg/l fxlé rapszula 1
T alkum. 0,375 6,00
Titán-dioxid 0,150 2,40
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 0/750 12,00
LZú 5,000 80,00
3, Enterális réteg összetétele:
...... mg/mikro- mg/l rapszula |
tabletta (xl6 tabletta)
Metakrilsav kopolimer, C típus 1,375 22,00
Tríetil-citrát 0,206 3,3$ |
Talkum 0,275 4,40
V íz 3,750 60,00
Először a magot állítjuk elő oly módon, hogy a hidroxi-propil-metíl-eellulózt vízben oldjuk, majd hozzáadjuk az omeprazolt, és a kapott szaszpenziót homogenizáljuk. Az így kapott omeprazol szuszpenziöt 250 p.m részecskeméretü laktóz részecskékre permetezzük, megfelelő fluidizált-ágyas granulálóiban.
például a Giatt, Aeromatíc, stb. cégek által gyártott készülékben. A találmány szerinti eljárásban az ilyen lépésekre szokásosan alkalmazott bármely íluidizált-ágyas granulálót alkalmazható. Miután az összes szuszpenziót rápermeteztük, a szemcséket szokásos módon szárítjuk, például fiuidizáit ágy alkalmazásával, a termék hőmérséklete előnyösen 45 °C alatt marad. A ·♦ ♦*«» φ» φ « X» * * φ φ * φ φ φ
Φ ΧΧΦ φφφ φφφ φφφ • φ φ X φ φ
ΦΦΦΚ Φφ« «χ χφ megszárított szemcsékhez ezután .hozzáadjuk a nátríum-szteariifamarátoí és a kroszpovidont, majd összekeverjük. Ezután a kapott e le-gyel körülbelül 2,5 mm átmérőjű (általában 2-4 mm átmérőjű) mikrotabiettákká kompresszáljuk; alternatív módon az elegyet szokásos méretű tablettákká kompresszáljuk. A mikro tabletták és a tabletták megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Az intermedier réteget ~ amelyet úgv állítunk hidroxí-propxí-metíl-celluiózt vízben oldjuk, majd hozzáadjuk a talkumot és a títáa-dioxidot végül zéssel visszük fel a mikrotablettákra. Ezt a műveletet bármely megfelelő bevonó eszközben végrehajthatjuk, amely alkalmas szabályos film felvitelére·, például Glatt bevonőban, Würster típusú oszloppal.
.Az enterális réteget - amelyet úgy állítunk elő, hogy a trietil-citrátot a víz egy részében oldjuk, hozzáadjuk a C típusú metakrilsav kopolimer (Eudragít L 3ÖD-55) vizes diszperziójához, majd az elegyet 30 percen keresztül keverjük, és végül hozzáadjuk a talkum szuszpenziót, amelyet párhuzamosan állítunk elő a talkum homogenízálásával a fennmaradó vízben - permetezéssel visszük fel az intermedier réteggel bevont tablettára. A találmány szerinti eljárással előállított mikrotabletták stabilitásának vizsgálatára az előállított míkrotablettákat 45 °C~on, 75% relatív nedvességtartalom mellett stabilitási vizsgálatnak vetjük alá. A Prilos.ee® néven forgalomba hozott, ismert készítményt szintén megvizsgáljuk. Ez az ismert készítmény lúgos kémhatást szereket tartalmaz. Az omeprazol mennyiségét a mikreteklettákban a tárolási periódus végén az alábbi eljárással faatá** ΧΦΦΦ φφ * * * » Φ χ 9 * ΦΦφ «Φ4 Φ«* * * ♦ ♦ ♦ χ »*** »«« 44 φφ φφ χ*« rozzuk meg: Az omeprazol mennyiségét HPLC-vel határozzuk meg Nucleosil 08 5 μ, 150x4,érám oszlopon, mozgó fázisként
73%Z27% arányú puffer (8,9 g Na^HPGOHvO 1000 ml tisztított vízben, pH 7,6-ra állítva H3PO'4~gyeí)/acetonitril elegyet alkalmazva, A detektálást az abszorpció .mérésév nm-en.
végezzük 280
A. vizsgálandó minta oldatát az alábbiak szerint állítjuk elő. Elméletileg körülbelül 20 mg omeprazolnak megfelelő, pontosan lemért tömegű mikrotafelettát kalibrált 50 ml-es lombikba helyezünk. A mozgó fázis hozzáadása után ezt a lombikot 5 percre ultrahangos fürdőre helyezzük. Miután az oldat hőmérséklete szobahőmérsékletre állt be, a lombik tartalmát 5ö ml-re egészítjük kí a mozgó fázissal Az omeprazol koncentrációját (Cd) mg/mikrotabletta elméleti tömege egységben kifejezve az alábbi képlet segítségé vei számítjuk ki:
Cd - (Aech/Aet) x (Pet/Peeb) x (Vd ech/Vd et) x Píh
- oldat minta csúcsterülete;
= standard oldat csúcsterülete, ezt az oldatot ugyanolyan körülmények között állítjuk elő, mint a míníaoldatoí, de meghatározott mennyiség» (20 mg) omeprazolbói;
- standard anyag tömege;
- minta tömege;
Vd ecb = minta hígitási faktora;
Vd et ~ standard hígitási faktora;
Pth ~ vizsgált míkrötahletta minták elméleti tömege (elméletileg 20 mg omeprazolnak felel meg).
A 0. napon, 14. napos és 30. napon kapott eredményeket az # w φ φ φ ** φφ* φ
** φ < *
1·> illetve 2. ábrán mutatjuk be a találmány szerinti készítményre, és a Prilosec®-re, Az la, illetve 2a görbe a kiindulási állapotot mutatja be, az omeprazol csúcsok területének százaléka 99,67% a találmány szerinti készítményre,, illetve 97,51% a Prílosec®-re. Az 1b és 2 b görbe mutatja a 14. nap utáni helyzetet, a százalékos értékek ekkor 99,5654, illetve 75,09%. Az le és 2c görbén látható a helyzet 30 nap elteltével, a százalékos értékek 99,38%, illetve 15,89%.
2. példa ömeprazelt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrotabletták formájában, amelyek összetétele az alábbi.
1. A mag összetétele:
mg/mikm- tabletta mg/kapszula (:xl6 tabletta)
| Omeprazol 1,250 20,00
1 ffídrexí-propíl-meiil-cellulöz 0,625 10,00
| Laktóz 11,875 190,00
Magnézium-sztearát 0,150 2,40
Kroszp ovidon 0,750 12,00
Víz 7,500 120,00
»* «♦
Φ Φ « φ
ΦΦΦ φφφ Φ«Κ φφφ φ
4* ΧΛ φφ
2. Intermedier réteg összetétele:
* * * 8ΦΦ « « φ ♦ «Φφ * * »*** φ«Κ
| mg/m ikre- mg/kapszula : (xlú tabletta)
tabletta
Talkum 0,375 6,00
Titán-díesid 0,150 2,40
Hidroxi-propil-metil-cellalóz 0,750 1.2,00
Víz | 5,000 I 80,00
3. Enterális réteg összetétele:
rag/mlkro- tabletta mg/kapszula i (A16 tabletta)
Metakrilsav kopolimer, C típus 1,375 22,00
Trietil-eitrát 0,206 3,30
Talkum 0,275 4,40
Víz j 3,750 60,00
A gyógyászati készítményt az 1, példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy magnézium-sztearátót alkalmazunk náttium-szlearil-íümarát helyett.
A kapott oraeprazol mikrotabletták stabilitását az 1. példában ismertetett módszerrel értékeljük ki. A kapott eredmények megerősítik az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket, a stabilitás az omeprazol csúcs százalékában kifejezve 30 nap elteltével 99%-nál nagyobb.
*** »**« «χ χχ * * 4 4 * * « 4 * 44« 44« 4 44 *»β * 4 4 4 4 « ♦·*** 44« «* #4 44
3. példa
Omeprazolt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrötabletták formájában, amelyek összetétele az alábbi.
1. A mag összetétele:
mg/mikro- tabíetta mg/kapszuSa (xi? tabletta)
Omeprazol 1,176 20,00
: .......· : Hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,588 10,00 j
Laktóz 6,824 116,(5
Nátri um- sztearil: -fűm ar át 0,103 i,?s |
Kroszpovídon | 1,603 27,25
Víz 6,470 110,0 j
2, Intermedier réteg összetétele:
| ί mg/mikre- | mg/'kapszula j | tabletta | (xl? tabletta) 1
; Talkum 0,294 1 5,00 |
jTítán-dioxid 0,118 | 2,00 |
| Hídfoxí-pröpil-mehl-eenulóz 0,588 | 10,60 ί
Víz 4,000 68,0 |
φφ
3, Enterális réteg összetétele:
*φ ·.«.«'« X > Φ *
Φ «
ΦΦΦ« «φ*
ΦΦ χφ ' φ φ «$Φ «χΦ ♦Φ φφ
Αφ « Μ * φ» * φ φ*
mg/m ikratabletta mg/kapszula (x!7 tabletta)
Metakrilsav kopolimer, C típus 1,059 ----- 18,0
Trietil-citrát 0,159 2,70
Talkum 0,212 3,60
Víz 4,411 75,0
A gyógyászati készítményt az 1. példában ú smertetett eljá-
rással állítjuk elő.
A kapott omeprazol mikrotabletták stabilitását az 1. példában ismertetett módszerrel vizsgáltuk. A kapott eredmények megerősítik az 1. példa szerinti készítménnyel kapottakat.
4. példa
Omeprazoit tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikro tabletták formájában, amelyek összetétele az alábbi.
.1. A máz összetétele:
s-·
mg/mikro- tabletta mg/kapszula (xi? tabletta)
Omeprazol 1,176 20,0
Hídroxi-propii-metil-eehalóz 0,588 1.0,00
Laktóz 6,824 116,0
Nátrium-1 auri l- szulfát 0,029 0,500
Nátrium-sztearil-fumarát 0,103 1,75
Kroszpovídon 1,603 27,25
...... 6,470 110,0
2. intermedier réteg összetétele:
ί» ΦΜΦ «φ 44 »* * * « « » « β φ « ··'« ««« φ«« *«» .* * ΦΦΦ «Γ »♦<«««♦ φ< Φί φφ
BJg/mikro- tabletta mg/kapszula (xí 7 tabletta) j
j Talk nm 0,294 5,00 1
!...... .............................. | Titán-dioxid 0,118
jBídroxi-propíI-mefíl-eenulőz 0,588 i ιο,ο 1
; Víz 4,000 68,0 1
3. Enteráíís réteg összetétele:
mgr mikrotabletta mg/kapszula J (sl? tabletta) 5
Metakrilsav kopolimer, C típus 1,059 18,0 |
J Trí etil-nitrát 0,159 2,70
T alkum 0,212 3,60
Víz 4,411 75,0 i l
A gyógyászati készítményt az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a mag előállítása során a nátrium-lauril-szulfátot vízben oldjuk a hídrozí-metil-propíl-cellnlőzzal egyidejűleg, majd az omeprazolt ebben az oldatban szuszpendáljuk.
A kapott omeprazol míkrotabletták stabilitását az L példában ismertetett módszerrel vizsgáltuk. A kapott eredmények megerősítik az 1, példa szerinti készítménnyel kapottakat.
»* ♦ 9 « y » *Κ« 999 β » 9 « «9 9* ♦:*· ί » 9 X 9 *Χ»9 9*9
Omeprazolt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrotabletták formájában, amelyek összetétele az alábbi.
1. A mag összetétele:
! mg/raikro- J i tabletta mg/kapszula {'xl7 tabletta)
Omeprazol 1,176 20,0
IHidroxi-propil-metü-eelluIóz 0,588 ) 10,00
| Laktóz 6,824 116,0
iFolysorbate 80 0,029 0,500 ...
Nátrium-sztearil-fumarát 0,103 1,75
1 (Kroszpovidon 1,603 27,25
j Víz 6,470 110,0
2, Intermedier réteg összetétele:
mg/m ikre- ) mg/kapszala |
; tabletta j(xi ,7 tabletta)
| Talkum | 0,294 | 5,00
| Titán .’dioxíd 1 0,118 ( 2,00
| Hidroxi-pröpíl-metil-eellul óz ! 0,588 | 10,0
Viz | 4,000 | 68,0
* 4
3. Enterális réteg összetétele:
mgóonkr©- tabletta mg/kapsznla (x!7 tabletta)
Metakrílsav kopolimer, C típus 1,059 18,0
Trietíl-eitrát 0,159 2,70
Talkum 0,212 3,60
Víz 4,411 75,0
A gyógyászati készítményt az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a mag előállítása során a Polysorbate 8Ö~at vízben oldjuk a hidroxi-mefii-propü-cellulózzal egyidejűleg, majd a kapott oldatban szuszpendáljuk az omeprazolt
A kapott omeprazoi míkrotabletták stabilitását az 1. példában ismertetett módszerrel vizsgáltuk. A kapott eredmények megerősítik az 1. példa szerinti készítménnyel kapottakat.
6-3. példa
Faatoprazelt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása ©ralis adagnlára
Találmány szerinti gyógyászati készítményeket 40 mg paniöprazol hatóanyagot tartalmazó egyedi tabletta formájában állítjuk elő, amelyek összetétele tablettánként, mg-ban kifejezve az alábbi.
4> « ?7
V 4 Μ « «*« * X «Φ*X ««·
XX • ♦ « * *Χ 4*
1. Mag összetétele
I <h példa i 7. példa 1 8, példa |
:Pantoprazol 40,00 [ 40,00 40, ÖÖ 1
H i droxi -prop i 1 -met i 1-ce liu 1 óz ; 20,00 | 20,00 20,00 |
Laktóz 120,00 H------ I 1.20,00 120,00
jPolysorbate 80 | ι,οο
jNátríum-lauríl-szuifát - 1 1,00 j
íNátri um-sztearií-fumarát 1,00 | 1,00 1,00
HKroszpovidon 20,00 20,00 20,00 [
Víz i 250,0 | 250,0 | 250,0 |
2. Intermedier réteg összetétele:
j példa 7. példa 8. példa
Taikum I 2,5 I 2,5 2,5
Titán-dioxid ί ί ! to | 1,0 1,0
Hídroxi-propíl-metil-eellul őz } 5,0 j 5,0 5,0
Víz i 35,0 ί 35,0 35,0 i...........................!
3. Esterális réteg összetétele;
10,00
j i iTríetil-eitrát 1 1,5 I L5 í L5 |
Jt alkum i 2,0 | 2,0 2,0 |
Víz ( 40,0 , 40,0 i i 1 40,0 I
- 28 χ * ♦♦ ** ** ♦ * · X ♦ x ♦ χ φ φφφ χ«« χ»« φφφ • φ φφφ *
Φ**Φ »*« ΦΦ φφ X*
A gyógyászati készítményt az 1. példában ismertetett eljárással állitjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy először, a 7, és 8. példa szerinti készítmények magjának előállítása során a Polysorhate 80~at, illetve a sáirium-laurií-szulfátot vízben oldjuk, a hidroxi-metil-propil-cenalózzal egyidoben, majd az oldatban szuszpendáljuk a pantoprazolt, és másodszor, a kész kompozíciót tabletta formájában állítjuk elő, és nem kapszulában lévő míkröíabletták formájában.
A pantoprazolt tartalmazó tabletták stabilitást az 1. példában ismertetett módszerrel értékeljük ki. A kapott eredmények megerősítik az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
Lanzoprazslt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása orális adagnlára
Találmány szerinti gyógyászati készítményeket míkrotablettákat tartalmazó kapszulák formájában állítjuk elő, amelyek összetétele kapszulánként, mg-ban kifejezve az alábbi.
1. Mag összetétele
| 9. példa 10, példa 11, példa |
^Lanzoprazol : 30,00 30,00 30,00 ;
^Hídroxí-propíl-metil-cellulőz 15,00 15,00 15,00
Laktóz .120,00 120,00 120,00
Polvsorbate 80 «/ 0,75
Nátrium-lauril-szulfát ........ 0,75
N atr iu m - s zt e ári 1 - fa ma r át 1 25 ..... 1 7$ 4 Λ A*' 1,25
Kroszpovídon 20,00 20,00 1 20,00
Víz 200,0 200,0 200,0
♦ 4
- 29 2. intermedier réteg összetétele:
vx *Λ»4 ·
4*4 ♦ 4 V
ÍJÍ «x« * 4 ** ♦♦
9, példa i 110. példa IL példa
Talkum : ........... 5,0 1 5,o 5.0
Titán-díoxid 2,0 | 2,0 2,0
Hidroxi-propil-metil-celíulóz 10,0 19,0 1.0,0
Viz 68,0 68,0 68,0
3. Enterális réteg ősszetete le:
1 9. példa | lö. péids N 11. példa
Metakrilsav kopolimer, € típus I 18,00 10,00 5 ? | 10,00
Trietil-cilrát i | a r í z, / 1 2,7 1 2 γ /
Talkum H—- j 3 6 i 3,6 | 3,6 :
Víz j 75,0 1 75,0 j es η § ' -te'·-'
A gyógyászati készítményt az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, bogv a lö. és 11. példa szerinti készítmények magjának előállítása során a Polysorbate SO-at, illetve a nátríum-lauril-sznlfátot vízben oldjuk, a hídroxi-metiLpropil-eellulózzai egyidóben, majd az oldatban szuszpendáljuk a lanzoprazolt.
A lanzoprazolt tartalmazó tabletták stabilitást az I. példában ismertetett módszerrel értékeljük ki. A kapott eredmények megerősítik az 1, példa szerinti készítménnyel kapott eredménveket.
X X *
X *
X*
X X ♦ X ♦ * * » « 44>x * 4 « · 4 »
44X4 «*♦ «« ♦♦ 4*
Omeprazolt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrotabletták formájában, amelyek az
1. A mag összetétele:
f ' ........................... mg/mikro» tabletta mg/kapsznla (x!7 tabletta) 20,0
: Omeprazol 1,176
1 Hídroxi-propil-metiTcelínióz 0,588 10,00
Laktóz 6,823 116,0
Polyplasdone XL 1,603 77 ?5 -W« f y Art -Z
| Nátrium-sztearil-fumarát 0,103 1,75
IKroszpovidon 1,603 27,25
[Víz 6,471 j 110,0
2. intermedier réteg összetétele:
i mg/mikrö” mg/kapsznla
tabletta (xl7 tabletta)
Talkum (mikronizált) 0,176 3,00
Títán-dioxíd 0,118 2,00
[ i Hidroxi-propd-metíl-ceOnlóz | 0,588 10,0
(Szilicinm-dioxid | 0,088 1,50
JVC ΛΛ
.3.. Enterális réteg összetétele:
* χ tr χ « * ΧΦ ΦΦ »Φ
Φ Φ * * Φ * Φ Φ * Φ*$ ΦΦΧ Φ*Χ ΦΦΦ
Φ Φ X Φ Φ ♦ νχ»Φ Χ«« ΦΦ «Φ φΚ
mg/mikrö- tabletta i mg/kapsznla (xl? tabletta)
Eudragit L 30D 55 (szilárd) 1,059 [ 18,0
Trietil-citrát 0,159 I 2,70
Talkum (mikronizált) 0,212 *--- ··« í 3.60
Víz 4,412 | 75,0
A gyógyászati készítményt a fenti példákban ismertetett eljárással állítjuk elő.
Az omeprazol! tartalmazó mikrotabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában, ismertetett módon végzünk) megerősítítí az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
13. példa
Omeprazult tartalmazd gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrotabletták formájában, amelyek összetétele az alábbi.
1. A mag összetétele:
mg/mikre» j mg/kapszula
tabletta (a 17 tabletta)
Omeprazol l,17ó 20,0
H i d r ο xi - p r ο p i 1 - tn et i .1 - e e 11 u 1 óz 0,588 10,00
Laktóz 6,823 116,0
Folyplasdone XL 1,603 27,25
Ghceril-bebenát 0,103 1,75
Viz 6.471 u 110,0
*«♦ φ
**
- 32 2. Intermedier réteg összetétele;
1 mg/mikrotabletta 1 mg/kapszula i (xl7 tablettái
Talkum (mikronizáit) 0,176 1 3,00
Titán-díoxíd ί i 0,118 Ί~ 2,00
Hi dr ο x i-propil -metil -cellái óz | 0,588 ) 10,0
Szilícium-dioxid ] 0,088 j I,50
Viz 1 5,588 | 95,00
3. Enterális réteg összetétele;
m g/m ikratabletta mg/kapszula (x!7 tabletta)
Eudragít L 3ÖD 55 (szilárd) 1,059 18,0
Tríetíl-cítrát 0,159 2,70
Talkum (mikronizáit) 0,212 3,60
Víz 4,412 75,0
A gyógyászati készítményt a fenti példákban ismertetett eljárással állítjuk elő.
Az omeprazolt tartalmazó mikrotabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában ismertetett siódon végzünk) megerősítiti az I. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
14. példa
Omeprazolt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása orális adagolásra
Találmány szerinti gyógyászati készítményt állítunk elő zselatin kapszulában lévő mikrotabletták formájában, amelyek φφ**· «« ♦* *· * φ * X Φ φφφ .♦·♦* φ * φ φ φ
ΦΦΦΦ φφφ φφ φ·φ összetétele az alábbi.
1. A mag összetétele:
i mg/mikro- 1 tabletta (xi7 tabletta) |
[Omeprazol 1 1,176 20, Ö 1
jHidroxí-propil-metil-eellnlóz ] 0,588 10,00
| Laktóz 6,823 116,0 i
í ........... (Polyplasdone XL ) 1,603 -ή 9 7 >« Att l jíif j
jTalkum (mikronizált) 1 0.103 1,75 t
J Víz 1 6,471 110,0 ,
2. Intermedier réteg összetétele:
) tabletta Hxl? tabletta)
Talkum (mikron ízált) j 0,176 | 3,00
Títán-dioxíd | 0,118 1 2,00
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 1 0,588 ) 10,0
rSzilíeium-dioxid : ................................. 0,088 | 1,50
Víz 1 5,588 95,00
3. Enterális réteg összetétele:
| mg/mikre- mg/kapszula
E «drágít L 3Öl 0 55 (szilárd) 1 1,059 18,0
Trietil-citrát I 0,159 2,70
iTálkám (mikre nízált) Ι 0,212 3,60
Víz | 4,412 75,0
·*··* «β> φχ * * φ φ * ♦ * . * * «<♦ ΦΦΦ Φκ» » * φ φ φ » «»χ 4 φ 4 ί χχ ΦΦ φφ
A gyógyászati készítményt a fenti példákban ismertetett eljárással állítják elő.
Az omeprazG.lt tartalmazó mikrotabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában ismertetett módon végzünk) ntegerósítítí az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
15-17. példa
Lanzoprazo.lt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása orális adagolára
Taíáimány szerinti gyógyászati készítményeket mikrotablettákat tartalmazó kapszulák, formájában állítjuk elő, amelyek összetétele kapszulánként, mg-ban kifejezve az alábbi.
.1.. Mag összetétele
15. példa lő. példa 17, példa j
Lanzoprazol 30,00 30,00 | 30,00 |
1 Hídroxi-propíl-metil-eeílulőz 15,00 15,00 15,00 1
) Laktóz 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 0 75 ΐ
Nátrium-lauril-szulfát - | 0,75
Glíeeríi-bebenát 1,25 1,25 1,25 I
! Kroszpovidon 20,00 20,00 20,00 |
Víz 200,0 200,0 200,0 Ϊ
£
- JÖ 2. Intermedier réteg összetétele;
φ«ί* *» »« 44 ♦ 4 9 4 * * * ♦ 99 4 44* »«« 4*4 * 4 9 4 X· » *»4 9X4 44 «♦ **
15. példa lő. példa 17. példa ;
Talkum 5,0 5,0 5,0
Titán-dioxid 2.0 2,0 2,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 10,0 10,0 10,0
Víz 68,0 68,0 .?............. 68,0
3. Enterális réteg összetétele;
.....................................í.............................. J IS. példa 16. példa 17. példa
Metakriisav kopolimer, C típus 18,00 10,00 10,00
Trietil-citrát 2,7 7 7 >7 2,7
Talkum 3,6 3 6 3,6
Víz 75,0 75,0 75,0
A gyógyászati készítményt a 9-Π. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a mag előállítása során glieeril-behenátöt alkalmazunk nátrínm-sztearil-fnmarát helyett.
A lanzoprazolt tartalmazó mikrotabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában ismertetett módon végzünk) megerősititi az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
18-20. példa lanzuprazolt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása orális adagölára
Találmány szerinti gyógyászati készítményeket míkrotabletiákat tartalmazó kapszulák formájában állítjuk elő, amelyek összetétele kapszulánként, mg-ban kifejezve az alábbi.
«♦«» »x ΦΧ χ X Φ ♦ X Φ * ♦' χ φχχ ΦΦχ 8 XX χ X ♦ Φ * 8 χχφχ ΦΦΧ SX ΧΦ ΦΦ
1. Mag összetétele
Ledier réteg összetétele:
| 118. példa 119. példa 20. példa
i 1 j Talkum j 5,0 j 5,0 .......... 5,0
1 Titán-dioxid | 2,0 | 2,0 2,0
JHidroxi-propii-meíil-celIalóz j 10,0 1 10,0 10,0
(Víz ( 68,0 i 68,0 _68,0
3. Enterális réteg összetétele:
| —--J----- 18. példa 119. példa \ 20. példa j
jMetakrilsav kopolimer, C ti pus i 18,00 1 10,00 10,00 )
j Trí etil-cifrát ·-) *? s: 97 } jCrf X / ( Λ f ! ? 7 !
Talkum. | 3,6 | 3,6 3,6 |
• 1 ? '1 !:
·*% «ί e i φφ φφφ» φφ φφ **
X X ♦ » » Φ « φ * ΦΦ* ΦΧΦ φφφ ΧΦΦ * φ φφφ φ
ΦΧΧ* ΦΦΦ ΦΦ χΧ Φ*
Á. gyógyászati készítményt a 9~1'3. példa szerinti eljárással •állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a mag előállítása során mikronízáit tálkámét alkalmazunk nátrinm-sztearíl-fnmarát helyett.
A lanzoprazolt tartalmazó mikrotabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában ismertetett módon végzünk) megerősítiti az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
Találmány szerinti gyógyászati készítményeket 40 mg pantoprazol hatóanyagot tartalmazó egyedi tabletták formájában állítjuk elő, amelyek összetétele tablettánként, mg-ban kifejezve az alábbi.
1. Mag összetétele
i 2L példa 22. példa 23, példa j
Pantoprazöl | 40,00 40,00 40,00 | ----_!
20,
Laktóz Folvsorbate 80
Nátnum-iauríl-szuífát
Gliceril-behenát
Kroszpovidon
20,00
víz
250.0 *«. «X*+ »4 ** ♦ 4 4 * 4 * 4 * .«««- 4 4 * *44
4 * * * * »**4 X 4 4 4 4 4* 4*
- 38 2. Intermedier réteg összetétele:
21. példa | 22. példa 23. példa
Talkum 2,5 [ 2,5 - a s .«· „í
Titán-dioxid LO | 1,0 1,0
Hídroxi-propil-metil-celiulóz 5,9 5,0 5,0
Víz 35,0 | 35,0 35,0
3. Enterális réteg összetétele:
...... ....... ................ · · ------------ 21. példa 22. példa — 23. példa
Metakrilsav kopolimer, C típus 10,00 10,00 10,00
Trietil-citrát 1,5 1,5
Talkum 2,0 2,0 2,0
Víz 40,0 40,0 40,0
A gyógyászati készítményt a 6-8. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a mag előállítása során glíeenl-hebenátot alkalmazunk nátrium-sztearil-fumarát helyett.
A pantoprazolt tartalmazó mikrötabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában ismertetett módon végzünk) megerősititi az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
24-26. példa
Pantoprazolt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása orális adagolára
Találmány szerinti gyógyászati készítményeket 40 mg pantoprazol hatóanyagot tartalmazó egyedi tabletták formájában állítjuk elő, amelyek összetétele tablettánként, mg-bas kifejezve
Φ* 0 0*0 0 0 «« ** * « 0 0 0 0 0 «
X Χ*% *»« *0« 00* * 0 0X0 «
V00* «00 «X 0* «* az alábbi Τ 1 g összete
24. példa j 25. példa
Pantoprazol 40,00 | 40,00 40,00
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 20,00 | 20,00 20,00
......... ...... .............. Laktőz 120,00 1 120,00 120,00
Polysorbate 80 1,00 í ! S
Nátnura-iauril-szulfát w 1,00
Talkum (mikronizáit) ι,οο I 1,00 i.oo !
Kroszpovidon 20,00 ί 20,00 t 20.00 l ........ · !
Víz 250,0 | 250,0 250,0
2. Intermedier réteg ősszel étele:
25. példa 26. példa ’
Talkum 2,5 | 2,5 a s — 5 -
Titán-díoxíd 1,0 [ 1,0 ] 1,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,0 1 5,0 5,0
Víz 35,0 ί 35,0 35,0
3. Enterális réteg összetétele:
J 24. példa i 26. példa
Metakrilsav kopolimer, C típus i 10,00 10,00 I 10,00
Trietíl-eítrát i 1,5 1,5 1,5
Talkum I 2,0 | 2,0 2,0
40.0
0.0 φφ * #
5»Χ Φ φ
Φ* ♦ φ φ φ X ♦
χ φφ X
ΧΦΦΦ
X «*♦
X φ φφ
Φ
X Φ<
X Φ *« φ* φ φ φ φ-φ φ φ»
A gyógyászati készítményt a 6-8. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a mag előállítása során mikronizált talkumot alkalmazunk nátrium-sztearíl-famarát heA pantoprazo.lt tartalmazó mikrotabletták stabilitási vizsgálata (amelyet az 1. példában ismertetett módos végzünk) megerósítiti az 1. példa szerinti készítménnyel kapott eredményeket.
Összehasonlító példa
Az 1. példa szerinti mikrotafelettát mikrokristályos cellulóz mátrixben újra kompresszáltuk, a WO9Ó/01.624 számú szabadalmi leírás példáiban ismertetett általános eljárással. A kapott tabletták felületén törések láthatók, ami azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti mikrotabletták újrapréselése a WO96/01624 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással nem alkalmas megfelelő tabletták előállítására.
Ezenkívül, az így elkészített tablettákat 0,1 n sósavoldatban való oldódásuk szempontjából is megvizsgáltuk a WÖ96/01624 számon publikált szabadalmi leírásban ismerteteti általános eljárással. A 2 óra elteltével kapott eredmények azt mutatják, hogy az oldódás .körülbelül 55%, ami azt bizonyítja, hogy az így kapott tabletták nem ellenállók savas körülményekkel szemben.
Magától értetődően az 1-26. példák szerinti készítményekben ismertetett gyógyászati segédanyagok egyéb gyógyászati segédanyagokkal helyettesíthetők, amelyek azonos funkcióval rendelkeznek, és amelyeket gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan alkalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy azok: kémiailag kompatibilisek a hatóanyaggal.
4* φ ’fc φφφ
Φ Φ Λ
X * ♦ **Λ X * Φ *
ΦΦ Α* <*
Az összes ilyen alternatív kiviteli alak a találmány tárgykörébe tartozik, amennyiben a kapott gyógyászati készítmény stabilitása alapvetően nem változik.
A. találmány szerinti kitanítás valójában bármely, a bevezető részben említett savlabilis hatóanyagra vonatkozik, és különösen az előnyös kiviteli alakokban és a példákban ismertetett hatóanyagokra. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott elegyítést (például bevonást, egyszerű keverést vagy grannlálást) a fenti célra szokásosan alkalmazott ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Példaként említhetjük a bevonást bemerítéssel, a száraz bevonást, a száraz elegyítést, a permetezéses bevonást, a permetezéses elegyítést, stb.
Végül megemlítjük, hogy további rétegek vagy alrétegek is alkalmazhatók izesitöanyagok és/vagy színezékek és/vagy a gyógyszer elfogadhatóságát javító anyagok és/vagy jelölést elősegítő anvagok felvitele cet

Claims (14)

  1. Szabadalmi ί fénypontok
    L Lúgos kémhatású vegyületektöl mentes, orálisan adagolható tab lottózott gyógyszerkészítmény, amely
    a) savlabílís omeprazol hatóanyagot tartalmazó magot, amely elegyített, majd összepréselt szemcsékből és hatóanyagból van kialakítva, és az omeprazol hatóanyag nem alkálíkus só formájában van;
    b) intermedier réteget; és e) enteráíís réteget tartalmaz.
  2. 2, Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a mag a szemesek és a hatóanyag granulálásávai, majd Összepréselésévei van kialakítva.
  3. 3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a szemcsék részecskemérete a hatoanvag távollétében 80 és 500 pm közötti.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a szemcsék részecskemérete a hatóanyag távollétében 150 és 300 μηι közötti.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely a szemcsék és a hatóanyag mellett gyógyászati segédanyagokat, előnyösen legalább egy csúsztatószert tartalmaz.
    ő.
  6. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely a szemcsék és a hatóanyag mellett legalább egy, nátriumszteanl-íumarát, magnézium-sztearát, glíeeríl-behenát és taikum közül választott csúsztatószert is tartalmaz,
  7. 7, Az l-ő, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ο
    amelyben az intermedier réteg
  8. 8. Az 1-7. igénypontok amely tabletta formában van.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok s ζ i Π c i η m - d ί ο χ í d o t t a r t a 1 m a z, bármelyike szerinti készítmény, bármelyike szerinti készítmény, amely kapszulába zárt míkrotabletták formájában van.
  10. 10.. Eljárás az 1-9, igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) a szemcséket a hatóanyaggal összekeverjük, ii) az i) lépés szerinti terméket hatóanyagot tartalmazó mag formává kompresszáljuk, iii) a magot intermedier réteggel bevonjuk, és ív) a iii) lépés termékét enterális réteggel bevonjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépés granulálás.
  12. 12, A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal hogy az í) lépést úgy végezzük, hatóanyagot tartalmazó közeget a szemcsékre permetez dizált-ágyas granulátorban, majd a kapott terméket szárítjuk.
  13. 13, A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve* hogy a hatóanyagot tartalmazó közeg egy vizes közeg.
  14. 14, A 10-13, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal ve, hogy egy további lépésben a szemcséket vagy az i) szerinti terméket gyógyászati segédanyagokkal. előnyösen legalább egy csúsztatöszerrel elegyítjük.
HU9900467A 1995-09-21 1996-09-23 Acid-labile pharmaceutical composition containing omeprazole and process for its preparation HU227566B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9511094 1995-09-21
FR9514492A FR2742050A1 (fr) 1995-12-07 1995-12-07 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
FR9602265A FR2745181A1 (fr) 1996-02-23 1996-02-23 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
FR9605082A FR2747573A1 (fr) 1996-04-23 1996-04-23 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
PCT/IB1996/001055 WO1997012581A2 (en) 1995-09-21 1996-09-23 Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900467A2 HUP9900467A2 (hu) 1999-09-28
HUP9900467A3 HUP9900467A3 (en) 2001-09-28
HU227566B1 true HU227566B1 (en) 2011-08-29

Family

ID=27446956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900467A HU227566B1 (en) 1995-09-21 1996-09-23 Acid-labile pharmaceutical composition containing omeprazole and process for its preparation

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6159499A (hu)
EP (4) EP0859612B1 (hu)
JP (2) JP3463266B2 (hu)
KR (1) KR100350138B1 (hu)
CN (1) CN1093855C (hu)
AT (4) ATE241357T1 (hu)
AU (2) AU6998796A (hu)
CA (1) CA2231223C (hu)
CZ (1) CZ293595B6 (hu)
DE (4) DE69628444T2 (hu)
DK (4) DK0859612T3 (hu)
ES (4) ES2220989T3 (hu)
HU (1) HU227566B1 (hu)
NO (1) NO320489B1 (hu)
NZ (1) NZ318501A (hu)
PL (1) PL186605B1 (hu)
PT (4) PT859612E (hu)
SK (1) SK284291B6 (hu)
WO (2) WO1997012581A2 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3542189B2 (ja) * 1995-03-08 2004-07-14 株式会社ルネサステクノロジ 半導体装置の製造方法及び半導体装置
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
AU772726B2 (en) 1998-08-12 2004-05-06 Takeda Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
EP1222922B1 (en) * 1999-10-20 2007-08-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing benzimidazole compounds
US6761901B1 (en) * 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
ATE508725T1 (de) * 2001-06-20 2011-05-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von tabletten
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
ATE376826T1 (de) * 2001-09-28 2007-11-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen zur modifizierten freisetzung
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU2003210477A1 (en) 2002-01-09 2003-07-30 Enzrel, Inc. Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds
CA2478694A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Dow Global Technologies Inc. Reversible, heat-set, elastic fibers, and method of making and articles made from same
CN100564659C (zh) * 2002-03-11 2009-12-02 陶氏环球技术公司 具有改进的化学耐久性和稳定性的弹力织物
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
AU2003297736A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-29 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
MXPA06000577A (es) * 2003-07-17 2006-07-03 Reddy S Lab Ltd Composiciones farmaceuticas que tienen un recubrimiento hinchable.
US20050147663A1 (en) * 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
US20050013863A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
EP1660052A2 (en) * 2003-09-03 2006-05-31 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
US20050226923A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Gassert Chad M Venlafaxine compositions in the form of microtablets
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
TW200626185A (en) * 2004-12-17 2006-08-01 Bpsi Holdings Inc Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier
CA2591983A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
EP1830823A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP1833469A2 (en) * 2005-01-03 2007-09-19 Lupin Ltd. Pharmaceutical composition of acid labile substances
WO2006087613A2 (en) * 2005-02-02 2006-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20070009591A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
ES2278511B1 (es) * 2005-07-28 2008-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Comprimidos con perfil de disolucion mejorado.
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP2535045A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of lansoprazole
CN102846571A (zh) * 2012-09-29 2013-01-02 南京正科制药有限公司 一种埃索美拉唑镁微型片剂
CN103127026B (zh) * 2013-02-05 2017-02-15 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN113116894A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 北京康辰药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法
GB202116644D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Innovate Pharmaceuticals Ltd Liquid composition

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (hu) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU191757B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing new tricyclic ethers
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
GR81595B (hu) * 1983-06-18 1984-12-11 Wyeth John & Brother Ltd
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
US5250527A (en) * 1985-10-24 1993-10-05 Smithkline & French Laboratories Limited Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
JPS6327424A (ja) * 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
US4828848A (en) * 1987-01-29 1989-05-09 Owades Joseph L Method of making salt-free pickles
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
US5178867A (en) * 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
TW224049B (hu) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
CN1138534C (zh) 1994-07-08 2004-02-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 多单元片剂
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
DK0859612T3 (da) 2003-09-22
EP0854718B1 (en) 2004-03-10
JP3198337B2 (ja) 2001-08-13
NZ318501A (en) 1999-06-29
KR100350138B1 (ko) 2003-03-10
ES2218054T3 (es) 2004-11-16
HUP9900467A3 (en) 2001-09-28
DE69628444D1 (de) 2003-07-03
ATE261303T1 (de) 2004-03-15
DK1308159T3 (da) 2005-02-14
DE69631981T2 (de) 2005-04-14
WO1997012580A3 (en) 1997-06-12
ATE286394T1 (de) 2005-01-15
EP0859612B1 (en) 2003-05-28
DE69634160T2 (de) 2005-12-22
ATE262332T1 (de) 2004-04-15
PT1092434E (pt) 2004-08-31
DE69631981D1 (de) 2004-04-29
PL325838A1 (en) 1998-08-03
WO1997012580A2 (en) 1997-04-10
AU6998896A (en) 1997-04-28
DK1092434T3 (da) 2004-07-26
JPH11504343A (ja) 1999-04-20
ES2220989T3 (es) 2004-12-16
JP3463266B2 (ja) 2003-11-05
PT1308159E (pt) 2005-02-28
NO981284L (no) 1998-03-20
CZ293595B6 (cs) 2004-06-16
EP0859612A4 (en) 1998-11-04
PT859612E (pt) 2003-10-31
EP0854718A2 (en) 1998-07-29
US6159499A (en) 2000-12-12
CA2231223C (en) 2003-03-18
CZ87998A3 (cs) 1998-08-12
SK284291B6 (sk) 2005-01-03
EP0859612A2 (en) 1998-08-26
EP1308159A1 (en) 2003-05-07
CA2231223A1 (en) 1997-04-10
AU713242B2 (en) 1999-11-25
EP1308159B1 (en) 2005-01-05
EP1092434A1 (en) 2001-04-18
PT854718E (pt) 2004-08-31
EP1092434B1 (en) 2004-03-24
ES2201200T3 (es) 2004-03-16
DK0854718T3 (da) 2004-07-12
DE69631834T2 (de) 2005-02-10
WO1997012581A3 (en) 1997-06-12
CN1093855C (zh) 2002-11-06
US6248355B1 (en) 2001-06-19
DE69634160D1 (de) 2005-02-10
SK31498A3 (en) 1998-12-02
HUP9900467A2 (hu) 1999-09-28
PL186605B1 (pl) 2004-01-30
ES2236628T3 (es) 2005-07-16
AU6998796A (en) 1997-04-28
CN1197456A (zh) 1998-10-28
JPH10511117A (ja) 1998-10-27
ATE241357T1 (de) 2003-06-15
DE69628444T2 (de) 2004-05-06
NO981284D0 (no) 1998-03-20
US6207198B1 (en) 2001-03-27
WO1997012581A2 (en) 1997-04-10
EP0854718A4 (en) 2000-04-26
DE69631834D1 (de) 2004-04-15
NO320489B1 (no) 2005-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227566B1 (en) Acid-labile pharmaceutical composition containing omeprazole and process for its preparation
EP1185254B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
JP4885347B2 (ja) 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
WO2005107721A2 (en) Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
WO2004089333A2 (en) A stable benzimidazole formulation
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
EP4205729A1 (en) Enteric pellet, preparation method therefor, and preparation comprising same
AU745707B2 (en) novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees